牙齿增白方法、视觉可感知的信号及为此包含锌氨基酸卤化物的组合物.pdf

本文描述了清洁牙齿的方法，其包括给予包含锌氨基酸卤化物络合物的组合物至口腔；和保持组合物在口腔中足够长的时间来形成沉淀物。

1.   一种清洁牙齿的方法，其包括
给予包含锌氨基酸卤化物络合物的组合物至口腔；和
保持组合物在口腔中足够长的时间来形成沉淀物。

2.   权利要求1的方法，其中所述沉淀物提供信号给用户。

3.   权利要求2的方法，其中所述信号是视觉可感知的信号。

4.   权利要求2或权利要求3的方法，其中所述信号指示组合物已被使用适当的时间。

5.   前述权利要求的任一项的方法，其中所述组合物在口腔中30秒后被稀释至足以形成沉淀物的程度。

6.   前述权利要求的任一项的方法，其中所述组合物在口腔中90秒后被稀释至足以形成沉淀物的程度。

7.   前述权利要求的任一项的方法，其中所述组合物在口腔中120秒后被稀释至足以形成沉淀物的程度。

8.   前述权利要求的任一项的方法，其中所述沉淀物是白色沉淀物且其中所述沉淀物给牙齿提供增白益处。

9.   前述权利要求的任一项的方法，其中所述锌氨基酸卤化物络合物是锌赖氨酸氯化物络合物或锌精氨酸氯化物络合物。

10.   前述权利要求的任一项的方法，其中所述锌氨基酸卤化物络合物是具有化学结构[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺ Cl^-的锌赖氨酸氯化物络合物。

11.   前述权利要求的任一项的方法，其中洁齿剂呈现为透明的凝胶形式，其经稀释时提供氧化锌沉淀物。

12.   前述权利要求的任一项的方法，其还提供选自以下的口腔护理益处：减少和抑制牙釉质的酸侵蚀，清洁牙齿，减少细菌-生成的生物膜和牙菌斑，减轻牙龈炎，抑制龋齿和牙洞的形成，和/或减少牙本质超敏反应。

