制备1，6——二氮杂萘衍生物及其药用组合物的方法 本发明涉及新的1，6-二氮杂萘衍生物及含有这类衍生物的药物组合物的制备方法。
本发明的新的1，6-二氮杂萘衍生物，是具有通式（Ⅰ）的一类化合物，以及其药理学上可接受的盐，通式（Ⅰ）为：
式中，R1是未取代的或者取代的芳环或者杂芳环;R2是含有不多于四个碳原子的直链或支链烷基，或者是苄基;R3是氢原子，或者是含有不多于四个碳原子的直链烷基、支链烷基或者烷氧基羰基;R4是含有不多于四个碳原子的直链或支链烷基;R5是羧基，或者是含有不多于17个碳原子并且还任意含有一个氧、硫或者氮原子的直链烷基羰基、支链烷氧基羰基或者环状烷氧基羰基。
作为芳环或者杂芳环R1，优先选用被低极性或者非极性取代基取代一次或者两次的或者未径取代的苯基、噻吩基、吡啶基或者2，1，3-苯并噁二唑基。
优先选用这样的具有通式（Ⅰ）的1，6-二氮杂萘衍生物，其中R1是被下列取代基单取代或者双取代的苯基，这些取代基是卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、低级烯化二氧基（例如亚甲二氧基）、低级烷胺基（特别是二甲胺基或者二乙胺基）、甲基硫代或者三氟甲基，或者R1是噻吩基、吡啶基或者2，1，3-苯并噁二唑基;R3优先选用的是氢原子、含有不多于4个碳原子的烷基、或者含有不多于5个碳原子的烷氧基羰基;R4优先选用含有不多于3个碳原子的烷基，特别是甲基或者乙基;R5优先选用羧基或者含有不多于17个碳原子的烷氧基羰基。其中可以存在的是可能含有其他杂原子的配合基或者体积大的基团，所说的其他杂原子例如是氧、硫或者氮原子。这样的有代表性的原子团的实例是胺类，例如低级N-苄基-N-烷胺基烷基，N，N-二烷胺基烷基，或者低级烷基硫代烷基或者烷氧基烷基。
特别优选的、具有通式（Ⅰ）的1，6-二氮杂萘衍生物，其中R1是优先在2位或者3位被卤素、氰基、硝基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基任意取代的苯基，或者是优先在2和3位或者在2和6位被卤原子（可以相同或者不同）取代的苯基，或者是未取代的噻吩基;R2是甲基、乙基、整丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或者苄基;R3是氢原子，优先选用甲基、乙基、异丙基或者通式为（Ⅱ）的烷氧基羰基：
其中R6是甲基、乙基、丙基或者异丙基，特别是乙基;R4是甲基或者乙基;R5是羧基或者通式为（Ⅲ）的烷氧基羰基：
其中R7是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基或者苄基。通式为（Ⅳ）的烷氧基烷基或者通式（Ⅴ）的烷基硫代烷基：
其中R8是含有不多于3个碳原子的烷基而且n等于2或者3，或者是通式为（Ⅵ）的胺基烷基：
其中R9和R10可以是相同的或者不同的，其为氢原子、含有不多于4个碳原子的直链烷基或者支链烷基，或者是苄基，或者共同形成低级亚烃基而且n等于2或者3。
本发明还提供了一种制备具有通式（Ⅰ）的1，6-二氮杂萘衍生物的方法，其中按照公知的方式使具有通式（Ⅶ）的1，6-二氮杂萘衍生物烷基化，通式（Ⅶ）为：
其中R1、R3和R4具有与上述相同的含意，R5′是通式（Ⅲ）的烷氧基羰基。
R5为羧基的通式（Ⅰ）化合物，优先用具有通式（Ⅰ）的、其中R5是苄氧基羰基的化合物，按照公知的方式通过氢化裂解制备。
例如具有通式（Ⅶ）的化合物可以按德意志联邦共和国专利申请第3327650号中所记载的方式制备，具体方法或者是：
a）使具有通式（Ⅷ）的二氢吡啶，在碱存在下与1，3，5-三嗪反应，通式（Ⅷ）为：
其中R1、R3、R4和R5′具有与上述相同的含意;
b）使具有通式（Ⅷ）的1，4-二氢吡啶，与通式（Ⅸ）的二烷基甲酰胺二烷基乙缩醛反应，并且使得到的通式为（Ⅹ）的化合物与氨反应。通式（Ⅸ）为：
其中R12取代基可以相同或者不同，是甲基或者乙基;R11取代基中，每个取代基都是含有不多于4个碳原子的烷基，或者两个R1取代基都代表含有不多于3个碳原子的亚烷基。通式（Ⅹ）为：
其中R1、R3、R4、R5′和R12具有与上述相同的含意;或者
c）使2，4-二羟基吡啶与通式（Ⅺ）的化合物在氨存在下反应：
其中R1和R5′具有与上述相同的含意，R4′是含有不多于4个碳原子的直链或支链烷基。
通式（Ⅺ）的化合物，是已知化合物，或者可以按照文献（见《有机反应》，15，204以及下列等等，1967年）中记载的已知方法制备。2，4-二羟基吡啶可以从市场上买到。
在方法a）和b）中使用的具有通式（Ⅷ）的1，4-二氢吡啶是已知物质（例如见“化学述评”，82，223，1982年），或者可以用类似方式制备。
按照方法a）制备时，在惰性有机溶剂中于强碱存在下（例如碱金属醇化物或者氢化钠），将1，4-二氢吡啶衍生物与1，3，5-三嗪一起加热至50-160℃温度，优选的加热温度是100至150℃。作为溶剂，本发明特别优先选用极性溶剂，例如二甲基亚矾、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚等，或者乙醇等低级醇类。
按照方法变体b）进行此反应时，在加热下使适当的1，4-二氢吡啶衍生物与等当量或者过量二烷基甲酰胺二烷基乙缩醛反应，优选的是在非质子传递溶剂存在下反应，例如在二甲基甲酰胺、二亚基亚矾或者六甲基磷酸三酰胺存在下反应。特别优选的甲酰胺乙缩醛类包括二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛和二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛。
