抑制胆碱酯酶的化合物 相关申请
本申请要求享有美国专利申请No.60/899,111以及No.60/959,901的权益以及优先权，前者的申请日为2007年2月2日，后者的申请日为2007年7月16日，上述申请公开的内容在此引入作为参考。
背景技术
人类的许多病症以及疾病都伴随着细胞信号分子的中断，或者是细胞信号分子的中断所得到的结果。例如，所述的细胞信号分子可能发生不适当的合成、释放或者再吸收，或者受体基质或非受体基质可能会中断对所述分子的细胞信号的介导，从而产生疾病或者其他病症。在许多情形中，临床的处理方案以及当前可以利用的药物常常与患者体内的副作用相关并且必须对其进行小心翼翼的监控。对那些治疗伴随着细胞信号分子的中断或者作为细胞信号分子中断的结果的病症以及疾病的药物的研发的当前策略需要对化合物进行重要结构活性的修饰。除此之外，当前可以利用的药物通常不能将所述的药物针对于特定的细胞或者组织，从而不能以一种长期持续的作用进行药物的递送。在许多情况下，对于单个细胞信号分子的中断进行的修正不能有效的治疗所述疾病或者病症的症状。因此，需要研发一种新的、改进的并且有效的治疗疾病或者病症的方法，其中所述的疾病或者病症与细胞信号分子的中断有关，或者伴随着细胞信号分子的中断而产生。
【发明内容】
斯的明(Stigmine)是一种基于氨基甲酸盐的乙酰胆碱酯酶抑制剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂能够通过增强脑部的胆碱能的功能来增强认知功能，例如，这已经被阿尔茨海默氏症的治疗方法所证明。阿尔茨海默氏症患者通常表现出其他的症状，包括沮丧、焦虑以及睡眠障碍，所有这些症状都可以通过使用乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗来获得改善，其中所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂是例如利瓦斯的明(rivastigmine)以及毒扁豆碱。
利瓦斯的明 毒扁豆碱
在动物模型中，乙酰胆碱酯酶抑制剂同样表现出止痛的功效。混合有利瓦斯的明或者毒扁豆碱以及所述药物的次类(thefollowing classes)产物的化合物因此能够为患者提供附加的或者协同的治疗效应，例如，所述的患者患有阿尔茨海默氏症，帕金森病，青光眼，肿瘤病症，或者胃排空延迟，或者是患有注意缺损多动障碍(ADHD)、恐怖症、中风、多发性硬化症、睡眠障碍、精神失常、疼痛、抗胆碱能药物过量、或者烟草依赖的患者，即，对试图戒烟的患者使用所述地化合物。
本发明涉及具有胆碱酯酶抑制活性的化合物。本发明还涉及使用上述化合物的方法以及所述化合物的药物组合物。
在一个方面，本发明包括一种根据式I或者式II所示的化合物：
或者
或者是该化合物的药物可接受性盐，其中Q选自表1中所示的结构式；R1选自氢，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的异烷基，以及被取代的异烷基或者R1是空键；R3，R4以及R5分别各自独立的选自未被取代的烷基以及氢。
在一种实施方式中，本发明是一种根据式I所示的化合物。在另外一种实施方式中，本发明是一种根据式II所示的化合物。
在一种实施方式中，本发明是一种根据式I或者式II所示的化合物，其中R3，R4以及R5中的至少一个是未被取代的烷基。在另外一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中R3，R4以及R5中的至少两个是未被取代的烷基。在另外一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中R3，R4以及R5均是未被取代的烷基。在一种实施方式中，本发明是一种如上所述的化合物，其中未被取代的烷基是甲基。
在一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中R1是空键。在一种实施方式中，R1选自氢，被取代的以及未被取代的烷基。在另外一种实施方式中，R1选自氢以及未被取代的烷基。在一种实施方式中，R1选自甲基，氢，乙基，丁基，异丙基，丙基，以及叔丁基。在另外一种实施方式中，R1是氢。在另外一种实施方式中，R1是未被取代的烷基。在一种实施方式中，R1是支链烷基。在一种实施方式中，R1是直链烷基。在另外一种实施方式中，R1选自异丙基以及叔丁基。在一种实施方式中，R1选自甲基，乙基，丙基，以及丁基。在一种实施方式中，R1是甲基。在一种实施方式中，R1是氢或者甲基。
在一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中Q选自P，S，R，Z，Y，SS，JJJ，YY，EEE，UU，AA，FFF，CCC，U，T，X，V，P，Q’，U，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。在另外一种实施方式中，Q选自X，V，P，Q’，U，R，S，Y，T，Z，AA，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。在一种实施方式中，Q不是R，NNN，QQQ，2L，2M，以及2PP。在另外一种实施方式中，Q不是EE。在另外一种实施方式中，Q不是一种安非他命化合物。
