口腔用制剂 本发明涉及口腔用制剂，特别是涉及具有抗龋牙活性的口腔用制剂。
人们知道多种水溶性含氟化合物可用于抗龋牙。实例有一氟磷酸钠，氟化钠和氟化锡。
现已有人建议使用不含氟的药物的口腔用组合物抗龋牙。抗龋牙的方法之一是使菌斑的pH升高，或者缓冲菌斑pH。为此，有人建议将尿素用在口腔用组合物中(J.Am.Dent.Assoc.49，(1954)，第185-190页)。同样，有人建议用精氨酸缓冲菌斑pH并产生pH升高的效果(US-A-4,154,813)。
我们在寻找使菌斑pH升高的其他药物时发现：当将丙酮酸或其盐与S.mutans FA-1和嗜酸乳酸杆菌(Lactobacillus acidophillius)和含唾液沉积物体系的口腔细菌的混合物混合时，丙酮酸或其盐具有pH升高作用。
在众多其他的药物中，JP-A-59/029618提出丙酮酸作为抗龋牙药物。按照该文献，丙酮酸对口腔中的S.mutans具有抗微生物的活性。pH升高作用未见披露。令人惊讶的是，我们现已发现，丙酮酸或其口腔可接受的盐与尿素和/或精氨酸配合能产生加和的pH缓冲作用。
因此，本发明涉及具有抗龋牙活性的包含丙酮酸或其口腔可接受的盐的口腔用制剂，其特征在于它还包含尿素和/或精氨酸。
丙酮酸的口腔可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐和钾盐。其他适宜的盐是锂盐，镁盐，钙盐，锶盐，铜盐，锌盐，锡盐，镧盐，镱盐，钪盐，铕盐。
丙酮酸或其盐在本发明中的用量在1-50％(重量)范围内，优选2-25％(重量)，更优选5-10％(重量)。
精氨酸在本发明中的用量一般为1-50％(重量)，优选2-25％(重量)，特别优选5-10％(重量)。尿素的用量通常为1-20％(重量)，优选1-10％(重量)。还可以使用尿素和精氨酸的衍生物，例如sialin，具有2-4个氨基酸的短肽，其中之一是AA-arg类型和arg-AA类型地精氨酸，其中，AA是甘氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，酪氨酸，丝氨酸(见US-A-4,154,813)，和按照US-A-4,477,429的下式化合物：
CH3(CH2)yNH-CH(COOH)-(CH2)3-NH-C-(:NH)-NH2(其中y＝6-29)，例如N-α-辛基精氨酸和N-α-癸基精氨酸。
根据口腔用产品的形式，本发明的口腔用产品将含有丙酮酸或其盐和尿素和/或精氨酸和本领域技术人员公知的其他常规成分。例如，若为洁牙膏或糊剂形式的口腔用产品，则该产品应包含含润湿剂的液相和能将该颗粒状固体摩擦剂以稳定的悬浮液形式保持在该液相中的粘合剂或增稠剂。表面活性剂和香味剂也是商业上可接受的洁牙剂的可使用的成分。
常用的润湿剂是甘油和山梨醇糖浆(通常含有大约70％的溶液。然而其他的润湿剂对于本领域技术人员是公知的，包括丙二醇，lactitol和氢化玉米糖浆。润湿剂的含量一般在大约洁牙剂重量的10-85％(重量)范围内。所述液相的其余部分将主要由水组成。
同样，多种粘合剂或增稠剂已被指明用在洁牙剂中，优选的是羧甲基纤维素钠和合成生物聚合胶。其他的粘合剂包括天然的树胶粘合剂例如西黄蓍胶、卡拉牙胶和阿拉伯胶，角叉菜，藻酸盐和carrageenans。二氧化硅增稠剂包括白炭黑和各种沉淀的二氧化硅。可以使用粘合剂和增稠剂的混合物。粘合剂和增稠剂在洁牙剂中的含量一般在0.1-10％(重量)之间。
洁牙剂中通常包含表面活性剂，该文献又披露了多种适宜的物质。实际中已广泛使用的表面活性剂是月桂基硫酸钠，十二烷基苯磺酸钠和月桂酰基肌氨酸钠。其他的阴离子表面活性剂通常以洁牙剂重量的0.5-5％(重量)的量存在。