按照方法变体b）制得的通式（Ⅹ）的中间体，在优选的质子传递溶剂存在下，在室温或者在提高的温度下，优选温度是在所用溶剂的沸点下，通过与氨水反应转化为通式（Ⅶ）的化合物。作为溶剂，特别优先选用的例如甲醇或者乙醇等低级醇类。
优先在惰性有机溶剂中，特别是例如甲醇、乙醇或者异丙醇等低级醇类中进行反应c）。在提高的温度下，优先的是在所用溶剂沸点下反应也是适宜的。可以来用公知的分离方法，例如结晶和/或者色层等方法分离和提纯此反应物。
按照内酰胺O-烷基取代的文献（参见“当代杂环化学”，12，185-212，1970年）中记载的传统方法，制备通式（Ⅰ）的本发明的1，6-二氮杂萘衍生物。适用的烷基化剂包括烷基卤和烷基磺酸盐，二烃基硫酸盐和三烷基盐。
对于与烷基卤的反应来说，通式（Ⅶ）的化合物使用其金属盐，优选的是其碱金属盐或者银盐，这些盐既可以借助于适当的碱（例如金属的氢化物、碳酸盐或者醇盐）在非质子传递溶剂中单独制备，也可以原位制备。
作为适用的溶剂，按照所使用的烷基化剂实际上可以使用全部的惰情溶剂以及双极性非质子传递溶剂，其惰性有机溶剂例如开链烃、环烃或者芳烃（如正戊烷、正己烷、环己烷、苯或者甲苯）、卤代烃类（如二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷），醚类（如二乙醚或者1，2-二甲氧基乙烷）;其双极性非质子传递溶剂，例如二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺和二甲基亚矾。根据所使用的溶剂，温度范围可以在-20℃和所用溶剂的沸点之间变化。
由于内酰胺阴离子具有两可特性，所以在烷基化时，得到的常常是O-烷基取代和N-烷基取代产物的混合物，这取决于反应条件和所用的烷基化剂（见“有机化学杂志”，32，4040以及下列等等1967年）。可以用色层法和/或者用结晶法分离所得到的反应混合物。
通式（Ⅰ）的1，6-二氮杂萘衍生物（R2是甲基或者乙基的物质）是在非质子传递溶剂中，使通式（Ⅶ）的1，6-二氮杂萘与三甲基盐或者三乙基盐反应，特别是与三甲基四氟硼酸盐反应优先得到的。另一方面，O-丙基、O-异丙基、O-丁基、O-仲丁基、O-异丁基和O-苄基化合物的制备是，优先使碱金属盐与适当的烷基卤或者苄基卤之间烷基化的方法完成的。
为了提纯起见和从植物制剂来考虑，优选的是将通式（Ⅰ）的、其中R5是羧基或者是未取代的氨基烷氧基羰基或者取代的氨基烷氧基羰基的酸性化合物或者碱性化合物转化为晶体状的药理学上可接受的盐。
当R5是羧基时，可以使用碱，例如使用氢氧化物或者羰酸盐制备碱金属的相应盐或者碱土金属的相应盐。当取代基R4和/或者R5具有碱性时，用适当的无机酸或者有机酸中和碱的传统方法来制备盐，至于酸，例如可以使用盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、酒石酸、乳酸柠檬酸、羟基丁二酸、邻羟基苯甲酸、抗坏血酸、丙二酸或者丁二酸。
由于本发明的通式（Ⅰ）的化合物，在C4上具有手性中心，所以它们既可以以外消旋混合物的形式存在，又可以对映体形式存在。
通式（Ⅰ）的化合物，是高效的钙拮抗剂。与已知的钙拮抗剂截然相反，在治疗浓度下预期不会出现心脏机能降低现象（减弱收缩力作用和变时作用）。
对于脑血管、心血管和末梢血管疾病来说，例如心肌局部缺血、脑梗塞、肺形成血栓、动脉硬化症和其它狭窄指征等疾病，通式（Ⅰ）的化合物经专门证明具有血管解痉作用，特别是由于与已知化合物的类似作用方式相比，这些化合物基本上没有减弱收缩力的付作用。因此，本发明的1，6-二氮杂萘衍生物，是与心脏循环疾病所导致死亡作斗争的有价值的药剂。
所以本发明的另一目的是用通式（Ⅰ）的1，6-二氮杂萘衍生物来与血管疾病作斗争。
本发明的通式（Ⅰ）化合物，可以以固体或者液体形式口服或者非肠道下药。作为注射液，优先使用含有在注射液中通用的添加剂的水，这些添加剂例如有稳定剂、增溶剂或者缓冲剂。
这种添加剂例如包括酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂、乙醇配合物形成剂（例如乙二胺四乙酸及其无毒盐）以及调节粘度用的高分子量聚合物（例如液体聚环氧乙烷）。固体载体物质例如有淀粉、乳糖、甘露糖醇甲基纤维素、滑石、高度分散的硅酸、高分子量脂肪酸（例如硬脂酸）明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物脂和植物油脂以及固态高分子量聚合物（例如聚乙二醇）。适于口服的组合物，在必要时还可以含有调味香料和/或者增甜剂。
肠内下药的个体剂量大约在5至250mg范围内，优选的范围是20至100mg。非肠道下药的剂量大约为1至20mg。
以下的实施例是为了说明本发明目的而给出的。
实施例1
（±）-4-（2-氟代苯基）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯。
将1.1克（37mMOl）氢化钠（80%，在石蜡油中）悬浮在70ml无水二甲基甲酰胺中，在搅拌下于室温向其中逐滴加入将10克（32mMOl）（±）-4-（2-氟代苯基）-1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-氧代-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯溶解在100ml二甲基甲酰胺中得到的溶液。停止放出气体之后，在室温下继续如此反应混合物搅拌30分钟，然后加入将5.9克（35mMOl）2-碘丙烷溶解在30ml二甲基甲酰胺中得到的溶液。室温下继续搅拌20分钟，在旋转蒸发器中蒸去溶剂，将油状残余物与100ml水共同搅拌。吸滤分出得到的浅棕色晶体物质，用水洗涤后干燥。