在一种实施方式中，本发明是一种化合物，所述的化合物选自化合物2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，以及31。在另外一种实施方式中，所述的化合物选自化合物X，V，P，Q’，U，R，S，Y，T，Z，AA，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。
在一种实施方式中，本发明是一种药物组合物，所述的药物组合物包括本发明所述的化合物或者该化合物的药物可接受性盐。在另外一种实施方式中，本发明是一种药物组合物，所述的药物组合物包括本发明所述的化合物或者该化合物的药物可接受性盐以及一种赋形剂。
在一种实施方式中，本发明包括一种对个体进行治疗的方法，其中所述的个体患有与乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症，所述的方法通过向所述的个体施用本发明所述化合物的手段来治疗，其中所述的化合物能够抑制乙酰胆碱酯酶。本发明包括本发明所述的化合物在制备用于在个体中对与乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症的药物中的应用，其中所述的化合物能够抑制乙酰胆碱酯酶。在一种实施方式中，本发明包括一种对个体进行治疗的方法，其中所述的个体患有与乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症，所述的方法通过向所述的个体施用本发明所述的化合物来治疗，其中所述的病症选自中枢神经系统病症，外周神经系统病症以及自主神经系统病症。本发明包括本发明所述的化合物在制备用于在个体中对与乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症进行治疗的药物中的应用，其中，所述的病症选自中枢神经系统病症，外周神经系统病症以及自主神经系统病症。在一种实施方式中，所述的中枢神经系统病症选自由下列疾病所组成的组中：帕金森病，记忆力损伤以及认知功能损伤。在另外一种实施方式中，所述的记忆力损伤是发生在与选自下述疾病的病症相关的人中：阿尔茨海默氏症，与年龄相关的记忆缺失，记忆力巩固方面的损伤，短期记忆方面的损伤，轻度认知功能损伤以及多发性硬化症。
在一种实施方式中，本发明包括一种增加个体的乙酰胆碱的方法，所述的方法通过向所述的个体施用本发明所述的化合物来完成，其中所述的化合物能够抑制胆碱酯酶，从而增加乙酰胆碱。本发明包括一种药物制剂的制造方法，所述的药物制剂能够增加个体的乙酰胆碱，其中所述的化合物能够抑制胆碱酯酶，从而增加乙酰胆碱。
在一种实施方式中，本发明包括一种治疗个体的胆碱能缺失的方法，所述的方法通过向所述的个体施用本发明所述的化合物来完成，其中所述的化合物能够抑制胆碱酯酶从而治疗所述个体中的胆碱能缺失。本发明包括本发明所述化合物在制备用于治疗个体的胆碱能缺失的药物中的应用，其中所述的化合物能够抑制胆碱酯酶从而治疗所述个体中的胆碱能缺失。在一种实施方式中，所述的胆碱能缺失是阿尔茨海默氏症。在另外一种实施方式中，所述的胆碱能缺失是阿尔茨海默氏症。
在一种实施方式中，本发明包括一种治疗个体的记忆力损伤的方法，所述的方法通过向所述的个体施用本发明所述的化合物来完成，其中所述的化合物能够抑制胆碱酯酶从而治疗所述个体的记忆力损伤。本发明包括本发明所述化合物用于制造药物制剂的用途，其中所述的药物制剂用于治疗个体的记忆力损伤，其中所述的化合物能够抑制胆碱酯酶从而治疗所述个体的记忆力损伤。在一种实施方式中，本发明所包括的个体的记忆力损伤选自记忆巩固方面的损伤，长期记忆方面的损伤以及短期记忆方面的损伤。在另外一种实施方式中，所述的记忆力损伤与选自下述疾病的病症相关：阿尔茨海默氏症，与年龄相关的记忆缺失，轻度认知功能损伤以及多发性硬化症。
在一种实施方式中，本发明包括一种治疗与个体的乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症的方法，所述的方法通过施用本发明所述的化合物来完成，其中所述的病症是一种神经系统病症，选自胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，睡眠障碍，中风，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，烟草依赖，帕金森病，记忆力损伤，以及认知功能损伤。本发明包括本发明所述化合物用于制造药物制剂的用途，其中所述的药物制剂用于治疗与个体的乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症，其中所述的病症是一种神经系统病症，选自胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，睡眠障碍，中风，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，烟草依赖，帕金森病，记忆力损伤，以及认知功能损伤。
