提高基本不溶于水的化合物溶解度的方法 【发明领域】
本发明涉及提高基本不溶于水的化合物的水溶解度的方法，该方法包括将所述化合物与某些水溶性聚合物混合。
【发明背景】
许多疏水性药物由于它们的低水溶性而具有有限的溶解度和溶解速率。正是这样的溶解速率限制了许多低水溶性药物的生物利用度，而溶解速率受控于溶解的表面积。所以，已采用降低粒度来改善药物的生物利用度，例如灰黄霉素(Atkinson等人，抗生素化疗12,232,1962)、磺胺异噁唑(Fincher等人，药物科学杂志，4,704,1965)。然而，除非对微粉化药物地配制(Yamamato等人，药物科学杂志，65,1484,1976)进行小心地控制，否则将会由于聚集(Lin等人，药物科学杂志，57,2143,1968)、附聚(Finholt等人，Med.Norsk.Farm.Selskap.,28,17,1966)或空气吸收作用导致使有效表面积减小的低粉末湿润性，而生物利用度也因此无法得到改善。
出于上述原因，涉及溶剂沉积法、冷冻干燥、溶剂化物形成法、使用了表面活性剂的胶团形成法和固体分散法的技术都被用来改善药物生物利用度(Jun等人，J.Kor.Pharm.Sci.20,1120,1990)。固体分散法的概念是由Sekiguchi和Obi(化学药物通报，9,866,1961)提出。他们在研究中发现，低水溶性药物-磺胺噻唑与生理惰性水溶性载体-脲的低共熔混合物经口服给药后比单独给予磺胺噻唑或具有更高的吸收性和排泄性。其它在固体分散法中使用的水溶性溶剂包括聚乙二醇(“PEG”)(Simonelli等人，药物科学杂志，65,3,355,1976和Chin.Arch.Pharm.Res.2(1),49,1979)、聚乙烯吡咯烷酮(药物工业中的Kollidon聚乙烯吡咯烷酮，Volker Buhler,BASF,Ludwigshafen,88,1993)和环糊精(ElBarma等人，Pharmazie 30,788,1993)。上述材料通常具有相对较低的分子量，例如低于约80,000克/克分子，并且在酸性环境中例如pH低于约5时达不到足够的有效性。
因此，迫切需要能够在特别是酸性环境中提高基本不溶于水的化合物水溶性的方法。需要溶解度提高了的改进的组合物，该组合物能够以固体和液体的形式给药。
发明概述
本发明提供了提高基本不溶于水的化合物的水溶性的改良方法。该方法包括：使基本不溶于水的化合物与有效量重的均分子量为约50,000-约7,000,000g/克分子的水溶性聚合物以能够提高酸性环境(例如pH低于约5)中化合物的水溶性的有效量进行混合。
鉴于本发明的优越性，基本不溶于水的化合物的水溶性在这里可至少提高约10％-约500％或更多。所以，当采用本发明的方法来增加基本不溶于水的药物如布洛芬和甲苯磺丁脲的水溶性时，虽然减少了治疗患者所需的布洛芬或甲苯磺丁脲的量，但所提供的治疗病症的有效量并没有降低。止外，通过选择适宜的水溶性聚合物或混合聚合物的分子量范围，可将化合物在溶液中的释放特性调至所需的速率。
本发明还提供了含有与水溶性聚合物相混合的基本不溶于水的化合物的组合物。发明详述
对适用于本发明的特定的基本不溶于水的化合物并没有严格的限定。一般地，这类化合物将具有低于1,000重量份/百万份(“ppmw”)、优选低于约600ppmw的水溶解度。在这里，术语“水溶解度”表示化合物或聚合物在25℃和1个大气压下溶解在蒸馏水(pH=7.0)中的量，除非另有说明。典型的水不溶性化合物包括：例如，药物，即对哺乳动物具有医药、治疗或诊断作用的化合物；以及其它化合物，例如，抗微生物剂、杀生物剂、油墨、着色剂、防腐剂、添加剂等。
可用于本发明方法和组合物的特定药物种类包括；例如，致流产药、安眠药、镇静剂、安定药、抗炎剂、抗组胺药、镇咳剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、抗肿瘤药(例如那些治疗恶性肿瘤形成的药物)、局部麻醉剂、抗帕金森氏疾病的药剂、局部或皮肤用试剂、利尿剂(例如含有钾如碘化钾的制剂)、治疗精神疾病的药物(例如那些治疗狂噪抑郁症的含锂的药物)、抗痉挛药、抗溃疡药、含有多种治疗病原体型感染物质的制剂(包括抗真菌药如甲硝唑)、抗寄生虫剂和其它抗微生物药、抗生素、抗菌剂、防腐剂、抗疟药、含激素的心血管药物制剂(例如产雄性征的雌激素和促孕激素)、稀有类固醇(例如雌二醇)、拟交感神经药、降血糖剂、营养剂、含有多种活性类型酶的制剂(例如糜蛋白酶)、止痛药(例如阿斯匹林)以及具有其它类型作用的药剂(包括杀线虫剂)和其它兽医用药物、避孕药(例如杀精子剂)、杀病毒剂、维生素、血管舒张剂、抗酸剂、kerolytic agent、抗腹泻药、抗脱发剂、青光眼药、干眼组合物、损伤愈合剂等。