13.   前述权利要求的任一项的方法，其是用于增白牙齿的方法。

14.   前述权利要求的任一项的方法，其是用于清洁牙齿一段特定的时间的方法。

15.   锌氨基酸卤化物络合物在依据前述权利要求的任一项的方法中的用途，或在制备用于依据前述权利要求的任一项的方法的洁齿剂中的用途。

16.   一种包含锌氨基酸卤化物络合物的组合物，其中当所述组合物保留在口腔中足以形成沉淀物的时间时，所述沉淀物提供信号给用户。

17.   依据权利要求16的组合物，其中所述沉淀物是白色沉淀物且其中所述沉淀物给牙齿提供增白益处。

牙齿增白方法、视觉可感知的信号及为此包含锌氨基酸卤化物的组合物
背景
对增白牙齿的口腔护理产品存在着需求。漂白材料例如过氧化物通常用来增白牙齿，但过氧化物难以配制和以足够的浓度传递以提供良好的增白作用。也使用白色色素例如氧化锌，但这样的不溶性的色素也难以配制和传递。
还需要改进的、消费者-友好的产物和方法，以鼓励用户刷牙较长的时间段。建议儿童应该刷牙至少45-60秒，和成人刷牙至少90-120秒。大多数人，尤其是儿童，并没有刷牙足够的时间段以获得最大利益，而且难以精确估计刷牙所必需的时间。包含在足够刷牙时释放色素的着色薄膜碎片或包囊的牙膏是已知的，但这些色素对牙齿不提供特殊的益处。
概述
令人惊奇地发现，虽然锌氨基酸卤化物络合物在浓缩的水性溶液中，甚至在中性pH下是可溶性、无色和稳定的，但锌氨基酸卤化物络合物在更加稀释的溶液中分解，以提供相对不溶性的含锌沉淀物，例如氧化锌沉淀物。这种动力学是令人惊奇的，因为人们预期，当溶液变得更加稀释时，离子络合物保持在溶液中。这种沉淀可有效地发出信号，指示最低刷牙时间已过，和此外所述沉淀提供白色含锌沉淀物在牙齿上的受控制的沉积。
本发明因此在一个实施方案中提供(i) 指示用于刷牙的时间量和/或(ii) 增白牙齿的方法，其包括在存在水时用包含锌氨基酸卤化物络合物的洁齿剂刷牙，直至锌氨基酸卤化物络合物从洁齿剂和水中提供锌沉淀物。所述方法包括用含有锌氨基酸卤化物络合物的洁齿剂刷牙，直至锌氨基酸卤化物络合物分解以提供白色含锌的沉淀物。时间可以是，例如，30-120秒，例如对于儿童为45-60秒或对于成人为90-120秒。
例如，在一个实施方案中，洁齿剂是透明的凝胶。在刷牙期后，例如，至少30秒，锌氨基酸卤化物络合物被崩解，而透明的凝胶牙膏突然呈现白色并由于沉淀物而变得不透明，发信号传递给用户，以使他或她刷牙足够的时段。
在一个特定的实施方案中，锌-氨基酸络合物是锌-赖氨酸-氯化物络合物，例如称为ZLC的新的络合物，其可从氧化锌和盐酸赖氨酸的混合物形成。ZLC具有化学结构[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-，并可以阳离子([Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺)和氯阴离子的溶液存在，或可以是固体盐，例如，晶体，任选地为一-或二水合物的形式。
本发明的可适用的其它领域将从此后提供的详细描述中变得显而易见。应该理解，详细的描述和具体的实施例，虽然指明了本发明的优选实施方案，但仅仅是打算为了举例说明的目的，而不意欲限制本发明的范围。
详细描述
优选的实施方案的以下描述实质上仅仅是示例性的并且决不是意欲限制本发明、其应用或用途。
本发明因此在特定的实施方案中提供一种清洁和/或增白牙齿的方法(方法1)，其包括在水的存在下，用包含锌-氨基酸-卤化物络合物的洁齿剂刷牙，直至络合物崩解，其中这样形成的白色沉淀物提供给用户充分刷牙的信号，和/或给牙齿提供增白益处，例如，
