一种依他尼酸脂质微球注射液及其制备方法.pdf

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有依他尼酸的脂质微球注射液及其制备方法。本发明注射液由依他尼酸、注射用油、乳化剂、稳定剂、等渗调节剂及注射用水组成。该制剂无刺激性、毒性小、稳定性好、成本低，适用于工业化大生产。

1.  一种含有依他尼酸的脂质微球注射液，其特征在于该注射液由依他尼酸、注射用油、乳化剂、稳定剂、等渗调节剂及注射用水组成。

2.  如权利要求1所述的脂质微球注射液，其特征在于该注射液组成的重量百分比为：依他尼酸1～10％、注射用油5～40％、乳化剂0.5～5％、稳定剂0.01～0.5％、等渗调节剂2～15％，其余为注射用水。

3.  如权利要求2所述的脂质微球注射液，其特征在于该注射液组成的重量百分比为：依他尼酸2～5％、注射用油15～25％、乳化剂1～3％、稳定剂0.05～0.1％、等渗调节剂5～10％，其余为注射用水。

4.  如权利要求1所述的脂质微球注射液，其特征在于所述注射用油为长链甘油三酯和中链甘油三酯中的一种或几种的混合物；具体选自大豆油、红花油、芝麻油、棉籽油和鱼油中的一种或几种。

5.  如权利要求1所述的脂质微球注射液，其特征在于所述的乳化剂包括油溶性乳化剂和水溶性乳化剂。

6.  如权利要求5所述的脂质微球注射液，其特征在于油溶性乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂中的一种或几种；水溶性乳化剂为聚山梨酯80、泊洛沙姆F68中的一种或几种。

7.  如权利要求1所述的脂质微球注射液，其特征在于所述的稳定剂为油酸、维生素E、氨基酸中的一种或几种。

8.  如权利要求1所述的脂质微球注射液，其特征在于所述的等渗调节剂为注射用甘油、木糖醇、葡萄糖、氢氧化钠中的一种或多种。

9.  一种权利要求1所述的脂质微球注射液的制备方法，其特征在于，该方法具体步骤如下：
①将水溶性乳化剂、等渗调节剂加入到适量注射用水中，加热至60～80℃，搅拌分散均匀得水相；
②将处方量的依他尼酸、注射用油、油溶性乳化剂、稳定剂在60～80℃温度下加热搅拌分散均匀得澄清的含药油相；
③在组织捣碎机搅拌下，将载药油相缓慢加入水相中或将水相加入到油相中，待完全加入后，以8000～20000转/分搅拌3～5分钟，即得初乳；
④将初乳冷却至室温，用注射用水定容至全量，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH至5.0～7.0，转移至高压均质机中，在600～1200bar、30℃～60℃条件下均质5～10 次；
⑤0.22微米滤膜过滤，充氮气，轧盖密封。

10.  如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，该方法具体步骤如下：
①将水溶性乳化剂、等渗调节剂加入到适量注射用水中，加热至75℃，搅拌分散均匀得水相；
②将处方量的依他尼酸、注射用油、油溶性乳化剂、稳定剂在75℃温度下加热搅拌分散均匀得澄清的含药油相；
③在组织捣碎机搅拌下，将载药油相缓慢加入水相中或将水相加入到油相中，待完全加入后，以15000转/分搅拌3～5分钟，即得初乳；
④将初乳冷却至室温，用氢氧化钠或盐酸溶液来调节pH至5.5～6.5左右，用注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，在700～800bar，30℃～45℃条件下均质5～10次；
⑤0.22微米滤膜过滤，充氮气，轧盖密封。