基本不溶于水并适用于本发明的药物例包括：布洛芬、酮洛芬、氯噻酮、磺胺二甲嘧啶、罂粟碱、磺胺对甲氧嘧啶、氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、醋磺己尿、地西泮、格列吡嗪、硝苯地平、灰黄霉素、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、氯磺丙脲、酚苄明、磺胺噻唑、硝西泮、呋塞米、苯妥英、氢氟甲噻嗪(hydroflumethazide)、甲磺丁脲、thiakylperazine maleate、dizoxin、利血平、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、氯地孕酮乙酸酯、对乙酰氨基酚、水杨酸、甲氨蝶呤、醋磺胺甲噁唑、红霉素、孕激素、雌激素、促孕激素(progestational)、皮质类甾醇等。
适用于本发明方法的优选药物选自布洛芬、甲磺丁脲、磺胺噻唑和氢氟噻嗪以及它们的混合物。
适用于本发明的水溶性聚合物具有至少约1.0重量％，优选至少约2.0重量％的水溶解度(如上所定义)。
通常，水溶性聚合物的分子量约50,000-7,000,000，优选约80,000-4,000,000，更优选约100,000-750,000克/克分子。本文的术语“分子量”是指重均分子量。测定重均分子量的方法是本领域专业人员所熟知的，包括被称为例如小角光散射法的方法。
水溶性聚合物的平均粒度在本发明中并无严格规定，但一般为约0.01微米-1000微米，并且优选约50微米-150微米。
优选水溶性聚合物具有氧化烯官能团。更优选所述氧化烯选自氧化乙烯、氧化丙烯和它们的混合物。最优选的聚合物包括聚氧化烯(polyalkylene oxide)和烷氧基化的多糖。
本发明可使用通常每单体分子聚合物中含有约2-约4个碳原子的聚氧化烯聚合物。优选氧化乙烯和氧化丙烯单体。本发明更优选使用聚氧化乙烯聚合物。聚氧化乙烯聚合物包括：例如，氧化乙烯均聚物和氧化乙烯与一个或多个可聚合氧化烯烃共聚单体的共聚物。本发明中具体的共聚单体是不重要的，并且可以含有例如烷基、环烷基、芳香基、烯烃和支链烷基的烃类取代基。然而，共聚单体例如1,2-氧化丙烯的量一定不能过多，以免使聚氧化乙烯不溶于水。常规的氧化烯烃包括1,2-氧化丙烯、2,3-氧化丁烯、1,2-氧化丁烯、氧化苯乙烯、2,3-环氧己烷、l,2-环氧辛烷、丁二烯单氧化物(monomside)、一氧化环己烷、3-氯-1,2-环氧丙烷等。
适用于本发明方法的聚氧化烯例如聚氧化乙烯可自Union CarbideCorporation,Danbury,CT购得。关于适用于本发明的聚氧化烯聚合物的详细内容是本领域专业人员已知的。
烷氧基化的多糖(还称为多糖醚)也适用于本发明所述的方法。
适宜本发明的多糖原料包括天然的、生物合成的和衍生的碳水化合物聚合物或它们的混合物。这些原料包括由单糖单元通过配糖键连接的高分子量聚合物。上述原料可包括，例如，全淀粉和纤维素类；果胶、脱乙酰壳多糖、壳多糖；海藻产品，例如琼脂和角叉胶；藻酸盐；天然树胶，例如瓜耳胶、阿拉伯胶和黄耆胶；生物胶，例如黄原胶等。优选的原料包括常用于制备纤维素醚的纤维素，例如化学棉、棉绒、木浆、碱纤维素等。上述原料是可购买到的。
适用于本发明的多糖分子量一般为约50,000-2,000,000克/克分子，并且优选约80,000-250,000克/克分子。
用于制备多糖的具体衍生试剂(例如卤代烷或氧化烯)在本发明中并不重要。适用于本发明的氧化烯包括约2-24、优选约2-5个碳原子/分子。具体例包括：氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯。通常，醚取代基是在纤维素上通过多糖与氧化烯优选氧化乙烯间的反应而衍生出来。醚取代基的含量一般是约1.5-6并优选约2-4摩尔醚取代基/摩尔多糖醚。合适的卤代烷包括例如氯乙烷或氯甲烷。