通常用在洁牙剂中的芳香剂是基于留兰香和欧薄荷的油的那些芳香剂。其他可用的香味物质的实例有薄荷脑，丁香，冬青，桉树和茴香子。搀入洁牙剂中的芳香剂的量宜为洁牙剂重量的0.1-5％(重量)。
本发明的口腔用组合物还可以至多60％(重量)的量含有摩擦剂例如二氧化硅，氧化铝，水合氧化铝，碳酸钙，无水磷酸二钙，二水合磷酸二钙，水不溶性偏磷酸钠，焦磷酸钙，羟磷灰石等。
本发明的口腔用组合物可以包含多种可任选的成分。它们包括抗菌斑剂，例如抗微生物化合物如洗必泰或2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯基醚，或锌化合物(参见EP-A-161,898)；抗牙石成分，例如缩聚磷酸盐，如焦磷酸碱金属盐，六偏磷酸盐(hexametaphosphate)或多磷酸盐(参见US-A-4,515,772和US-A-4,627,977)或柠檬酸锌(参见US-A-4,100,269)；甜味剂，例如糖精；遮光剂，例如二氧化钛；防腐剂，例如福尔马林；着色剂；或pH控制剂，例如酸、碱或缓冲剂，如苯甲酸。还可以包含活质分子，例如酶、细菌素、抗体等，以及漂白和增白剂，例如过氧化物。
本发明的组合物还可以包含附加的抗龋牙剂，例如氟化钠，一氟磷酸钠，二氟化锡，甘油磷酸钙，三偏磷酸钠，酪蛋白和酪蛋白衍生物等。
对于配制口腔用组合物的更充分的讨论可参见Harry’sCosmeticology，第7版，1982，J.B.Wilkinson和R.J.Moore编辑，第609-617页。
下列实施例举例说明本发明。百分数和份数均按重量计。
本发明的抗龋牙剂的混合物还可以含在用于减轻/预防龋牙的食物中。
实施例1
唾液沉积物实验按Kleinberg在Arch.Oral Biol.，第28卷，11，(1983)，第1007页中报道的相同的方法进行。
在实验前，使两组接受调查的人员禁食并制止口腔卫生12小时。然后收集15ml刺激产生的唾液并置于称重的离心管中。离心出沉积物并用KCl溶液洗涤两次。将其用同样重量的KCl溶液稀释，并在37℃培养3小时。
将所有的溶液均调节至pH7并混合在一起。然后将沉积物也调至pH7，然后将其加至溶液的混合物中。然后在0、15、30、45、60、90、120、150、180和210分钟测定溶液的pH。然后将数据标绘在pH-时间图上。溶液的最终浓度：KCl 135mM
葡萄糖 2.8mM
丙酮酸 33mM
精氨酸 33mM
尿素 1.5mM所加溶液的量： 葡萄糖 20μl
试验 100μl
沉积物 500μl
KCl 2.48ml，2.38ml或2.28ml
(根据所加的试验溶液的量)
对于含有丙酮酸和其他药物的溶液，加入100μl各溶液以使最终浓度相同。
若需要确保大的pH降低，30分钟后加入过量的葡萄糖。
所得结果如下： 时间(分钟) 水 丙酮酸 精氨酸 尿素 丙酮酸+ 精氨酸丙酮酸+ 尿素 0 7.32 7.32 7.40 7.33 7.44 7.36 15 6.75 6.67 6.88 7.12 6.77 6.99 30 6.61 6.67 6.79 6.95 6.72 6.99 45 6.42 6.58 6.71 6.91 6.68 6.97 60 6.40 6.67 6.65 6.88 6.73 6.91 90 5.72 6.39 6.39 6.56 6.59 6.78 120 5.36 6.30 6.28 6.40 6.63 6.70 150 5.25 6.23 6.30 6.50 6.57 6.72 180 5.33 6.22 6.59 6.58 6.62 6.68 210 5.35 6.14 6.83 6.71 6.73 6.71图1和2代表这些数据。