4，6-二叔丁基-2，3-二氢苯并噻吩衍生物 本发明涉及一种用于防止LDL的氧化变性的化合物，更详细地说，涉及一种作为动脉硬化症、心肌梗塞等疾病的治疗剂的有用的化合物。
粥状动脉硬化症是引起冠心病、心肌梗塞、脑血栓等局部缺血性疾病的主要原因。这种粥状动物硬化症的发病及发展机理与下述现象密切相关，也就是由于生物体内的反应使得被修饰的LDL(变性LDL，变性低密度脂蛋白)通过清除剂受体等而被无秩序地摄入巨噬细胞内，从而引起胆甾醇的过剩蓄积，即所说的由清除剂通路产生的巨噬细胞泡沫化现象。
LDL地修饰是由内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞所引起，进而通过清除剂通路等被摄入巨噬细胞中。另外，已知由于这些细胞所引起的LDL的修饰与由Cu2+所引起的LDL的氧化变性相类似。
LDL主要由胆甾醇酯、磷脂、载脂蛋白B-100构成。由于氧化引起的变性、导致由产生的脂质自由基引起的裂解等载脂蛋白B-100的变化，并引起脂质过氧化生成物与载脂蛋白B-100中的赖氨酸残基的游离氨基反应以及变成磷脂胆碱的溶血体等现象。另外，作为脂质过氧化反应的结果是引起LDL中硫代巴比土酸反应性物质(TBARS：Thiobarbituric Acid Reactive Substance)生成量的增加。发生这种氧化变性的LDL(氧化LDL)引起在清除剂通路上胆甾醇的蓄积和巨噬细胞的泡沫化。
因此，具有抗氧化作用和抑制脂质过氧化作用的化合物，由于能够防止LDL的氧化变性，因此可以抑制动脉硬化病变的发生和进展，从而能够成为动脉硬化症的治疗剂。
另外，在脑血栓和心肌梗塞等局部缺血性器官疾病的情况下，在缺血部位的血液再灌流时会产生各种活性氧，并因脂质过氧化反应所造成的细胞膜的破坏等使组织障碍进一步恶化。由于具有抗氧化作用的化合物能够除去各种活性氧和过氧化脂质，因此可以防止局部缺血病变部位的组织障碍，从而可以作为局部缺血性器官障碍的治疗药。
已知维生素E是一种天然的抗氧化剂，对于以维生素E作为基本结构的抗氧化剂也正在研究中，然而至今仍然没有获得令人满意的抗氧化剂。
以下以通式(1)表示的本发明的化合物中的一部分化合物在英国公开公报GB2224028号中公开了其上位概念，但是完全没有涉及其抗氧化作用及作为动脉硬化治疗剂的用途。
本发明的目的是要提供一种在治疗以动脉硬化症为代表的心肌梗塞、脑血栓等局部缺血性器官障碍方面有效的抗氧化剂及为制备该化合物的有用的中间体。
本发明者们认为，特开平2-121975号公报中记载的化合物等现有的抗氧化剂的效果不够好的原因是由于它对脂质过氧化阻碍作用的反应特异性低，在其到达目标部位之前就已丧失了其活性的缘故，因此本发明的目的在于开发一种具有反应特异性的高效率的抗氧化剂，进行了反复深入的研究，结果发现，由下述通式(1)表示的化合物可以达到最初的目的，由于这一发现，从而完成了本发明，所说通式(I)为：
(式中，R1表示氢原子、低级烷基或酰基；R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基；R4表示氢原子、可以带有取代基的烷基或可以带有取代基的链烯基，或者R3的邻接碳原子和与其邻接的碳原子之间形成双键，从而构成苯并噻吩的骨架，或者R3与R4一起形成也可以含有氧原子、硫原子、氮原子等杂原子的5-8元的螺环；n表示0-2的整数)。
另外，本发明者们还发现，由下述通式(II)表示的化合物是一种在文献中没有记载的新化合物，而且它是在合成由通式(I)表示的化合物时有用的合成用中间体，所说通式(II)为：
〔式中，R1表示氢原子、低级烷基或酰基；R2表示氢原子、可以带有取代基的烷基或可以带有取代基的链烯基；R5表示通式(III)、通式(IV)或通式(V)，其中，
通式(III)为：
(式中，R8、R9可以相同或不同，表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基)
通式(IV)为：
(式中，R8、R9、R10可以相同或不同地表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基)
通式(V)为：(式中，R8表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基)
R6、R7可以相同或不同，表示低级烷基〕。
也就是说，本发明由通式(I)表示的化合物具有如下所述的三个特征。
(1)它是一种脂溶性的抗氧化剂，在生物体膜、脂质中能够有效地抑制脂质的过氧化。
(2)在有关氧化的多种自由基中，能够有效地与担任脂质过氧化链锁反应的自由基反应，从而能强烈地抑制脂质的过氧化。
(3)由于具有对脂质中的特异脂质过氧化的抑制作用，因此与水溶液中的所谓活性氧(过氧化物、单态氧等)的反应性低。
用于实施本发明的最佳方案
由通式(I)表示的本发明的化合物是一种在苯酚性羟基的两个邻位上具有叔丁基的化合物，这是一种在文献上没有记载的新化合物。虽然本发明化合物中的一部分已在英国公开公报GB2224028中公开了其上位概念，但是在该公报中没有具体地记载本发明的化合物。
本发明基于一种在苯酚性羟基两个邻位上具有叔丁基的由通式(I)表示的化合物具有如试验例所示特别优良的效果这一事实，本发明提供了由通式(I)表示的化合物或其医药上可用的盐。而且，本发明还包含这些化合物的旋光体。
在本发明中，式中的低级烷基是指碳原子数为1-6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。作为酰基，可以举出乙酰基、甲酰基、丙酰基，苯酰基、苄氧基羰基等，优选为乙酰基。
可以带有取代基的烷基是指碳原子数为1-20的直链或支链烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
可以带有取代基的链烯基是指碳原子数为2-20的直链或支链的链烯基，例如可以举出乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、牦牛儿基、法呢基等。
作为取代基，可以举出，可以是被卤素原子、羟基、碳原子数1-6的直链或支链烷基取代的氨基、烷氧基、芳氧基等。
例如，作为本发明化合物的具体例，可以举出以下的各种化合物。
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正戊基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基苯并〔b〕噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二乙基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正丙基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二异丙基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正丁基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二异戊基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正己基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正庚基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正辛基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二苯基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二苄基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2(4，8，12-三甲基-十三-3(E)，7(E)，11-三烯基)-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8，12-三甲基三癸基)-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2-正辛基-2，3-二氢苯并噻吩、