多糖醚可被一个或多个所需取代基取代，例如阳离子、阴离子和/疏水性取代基。疏水性取代基为该领域中熟知的并且一般包含具有8-24个碳原子/分子的烷基、亚烷基、芳基亚烷基或芳烷基。疏水修饰型纤维素醚在例如美国专利4,228,277、5,120,328和5,504,123和欧洲专利公开0 384 167 B1中公开。阳离子疏水修饰型纤维素醚在例如美国专利4,663,159中记载。这些取代基在各多糖醚上的取代度通常为约0.001-0.1并优选约0.004-约0.05摩尔取代基/摩尔多糖醚。在多糖醚上可以带有不止一个的特定取代基。
多糖醚的粘度一般介于约1-8000厘泊，优选约100-3000厘泊。除非另有说明，本文中的术语“粘度”是指1.0(重量)％的聚合物水溶液在25℃下用Brookfield粘度计测得的粘度。这种粘度测定技术是该领域中已知的并在ASTM D2364-89中有所描述。多糖醚的平均粒度并无严格规定，但优选介于约0.01-1000微米并更优选介于约50-400微米。
本发明所制得的优选多糖醚是纤维素醚，该纤维素醚包括；例如，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基羧甲基纤维素和它们的衍生物。
能够使基本不溶于水的化合物的水溶性有效增加的水溶性聚合物用量一般介于约1-500，优选约20-300，更优选50-250克聚合物/克化合物的范围内。这种浓度通常相应地为聚合物浓度的约0.1(重量)％至约该聚合物在含水液体中的极限溶解度，例如25(重量)％或更低。具体而言，聚合物浓度范围为约0.1-5(重量)％，优选0.1-2(重量)％，以含水溶液总重量计。
可将水溶性聚合物与化合物以干燥状态、湿润状态进行物理混合，或者当使用热塑性聚合物时，在与化合物混合之前或过程中将聚合物熔融并将聚合物与化合物熔融混合。更具体而言，适用于该目的的掺入技术和设备是该领域中专业人员熟知的。
可通过将基本不溶于水的化合物直接加入到含有水溶性载体的含水组合物中或通过在熔融状态下将载体和基本不溶于水的化合物共混来提高溶解度。不同于文献美国专利4,687,662(1987,8,18授权)、4,689,218(1987,8,25授权)、4,834,966(1989,5,30授权)、4,861,797(1989,8,29授权)和WO96/19973(公开日期1996,7,4)中描述的掺入泡腾剂以改善活性物质(例如布洛芬)溶解度，或欧洲专利申请0 228 164 A2(公开日期1987,8,7)描述的使用表面活性剂的其它技术，在本发明中无需加入任何上述试剂。也不需要使用美国专利5,225,204(1993,7,6授权)中公开的有机溶剂来增加基本不溶于水的化合物的溶解性。
除了用来提高水溶解度的水溶性聚合物，本发明还可采用该领域专业人员已知的其它聚合物。这些聚合物包括：例如，选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阳离子纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯聚合物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸酯、间丙烯酸甲酯间丙烯酸共聚物、聚乙烯醇缩醛二烷基氨基乙酸酯、间丙烯酸二甲基氨基烷基酯间丙烯酸共聚物、丙烯酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基酯问丙烯酸共聚物、柠檬酸、脲、琥珀酸和氨基酸。除了水溶性聚合物，适宜本发明使用的聚合物的浓度并不重要，但通常介于约0.1-99(重量)％，以水溶性聚合物、化合物和其它聚合物的总重量计。有关上述的其它聚合物的选择和使用的细节是该领域技术人员已知的。
在本发明的一般情况下，与基本不溶于水的化合物相混合的水溶性聚合物在溶液中的用量能够使溶解度有效地增加至少约10％，优选至少约20％，更优选至少约30％，甚至优选至少约50％，极其优选至少约100％，最优选至少约200％。所用水溶性聚合物可不止一种。这种溶解度的增加通常相对于制备含水液体形式时的可溶性化合物的至少100ppmw，优选至少150ppmw，更优选至少300ppm的浓度。