为了纯化此粗产品，用400ml乙酸乙酯和50ml甲醇混合溶剂将其结晶。作为易溶组份的这种O-烷基取代产物，以高度富集的形式残留于此母液中。用硅对之作第一次色层分离，用二氯甲烷/甲醇（9∶1，V/V）洗脱，借以使仍然存在的原料物质完全得到分离。用硅胶进行第二次色层分离，用甲苯/乙酸乙酯（3∶1，V/V）洗脱，得到几乎纯净的（±）-4-（2-氟代苯基）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（比移值Rf＝0.3）。最后，用正己烷/二异丙醚结晶，得到薄层色谱纯晶体，熔点164-165℃。
作为原料物质使用的（±）-4-（2-氟代苯基）-1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-氧代-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯制备如下：
在氮气氛下，将31.5克（120mMOl）4-（2-氟代苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧二甲酯在260ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入到3.8克（130mMOl）氢化钠（80%，在石蜡油中）在60ml无水二甲基甲酰胺内的悬浮液中。当气体放出减慢后，室温下将此反应混合物进一步搅拌10分钟，然后在其中逐滴加入将10.0克（120mMOl）1，3，5-三嗪溶解在260ml二甲基酰胺中的溶液中。将此反应混合物加热至110℃，保持16小时，冷却后于真空中蒸发。在600ml丙酮存在下，搅拌此暗色残余物，过滤，在真空中蒸发滤液。用300ml甲醇煮沸此粗产物，冷却后滤出形成的晶体，然后用甲醇重结晶以进一步提纯。得到了呈淡米色晶体状的（±）-4-（2-氟代苯基）-1，4，5，6四氢-2-甲基-5-氧代-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯，熔点为315-316℃（分解）。
按照类似的方式制备下列化合物：
（±）-4-（2-溴代苯基）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（1·a）;熔点为201-202℃，用二异丙醚重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-硝基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（1·b）;熔点170℃，用二异丙醚/甲醇重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-苯基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（1·c）;熔点132-133℃，用正己烷重结晶
（±）-4-（3-氯-2-氟代苯基）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（1·d）熔点为166-167℃，用正己烷重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（1·e）;熔点174-175℃，用正己烷重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（1·f）;熔点199-200℃，用二异丙醚重结晶
（±）-4-（2-氯-6-氟苯基）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（1·g）;熔点194-195℃，用二异丙醚重结晶
（±）-1，4-二氢-2-甲基-5-丙氧基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（1·h）;熔点151-152℃，用正己烷/二异丙醚重结晶
（±）-4-（2-溴代苯基）-5-乙氧基-1，4-二氢-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（1·l）;熔点203-204℃，用甲苯/乙酸乙酯重结晶
（±）-5-丁氧基-1，4-二氢-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1·j）;熔点107-109℃，用正己烷重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸-2-甲氧基乙酯（1·K）;熔点174-175℃，用二异丙醚重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1·l）;熔点102-103℃，用正己烷重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸异丙酯（1·m）;熔点111-112℃，用正己烷重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸异丁酯（1·n）;熔点115-116℃，用正己烷重结晶
（±）-4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1·O）;熔点272-273℃，用二异丙醚重结晶