在一种实施方式中，本发明包括一种治疗与个体的乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症的方法，所述的方法通过施用本发明所述的化合物来完成，其中所述的病症选自青光眼，肿瘤病症，胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，中风，多发性硬化症，睡眠障碍，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，烟草依赖，心血管病症，例如，高血压，细菌感染，美尼尔综合症，病毒感染，过敏症，以及痉挛状态。本发明包括本发明所述化合物用于制造药物制剂的用途，其中所述的药物制剂用于治疗与个体的乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症，其中所述的病症选自青光眼，肿瘤病症，胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，中风，多发性硬化症，睡眠障碍，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，烟草依赖，心血管病症，例如，高血压，细菌感染，美尼尔综合症，病毒感染，过敏症，以及痉挛状态。
在一种实施方式中，本发明包括一种治疗与个体的乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症的方法，所述的方法通过施用本发明所述的化合物来完成，其中所述的病症选自胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，睡眠障碍，中风，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，以及烟草依赖。本发明包括本发明所述化合物用于制造药物制剂的用途，其中所述的药物制剂用于治疗与个体的乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症，其中所述的病症选自胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，睡眠障碍，中风，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，以及烟草依赖。
在一种实施方式中，本发明包括一种治疗与个体的乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症的方法，所述的方法通过施用本发明所述的化合物来完成，其中所述的病症是抗胆碱能药物过量。本发明包括本发明所述化合物用于制造药物制剂的用途，其中所述的药物制剂用于治疗与个体的乙酰胆碱酯酶的活性相关的病症，其中所述的病症是抗胆碱能药物过量。
在一种实施方式中，本发明包括上文中所讨论的方法，其中所述的个体是人类。
本发明所述的化合物能够抑制胆碱酯酶的活性并且通过水解作用释放一种药理学活性试剂或者药理学活性试剂中的一种组分。在一种实施方式中所述的药理学活性试剂是Q-H。在另外一种实施方式中，所述的药理学活性试剂是Q-H的盐。在一种实施方式中，本发明所述的药理学活性试剂是一种凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)活性化合物，例如是一种B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，例如那些被证实可以用于治疗帕金森病的化合物，例如，一种去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如那些被证实可以用于治疗注意缺损多动障碍(ADHD)或者沮丧的化合物，例如，托莫西汀(atomoxetine)，去甲丙咪嗪(desipramine)，去甲替林(nortriptyline)，普罗替林(protriptyline)，以及阿莫沙平(amoxapine)；一种选择性复合胺再吸收抑制剂(SSRI)，例如那些被证实可以用于治疗沮丧、强迫症、或者焦虑症的化合物，例如，氟伏沙明(fluvoxamine)，以及帕罗西汀(paroxetine)；以及一种去甲肾上腺素/复合胺双重再吸收抑制剂，例如那些被证实可以用于治疗沮丧、压力性尿失禁或者慢性疼痛的化合物，例如，度洛西汀(duloxetine)。
在一种其他的实施方式中，本发明是一种治疗个体的病症的方法，所述的方法通过向所述的个体施用本发明所述的化合物来完成。例如，所述的病症是一种神经学病症。
例如，所述的病症是个体的记忆力损伤，沮丧，帕金森病，痴呆症，注意缺损多动障碍，强迫症(OCD)，焦虑症，压力性尿失禁，慢性疼痛，或者嗜眠发作。
混合有利瓦斯的明或者毒扁豆碱以及特定类别的药物的化合物能够为患者提供附加的或者协同的治疗效应。