可利用本发明所述方法来提供任何所需形式的具有增强溶解度的稳定组合物。更具体地说，本发明所提供的组合物可以是液体、固体或它们的混合物。典型的形式可以是薄膜、胶带、薄片、凝胶、片剂、颗粒、水溶液、分散体和其它易流动液体。本发明组合物的物理特性将依赖于组合物中聚合物与化合物的相对含量。例如，固体组合物中聚氧化烯或水溶性聚合物的浓度可在例如0.1(重量)％的极低浓度至99(重量)％或更高的极高浓度的宽范围内变化。液体组合物，特别是烷氧基化的多糖聚合物通常将包含基本较低量的聚合物，一般具有0.1-约5(重量)％。
令人惊奇的是，本发明除了提供溶解性增强的组合物外，还可在水溶液中延迟释放化合物。业已发现，当使用具有某些分子量范围的水溶性聚合物时，可将释放曲线特征调至所需。具体而言，当需具有相当持续的化合物释放曲线时，例如超过12小时，则优选水溶性聚合物是分子量范围介于约900,000-7,000,000的聚氧化乙烯聚合物和分子量范围介于500,000-1,000,000的烷氧基化的多糖聚合物。相反地，当需要提供起始较快而随后较缓慢的曲线时，水溶性聚合物中优选采用分子量范围介于约100,000-600,000的聚氧化乙烯聚合物的和分子量范围介于100,000-400,000的烷氧基化的多糖聚合物。
本发明所述的方法和组合物具有很广泛的最终用途，例如工业用途和个人保健应用。典型的工业应用包括例如使抗微生物化合物、杀生物剂、染料和着色剂、防腐剂、添加剂等的溶解度提高。典型的个人保健用途包括例如多种药物和化妆品组合物。
本发明中采用的代表性药物片剂可通过该领域技术人员已知的任何方法制备，例如直接压片、与适宜溶剂一起颗粒化并随后压制、熔融制造和剂量形式的制造。这些可以固体形式传递的药物通常含有化合物、水溶性聚合物和其它已知组分，包括例如乳糖、硬脂酸镁或硬旨酸钙、磷酸二钙、甘露糖醇和微晶纤维素。烷氧基化的多糖聚合物组合物还可作为半固体/液体剂量应用(例如用于感冒和头痛的药物)来释放。制备上述组合物的设备条件和技术是本领域中专业人员已知的。参见，美国专利5,273,758(1993.12.28授权)、4,343,789(1982.8.10授权)和美国专利5,116,145(1992.11.24授权)。
令人惊奇地是，本发明水溶性聚合物有效提高了酸环境中化合物的溶解度，所述酸环境优选pH低于约5，更优选低于约3，并且最优选在胃液酸性，例如，约pH=1.1。
下列实施例是用来说明而并非限制下文权利要求所述的范围。
实施例1
在100毫升(“mL”)容量瓶内和25℃下在磁搅拌板上制备CELLOSIZEHEC09L(80,000g/mol,Union Carbide Corp.Danbury,CT)的水溶液。HEC溶液的浓度为0.5、1.0和2.0(重量)％。向这些溶液中加入过量的药物并在23℃下继续搅拌2小时以形成饱和溶液。在结束该过程时，取出少量等分液并经0.45微米(“m”)滤纸过滤并将滤液适当地稀释，将其用于UV-VIS分光光度计(HewlettPackard)在适当波长下测定吸收值的空白对照。从已建立的校准曲线上测出药物溶解度。数据列于表1。
表1
CELLOSIZE HEC聚合物溶液中布洛芬溶解度的增加 样品 浓度(％w/v)布洛芬溶解度(ppm)CELLOSIZE WP-09L 0.0 50CELLOSIZE WP-09L 1.0 140CELLOSIZE WP-09L 2.0 230
CELLOSIZE WP-09L对布洛芬具有提高溶解度的作用，2.0％(w/v)的溶液提高了4倍。
实施例2
为测定其它制药工业用粘合剂是否可用来提高布洛芬水溶性，还可对下列材料进行检测：METHOCELK100 LV Prem CR[羟丙基甲基纤维素(HPMC)，Dow化学公司，分子量：23,000g/mol]。按照厂家(产品目录，Dow化学公司，Midland,MI.)推荐的方法将HPMC聚合物溶解在水中。在该过程中，将聚合物在高度剪切下分散在冷水中，然后将温度缓慢升高以促进聚合物溶解。在增溶后，将温度冷却至室温。聚合物在室温下不易溶解。向该溶液中加入过量布洛芬并按照实施例1的描述进行分析。这些样品所得的结果如下：
表2布洛芬在羟丙基甲基纤维素水溶液和羟乙基纤维素水溶液中溶解度增加的对比结
果 样品浓度(％w/v)布洛芬溶解度(ppm) CELLOSIZE WP-09L 0.0 50 CELLOSIZE WP-09L 1.0 140 CELLOSIZE WP-09L 2.0 230 METHOCEL K100a 1.0 50＜ METHOCEL K100a 2.0 50＜