2，4，6-三叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-7-正丙基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’环戊烷、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环己烷、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环庚烷、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环辛烷、
4，6-二叔丁基-2-甲基-5-羟基苯并〔b〕噻吩、
2，4，6-三叔丁基-5-羟基苯并〔b〕噻吩、
4，6-二叔丁基-2-辛基-5-羟基苯并〔b〕噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2-(N，N-二甲基戊基甲基)-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2-羟甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氢苯并噻吩、
4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基壬基)-2，3-二氢苯并噻吩。
本发明的化合物例如可按如下方法合成。
(方法A)
(式中，R1表示氢原子、低级烷基或酰基；R2表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基；R6、R7可以相同或不同，表示低级烷基；R8、R9可以相同或不同，表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基；另外，R8、R9可以共同形成含有氧原子、硫原子、氮原子等杂原子的5-8元的螺环。
(方法B)
(式中，R1、R2、R6、R7的定义同上；R8、R9、R10可以相同或不同，表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基)
(方法C)
(式中，R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10的定义同上)
(方法D)
(式中，R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10的定义同上；R11、R12可以相同或不同，表示碳原子数1-6的直链或支链烷基；R13表示碳原子数1-20的直链或支链烷基；R14表示低级烷基；R15表示可以被低级烷基取代的苯基；R16表示氢原子、可以带有取代基的烷基或者可以带有取代基的链烯基)
在方法A中，通过将式(1)的化合物的苯酚性羟基保护起来即可获得式(2)的化合物，进而用碘代三甲基硅烷等将式(2)的化合物脱甲基化，即可获得式(3)的化合物。将式(3)的化合物在乙酸和硫酸混合液中与N-羟甲基-2-氯乙酰胺一起在室温下搅拌，即可获得式(4)化合物与式(5)化合物的混合物。将式(4)与式(5)的混合物在乙醇与浓盐酸的混合溶液中加热回流，即可获得式(6)的化合物。为了获得式(7)的化合物的反应是通过将式(6)的化合物溶解于酸性水溶液中，加入六亚甲基四胺并将其加热来进行。优选是将式(6)化合物溶解于乙酸水溶液中，加入六亚甲基四胺，加热回流后，加入盐酸水溶液，再加热回流来进行该反应。使式(7)的化合物进行格利雅反应，即可获得式(8)的化合物。由式(8)的化合物获得式(9)化合物的反应，是通过将式(8)的化合物例如与吡啶中的亚硫酰氯在室温下反应，并使其脱水来进行。由式(9)化合物获得式(10)化合物的工序可通过用N，N-二烷基硫代氨基甲酰氯进行硫代氨基甲酰化来进行。将式(10)的化合物在二苯基醚等溶剂中加热回流，即可获得式(11)的化合物。将式(11)的化合物在三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚等溶剂中，加入三氟化硼乙醚配合物等路易斯酸，在室温下进行反应，即可获得式(12)的化合物。通过使式(12)的化合物脱保护，即可获得式(13)的化合物。
在方法(B)中，通过将式(3)的化合物，在氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等碱的存在下，在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮等溶剂中，与3-氯-2-甲基-1-丙烯等卤代链烯基反应而获得式(14)的化合物，接着将其在N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等溶剂中，通过加热进行转位反应，从而获得式(15)的化合物。通过用N，N-二烷基硫代氨基甲酰氯将式(15)的化合物进行硫代氨基甲酰化，即可获得式(16)的化合物，接着将其在二苯醚等溶剂中加热回流，即可获得式(17)的化合物。在将式(17)的化合物脱保护的同时进行闭环反应，即可获得式(18)的化合物。
在方法C中，用于从方法B中式(17)的化合物获得式(19)的化合物的反应是通过在四氢呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇等与水的混合溶剂中，以催化量的四氧化锇与高碘酸钠等在室温下反应来进行。然后将式(19)的化合物在苯、甲苯等溶剂中，与催化量的对甲苯磺酸或三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚等溶剂中的三氟化硼乙醚配合物等路易斯酸等一起加热回流，从而获得式(20)的闭环体。使式(20)的化合物脱保护，即可获得式(21)的化合物。另外，将式(20)的化合物在乙酸等溶剂中与过氧化氢等反应，即可获得式(22)的化合物。接着将其在乙酸乙酯、甲醇、乙醇等的溶剂中，以披钯炭等作为催化剂进行催化还原，从而获得式(23)的化合物。将式(23)的化合物在四氢呋喃等溶剂中与氢化锂铝等反应，使其在脱保护的同时被还原，从而获得式(24)的化合物。
在方法D中，用于从方法B中的式(17)的化合物获得式(25)的化合物的反应是通过在乙醚等与水的混合溶剂中，在碘和碳酸氢钠等碱的存在下，在室温下进行反应。接着可以按照以下四种方法由式(25)的化合物导出各种衍生物。即：
1.将式(25)的化合物，在N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在碳酸钾等碱存在下与氨、伯胺、仲胺等烷基胺在室温下反应，获得式(26)的化合物。使式(26)的化合物脱保护，即可获得式(27)的化合物。
2.将式(25)的化合物，在N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在氢化钠等碱的存在下与烷醇等反应，获得式(28)的化合物。再使式(28)的化合物脱保护，即获得式(29)的化合物。
3.将式(25)的化合物，在N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等溶剂中与乙酸钠等碱金属羧酸盐等反应，获得式(30)的化合物。使式(30)的化合物脱保护，即获得式(32)的化合物。