1.1. 方法1，其中络合物崩解前的刷牙时间在30和180秒之间，例如，对于儿童使用牙膏为约45-60秒和对于成人使用牙膏为约90-120秒。
1.2. 方法1，其中在络合物中的氨基酸选自赖氨酸和精氨酸，呈现游离的或口腔可接受的酸加成盐形式，例如，盐酸盐形式。
1.3. 任何一种前述方法，其中在络合物中的卤化物选自氯化物、氟化物、溴化物及其混合物，例如氯化物。
1.4. 任何一种前述方法，其中络合物中的Zn:氨基酸的摩尔比是3:1-1:5，例如约1:2，和Zn :卤化物的摩尔比是3:1-1:3，如约1:2。
1.5. 任何一种前述方法，其中锌以洁齿剂的0.05-10%重量，任选地，洁齿剂的至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3或至少4至最多10%重量，例如约1-3%，例如，约2-2.7%重量的量存在。
1.6. 任何一种前述方法，其中氨基酸以洁齿剂的0.05-30%重量，任选地至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少10、至少15、至少20至最多30%重量，例如，约1-10%重量的量存在。
1.7. 任何一种前述方法，其中洁齿剂包含的锌与氨基酸的摩尔比是2:1-1:4，任选地1:1-1:4、1:2-1:4、1:3-1:4、2:1-1:3、2:1-1:2或2:1-1:1，例如，约1:2或1:3。
1.8. 任何一种前述方法，其中锌氨基酸络合物是锌赖氨酸氯化物络合物(如，(ZnLys₂ Cl)⁺Cl^-或(ZnLys₃)²⁺Cl₂)或锌精氨酸氯化物络合物。
1.9. 任何一种前述方法，其中锌氨基酸络合物是锌赖氨酸氯化物络合物，例如，ZLC，例如，具有化学结构[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-的锌赖氨酸氯化物络合物，其呈阳离子(如，[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺)和氯阴离子的溶液或呈固体盐的形式，例如，晶体形式，任选地为一-或二水合物形式。
1.10. 任何一种前述方法，其中洁齿剂呈现为透明的凝胶形式，其经稀释时提供氧化锌沉淀物。
1.11. 任何一种前述方法，其中锌-氨基酸–卤化物络合物以有效量存在于洁齿剂中，例如，以相当于0.1-3%重量的锌，例如，约0.2-1%重量的锌的量存在于洁齿剂中。
1.12. 任何一种前述方法，其还提供选自减少和抑制牙釉质的酸侵蚀，清洁牙齿，减少细菌-生成的生物膜和牙菌斑，减少牙龈炎，抑制龋齿和牙洞的形成，和/或减少牙本质超敏反应的口腔护理益处。
1.13. 任何一种前述方法，其中洁齿剂呈现为透明的凝胶形式，其中锌-氨基酸-卤化物络合物是具有化学结构[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^-的锌-赖氨酸-氯化物络合物，其以相当于基于洁齿剂重量的0.1-2%，例如，约0.5%锌的量存在，且还包含例如45-65%，例如，约50-60%的量的保湿剂，例如，山梨醇、丙二醇及其混合物；例如0.1-2%的量的增稠剂，例如，纤维素衍生物，例如，选自羧甲基纤维素(CMC)、三甲基纤维素(TMC)及其混合物；甜味剂和/或矫味剂，和水，例如，其中洁齿剂是口腔凝胶，其包含：