根据数据，与CELLOSIZE HEC WP-09L相比，HPMC对布洛芬水溶性增加的作用很小。
实施例3
为测定羟乙基纤维素是否对其它类型药物溶解度具有增加作用，可对如甲磺丁脲(Sigma化学公司，St.Louis,MO)等胺型药物进行检测。按照实施例1的方式处理样品，结果如表3所示：
表3
甲磺丁脲在CELLOSIZE HEC WP 09溶液中的溶解度 样品浓度(％w/v)甲磺丁脲溶解度(ppm)CELLOSIZE HEC 0.0 75CELLOSIZE HEC 0.5 200CELLOSIZE HEC 1.0 175CELLOSIZE HEC 2.0 300
可以看出，CELLOSIZE HEC水溶液有助于胺型药物的增溶。在0.5％-2.0％的浓度范围内，甲磺丁脲的溶解度提高了75ppm-300ppm。不受任何理论限制，显然药物的增溶作用可因药物和聚合物间链的相互作用而产生。
所有上述药物的溶解度增加作用是在水中测定的。下面，用具有较低pH的介质(象征胃pH)进行测定。
实施例4
按照实施例1的方式制备样品。在溶于模拟胃液(SGF,pH=1.1)的浓度为0.5-2.0％的CELLOSIZE HEC WP 09L中制备甲磺丁脲的物理分散体。表4列出了加药前后的pH和在该介质中药物的最大溶解度。从该表看，在0.5％羟乙基纤维素溶液中，甲磺丁脲的溶解度基本从75ppm增加到了170ppm。羟乙基纤维素不仅在中性pH条件下提高了低水溶性药物的溶解度，还提高了低pH条件下的溶解度。
表4
在由SGF中制备的CELLOSIZE HEC WP 09L中加入药物之前和之后的pH值聚合物浓度(w/v)药物加药前pH加药后pH溶解度(ppm) HEC WP 09 0.0甲磺丁脲 1.21 1.21 70 HEC WP 09 0.5甲磺丁脲 1.21 1.21 170 HEC WP 09 2.0甲磺丁脲 1.21 1.21 120
从该表看，显然CELLOSIZE HEC能够提高如布洛芬和甲磺丁脲等低水溶性药物在具有一定pH特性的含水介质中的溶解度。
实施例5
对另一种制药工业常用的亲水性粘合剂-聚氧化乙烯进行了研究，以测定其是否能够提高基本不溶于水的化合物的溶解度。与羟乙基纤维素不尽相同，该材料是热塑性的，即，它可通过常规熔融加工设备在不损失分子量的条件下再熔和再成形。
在下列实施例中，描述了制备聚氧化乙烯和基本不溶于水的化合物的熔融混合物的方法和技术。
将100gPOLYOXWSR N-80进料到Cuisinart Pro CustomⅡTM WSR搅拌筒内。将蒸馏水以细雾形式和5-15phr(份/百份树脂)的用量喷雾到上述筒内。将POLYOXWSR和水掺和近2分钟，然后停止搅拌器并将所有粘在筒壁上的材料刮回搅拌筒内。然后再将材料混合2分钟。此时，引入活性物质(25g)并且继续混合2分钟以完全颗粒化，收集并于5℃下储存在聚乙烯袋中以备以后的使用。自由流动的颗粒在加入活性物质后仍很明显。
将50g颗粒加料到装有双螺钉搅拌头的Brabender Plasticorder中。筒温根据所用活性物质而介于80-120℃范围内。搅拌速度在所有情况下都是30rpm。当将颗粒加入到搅拌筒内时，温度下降5℃-10℃并在熔融后缓慢慢回升到设定温度点。使材料混合2-3分钟。停止搅拌并将熔融材料从搅拌筒内铲出并在金属压板上等温冷却至室温。该最终组合物略呈粘性。
从Brabender制得的熔融材料在Greenard Press上压缩成块。该块的大小为63mm×63mm×3mm。对各体系进行如下的与所用活性物质无关的热循环：在80℃和不加压下加热1分钟，在2,000磅/平方英寸压力下加热1分钟，然后等温冷却至室温。在各情况下从块顶部用TeflonRelease纸将材料分离。从上述块冲压出重量为3.5g的片剂。
将上述片剂放在含有蒸馏水的100mL容量瓶内并在25℃下放置在磁搅拌平板上。POLYOX WSR溶液的浓度(％w/v)介于0.5-2.0。各溶液中都含有过量的药物以形成饱和溶液，将该饱和溶液在23℃下搅拌2小时。
在该过程结束时，转移出少量的等分液并通过0.45m滤纸过滤并将滤液适当的稀释，将其用于UV-VIS分光光度计在适当波长下测定吸收值的空白对照。从已建立的校准曲线上测出药物溶解度。表5数据说明了低分子量聚氧化乙烯树脂和甲磺丁脲的应用。