4.将式(25)的化合物在四氢呋喃等溶剂中，在正丁基锂等碱存在下与1-(对甲苯磺酰)烷基酯、1-苯磺酰烷基酯等反应并同时脱保护，即可获得式(32)的化合物。接着将式(32)的化合物在四氢呋喃等溶剂中，在氯化钯〔1，4-双(二苯基膦酰基)丁烷〕配合物等催化剂的存在下与三乙基硼氢化锂等反应，或者在甲醇等溶剂中与钠汞齐等反应而获得式(33)的化合物。
实施例
以下通过实施例详细说明本发明。应说明，本发明不受这些实施例的限定。
另外，实施例化合物的化学式如下所述。实施例化合物
实施例1： 4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正戊基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
1)4-乙酸基-3，5-二叔丁基茴香醚的合成
将4-羟基-3，5-二叔丁基茴香醚23.6g溶解于150ml的乙酸酐中，加入0.5ml的浓硫酸，在70℃下搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，最后用无水硫酸镁将其干燥并将其浓缩。将析出的固体在甲醇-水(2∶1)中重结晶，获得白色固体状的4-乙酸基-3，5-二叔丁基茴香醚24.5g(收率88％)
1H NMR(60MHz，CDCl3)
δppm：1.06(s，18H)，2.02(s，3H)，3.47(s，
3H)，6.53(s，2H)
Mass：278(M+)
m.p.：96.6℃
2)4-乙酸基-3，5-二叔丁基苯酚的合成
将4-乙酸基-3，5-二叔丁基茴香醚0.50g溶解于2ml的二氯甲烷中，在冰冷后向其中滴下碘三甲基硅烷0.31ml。让其慢慢地恢复至室温，搅拌2日后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙醚萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩后用硅胶色谱法(含有15％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的4-乙酸基-3，5-二叔丁基苯酚0.38g(收率80％)。
1H NMR(60MHz，CDCl3)
δppm：1.27(s，18H)，2.27(s，3H)，5.22(bs
，1H)，6.67(s，2H)
Mass：222(M+)
m.p.：156.9℃
3)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(氯乙酰氨基甲基)苯酚与6-乙酸基-5，7-二叔丁基-3-(2-氯乙酰基)-2，3-二氢-1，3，4H-苯并噁嗪的合成
将4-乙酸基-3，5-二叔丁基苯酚29g溶解于乙酸与硫酸的9∶1混合溶液200ml中，向其中加入N-羟甲基-2-氯乙酰胺34g，在室温下搅拌48小时。然后将反应液倒入水中，用1N氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，将其直接地用于后面的反应中。这时，将浓缩物的一部分用硅胶色谱法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，生成物为4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(氯乙酰基氨基甲基)苯酚与6-乙酸基-5，7-二叔丁基-3-(2-氯乙酰基)-2，3-二氢-1，3，4-H-苯并噁嗪。
4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(氯乙酰基氨基甲基)苯酚(无色油状物)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm：1.30(s，9H)，1.43(s，9H)，2.28(s，3
H)，4.00(s，2H)，4.73(d，2H，J＝6.0H
z)，6.88(s，1H)，7.54(t，1H，J＝6.0H
z)Mass：369(M+)
6-乙酸基-5，7-二叔丁基-3-(2-氯乙酰基)-2，3-二氢-1，3，4H-苯并噁嗪(无色油状物)1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm：1.30(s，9H)，1.47(s，9H)，2.30(s，3
H)，4.17(s，2H)，5.00(s，2H)，5.33
(s，2H)，6.83(s，1H)Mass：381(M+)
4)4-乙酸基-2-氨基甲基-3，5-二叔丁基苯酚的合成
将实施例1-3)中获得的浓缩物溶解于乙醇与浓盐酸的10∶3混合溶液550ml中，加热回流2小时。冷却后，将反应液倒入水中，用1N氢氧化钠水溶液中和后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，将此浓缩物直接应用于下面的反应中。这时，将浓缩物的一部分用硅胶色谱法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，主生成物为4-乙酸基-2-氨基甲基-3，5-二叔丁基苯酚。
1H NMR(60MHz，CDCl3)
δppm：1.27(s，9H)，1.37(s，9H)，2.25(s，3
H)，4.22(s，2H)，5.18(bs，3H)，6.85
(s，1H)
Mass：293(M+)
5)5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-羟基苯甲醛的合成
将实施例1-4)中获得的浓缩物溶解于乙酸与水11∶3的混合溶液636ml中，向其中加入六亚甲基四胺19.3g，加热回流4小时。然后加入4.5N盐酸85ml，加热回流20分钟。冷却后，将反应液倒入水中，用1N氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，将浓缩物用硅胶色谱法(三氯甲烷)精制，获得淡黄色固体状的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-羟基苯甲醛19.0g。
1H NMR(60MHz，CDCl3)
δppm：1.35(s，9H)，1.54(s，9H)，2.35(s，3
H)，6.92(s，1H)，10.67(s，1H)，12.3
2(s，1H)
IR(cm-1)：2976，1758
Mass：292(M+)
m.p.：79.0℃
6)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(1-羟基-2-正戊基庚基)苯酚的合成
在氮气气氛下向10g Mg中加入按常规方法获得的6-溴十一烷96.4g的四氢呋喃300ml溶液，以此配制格利雅试剂。然后向其中滴加5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-羟基苯甲醛40g的四氢呋喃200ml溶液。在室温下搅拌2小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，将浓缩物用硅胶色谱法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(1-羟基-2-正戊基庚基)苯酚24.4g(收率39％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)
δppm：0.91(m，6H)，1.29(s，9H)，1.33(br，
16H)，1.40(s，9H)，2.17(m，1H)，2.2
8(s，3H)，5.22(m，1H)，6.77(s，1H)，
7.89(s，1H)
Mass：448(M+)
7)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯酚的合成