一种依他尼酸脂质微球注射液及其制备方法
发明领域
本发明属于医药技术领域，确切地说它涉及一种依他尼酸脂质微球注射液及其制备方法。
背景技术
脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因素的反应。如果不能及时诊断和处理，脑水肿加重，或由局限性发展为弥漫性，将对脑产生严重危害，形成不可逆性的继发性病理改变，发生脑死亡。这种结局，是脑组织普遍性受损害及脑疝继发脑干严重损害所致。
脑水肿的程度和持续时间，对疾病的转归和预后具有重大的影响，应当作及时有效的治疗处理。传统上用于治疗脑水肿的药物通常为甘露醇等渗透性利尿药。但是这类药物不但用量大，需要快速静脉点滴，而且由于增加循环血量而使心脏负荷增大，对心功能不良的病人极为不利。另外，临床使用的甘露醇为过饱和溶液，常温下即可析出结晶，进入人体后会在肾脏内形成微晶，堵塞肾小管造成肾功能损害。因此，使用甘露醇时必须要溶解结晶，从而增大了医护人员的劳动强度。由于上述缺陷使得了甘露醇的临床应用受到了极大的限制，需要寻求替代甘露醇的颅内压药物。
依他尼酸又名利尿酸，利尿作用强大、迅速，临床用于充血性心力衰竭、急性肺水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、肝癌腹水、血吸虫病腹水、脑水肿及其他水肿。但依他尼酸有很大的不良反应，常见者与水、电解质紊乱有关、尤其是大剂量或长期应用时，如体位性低血压、休克、低钾血症、低氯血症、低氯性碱中毒、低钠血症、低钙血症以及与此有关的口渴、乏力、肌肉酸痛、心律失常等。少见者有过敏反应(包括皮疹、间质性肾炎、甚至心脏骤停)、视觉模糊、黄视症、光敏感、头晕、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胰腺炎、肌肉强直等，骨髓抑制导致粒细胞减少，血小板减少性紫癜和再生障碍性贫血，肝功能损害，指、趾感觉异常，高糖血症，尿糖阳性，原有糖尿病加重，高尿酸血症。但胃肠道反应、水样腹泻和耳毒性较呋噻米多见。尚可引起血尿和消化道出血。有较强的耳源性毒性，目前临床上较少用。
由于依他尼酸不溶于水，临床注射需要用其钠盐，且临用前需要以5％葡萄糖注射液或生理盐水50ml稀释后缓慢滴注或静注，所配溶液必须在24小时内用毕，给医务人员带来操作上的麻烦和发生差错的可能，且在操作中较容易造成二次污染。
因此，如何提供一种可以广泛应用于临床的依他尼酸注射剂，成为目前本领域技术人员关注的问题。
目前，关于依他尼酸的脂质微球研究未见报道。
发明内容
本发明提供了一种含有依他尼酸的脂质微球注射液，该注射液由依他尼酸、注射用油、乳化剂、稳定剂、等渗调节剂及注射用水组成。
上述脂质微球注射液组成的重量百分比为：依他尼酸1～10％、注射用油5～40％、乳化剂0.5～5％、稳定剂0.01～0.5％、等渗调节剂2～15％，其余为注射用水。
优选的，上述脂质微球注射液组成的重量百分比为：依他尼酸2～5％、注射用油15～25％、乳化剂1～3％、稳定剂0.05～0.1％、等渗调节剂5～10％，其余为注射用水。
上述脂质微球注射液中的注射用油为长链甘油三酯和中链甘油三酯中的一种或几种的混合物；具体选自大豆油、红花油、芝麻油、棉籽油和鱼油中的一种或几种。
上述脂质微球注射液中的所述乳化剂包括油溶性乳化剂和水溶性乳化剂，油溶性乳化剂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、氢化大豆磷脂中的一种或几种；水溶性乳化剂为聚山梨酯80、泊洛沙姆F68中的一种或几种；稳定剂为油酸、维生素E、氨基酸中的一种或几种；等渗调节剂为注射用甘油、木糖醇、葡萄糖、氢氧化钠中的一种或几种。
本发明还提供了一种依他尼酸脂质微球注射液的制备方法，该方法具体步骤如下：
①将水溶性乳化剂、等渗调节剂加入到适量注射用水中，加热至60～80℃，搅拌分散均匀得水相；
②将处方量的依他尼酸、注射用油、油溶性乳化剂、稳定剂在60～80℃温度下加热搅拌分散均匀得澄清的含药油相；
③在组织捣碎机搅拌下，将载药油相缓慢加入水相中或将水相加入到油相中，待完全加入后，以8000～20000转/分搅拌3～5分钟，即得初乳；
④将初乳冷却至室温，用注射用水定容至全量，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH至4～6，转移至高压均质机中，在600～1200bar、30℃～60℃条件下均质5～10次；
⑤0.22微米滤膜过滤，充氮气，轧盖密封。
上述依他尼酸脂质微球注射液的制备方法，优选的制备工艺如下：
①将水溶性乳化剂、等渗调节剂加入到适量注射用水中，加热至75℃，搅拌分散均匀得水相；
②将处方量的依他尼酸、注射用油、油溶性乳化剂、稳定剂在75℃温度下加热搅拌分散均匀得澄清的含药油相；
③在组织捣碎机搅拌下，将载药油相缓慢加入水相中或将水相加入到油相中，待完全加入后，以15000转/分搅拌3～5分钟，即得初乳；
④将初乳冷却至室温，用氢氧化钠或盐酸溶液来调节pH至5.5～6.5左右，用注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，在700～800bar，30℃～45℃条件下均质5～10次；
⑤0.22微米滤膜过滤，充氮气，轧盖密封。
本发明具有如下有益效果：
1、经高速搅拌和高压均质乳化制成脂质微球注射液，药物被包裹于油相或界面膜中，可以避免与血管内壁直接接触，从而降低药物在注射部位所产生的刺激性；
2、将依他尼酸制成脂质微球注射液，释放缓慢，降低了依他尼酸的副作用，减少了不良反应的发生。
3、本发明具有制备工艺简单可行、产品稳定性好等特点，利于临床上的应用及工业化生产。
具体实施方式
实施例1：依他尼酸脂质微球注射液的制备
(1)处方：