从表5看出，甲磺丁脲在水(pH=7.0)和模拟胃液(pH=1.1)中的最大溶解度接近70ppm。当将聚氧化乙烯简单地加入到含水溶液中时，甲磺丁脲的溶解度明显增加了3倍或300％。在SGF中也有类似的改善，表面上看略高于2倍。
意外地是，根据5、10和15phr时对熔融混合物的研究发现药物溶解度得到更高的增加。例如，在5phr时，甲磺丁脲在水中的溶解度比水中单独含有甲磺丁脲时提高了1.0倍多。这种改善作用比简单地在溶液中仅将聚合物和药物混合所产生的作用要高。不受任何特定理论和概念地限制，显然通过熔融混合技术所引起的药物溶解度的改善可能是由熔融相中的良好混合和聚合物-药物相互反应的加强所导致的结果，溶解度的提高可进一步使聚合物-药物间相互反应的加强，因此增加了水溶性。与该试验中所用增塑剂的浓度无关，所有情况下药物在水中的溶解度的增加都相同，都增加了10倍。
在SGF中，熔融混合物的溶解度曲线也有类似的趋势。所有混合物使甲磺丁脲溶解度提高了8倍，物理混合物仅使溶解度增加了两倍。本发明确定的优越性使人们能够通过与亲水性热塑聚氧化乙烯的熔融混合来改善基本不溶于水的药物在各种pH值介质中的溶解度。更重要的是，较低的操作温度可用来减少生产中药物的降解。
表5
POLYOX WSR N-80分散体和熔融混合物中的
甲磺丁脲在H2O与SGF中的溶解度 样品POLYOX WSR浓度(％w/v)增塑剂浓度(phr)c 介质溶解度(ppm) 1 0.0 0.0 H2O 70 2 0.0 0.0 SGF 703a 1.0 0.0 H2O 2254a 1.0 0.0 SGF 1255a 1.0 5.0 H2O 9006b 1.0 5.0 SGF 5757b 1.0 10.0 H2O 9258b 1.0 10.0 SGF 6109b 1.0 15.0 H2O 90010b 1.0 15.0 SGF 650a：物理分散体b：熔融混合物c：份/100份树脂(水为增塑剂)
实施例6
为测出聚氧化乙烯是否对其它药物具有类似作用，用磺胺噻唑来制备熔融样品，然后进行实施例5中描述的过程。该体系所得数据列于表6。从表6看，当将该药物与聚氧化乙烯熔融混合时，磺胺噻唑的溶解度提高了2倍多。但对于物理分散体并非如此，其中的药物溶解度保持不变。也就是说，将基本不溶于水的化合物和聚合物熔融混合使溶解度得到增加，而将两种物质分散在水中时溶解度的增加并不明显。溶解度增加超过200％。
表6
POLYOX WSR N-80分散体和熔融混合物中的磺胺噻唑在H2O中的溶解度 样品 POLYOX WSR 浓度(％w/v)增塑剂浓度 (phr)c溶解度(ppm) 1 0.0 0.0 550 2a 1.0 0.0 605 3b 1.0 5.0 1225a：物理分散体b：熔融混合物c：份/100份树脂(水为增塑剂)
实施例7
为测出聚氧化乙烯是否对其它药物具有类似作用，用氢氟噻嗪来制备熔融样品，然后进行实施例5中描述的过程。该体系所得数据列于表7。从表7看，当将该药物与聚氧化乙烯熔融混合时，磺胺噻唑的溶解度略微提高了2倍多。但对于物理分散体并非如此，其中的药物溶解度保持不变。也就是说，将基本不溶于水的化合物和聚合物熔融混合使溶解度得到增加，而将两种物质分散在水中时溶解度的增加并不明显。
表7
POLYOX WSR N-80分散体和熔融混合物中的氢氟甲噻嗪
在H2O和SGF中的溶解度 样品POLYOX WSR浓度(％w/v)增塑剂浓度 (phr)c介质溶解(ppm) 1 0.0 0.0 H2O 400 2 0.0 0.0 SGF 275 3a 0.5 0.0 H2O 500 4a 0.5 0.0 SGF 480 5b 0.5 5.0 H2O 1075 6b 0.5 5.0 SGF 1025a：物理分散体b：熔融混合物c：份/100份树脂(水为增塑剂)
实施例8
为测出物理混合物和熔融混合物中药物的溶解曲线或药物随时间的释放速率，将使用类似于Mura及其同事所采用的溶解装置(P.Mura等人，Il Farmco.-Ed.Pr.vol.426,149,1987)。溶解介质是由在23℃下盖有玻璃板的600mL烧杯中的300mL蒸馏水或0.1N HCl(SGF)组成。各POLYOX WSR基质片剂中的药物含量高于1000ppm。利用两种技术来制备片剂。第一种方法是在Carver Press[C型，Carver Lab Press,Menomokee Falls,WI]上，以2吨的压力和10秒的停留时间直接压制大小为28m×5mm的片剂。
