本发明涉及包含粉碎固体颗粒的漱口剂在治疗牙质过敏方面的用途，并涉及包含某些粉碎固体颗粒的漱口剂的组合物。 在牙齿中出现过敏是一个越来越普遍的牙科问题，因此，不仅不断地需要改进的活性物，而且不断地需要改进的形式，已知适当的活性物包括水溶性锶盐和钾盐，如乙酸锶，氯化锶，硝酸钾，氯化钾及柠檬酸钾;所有这些活性物均被用在市售的牙膏中。更近些时候，已有人提出，一种包含由一种不溶于水的制剂（羟磷灰石）与一种水溶性制剂（钾和/或锶盐）结合的口腔卫生组合物（特别是一种洁牙剂）可能具有实用的抗过敏性。（EPO，346，957-，Unilever）直到最近，可获得的唯一的抗过敏组合物是洁牙剂。据信，在这种洁牙剂中，研磨剂通过堵塞牙质小管也起到一定作用，从而具有抗过敏效果。
最近，人们已经对抗过敏漱口剂报有极大的兴趣，例如，目前在英国，可以从Boots得到一种含柠檬酸钾的漱口剂，据称，这种漱口剂具有治疗过敏性牙齿的功能。此外，最近还公开了一种研磨漱口剂组合物，用作一种“清洗和冲刷”产品。该产品可以任意地包括一种治疗制剂，例如，一种防斑剂，防牙垢或抗过敏剂（WO 92/07547）。
我们已经惊喜地发现，当细分的固体颗粒加入到漱口剂组合物中时，可以有效地缓解牙质过敏。
因此，本发明提供了一种抗过敏体系在治疗牙质过敏方面的用途，该体系主要包括细分的粉碎固体颗粒及在生产漱口剂组合物过程中包括任意一种水溶性抗过敏剂，该体系还包括一种牙齿可接受的媒剂或载体;并且不采用主要包括细分的研磨的粉碎固体颗粒的抗过敏体系，而这些固体颗粒选自不溶性钙盐，氧化铝，硅合成树脂及其混合物以及水溶性抗过敏剂。
用于本发明的细分的粉碎固体颗粒可以是研磨的或非研磨的。总地来讲，研磨的颗粒趋向于具有较大的颗粒尺寸。可以采用包括研磨的和非研磨固体混合物的固体的混合物。掺入一种研磨颗粒将使组合物具有一种洁牙成分。
在一个实施例中，本发明提供了一种抗过敏体系在治疗牙质过敏方面的用途，该体系主要含在生产漱口剂的过程中任意与细分的研磨粉碎固体颗粒混合的细分的非研磨粉碎固体颗粒及一种水溶性抗过敏剂，该体系还包括一种牙齿可接受的媒剂或载体。
在另一个实施例中，本发明提供了一种在生产漱口剂过程中主要含细分的粉碎固体颗粒的抗过敏体系在治疗牙质过敏方面的用途，该体系还包括一种牙齿可接受的媒剂或载体。
适宜的非研磨粉碎固体颗粒包括非研磨硅;非研磨聚合物树脂;非研磨白垩，如Calopake FTM（Sturge）;以及非研磨不溶性或微溶的无机盐，如十二烷基硫酸钾或二氧化钛。可以采用不同粉碎固体颗粒的混合物。
适宜的非研磨硅包括人造硅，例如重制硅，如Aerosil 200TM（Degussa）;硅胶及沉淀硅，如Syloblanc 34TM（Grace），Sorbosil TC 25TM（Crosficld），Tixosil 43TM（Rhone-Poulenc）和SylodcxTM（Grace）;及天然存在的硅，如硅藻土。用在这里的一种优选的硅是Syloblanc 34TM。
适宜的研磨固体包括那些传统上用作洁牙剂的研磨剂，包括硅，碳酸钙，氧化铝，包括磷酸二钙二水合物及焦磷酸钙的磷酸钙，不溶于水的偏磷酸钠及合成塑料树脂。
适宜的研磨硅包括天然非晶形硅，如硅藻土和合成非晶形硅，如硅胶及沉淀硅。适宜的硅干凝胶在美国专利第3.538230号中进行了描述。优选的沉淀硅是那些可分别从J M Huber公司和Rhone-Poulenc公司得到的，商标为Zeodent和Tixosil的沉淀硅。
其它的适用于本发明的细分的粉碎固体颗粒包括其它不溶性或微溶的牙齿可接受的无机盐，如不溶性锌盐，例如磷酸锌和羟基锡酸锌，不溶性锶盐，例如，碳酸锶和硫酸锶;及镁盐，例如硅酸镁和磷酸镁。