(2)依他尼酸脂质微球注射液制备工艺步骤如下：
1)将注射用甘油、聚山梨酯80分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至75℃搅拌至全部溶解得水相；
2)将处方量的依他尼酸、氨基酸、蛋黄卵磷脂加入到大豆油和棉籽油形成的混合物中，在75℃下搅拌至完全溶解，得到澄清的载药油相；
3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中，以10000转/分搅拌3-5分钟；
4)以0.1mol·L-1盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5.5～6.5，注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，40℃下，以800bar压力均质6～10次；
5)0.22微米滤膜过滤，充氮气，轧盖密封。
实施例2：依他尼酸脂质微球注射液的制备
(1)处方：

(2)依他尼酸脂质微球注射液制备工艺步骤如下：
1)将注射用甘油、泊洛沙姆F68分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至75℃搅拌至全部溶解得水相；
2)将处方量的依他尼酸、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、维生素E加入到大豆油中，在75℃下搅拌至完全溶解，得到澄清的载药油相；
3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中，以15000转/分搅拌3-5分钟；
4)以0.1mol·L-1盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5.5～6.5，注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，40℃下，以800bar压力均质6～10次；
5)0.22微米滤膜过滤，充氮气，轧盖密封。
实施例3：依他尼酸脂质微球注射液
(1)处方：

(2)依他尼酸脂质微球注射液制备工艺步骤如下：
1)将注射用甘油、聚山梨酯80分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至75℃搅拌至全部溶解得水相；
2)将处方量的依他尼酸、氨基酸、蛋黄卵磷脂加入到大豆油和芝麻油形成的混合物中，在75℃下搅拌至完全溶解，得到澄清的载药油相；
3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中，以15000转/分搅拌3-5分钟；
4)以0.1mol·L-1盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5.5～6.5，注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，40℃下，以800bar压力均质6～10次；
5)0.22微米滤膜过滤，充氮气，轧盖密封。
实施例4：依他尼酸脂质微球注射液的制备
(1)处方：

(2)依他尼酸脂质微球注射液制备工艺步骤如下：
1)将注射用甘油、泊洛沙姆F68分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至75℃搅拌至全部溶解得水相；
2)将处方量的依他尼酸、大豆卵磷脂、维生素E加入到大豆油中，在75℃下搅拌至完全溶解，得到澄清的载药油相；
3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中，以15000转/分搅拌3-5分钟；
4)以0.1mol·L-1盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5.5～6.5，注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，40℃下，以800bar压力均质6～10次；
5)0.22微米滤膜过滤，充氮气，轧盖密封。
实施例5：依他尼酸脂质微球注射液
(1)处方：

(2)依他尼酸脂质微球注射液制备工艺步骤如下：
1)将注射用甘油、聚山梨酯80分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至75℃搅拌至全部溶解得水相；
2)将处方量的依他尼酸、氨基酸、蛋黄卵磷脂加入到大豆油中，在75℃下搅拌至完全溶解，得到澄清的载药油相；
3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中，以15000转/分搅拌3-5分钟；
4)以0.1mol·L-1盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5.5～6.5，注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，40℃下，以800bar压力均质6～10次；
5)0.22微米滤膜过滤，充氮气，轧盖密封。
实验例1：依他尼酸脂质微球注射液的加速稳定性研究试验
将实施例1、3、5制得的依他尼酸脂质微球注射液按市售包装，在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月各取样一次，检查供试品的外观、含量、粒径、pH、包封率、渗漏率。结果见表1、2、3：
表1：实施例1制得的依他尼酸脂质微球注射液加速实验结果

表2：实施例3制得的依他尼酸脂质微球注射液加速实验结果

表3：实施例5制得的依他尼酸脂质微球注射液加速实验结果

由表1、2、3可以看出，依他尼酸脂质微球注射液在温度40±2℃、相对湿度75±5％的加速条件下进行稳定性考察，6个月后，其外观、含量、粒径、pH、包封率、渗漏率等未发生显著变化，符合规定。
实验例2：依他尼酸脂质微球注射液的长期稳定性研究试验
将实施例1、2、3制得的依他尼酸脂质微球注射液按市售包装，在温度25±2℃、相对湿度60±10％的条件下放置24个月，分别于第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月各取样一次，检查供试品的外观、含量、粒径、pH、包封率、渗漏率，考察其物理化学稳定性的变化。结果见表4、5、6：
表4：实施例1制得的依他尼酸脂质微球注射液长期实验结果

表5：实施例2制得的依他尼酸脂质微球注射液长期实验结果


表6：实施例3制得的依他尼酸脂质微球注射液长期实验结果

结果表明，长期留样24个月实验结果显示各项指标均合格并保持稳定，在温度25±2℃、相对湿度60±10％的条件下保存，有效期应不低于2年。