使用第二种方法时，用整冲头压在POLYOX WSR压缩成形块上制备片剂。这两种片剂的几何形状和重量相差不超过0.01g。
将片剂放在烧杯中并用5叶浆式混合机以200rpm转速搅拌。在适当的时间间隔，将5mL的等分液从溶解容器(600mL烧杯)中转移出来并用0.45m滤纸过滤并补充5mL新鲜溶解介质。将各时间间隔溶液中的药物含量适当稀释并用于UV-VIS吸收测定的空白对照。根据已建立的作为时间函数的标准曲线来测出药物溶解度。
表8列出了在水中，由熔融混合和物理分散制备的聚氧化乙烯样品中药物随时间的溶解速率。从该表中看出，熔融混合物中药物随时间的释放量比物理混合物的要高很多。同时，熔融混合体系的总溶解度比物理分散体系要高许多。上述释放速率数据与实施例5中讨论的溶解度的改善非常相关。
表8
体外23℃下物理混合物和熔融混合物中的甲磺丁脲在水中的溶解度 时间(hr)物理混合物溶解度(ppm)熔融混合物溶解度(ppm) 0.0 0.3 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 0 160 255 380 410 360 400 330 350 0 220 480 660 870 840 830 720 700
实施例9
表9列出了在SGF中，由熔融混合和物理分散制备的聚氧化乙烯样品中甲磺丁脲随时间的溶解速率。从该表看，熔融混合物中药物随时间的释放量比物理混合物的要高很多。同时，熔融混合体系的总溶解度比物理分散体系要高许多。上述释放速率数据与实施例5中讨论的溶解度的改善非常相关。
表9
体外23℃下物理混合物和熔融混合物中的甲磺丁脲在SGF中的溶解度时间(hr)物理混合物溶解度(ppm)熔融混合物溶解度(ppm) 0.0 0.3 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 0 51 90 109 100 105 110 103 105 0 65 230 420 525 562 510 565 520
实施例10
表10列出了在水中，由熔融混合和物理分散制备的聚氧化乙烯样品中磺胺噻唑随时间的溶解速率。从该表中看出，熔融混合物中药物随时间的释放量比物理混合物的要略高。同时，熔融混合体系的总溶解度比物理分散体系要高。上述释放速率数据与实施例6中讨论的溶解度的改善非常相关。
表10
体外23℃下物理混合物和熔融混合物中的磺胺噻唑在水中的溶解度时间(hr)物理混合物溶解度(ppm)熔融混合物溶解度(ppm) 0.0 0.3 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 0 480 600 540 660 480 460 580 560 0 620 720 880 704 820 920 720 560
实施例11
表11列出了在水中，由熔融混合和物理分散制备的聚氧化乙烯样品中氢氟甲噻嗪随时间的溶解速率。从该表中看出，熔融混合物中药物随时间的释放量比物理混合物的要高很多。同时，熔融混合体系的总溶解度比物理分散体系要高许多。上述释放速率数据与实施例7中讨论的溶解度的改善非常相关。
表11
体外23℃下物理混合物和熔融混合物中的氢氟甲噻嗪在水中的溶解度时间(hr)物理混合物溶解度(ppm)熔融混合物溶解度(ppm) 0.0 0.3 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 0 110 300 375 220 230 260 230 265 0 500 1100 1280 704 540 500 410 440
实施例12
表12列出了在SGF中，由熔融混合和物理分散制备的聚氧化乙烯样品中氢氟甲噻嗪随时间的溶解速率。从该表中看出，熔融混合物中药物随时间的释放量比物理混合物的要高很多。同时，熔融混合体系的总溶解度比物理分散体系要高许多，达4-5倍。上述释放速率数据与实施例7中讨论的溶解度的改善非常相关。
表12