向4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(1-羟基-2-正戊基庚基)苯酚23.0g中加入吡啶100g，在冰冷下滴加亚硫酰氯4.6ml。在室温下搅拌1小时后，在减压下蒸去吡啶。然后向浓缩物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，将浓缩物用硅胶色谱法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯酚19.1g(收率87％)。
1H NMR(60MHz，CDCl3)
δppm：0.72-0.99(m，6H)，1.12-1.97(m，14
H)，1.30(s，9H)，1.33(s，9H)，2.25
(m，2H)，2.27(s，3H)，5.35(d，1H)，6
.14(s，1H)，6.85(s，1H)
Mass：430(M+)
8)O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N二甲基硫代氨基甲酸酯的合成
在氮气气氛下将60％的油性氢化钠0.14g悬浮于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷下向该悬浮液中滴加4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯酚1.25g的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液，在室温下搅拌1小时。接着将该反应液冰冷，向其中滴加N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯0.43g的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液。在室温下搅拌1小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶柱色谱法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.79g(收率53％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)
δppm：0.75(t，3H，J＝6.6Hz)，0.91(t，3H，J
＝6.8Hz)，1.11-1.82(m，14H)，1.33
(s，9H)，1.35(s，9H)，2.08(t，2H，J＝
7. 8Hz)，2.32(s，3H)，3.21(s，3H)，3
.43(s，3H)，6.14(s，1H)，6.89(s，1H)
Mass：517(M+)
9)S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成
在氮气气氛下将O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.7g溶解于二苯醚10ml中，加热回流16小时。冷却后，将反应液用硅胶色谱法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.2g(收率29％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：0.74(t，3H，J＝6.8Hz)，0.91(t，3H，J
＝7.0Hz)，1.08-1.76(m，14H)，1.33
(s，9H)，1.35(s，9H)，2.12(t，2H，J＝
7.4Hz)，2.31(s，3H)，3.04(s，6H)，6
.31(s，1H)，7.41(s，1H)
Mass：517(M+)
10)5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2，2-二正戊基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
在氮气气氛下向S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-正戊基-1-庚烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.2g中加入BF3乙醚配合物10ml，在室温下搅拌3小时。然后将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用三氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，将浓缩物用硅胶色谱法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2，2-二正戊基-2，3-二氢苯并噻吩0.1g(收率57％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：0.88(m，6H)，1.29(s，9H)，1.30(br，
12H)，1.38(s，9H)，1.76(m，4H)，2.2
8(s，3H)，3.26(d，1H，J＝15.2Hz)，3.
33(d，1H，J＝15.2Hz)，7.07(s，1H)Mass：446(M+)
11)4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正戊基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
在氮气气氛下将氢化锂铝0.07g悬浮于四氢呋喃10ml中，向其中滴加5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2，2-正戊基-2，3-二氢苯并噻吩0.85g的四氢呋喃10ml溶液。加热回流3小时后让其恢复至室温，加入10％的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(正己烷)精制，获得无色油状的4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二正戊基-2，3-二氢苯并噻吩0.55g(收率72％)。 1H NMR(270MHz，CDCl3) δppm：0.88(t，6H，J＝6.8Hz)，1.29(br，12H)
，1.39(s，9H)，1.52(s，9H)，1.73(m
，4H)，3.33(s，2H)，5.08(s，1H)，6.9
5(s，1H) IR(cm-1)：3648，2952 Mass：404(M+)
实施例2： 4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
1)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-丙烯氧基)苯的合成
将实施例1-2)中获得的4-乙酸基-3，5-二叔丁基苯酚10g和碳酸钾15.6g一起溶解于300ml的丙酮中，向其中加入3-溴-1-丙烯0.39ml，回流一昼夜。将反应液减压浓缩，向其中加水，用乙醚萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后将其浓缩，将浓缩物用硅胶色谱法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，定量地获得无色油状的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-丙烯基氧基)苯11.0g。 1H NMR(60MHz，CDCl3) δppm：1.30(s，18H)，2.27(s，3H)，4.47(d，
2H，J＝5.0Hz)，5.05-5.57(m，2H)，5.