不希望受到理论的限制，本发明所述的化合物被认为能够抑制所述胆碱酯酶的活性并且因此能够有效的治疗各种病症，例如神经学病症，例如，通过治疗胆碱能缺失以及增加神经元之间的传递的方式，通过增加突触间隙中的胺的量的方式，通过向突触间隙递送胺的方式或者通过增加向所述的中枢神经系统中进行药理学活性胺的递送的方式进行治疗。可以使用本发明所述的化合物进行治疗的其他病症包括，但不局限于，心脏血管病症或者各种细菌感染。本发明的优点包括，例如，在不对药理学活性试剂进行重要结构的改变的前提下，向突触递送所述的药理学活性试剂，其中所述的药理学活性试剂是例如神经传递的调节剂，这种传递产生了本来可能缺乏或者减少的神经传递，从而，治疗与神经传递素的不平衡相关的疾病或者病症。本发明所述的方法能够增加所述的药理学活性试剂的量，其中所述的药理学活性试剂是例如神经传递素，从而对与神经传递素的缺失相关的疾病或者病症进行了补偿。
因此，本发明所述的化合物可以被用于疾病或者其他病症的治疗之中，其中所述的疾病或者其他病症与药理学活性试剂相关，从而中断、逆转或者减少所述疾病或者其他病症的恶化，或者促进能够被药理学活性试剂治疗的生理学过程，所述的药理学活性试剂是例如能够对与突触传递相关的病症进行治疗的药理学活性试剂。
【附图说明】
附图1描述的是本发明所述的化合物的乙酰胆碱酯酶抑制的机制。
【具体实施方式】
本发明所述的特征以及其他细节，或者构成本发明中的步骤，或者作为本发明某些部分的组合，将在此被进行更加详细的描述并且在权利要求中被列出。可以理解的是，本发明所述的具体实施方式是以阐述的方式被表示出来而不构成对本发明的限制。本发明中所述的原理性的特征可以被用于各种不同的技术方案中，这并不背离本发明所述的范围。
在一个方面，本发明包括一种根据式I或者式II所示的化合物：
或者
或者是该化合物的药物可接受性盐，其中Q选自表1中所示的结构式；R1选自氢，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的异烷基，以及被取代的异烷基或者R1是空键；R3，R4以及R5分别各自独立的选自未被取代的烷基以及氢。
在一种实施方式中，本发明是一种根据式I所示的化合物。在另外一种实施方式中，本发明是一种根据式II所示的化合物。
在一种实施方式中，本发明是一种根据式I或者式II所示的化合物，其中R3，R4以及R5中的至少一个是未被取代的烷基。在另外一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中R3，R4以及R5中的至少两个是未被取代的烷基。在另外一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中R3，R4以及R5均是未被取代的烷基。在一种实施方式中，本发明是一种如上所述的化合物，其中未被取代的烷基是甲基。
在一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中R1是空键。在一种实施方式中，R1选自氢，被取代的以及未被取代的烷基。在另外一种实施方式中，R1选自氢以及未被取代的烷基。在一种实施方式中，R1选自甲基，氢，乙基，丁基，异丙基，丙基，以及叔丁基。在另外一种实施方式中，R1是氢。在另外一种实施方式中，R1是未被取代的烷基。在一种实施方式中，R1是支链烷基。在一种实施方式中，R1是直链烷基。在另外一种实施方式中，R1选自异丙基以及叔丁基。在一种实施方式中，R1选自甲基，乙基，丙基，以及丁基。在一种实施方式中，R1是甲基。在一种实施方式中，R1是氢或者甲基。
在一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中Q选自P，S，R，Z，Y，SS，JJJ，YY，EEE，UU，AA，FFF，CCC，U，T，X，V，P，Q’，U，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。在另外一种实施方式中，Q选自X，V，P，Q’，U，R，S，Y，T，Z，AA，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。
在另外一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中Q由下述结构式来表示：V，Y，AA，DD，FF，HH，II，JJ，OO，PP，VV，WW，XX，ZZ，AAA，BBB，FFF，HHH，III，JJJ，KKK，LLL，MMM，AAAA，CCCC，EEEE，FFFF，HHHH，MMMM，QQQQ，UUUU，WWWW，XXXX，ZZZZ，AAAAA，CCCCC，DDDDD，MMMMM，PPPPP，QQQQQ，RRRRR，VVVVV，WWWWW，XXXXX，YYYYY，2D，2E，2G，2H，2I，2J，2K，2M，2n，2O，2P，2Q，2R，2T，2V，2W，2X，2Y，2CC，2DD，2OO，2PP，2RR，2TT，2UU，2VV，2XX，2YY，2AAA，2CCC，2HHH，2SSS，2TTT，2ZZZ，2UUU，2AAAA，2GGGG，2HHHH，2IIII，2MMMM，2NNNN，2OOOO，2PPPP，2QQQQ，2RRRR，2TTTT，2UUUU，2VVVV，2AAAAA，2BBBBB，2DDDDD，2EEEEE，2FFFFF，2GGGGG，2HHHHH，2IIIII，2JJJJJ，2NNNNN，2OOOOO，2QQQQQ，2RRRRR，2TTTTT，2WWWWW，2XXXXX，2ZZZZZ，3A，3B，3E，3F，3H，3I，3M，3N，3O，3P，3S，3T，3U，3V，3X，3AA，3BB，3DD，3EE，3FF，3GG，3HH，3II，3JJ，3LL，3MM，3OO，3PP，3SS，3TT，3UU，3VV，3WW，3XX，3YY，3ZZ，3AAA，以及3CCC。