（±）-5-仲丁氧基-1，4-二氢-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸盐（1·P）熔点148-150℃，用二异丙醚/乙酸乙酯重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丁氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1·q）;熔点118-119℃，用石油醚（沸点60-80℃）重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸特丁酯（1·r）;熔点209℃，用正己烷/二异丙醚重结晶
（±）-2-乙基-1，4-二氢-5-异丙氧基-8-甲基-4-苯基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1·S）;熔点176-177℃，用正己烷/二异丙醚重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸-2-（N-苄基-N-甲胺基）-乙酯二盐酸盐（1·t）;熔点148-150℃，用乙酸乙酯重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（3-硝基苄基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸-2-二甲胺基乙酯二盐酸盐（1·u）;熔点148-150℃，用二异丙醚重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸-2-甲基硫代乙酯（1·v）;熔点154-155℃，用二异丙醚/乙酸乙酯重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸-2-（N-苄基-N-甲胺基）乙酯二盐酸盐（1·w）;熔点163-165℃（分解），用己腈重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3，8-二羧酸二乙酯（1·x）;熔点140-141℃，用正己烷重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸盐（1·y）熔点137℃，用乙酸乙酯重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-4-（2-甲氧基苯基）-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1·g）;熔点145-146℃，用正己烷/二异丙醚重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-噻吩基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1·aa）;熔点110-111℃，用正己烷重结晶
（±）-4-（2-氰基苯基）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1·ab）;熔点182-183℃，用正己烷/二异丙醚重结晶
（±）-5-苄氧基-1，4-二氢-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1·ac）;熔点142-143℃，用正己烷/二异丙醚重结晶
（±）-2-乙基-1，4-二氢-5-异丙氧基-8-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氟杂萘-3-羧酸乙酯（1·ad）;熔点112-113℃，用正己烷重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸苄酯（1·ae）;熔点126-127℃，用正己烷重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸-2-二甲胺基乙酯（1·af）;熔点104-105℃，用正己烷重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸-3-二甲胺基丙酯（1·ag）;熔点134-136℃，用正己烷/二异丙醚重结晶
（±）-4-（2-二氟甲氧基苯基）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1·ah）;
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸-2-二苄胺基乙酯（1·ai）;
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1·aj）;熔点122-124℃，用正己烷/二异丙醚重结晶
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸-2-二甲胺基乙酯（1·ak）;熔点91-93℃，用正己烷/二异丙醚重结晶
实施例2
（±）-1，4-二氢-5-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1.6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯
将5克（17mMOl）（±）-1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-氧化-4-苯基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯和5克（34mMOl）三甲基四氟硼酸盐溶解200ml 1，2-二氯乙烷中，氮气氛下于室温将其搅拌1.5小时。用50ml水和反应混合物共同振荡，分出有机相，在旋转蒸发器中蒸发。用异丙醇将残余物重结晶后，得到了所需化合物的四氟硼酸盐。将其与饱和碳酸氢钾水溶液和二乙基醚一起搅拌，分离出醚溶液，用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上蒸发。从50ml正己烷/二异丙醚（2∶1，V/V）中结晶的游离碱是无色晶体，熔点210-212℃。
按照与实施例1相似的方法，用1，4-二氢-2，6-二甲基-4-苯基吡啶-3，5-二羧酸甲酯，制备原料（±）-1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-氧代-4-苯基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯。
按照相似的方式制备下列化合物：
（±）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-5-甲氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（2·a）;熔点173-174℃，用正己烷/二异丙醚重结晶
（±）-1，4-二氢-5-甲氧基-2-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（2·b）;熔点184-186℃，用二异丙醚乙醇重结晶
（±）-4-（2-氟代苯基）-1，4-二氢-5-甲氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（2·c）;熔点148-150℃，用正己烷重结晶
（±）-1，4-二氢-5-甲氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（2·d）;熔点118-120℃，用正己烷重结晶
（±）-4-（3-氯-2-氟苯基）-1，4-二氢-5-甲氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（2·e）;熔点214-216℃，用二异丙醚/甲醇重结晶
（±）-4-（2-溴代苯基）-1，4-二氢-5-甲氧基-2-甲基-1，6-二氮杂萘-3-羧酸甲酯（2·g）;熔点204-205℃，用二异丙醚/甲醇重结晶
实施例3
（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸
在常压和室温下，在100ml乙醇中，用载于活性炭上的1.5克10%的钯，使3.0克（6.2mMOl）（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸苄酯氢化。30分钟后停止氢处理。滤出催化剂，在真空中蒸除溶剂，用二异丙醚/乙酸乙酯重结晶此无色晶体残余物。制得（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸，为无色结晶熔点为164-166℃（分解）。
按照与实施例1相似的方法，用1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二苄酯，制备作为原料使用的（±）-1，4-二氢-5-异丙氧基-2-甲基-4-（2-三氟甲基苯基）-1，6-二氮杂萘-3-羧酸苄酯。
下列对比实验证明通式（Ⅰ）化合物所具有的药理效力：
a）分离的平滑肌
将从家兔体内分离出来的平滑肌（血管环，基底动脉，右冠状动脉隐静脉），以可以测量等长收缩的方式固定在器官洛中。在台罗德式溶液（tyrode Soluflon）中因钾的去极化作用而开始收缩。实验方法是识别阻塞在钾去极化时开放钙通道之化合物用的一种已知的标准型（Fleckenstein，1983）。正如由下列表Ⅰ可以看出的那样，某些物质在毫微mOle范围内具有半极大舒张性能。这种能力明显超过已知钙拮抗剂硫代酮和硝苯比定（即利心平或心痛定）。
b）分离的乳头状肌
将从几内亚豚鼠左心室中取出的乳头状肌。按照分离的血管那样固定在等长收缩测量用的器官洛中，用频率为250/分的电场进行刺激（刺激周期为10毫秒，超大的振幅）。下面的表Ⅱ表明，这些化合物对于平滑血管肌显示出选择性钙拮抗剂作用;在治疗范围（1-100毫微mOle）内，对心肌出乎意料地无减弱收缩力作用，而且甚至于有增强收缩力作用。然而，并不能得出这样的结论，即作为溶剂使用的二甲基亚矾导致了所观察到的这种增强收缩力作用。实施例1中1c）的化合物在治疗浓度为3×10-7mOl/升条件下，收缩力的最大增加值为36%，在4×10-8mOl/升浓度下为+18%。
表Ⅰ
表Ⅰ表明了导致在器官洛中血管环的K+去极化收缩的半极大抑制时，化合物（Ⅰ）的浓度（ICso，mOl/升）。为比较起见，给出了钙拮抗剂硫代酮和硝苯比定的Icso值。
表Ⅱ
从几内亚豚鼠体内分离出的乳头状肌收缩幅度的变化（刺激频率250/分，刺激时间10毫秒，刺激振幅10-20伏场刺激）。IC＝抑制浓度，IC100相当于最大作用。△%＝收缩力的最大减小。为比较起见给出了硫代酮和硝苯比定的抑制浓度。
＊关于家兔乳头状肌的实验（Hof和ScholtysiK，“心血管药理学杂志”，S，176-183，1983年）。
表Ⅱ表明，在（IC100＝抑制浓度）所需的浓度下对于收缩力的最大作用，由此可以看出，对比化合物即使在低得多的浓度下（IC100），都显示出收缩力的显著减小。IC100浓度，远远超出本发明化合物的治疗范围，以致于没有发现减弱收缩力作用。由此可以得出结论，本发明化合物在治疗上的安全性，与现有技术相比有明显地提高。