68-6.37(m，1H)，6.81(s，2H) Mass：304(M+)
2)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯酚的合成
将4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-丙烯氧基)苯11.0g溶解于N，N-二甲基苯胺50ml中，在氮气气氛下加热回流18小时。让其恢复至室温，在减压下浓缩，将浓缩物用硅胶色谱法(含有15％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯酚8.84g(收率77％)。
1H NMR(60MHz，CDCl3)
δppm：1.30(s，9H)，1.42(s，9H)，2.28(s，3
H)，3.52-3.84(m，2H)，4.88-5.42(m，
3H)，5.68-6.45(m，1H)，6.79(s，1H)
Mass：304(M+)
m.p.：103.6℃
3)O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成
在氮气气氛下将60％油性氢化钠0.32g悬浮于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷下向该悬浮液中滴加4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯酚2.0g的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液，在室温下搅拌1小时。然后将反应液冰冷，向其中滴加N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯0.99g的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液。在室温下搅拌1小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯2.05(收率79％)。
1H NMR(60MHz，CDCl3)
δppm：1.33(s，9H)，1.43(s，9H)，2.30(s，3
H)，3.27(s，3H)，3.42(s，3H)，3.62
(m，2H)，4.72-5.05(m，2H)，5.63-6.
18(m，1H)，6.95(s，1H)
Mass：391(M+)
m.p.：134.3℃
4)S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成
在氮气气氛下将O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯1.0g溶解于二苯醚10ml中，加热回流16小时。冷却后，将反应液用硅胶色谱法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.74g(收率74％) 1H NMR(270MHz，CDCl3) δppm：1.33(s，9H)，1.43(s，9H)，2.31(s，3
H)，3.05(bs，6H)，3.88(d，2H，J＝5.0
Hz)，4.71(d，1H，J＝17.2Hz)，5.00(d，
1H，J＝10.2Hz)，5.83-6.00(m，1H)，
7.42(s，1H) Mass：391(M+) m.p.：133.6℃
5)4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
在氮气气氛下将氢化锂铝0.14g悬浮于四氢呋喃10ml中，向其中滴加S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.7g的四氢呋喃10ml溶液。加热回流3小时后让其恢复至室温，在氮气气氛下十分小心地向反应液中加入乙酸10ml，再加热回流30分钟。冷却后，加入10％的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有5％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩0.35g(收率70％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：1.39(s，9H)，1.42(d，3H，J＝6.6Hz)，
1.52(s，9H)，3.17(m，1H)，3.64(m，1
H)，3.80(m，1H)，5.11(s，1H)，7.01
(s，1H) IR(cm-1)：3620，2956 Mass：278(M+) m.p.：96.7℃
实施例3：4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
1)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯基氧基)苯的合成
在氮气气氛下将60％油性氢化钠0.18g悬浮于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在冰冷下向该悬浮液中滴加由实施例1-2)中合成的4-乙酸基-3，5-二叔丁基苯酚1.0g溶解于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液，搅拌30分钟。然后让反应液恢复至室温，接着往其中滴加3-氯-2-甲基-1-丙烯0.45ml。在室温下搅拌2小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液15ml，用乙醚萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯基氧基)苯1.08g(收率90％)。 1H NMR(60MHz，CDCl3) δppm：1.30(s，18H)，1.83(s，3H)，2.30(s，
3H)，4.37(s，2H)，5.02(br，2H)，6.8
3(s，2H) Mass：318(M+)
2)4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯酚的合成
将4-乙酸基-3，5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯基氧基)苯24.0g溶解于N，N-二甲基苯胺100ml中，在氮气气氛下加热回流18小时。待其恢复至室温后，在减压下浓缩，将浓缩物用硅胶色谱法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯酚6.66g(收率28％)。1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm：1.30(s，9H)，1.37(s，9H)，1.88(s，3
H)，2.28(s，3H)，3.34(br，2H)，4.60
(bs，1H)，4.88(bs，1H)，5.02(bs，1H)
，6.79(s，1H)Mass：318(M+)m.p.：102.0℃
3)O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成
在氮气气氛下将60％的油性氢化钠0.75g悬浮于N，N-二甲基甲酰胺20ml中，在冰冷下向该悬浮液中滴加4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯酚4.57g的N，N-二甲基甲酰胺20ml溶液，在室温下搅拌1小时。然后将该反应液冰冷，向其中滴加N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯1.82g的N，N-二甲基甲酰胺20ml溶液。在室温下搅拌1小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后将其浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯3.04g(收率52％)。 1H NMR(270MHz，CDCl3) δppm：1.33(s，9H)，1.40(s，9H)，1.77(s，3
H)，2.31(s，3H)，3.25(s，3H)，3.29-
3.60(m，2H)，3.45(s，3H)，4.29(bs，
1H)，4.76(bs，1H)，6.96(s，1H) Mass：405(M+) m.p.：152.1℃
4)S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成