适当地，当抗过敏体系包括与一种水溶性抗过敏剂混合的非研磨固体与研磨固体的混合物时，非研磨与研磨粉碎固体颗粒的重量比为100∶1～1∶2，优选地为50∶1～1∶1，更优选地为10∶1～2∶1。
适当地，粉碎固体颗粒以漱口剂重量的1～15%，优选地为2～10%，更优选地为2～8%存在。
适宜的水溶性抗过敏剂是本领域内熟知的，包括水溶性锶盐，水溶性钾盐及其混合物。
适宜的水溶性钾盐是本领域内熟知的，并包括硝酸钾，氯化钾，溴化钾，碘化钾，柠檬酸钾，乙酸钾，乳酸钾及碳酸氢钾，其中硝酸钾，氯化钾，柠檬酸钾及乙酸钾为优选。一般地，钾盐以组合物重量的0.01～5%，优选为0.05～3%，并以钾离子形式存在。
适宜的水溶性锶盐是本领域内熟知的，并包括氯化锶，溴化锶，碘化锶，乙酸锶，乙二胺四乙酸锶，硝酸锶，水扬酸锶及乳酸锶，其中氯化锶和乙酸锶为优选。一般地，锶盐以锶离子的形式，按组合物重量的0.01～5%，优选为0.05～3%存在。
用于本发明的某些组合物也是新的。
因此，更进一步，本发明提供了漱口剂组合物，它包括一种有效量的水溶性抗过敏剂和任意与细分的研磨粉碎固体颗粒混合的细分的非研磨粉碎固体颗粒，以及一种牙齿可接受的媒剂或载体。
本发明还提供了这样一种抗过敏漱口剂，其中的抗过敏剂主要细分的研磨粉碎固体颗粒。
用于本发明的组合物还可以有益地包括一种含氟的离子化合物，以产生辅助的抗龋齿效果。
适宜的含氟离子化合物是本领域内熟知的，并包括氟盐，如碱金属氟盐，例如，氟化钠，氟化铵，氟化胺，氟化锡（Ⅱ）和氟化锌，其中的氟化钠为优选。除上述氟盐以外，或取而代之，含氟离子化合物还可以是氟基磷酸盐，优选为氟基磷酸碱金属盐，如氟基磷酸钠，或一氟代聚磷酸盐，例如一种具有分子式：Na4P3O9F，K4P3O9F，Li4P3O9F，Na3KP3O9F或（NH4）3NaP3O3F的化合物。一般地，含有氟离子的化合物以氟离子形式，并以50～1000ppm，优选为100～500ppm的量存在。
用于本发明的组合物还可以任意包括一些已知能够提高氟盐和氟基磷酸盐的抗龋齿作用的其它制剂。因此，例如，已知甘油磷酸钙能提高氟基磷酸盐的抗龋齿效能，并可以按照对氟基磷酸盐高达1∶3，优选为1∶20～1∶3的重量比加入。
应该理解，锶离子与氟离子的存在可以是不相容的，这是由于形成了不溶性氟化锶的缘故，所以，应该避免抗过敏剂与抗龋齿剂的这种组合。
用于本发明的组合物还可包括一种防斑剂，以增强组合物的总体外形。适宜的防斑剂是本领域内熟知的，并包括阳离子抗菌剂，如双联胍，例如洗必泰或双胍啶及其水溶性盐;季铵化合物，例如氯化十六烷吡啶鎓，双辛氢啶，氯化十六基啶二胺，辛烯定和六咪啶;非阳离子抗菌剂，例如三氯生和溴氯苯及锌盐，例如柠檬酸锌。一般地防斑剂以组合物重量的0.005～1%，优选为0.01～0.5%存在。
用于本发明的组合物还可以包括构成薄膜的水溶性聚合物，如在EP0404558-A（Yissum Rescarch Development Company of The Hebrew University of Jerusalem）所述的基于聚合物的持续释放丙烯酸系。这些物质在暴露的牙齿表面形成一层薄膜，进而裹住粉碎固体颗粒和水溶性抗过敏剂。
牙齿可接受的赋形剂或载体一般包括一种液体媒剂，该媒剂包括水，优选地还可以与一种溶剂（如乙醇）结合。
载体还可以包括一种表面活性剂，该表面活性剂可以是阴离子或非离子表面活性剂。