本发明还提供锌氨基酸卤化物络合物在依据前述方法1以及其以下方法的任何一种的方法中或在制备用于前述方法1以及其以下方法的任何一种的洁齿剂中的用途。
锌、氨基酸和卤化物在水性媒介中的组合形成阳离子络合物-卤化物盐。锌氨基酸卤化物是从锌的卤酸加成盐(如，氯化锌)和氨基酸，或从氨基酸的卤酸加成盐(如，盐酸赖氨酸)和锌离子源，例如氧化锌或TBZC，和/或从氢卤酸、氨基酸和锌离子源的所有3种的组合形成的水溶性络合物。
与氨基酸氢卤化物或氨基酸加氢卤酸组合的锌离子源可以是有效地提供Zn⁺⁺离子的任何来源，例如氧化锌、氯化锌、四碱式氯化锌、碳酸锌、硝酸锌、柠檬酸锌和磷酸锌。氧化锌是不溶于水的白色粉末。四碱式氯化锌(TBZC)或氯化锌氢氧化物一水合物是具有式Zn₅(OH)₈Cl₂·H₂O的羟基锌化合物，也称为碱式氯化锌、羟基氯化锌或氯氧化锌。它是不溶于水的无色晶体固体。已发现这两种材料在氨基酸的存在下是可溶于水的并提供锌离子源，同时限制可利用的阴离子，因为过量的阴离子可干扰络合物形成。
氨基酸源可以是任何氨基酸。氨基酸的实例包括，但不限于，常见的天然氨基酸，如：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。
在一些实施方案中，氨基酸是碱性氨基酸。所谓“碱性氨基酸”意指天然存在的碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，以及在分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，其是水溶性的并提供具有约7或更高的pH的水性溶液。因此，碱性氨基酸包括，但不限于，精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在某些实施方案中，氨基酸是赖氨酸。在其它实施方案中，氨基酸是精氨酸。然而，中性氨基酸，例如甘氨酸，和甚至酸性氨基酸，例如天冬氨酸，也能够与强酸(例如氢卤酸)形成盐。在一些实施方案中，氨基酸是中性或酸性氨基酸，如甘氨酸。
卤化物源可以是锌源的部分，例如氯化锌或四碱式氯化锌。卤化物源可以是氨基酸的部分，例如氨基酸氢卤化物。此外，卤化物源可以是氢卤酸。卤化物可以是氯化物、溴化物或碘化物，最通常是氯化物。氨基酸和氢卤酸(如，HCl、HBr或HI)的酸加成盐有时在本文称为氨基酸氢卤化物。因此氨基酸氢卤化物的一个实例是盐酸赖氨酸。另一个是盐酸甘氨酸。
在某些实施方案中，锌氨基酸卤化物在用于上述方法的组合物中的量是组合物的0.05-40%重量。在某些实施方案中，前体，例如氧化锌和氨基酸氢卤化物，以这样的量存在，所述量使得当化合成锌氨基酸卤化物时，锌氨基酸卤化物将以组合物的0.05-40 %重量的量存在。在这些实施方案的任何一个中，锌氨基酸卤化物的量可根据所需的目的(例如抗菌剂或作为止汗药)而变化。在其它实施方案中，锌氨基酸卤化物以组合物的0.05-40 %重量，任选地组合物的至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少1、至少2、至少3或至少4至最多40%重量，或任选地，组合物的0.1至最多30%、至最多20%、至最多10%、至最多5%、至最多4%、至最多3%、至最多2%或至多1%重量的量存在。
当锌氨基酸卤化物由前体材料形成时，前体材料优选地以生产所需的锌氨基酸卤化物大致需要的摩尔比使用，虽然过量的一种材料或另一种在某些制剂中可能是需要的，例如，针对其它制剂成分平衡pH，提供另外的抗菌的锌，或提供氨基酸缓冲液。然而，优选地，卤化物的量受到限制，因为稍稍限制卤化物的水平促进锌和氨基酸之间的相互作用。例如，在一个生产锌赖氨酸氯化物(ZnLys₃Cl₂)的实施方案中，前体材料中各要素的摩尔比包括约1摩尔当量Zn²⁺:3摩尔当量Lys:2摩尔当量Cl^-。
在一些实施方案中，用于本发明的洁齿剂中的锌总量是洁齿剂的0.05-3 %重量。在其它实施方案中，锌总量是洁齿剂的至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5或至少1至最多2.5或3%重量。在其它实施方案中，洁齿剂中锌的总量是组合物的少于5、少于4、少于3、少于2或少于1-0.05%重量。
在某些实施方案中，用于本发明方法的洁齿剂中的锌与氨基酸的摩尔比是至少2:1。在其它实施方案中，摩尔比是至少1:1、至少1:2、至少1:3、至少1:4、2:1-1:4、1:1-1:4、1:2-1:4、1:3-1:4、2:1-1:3、2:1-1:2、2:1-1:1，或1:3。在1:4以上时，预期锌将完全溶解。