在氮气气氛下将O-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯1.0g溶解于二苯醚10ml中，加热回流16小时。冷却后将该反应液用硅胶色谱法(含有20％乙酸乙酯的正丙烷)精制，获得白色固体状的S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.57g(收率57％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：1.33(s，9H)，1.40(s，9H)，1.83(s，3
H)，2.31(s，3H)，3.06(bs，6H)，3.70
(m，2H)，4.00(bs，1H)，4.74(bs，1H)，
7.41(s，1H)Mass：405(M+)m.p.：132.1℃
5)4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
在氮气气氛下将氢化铝锂0.1g悬浮于四氢呋喃10ml中，向其中滴加S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.5g的四氢呋喃10ml溶液。在加热回流3小时后让其恢复于室温，在氮气气氛下十分小心地向反应液中加入乙酸10ml，再加热回流30分钟。待其冷却后，向其中加入10％盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有5％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的4，6-二叔丁基-5-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并噻吩0.25g(收率70％)。 1H NMR(270MHz，CDCl3) δppm：1.39(s，9H)，1.51(s，6H)，1.52(s，9
H)，3.34(s，2H)，5.11(s，1H)，6.98
(s，1H) IR(cm-1)：3644，2956 Mass：292(M+) m.p.：79.0℃
实施例4： 4，6-二叔丁基-5-羟基苯并〔b〕噻吩的合成
1)S-(4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-甲酰基甲基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成
将实施例2-4)中合成的S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯1.0g溶解于四氢呋喃-水(3∶1)的混合溶液20ml中，向其中加入四氧化锇50mg和高碘酸钠1.1g，在室温下搅拌一昼夜。接着向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的S-(4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-甲酰基甲基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.52g(收率52％)。1H NMR(60MHz，CDCl3)δppm：1.30(s，9H)，1.43(s，9H)，2.33(s，3
H)，3.01(s，6H)，4.10(bs，2H)，7.47
(s，1H)，9.62(bs，1H)Mass：393(M+)
2)5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩的合成
将S-(4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-甲酰基甲基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯0.5g溶解于苯15ml中，加入催化量的对甲苯磺酸，加热回流1小时。冷却后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，将浓缩物用硅胶色谱法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩0.3g(收率78％)。 1H NMR(60MHz，CDCl3) δppm：1.37(s，9H)，1.54(s，9H)，2.31(s，3
H)，7.28(d，1H，J＝6.0Hz)，7.62(d，1
H，J＝6.0Hz)，7.72(s，1H) Mass：304(M+)
3)4，6-二叔丁基-5-羟基苯并〔b〕噻吩的合成
在氮气气氛下将氢化锂铝0.11g悬浮于四氢呋喃10ml中，向其中滴加5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩0.9g的四氢呋喃10ml溶液。加热回流3小时后让其恢复至室温，加入10％的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(正己烷)精制，获得淡黄色固体状的4，6-二叔丁基-5-羟基苯并〔b〕噻吩0.7g(收率90％)。 1H NMR(270MHz，CDCl3) δppm：1.48(s，9H)，1.71(s，9H)，5.64(s，1
H)，7.31(d，1H，J＝5.9Hz)，7.66(s，1
H)，7.72(d，1H，J＝5.9Hz) IR(cm-1)：3644，2952 Mass：262(M+) m.p.：107.4℃
实施例5： 4，6-二叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
1)5-乙酸基-4，6-二叔丁基二氧代苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物的合成
将实施例4-2)合成的5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩0.3g溶解于乙酸2ml中，向其中加入35％的过氧化氢水溶液2.2ml，加热回流1小时。冷却后，向其中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有50％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物0.3g(收率89％)。 1H NMR(60MHz，CDCl3) δppm：1.35(s，9H)，1.43(s，9H)，2.33(s，3
H)，6.63(d，1H，J＝7.0Hz)，7.56(s，1
H)，7.68(d，1H，J＝7.0Hz) Mass：336(M+) m.p.：195.0℃
2)5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2，3-二氢苯并噻吩-1，1-二氧化物的合成
向5-乙酸基-4，6-二叔丁基苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物0.3g的乙酸乙酯10ml溶液中加入10％披钯炭0.03g，在氢气气氛下搅拌一昼夜。滤去披钯炭后浓缩，将浓缩物用硅胶色谱法(含有50％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得白色固体状的5-乙酰基-4，6-二叔丁基-2，3-二氢苯并噻吩-1，1-二氧化物0.27g(收率90％)。 1H NMR(270MHz，CDCl3) δppm：1.35(s，9H)，1.44(s，9H)，2.36(s，3
H)，3.33-3.69(m，4H)，7.65(s，1H) Mass：338(M+) m.p.：182.0℃
3)4，6-二叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
在氮气气氛下将氢化锂铝0.15g悬浮于四氢呋喃10ml中，向其中滴加5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2，3-二氢苯并噻吩-1，1-二氧化物0.27g的四氢呋喃10ml溶液。在加热回流3小时后使其恢复至室温，加入10％的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(正己烷)精制，获得淡黄色固体状的4，6-二叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩10mg。 1H NMR(270MHz，CDCl3) δppm：1.41(s，9H)，1.54(s，9H)，3.22(t，2
H，J＝7.6Hz)，3.53(t，2H，J＝7.6Hz)，
5.13(s，1H)，7.08(s，1H) IR(cm-1)：3640，2956 Mass：264(M+)
实施例6： 4，6-二叔丁基-5-羟基-2，3-二氢苯并噻吩-2-螺-1’-环己烷的合成
按照与实施例1同样的方法合成标题化合物。 1H NMR(270MHz，CDCl3) δppm：1.39(s，9H)，1.45-1.65(m，10H)，1.