这里所采用的适宜的水溶性非皂洗涤剂或合成的有机洗涤剂包括高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐（如氢化椰子脂肪酸单甘油脂单硫酸钠）;高烷基硫酸盐（如十二烷基硫酸钠）;芳烷基磺酸盐（例如芳烷基磺基乙酸钠）。还有一些有用物质是脂肪酸酰胺，其中的氨基酸部分是（C2-6）烷基-氨基羧酸，如下列物质的脂肪酸酰胺：氨基乙酸，氨基丙酸，3-氨基丙酸，氨基异戊酸，肌氨酸衍生物（如N-月桂酸，肉豆蔻酰及棕榈酰肌氨酸盐化合物），十二烷基硫酸钠，及十二烷基苯磺酸钠。其它适宜的阴离子表面活性剂包括低离子表面活性剂，如由Croda以商标名Adinol CTTM销售的N-甲基-N-椰子基牛磺酸钠。
适宜的非离子表面活性剂包括（例如）聚乙氧基山梨糖醇酯，特别是聚乙氧基山梨醇单酯，例如，PEG（40）脱水山梨醇二-异硬脂酸酯及TweenTM（ICI）;环氧乙烷和环氧丙烷（聚羟亚烃）的缩聚物，例如PluronicTM（BASF-Wyandotte）;丙二醇的缩合物;聚乙氧基氢化蓖麻油，例如cremophors及脱水山梨醇脂肪酯。
表面活性剂一般以组合物重量的0.01～2%，优选为0.05～1%存在。
牙齿可接受的载体还可有益地包括一种或多种增稠剂，如纤维素及羧甲基纤维素的衍生物，例如，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素和AvicelTM;生物聚合物，例如ChitinTM，ChitosanTM（Protan）;基于吡咯烷酮并以其作为一种单体单元的共聚物，例如，Gantrez（ISP）;PVP/VA共聚物（ISP）;藻酸盐及其衍生物，例如，丙二醇藻酸盐;黄原胶及相关的多糖类;鹿角苯和genuviaco TPH1;淀粉及其衍生物;丙烯和甲基丙烯酸的聚合物，例如，carbopols;无机矿物质，例如胶体镁铝硅酸盐，天然胶，例如刺槐豆胶，瓜耳胶及其衍生物，例如瓜耳羟基三希土元素的氯化物;阿拉伯胶;胶态聚半乳糖苷，例如琼脂;合成水辉石，例如laponite;合成聚合物，例如环氧丙烯/环氧乙烯共聚物;及明胶。增稠剂一般将以组合物重量的0.1%～2%存在。普通技术人员很容易理解的是，可以调节用于本发明的组合物的粘稠度特性以产生这样一种组合物，其中细分的粉碎固体颗粒保持悬浮、半悬浮或较快或缓慢地沉淀不动。
牙齿可接受的载体还可包括湿润剂，如丙三醇，山梨醇，木糖醇，聚乙二醇或聚丙二醇。此外，载体也可包括其它按传统方式加入漱口剂配方中的辅助剂，例如染色剂，香料，香化剂及防腐剂。
用于本发明的组合物具有口腔可接受的PH值，该值一般在PH5.5～9范围内。
用于本发明的组合物可采用传统方法制备，其中包括以相对比例，及任何便利并且是最终的顺序将适当的成分混合，且如果必要，调整PH值。
用于本发明的组合物可以以“现成的”形式置于一个适当的容器中，或以浓缩的配方提供，使用者在使用前需将其稀释至适当的浓度。此外，还可以以干燥粉末形式提供各种不同的固体成分，然后使用者在使用前将其配制成水性组合物。为更方便起见，这种干燥粉末可以有利以放在香袋中的单独的部分提供。用下列实例描述本发明：
实例 1 2 3 4
w/w% w/w% w/w% w/w%
乙醇 15.00 15.00 15.00 15.00
Tween 80 0.20 0.20 0.20 0.20
乙酸锶 1.00 1.00 1.00 1.00
硝酸钾 0.63 0.63 0.63 0.63
糖精钠 0.05 0.05 0.05 0.05
硅(Syloblanc 34) 3.00 4.00 5.00 6.00
香料 0.10 0.10 0.10 0.10
水(去离子的) qs qs qs qs
实例 5 6 7 8
w/w% w/w% w/w% w/w%
乙醇 15.00 15.00 15.00 15.00
Tween 80 0.20 0.20 0.20 0.20
乙酸锶 1.00 1.00 1.00 1.00
硝酸钾 0.63 0.63 0.63 0.63