在某些实施方案中，锌氨基酸卤化物是具有式[Zn(C₆H₁₄N₂O₂)₂Cl]⁺Cl^- (本文有时称为“ZLC”)的锌-赖氨酸络合物。
在某些实施方案中，锌氨基酸卤化物具有式ZnAA₃Hal₂，其中Zn是二价锌离子，AA是氨基酸残基，和Hal是卤化物离子。
本发明的一些实施方案提供清洁牙齿的方法，其包括：给予包含锌氨基酸卤化物络合物的组合物至口腔；和保持组合物在口腔中足够长的时间来形成沉淀物。在一些实施方案中，沉淀物提供信号给用户。在一些实施方案中，信号是视觉可感知的信号。在一些实施方案中，信号指示组合物已被使用适当的时间。
在一些实施方案中，组合物在口腔中30秒后形成沉淀物。在一些实施方案中，组合物在口腔中90秒后形成沉淀物。在一些实施方案中，组合物在口腔中120秒后形成沉淀物。
用于本文方法中的组合物和制剂关于其成分进行了描述，如在本领域中常用的。如对本领域技术人员显而易见的，在某些情况下成分之间可彼此反应，以致最终制剂的真实组成可能不与所列的成分精确地对应。因此，应该理解，本发明延伸到所列成分的组合的产品。
如贯穿本文所用的，范围被用作描述在该范围内的每一个和所有值的速记。可选择在该范围内的任何值作为该范围的端值。此外，本文引用的所有参考文献均通过引用以其全部结合到本文中。在本公开的定义和引用的参考文献的定义有抵触的情况下，以本公开为准。
除非另外指明，否则本文和在说明书别处表示的所有百分比和量应被理解为是指重量百分比。给出的量是基于材料的活性重量。
实施例
实施例1
用于形成ZLC的通用反应如下：
ZnO + 2(赖氨酸·HCl)―? [Zn(赖氨酸)₂Cl]Cl·2H₂O (ZLC)
于室温下搅拌约12小时，制备2:1摩尔比的ZnO:赖氨酸·HCl的混悬液。离心混合物。将1ml上清液转移到NMR管中。然后将NMR管置于一密闭的用乙醇填充的试管中供晶体生长。1周后形成许多无色的立方体晶体。ZLC结晶的晶体结构通过单晶X-射线衍射确定。这种结构的关键参数是：结晶系统：单斜晶系，空间群：P 21。晶胞参数：a = 5.2751(8)?, b = 17.055(3)?, c = 11.4072(18)?。α= 90°, β= 94.064(2)°, γ= 90°。在这种络合物中，Zn阳离子通过两个赖氨酸配体用来自NH₂基团的两个N原子和来自羧基的O原子在赤道面内配位。其显示一个扭曲的四方锥体几何结构，由Cl原子占据锥顶位置。这种新的结构产生正电阳离子部分，其与Cl阴离子结合形成离子盐。
纯ZLC粉末的实验室放大合成：于室温、搅拌下，使2摩尔的赖氨酸HCl溶于1000ml DI水，在搅拌下将1摩尔的固体ZnO缓慢加入到赖氨酸HCl溶液中并于室温下继续搅拌过夜(约12小时)。以高速离心混悬液15分钟。将上清液缓慢倾入EtOH中。立即形成沉淀。需要约5-8ml EtOH得到1g粉末。过滤含有粉末的EtOH溶剂，得到灰白色粉末。将粉末置于50℃烘箱中干燥，以88%产率获得产物。PXRD证实与ZLC结晶比较的ZLC粉末的纯度。
实施例2
配制含有作为活性成分的ZLC的口腔凝胶牙膏并与其它含有ZnCl₂、ZnO和NaF的制剂比较。只有ZLC制剂显示与目前的含有NaF的凝胶相有竞争力的透明性。通过水解反应研究还调查了ZLC凝胶相的沉淀特性，提供当用含有ZLC活性剂的牙膏刷牙时，在刷牙过程中形成的不溶性颗粒可渗透到牙本质小管并阻塞小管，产生抗-敏感作用和对消费者的信号的证据。
用在表8中所示的成分配制含有NaF (对照)、ZLC、ZnCl₂和ZnO作为活性成分的4批次500.0g凝胶相。比较含有不同活性剂的样品的透明度，并评价通过稀释的ZLC凝胶相的沉淀特征。锌离子在ZLC溶液中的浓度是25300 ppm (经ICP获得)，其在溶液中明确给出大致17%重量的ZLC活性剂。在以下批次中的锌离子浓度全部按0.5% (w/w)锌水平制备。

Lambda 25 UV/VIS分光计(PerkinElmer)被用来获得所有样品的吸光度信息，以比较不同活性剂之间凝胶相的透明度。吸光度是当光通过一物质时被吸收的光量的对数度量。由于凝胶中的颗粒吸收光，因此溶液中存在的颗粒越多，则被凝胶吸收的光就越多。因此，凝胶的吸光度的数值小表示较高的透明度。吸光度通过使用去离子(DI)水作为空白对照溶液，在610nm的光源波长下校正。ZnO是不溶性的并悬浮于凝胶相中，产生高的吸光度。即使ZnCl₂可溶于水，含有ZnCl₂的凝胶也显示浑浊的。只有用ZLC配制的凝胶相形成匀相溶液并显示与用NaF配制的凝胶相有竞争力的透明性。所有样品的吸光度和pH示于表2。
表2