53(s，9H)，3.34(s，2H)，5.10(s，1H)，
6.96(s，1H) IR(cm-1)：3644，3620，2924 Mass：332(M+) m.p.：128.5℃
实施例7： 4，6-二叔丁基-5-羟基-2-(N，N-二甲氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
1)5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
将实施例3-4)中合成的S-{4-乙酸基-3，5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯基}-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯40g溶解于乙醚-水(3∶1)的混合溶液400ml中，加入碳酸氢钠16.6g和碘37.7g，在室温下搅拌30分钟。接着向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩，获得淡黄色油状的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩45.3g(收率99％)。 1H NMR(270MHz，CDCl3) δppm：1.29(s，9H)，1.42(d，9H，J＝0.7Hz)，
1.69(d，3H，J＝6.9Hz)，2.30(d，3H，J
＝2.0Hz)，3.17(dd，1H，J＝15.2Hz，J＝
1.3Hz)，3.52-3.72(m，2H)，3.79(d，
1H，J＝15.2Hz)，7.07(d，1H，J＝4.3Hz) Mass：460(M+)
2)5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
将5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩2.0g溶解于N，N-二甲基甲酰胺-水(3∶1)的混合溶液40ml中，向其中加入N，N-二甲胺盐酸盐2.47g和碳酸钾4.2g，在室温下搅拌一昼夜。然后向反应液中加水并用己烷萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有33％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩1.6g(收率98％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：1.29(s，9H)，1.39(s，9H)，1.54(d，3
H，J＝18.5Hz)，2.29(s，3H)，2.34(s，
3H)，2.37(s，3H)，2.56(d，1H，J＝5.9
Hz)，2.66(d，1H，J＝4.9Hz)，3.21(dd，
1H，J＝15.2Hz，J＝5.9Hz)，3.44(dd，
1H，J＝17.5Hz，J＝15.2Hz)，7.08(d，1
H，J＝3.3Hz)Mass：377(M+)
3)4，6-二叔丁基-5-羟基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
在氮气气氛下将氢化锂铝0.16g悬浮于四氢呋喃10ml中，向其中滴加5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩1.6g的四氢呋喃30ml溶液。加热回流3小时后使其恢复至室温，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的4，6-二叔丁基-5-羟基-2-(N，N-二甲基氨基甲基)-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩1.29g(收率91％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：1.39(s，9H)，1.52(s，3H)，1.53(s，9
H)，2.35(s，6H)，2.52(d，1H，J＝13.5
Hz)，2.58(d，1H，J＝13.5Hz)，3.19(d
，1H，J＝15.2Hz)，3.55(d，1H，J＝15.2
Hz)，5.09(s，1H)，6.96(s，1H)IR(cm-1)：3640，2960Mass：335(M+)
实施例8： 4，6-二叔丁基-5-羟基-2-羟甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
1)5-乙酸基-2-乙酸基甲基-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
将实施例7-1)中合成的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩2.0g溶解于六甲基磷酰三胺30ml中，加入乙酸钠0.71g，在室温下搅拌一昼夜。然后向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的5-乙酸基-2-乙酸基甲基-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩1.0g(收率59％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：1.29(s，9H)，1.38(d，9H，J＝1.0Hz)，
1.56(d，3H，J＝3.3Hz)，2.05(d，3H，J
＝15.2Hz)，2.29(s，3H)，3.24(dd，1H，
J＝25.4Hz，J＝15.2Hz)，3.57(dd，1H，
J＝18.1Hz，J＝15.2Hz)，4.16(dd，1H，
J＝37.3Hz，J＝11.2Hz)，4.18(s，1H)，
7.08(d，1H，J＝1.7Hz)Mass：392(M+)
2)4，6-二叔丁基-5-羟基-2-羟甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩的合成
在氮气气氛下将氢化锂铝0.14g悬浮于四氢呋喃10ml中，向其中滴加5-乙酸基-2-乙酸基甲基-4，6-二叔丁基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩0.6g的四氢呋喃20ml溶液。加热回流3小时后让其恢复至室温，加入10％的盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有20％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的4，6-二叔丁基-5-羟基-2-羟甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩0.39g(收率84％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)
δppm：1.39(s，9H)，1.52(s，9H)，1.53(s，3
H)，1.98(t，1H，J＝6.6Hz)，3.25(d，1
H，J＝15.5Hz)，3.46-3.60(m，2H)，3.
59(d，1H，J＝15.5Hz)，5.15(s，1H)，6.
96(s，1H)
IR(cm-1)：3640，3432，2956
Mass：308(M+)
实施例9： 4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氢苯并噻吩的合成
1)4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-2-对甲苯磺酰基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氢苯并噻吩的合成
把按照〔Gosselin，P.et.al.，synthesis，876，(1984)〕的方法合成的3，7-二甲基-1-(对甲苯磺酰基)-2(E)，6-辛二烯1.52g溶解于四氢呋喃-六甲基磷酰三胺(4∶1)的混合溶液12ml中，在-78℃下滴加正丁基锂(1.6M正戊烷溶液)3.42ml，搅拌2小时。然后在-78℃滴加按实施例7-1)合成的5-乙酸基-4，6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩2.0g的四氢呋喃10ml溶液，搅拌4小时。反应后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有10％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得淡黄色油状的4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-2-对甲苯磺酰基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氢苯并噻吩0.5g(二种立体异构体的混合物)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：1.12-1.73(m，12H)，1.37(s，4.5H)，
1.38(s，4.5H)，1.50(s，9H)，1.89-2
.08(m，4H)，2.42(s，1.5H)，2.44(s，
1.5H)，2.69-2.76(m，2H)，3.26-3.5
1(m，2H)，3.95-4.06(m，1H)，5.03-5
.07(m，2H)，5.11(s，0.5H)，5.12(s，
0.5H)，6.89(s，0.5H)，6.90(s，0.5H)
，7.25-7.32(m，2H)，7.64-7.76(m，
2H)IR(cm-1)：3636，2920Mass：582(M+)
2)4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氢苯并噻吩的合成
在氮气气氛下，将4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-2-对甲苯磺酰基-九-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氢苯并噻吩0.5g溶解于四氢呋喃4ml中，在0℃下加入按照〔Sugi，Y.et al.，Chem.Lett.，1331(1982)〕的方法合成的氯化钯〔1，4-双(二苯基膦酰基)丁烷〕配合物48mg，然后滴加三乙基锂硼氢化物(1M四氢呋喃溶液)3.2ml，在-20℃下搅拌一昼夜。反应后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将浓缩物用硅胶色谱法(含有2％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-九-3(E)，-二烯基)-2，3-二氢苯并噻吩0.15g(收率41％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)
δppm：1.39(s，9H)，1.47(s，3H)，1.52(s，9
H)，1.59(s，3H)，1.61(s，3H)，1.67
(s，3H)，1.70-1.88(m，2H)，1.94-2.
18(m，6H)，3.31(d，1H，J＝15.2Hz)，3.