糖精钠 0.05 0.05 0.05 0.05
硅(Syloblanc 34) 3.00 4.00 5.00 6.00
香料 0.10 0.10 0.10 0.10
黄原胶 0.50 0.50 0.50 0.50
水(去离子的) qs qs qs qs
实例9～12-可以按照类似于实例5～8的方式制备漱口剂，只是含0.25%而不是0.5%的黄原胶（Keltrol FTM）。
实例13～16-可以按照类似于实例1的方式制备漱口剂，只是含硝酸钾（而不是硝酸钾和乙酸钠），还有氟化钠：
实例 13 14 15 16
w/w% w/w% w/w% w/w%
乙醇 15.00 15.00 15.00 15.00
Cremophor RH60* 0.20 0.20 0.20 0.20
硝酸钾 0.63 3.00 3.00 3.00
糖精钠 0.05 0.05 0.05 0.05
硅(Syloblanc 34 3.00 3.00 3.00 3.00
黄原胶** 0.25 0.25 0.25 -
氟化钠 0.05 0.05 0.05 0.05
Avicel CL 611*** - - - 2.00
香料 0.10 0.10 0.10 0.10
丙三醇 - - 25.00 -
水(去离子的) qs-100 qs-100 qs-100 qs-100
＊Cremophor RH60（BASF）是一种PEG30氢化蓖麻油产物的商标名。
＊＊黄原胶是Keltrol FTM（Kelco）
＊＊＊Avicel Cl 611（FMC）是一种微晶纤维素和纤维素胶的混合物的商标名。
实例17-在试管内对实例1～4的漱口剂配方的堵塞小管作用进行评估。表示小管堵塞情况的图表基于与水对照物的比较。
评估漱口剂配方对小管的堵塞情况的方法-步骤
（a）牙质部分的制备-从人类牙齿（第三颗磨牙中的釉冠和牙髓腔之间的区域中切下横向环状切片。将每个切片切成6～12个中心对称部分，其中主要包括带小管的牙质，该小管贯穿从一个切片段的一面到另一面走向。
牙质部分（段）可以放在次氯酸钠溶液中清洗15分钟，用正磷酸漂洗、浸蚀5分钟，并再漂洗一次。让牙质短暂干燥后，装在与可移动载体结合的3/4环氧树脂类残段上。来自同一牙齿的两个部分装在一个残段上。这些部分被指定为处理组，这样使每个处理组包含来自任何给定牙齿的相同数量的部分。
将这些部分在过滤的收集得到的纯人类唾液中浸泡（用于拿着）一整夜，形成一个薄覆盖层。
（b）牙质的处理-将该部分在一种搅拌过的漱口水样品中浸泡1分钟，让牙质面向涡流，然后以同样方式在去离子水中漂洗15分钟。一个处理组被指定作为反向对照组并用水处理。在用扫描电子显微镜检测之前，以及涂金之前，让牙质干燥。
（c）实验配方的评估-从每一段的不同区域中选出牙质的五个随机分段的区域，利用一个固定的预置放大率，计数每个区域中未堵塞小管的数量。部分未堵塞的小管也要被考虑进去，例如，两个一半的未堵塞小管等于一整个，等等。
如果需要，可以用视觉信息补充数字评估。对于每一种产品，可以记录下一系列代表每一种配方的随机地选自牙质区域的图表。
（d）统计分析-所得数据包括每个处理组每段的五组小管的计数。采用带TUKEY的单向ANOVA对这些原始数据进行分析，以建立不同处理组之间的统计显著性。
从与水对照组比较得到的未堵塞小管的平均数目得出每一种实验产品的小管堵塞百分率的图表。
结果-结果以图解的方式表示在图1中，并采用由单向ANOVA及TUKEY进行的统计分析描述每种配方的小管堵塞平均值。不同列中的星号（＊）意味着结果有显著差异（95%），而同一列中的星号表示没有显著性差异。
实例18-按照在实例17中的方式评估实例5～8中的漱口剂，并将结果以图解方式表示在图2中。