体外23℃下物理混合物和熔融混合物中的氢氟甲噻嗪在SGF中的溶解度时间(hr)物理混合物溶解度(ppm)熔融混合物溶解度(ppm) 0.0 0.3 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 0 215 350 320 215 230 400 390 375 0 420 1040 1400 1600 1400 2100 1560 1560
对于上述使用载体如聚氧化乙烯使基本不溶于水的化合物水溶解度改善的方法中，一个重要参数是这些化合物的储藏期稳定性。当与基本不溶于水的化合物一起配制时，某些载体如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇使基本不溶于水的化合物的结构从晶体变为无定形。这种形态学上改变的问题是，该药物可能会随时间重新结晶，因此降低了水溶性。这种趋势在PEG 6000-甲磺丁脲体系中可观察到(Kedzierewicz等人，Int.J.Pharm,117,247,1995)。他们发现，在储藏时，PEG 6000和甲磺丁脲的熔融混合物的溶解曲线随时间而变化。对这种溶解曲线改变的解释可能与甲磺丁脲在37℃下储藏6个月中的结晶度增加有关。包括使用PEG 6000和吲哚美辛的其它例子是药物的结晶降低了活性物质的溶解速率(Saboe等人，Drug.Dev.Comme.2,359,1976)。其它的例子是已有报道的溶解曲线改变，包括使用硝苯地平-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)型体系(Sugimoto等人，Drug.Dev.Ind.Pharm.6,137,1980)、吲哚美辛PEG 6000(Ford.等人，Pharma ActaHelv.54,353,1979)、安定-PEG4000(Anastasiadou等人，Drug.Dev.Ind.Pharm.9,103,1983)。在这些体系中发现，湿度是造成基本不溶于水的化合物结晶度增加的主要原因。
对不随时间改变的、稳定耐久的制剂的需求正在增加。下列实施例涉及这种关注。
实施例13
将实施例5中的制剂在室温下储藏近1年左右并再在SGF和蒸馏水中进行试验。表13列出了该体系在水中t=0天和t=355天时的UV-max。发现在228nm下的吸收值1.51AU。意外的是，再对样品在228nm下测定时吸收值为1.52AU。药物在水中的溶解度不随时间变化。
从表14中可以看出样品在SGF中的溶解度也同样。t=0时的最大吸收值为1.64AU。令人惊奇地是，t=335天时，228nm下的最大吸收值仍然为1.65AU。药物在SGF中的溶解度不随时间变化。
表13在23℃下储藏335天后POLYOX WER N-80熔融混合物中的甲磺丁脲在水中的溶解
度样品时间(天)溶解度(ppm) 波长结果(AU) 1 0 900 1.51 2 335 900 1.52
表14在23℃下储藏335天后POLYOX WER N-80熔融混合物中的甲磺丁脲在SGF中的溶 解度样品时间(天)溶解度(ppm) 波长结果(AU) 1 0 590 1.64 2 335 610 1.65该实施例清楚地说明：聚氧化烯能够提高基本不溶于水的化合物的水溶解度并且这种改善作用不随时间改变。
实施例14
在本实施例中，将甲磺丁脲分别和POLYOX WSR和低分子量聚乙二醇配制。POLYOX WSR样品按照实施例5所述方法制备。聚乙二醇样品按照实施例1所述方法制备。结果列于表15。从该表可看出，相对较高的5.0％(W/v)聚合物浓度下，聚乙二醇基本没有改善甲磺丁脲的溶解度(少于10.0％)。令人惊奇地是，对于高分子量的聚氧化烯而言并非如此。该体系的溶解度在聚合物浓度仅为1.0％(w/v)时提高了800％。
高分子量聚氧化乙烯不仅改善了如甲磺丁脲的基本不溶于水的化合物在低pH下的溶解度，并且所需聚合物的量比聚乙二醇的用量要少5倍。此外，通过使用高分子量聚氧化乙烯，人们可对基本不溶于水的化合物在长时间内进行控释。低分子量聚乙二醇快速溶解并不具有这种释放曲线。
表15由POLYOX WSR N-80和CARBOWAX PEG 8.000制备的甲磺丁脲在SGF中的溶解度 样品 聚合物浓度(％w/v)溶解度(ppm) 1 无 0.0 70 2 PEG 8.000 5.0 80 3 WSR N-80 1.0 575
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