39(d，1H，J＝15.2Hz)，5.06-5.19(m，
2H)，5.10(s，1H)，6.97(s，1H)
IR(cm-1)：3644，2960
Mass：428(M+)
实施例10：4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基壬基)-2，3-二氢苯并噻吩的合成
向实施例9中制得的4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基-壬-3(E)，7-二烯基)-2，3-二氢苯并噻吩0.1g与乙酸乙酯-乙酸(9∶1)的混合溶液20ml中加入10％的披钯炭0.5g，在氢气气氛下搅拌一昼夜。将披钯炭滤去后将滤液浓缩，将浓缩物用硅胶色谱(含有4％乙酸乙酯的正己烷)精制，获得无色油状的4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8-二甲基壬基)-2，3-二氢苯并噻吩0.09g(收率91％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：0.86(dd，9H，J＝6.6Hz，J＝3.0Hz)，1.
05-1.35(m，12H)，1.39(s，9H)，1.4
5(s，3H)，1.52(s，9H)，1.56-1.83(m
，2H)，3.30(d，1H，J＝15.2Hz)，3.36
(d，1H，J＝15.2Hz)，5.10(s，1H)，6.
97(s，1H)IR(cm-1)：3648，2952Mass：432(M+)
实施例11： 4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8，12-三甲基-十三碳-3(E)，7(E)，11-三烯基)-2，3-二氢苯并噻吩的合成
按照与实施例9同样的方法合成标题化合物。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：1.39(s，9H)，1.47(s，3H)，1.52(s，9
H)，1.59(s，6H)，1.61(s，3H)，1.68
(s，3H)，1.71-1.88(m，2H)，1.90-2.
19(m，10H)，3.31(d，1H，J＝15.2Hz)，
3.38(d，1H，J＝15.2Hz)，5.00-5.16
(m，3H)，5.10(s，1H)，6.97(s，1H)IR(cm-1)：3644，2960Mass：496(M+)
实施例12： 4，6-二叔丁基-5-羟基-2-甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-2，3-二氢苯并噻唑的合成
按照与实施例10同样的方法合成标题化合物。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm：0.83-0.88(m，12H)，0.99-1.28(m，1
8H)，1.39(s，9H)，1.45(s，3H)，1.52
(s，9H)，3.30(d，
1H，J＝15.2Hz)，3.36(d，1H，J＝15.2H
z)，5.10(s，1H)，6.97(s，1H)IR(cm-1)：3648，2952Mass：502(M+)
以下的试验例1-3表明，本发明的化合物是一种十分优良的抗氧化剂。
试验例1硫代巴比土酸反应性物质量
向一种按照Havel等人的方法(Havel，R.J.et al，J.clin.Invest.，34，1345(1955))配制的兔LDL中加入Cu2+5μM，加热，以生成的硫代巴比土酸反应性物质量(TBARS量)作为指标，研究该化合物的抗氧化作用。
结果示于表1中。 实施例 化合物 TBARS生成量(％)化合物浓度 10-6M 10-5M 1 89.6 4.3 2 31.7 3.5 3 16.9 3.1 4 92.7 37.6 5 9.8 2.8
试验例2 对于亚油酸自动氧化引起的过氧化脂质自由基的效果
使用ゥミホタルルシフェリン衍生物(2-甲基-6-(对甲氧基苯基)-3，7-二氢咪唑并〔1，2-a〕吡嗪-3-酮：MCLA)作为氧化脂质自由基的敏化剂，研究对于亚油酸自动氧化所引起的过氧化脂质自由基的效果。把含有MCLA(0.2μM)、亚油酸(10mM)的正丁醇0.5ml加入一个发光测定用管形瓶中，在37℃的恒温槽中测定由于自动氧化引起的发光。
结果示于表2中 实施例 化合物 MCLA(％)化合物浓度 2×10-5M 2×10-4M 1 7.2 0.9 2 26.8 1.1 3 9.4 0.9 4 73.3 19.7 5 17.7 0.7
试验例3对于兔LDL的AAPH所引起的荧光性变性的效果
使用作为不通过活性氧的脂质过氧化反应自由基引发剂的2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)氯化氢(AAPH)(Sato，K.etal.，Arch.biochem.Biophys.，279，402(1990))，研究化合物对于兔LDL荧光性变性的效果。向-种按照Havel等人的方法(Havel，R.J.etal.，J.Clin.Invest.，34，1345(1955))配制的兔LDL中加AAPH2 mM，在37℃下保温24小时，根据Ex.360nm、Em.430nm处的荧光来测定在用凝胶过滤HPLC分离后的LDL部分的荧光性变性。结果示于表3中 实施例 化合物 AAPH(％) 化合物浓度 10-4M 1 2 3 4 5 29.0 11.9 13.1 70.5 15.3
根据以上示出的试验例1-3的结果，可以明显地看出，本发明的化合物具有优良的抗氧化活性。而且，根据试验例1的TBARS的实验体系，可以把由Cu2+产生的活性氧作为直接的自由基引发剂来考虑，在该体系中，虽然水溶性的活性氧消去剂也是有效的，但是本发明的化合物，在使用试验例3的AAPH的实验体系中也有效，因此可以证明，本发明的化合物对于那些用水溶性的活性氧清除剂所不能抑制的，由以碳为中心的自由基所引起的过氧化连锁反应也能抑制。这一事实表明，本发明的化合物能够进入LDL内部的脂质层，能显示出有效的抗氧化作用。
由通式(I)表示的化合物具有抑制LDL的氧化变性的作用，可用作动脉硬化症的治疗剂。另外，由通式(II)表示的化合物可作为在合成通式(I)所表示的化合物时有用的中间体。