在另外一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中Q由下述结构式来表示：S，X，AA，CC，EE，II，KK，LL，MM，NN，OO，PP，QQ，RR，SS，TT，UU，YY，CCC，DDD，EEE，GGG，SSS，TTT，UUU，VVV，WWW，XXX，YYY，ZZZ，BBBB，DDDD，GGGG，JJJJ，IIII，KKKK，LLLL，NNNN，OOOO，PPPP，RRRR，SSSS，TTTT，VVVV，YYYY，BBBBB，EEEEE，FFFFF，GGGGG，HHHHH，IIIII，JJJJJ，KKKKK，LLLLL，NNNNN，OOOOO，SSSSS，TTTTT，UUUUU，ZZZZZ，2A，2B，2C，2F，2L，2R，2S，2U，2W，2X，2Z，2AA，2BB，2CC，2DD，2EE，2FF，2GG，2HH，2II，2JJ，2KK，2LL，2MM，2NN，2QQ，2SS，2WW，2YY，2ZZ，2AAA，2BBB，2DDD，2EEE，2FFF，2GGG，2HHH，2III，2JJJ，2KKK，2LLL，2MMM，2NNN，2OOO，2PPP，2QQQ，2RRR，2VVV，2WWW，2XXX，2YYY，2AAAA，2BBBB，2CCCC，2DDDD，2EEEE，2FFFF，2IIII，2JJJJ，2KKKK，2LLLL，2NNNN，2PPPP，2SSSS，2VVVV，2WWWW，2XXXX，2YYYY，2ZZZZ，2AAAAA，2CCCCC，2KKKKK，2LLLLL，2MMMMM，2PPPPP，2UUUUU，2VVVVV，2YYYYY，3A，3C，3D，3G，3J，3K，3L，3M，3Q，3W，3Y，3Z，3BB，3CC，3KK，3NN，3PP，3QQ，3RR，3SS，3YY，3BBB，以及3XXX。
在另外一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中Q由下列结构式来表示：P，Q’，R，T，Z，U，BB，以及OOO。
在另外一种实施方式中，本发明是一种化合物，其中Q由结构式GG来表示。
在一种实施方式中，本发明是一种化合物，所述的化合物选自化合物2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，以及31。在另外一种实施方式中，所述的化合物选自化合物X，V，P，Q’，U，R，S，Y，T，Z，AA，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。
在一种实施方式中，本发明是一种药物组合物，所述的药物组合物包括本发明所述的化合物或者该化合物的药物可接受性盐。在另外一种实施方式中，本发明是一种药物组合物，所述的药物组合物包括本发明所述的化合物或者该化合物的药物可接受性盐以及一种赋形剂。赋形剂是一种非活性物质，用来作为本发明所述的化合物的活性成分的载体。在一种实施方式中，本发明所述的化合物不容易被施用并且不容易被人类机体所吸收，因此，将其与赋形剂组合一同进行施用。
本发明所述的化合物能够抑制胆碱酯酶的活性并且通过水解作用释放一种药理学活性试剂或者药理学活性试剂中的一种组分。在一种实施方式中所述的药理学活性试剂或者所述的药理学活性试剂中的一种组分是Q-H。在下面的表1中列出了Q的结构式。在下述表1中的Q的结构式中，所述的结构表示的是所述的结构Q与式I以及式II发生连接的点。当所述的结构被氢所取代时，所述的药理学活性试剂或者所述的药理学活性试剂中的一种组分是Q-H。
表1
特别的，本发明所述的化合物通过与一种天然化合物(例如，乙酰胆碱(ACh)或者丁酰胆碱(BuCh))进行竞争来抑制胆碱酯酶，其中所述的天然化合物结合于所述的胆碱酯酶之上。
当所述的胆碱酯酶被阻止进行诸如神经传递素乙酰胆碱这样的天然化合物的灭活时，所述的胆碱酯酶在一定程度上被抑制，在不存在所述化合物的情况下，胆碱酯酶应当作用于所述的神经传递素。如附图1中所示，所述的化合物与所述的胆碱酯酶发生结合从而生成一种氨基甲酸酯酶。所述的氨基甲酸酯酶的水解明显慢于例如一种乙酰基酶的水解，其中所述的乙酰基酶是由它的内源性底物乙酰胆碱的水解作用形成的。当所述的氨基甲酸酯酶发生水解时，本发明所述的化合物对于所述的胆碱酯酶的抑制终止了。通过所述氨基甲酸酯酶的水解反应，一种被释放的化合物，例如一种胺，例如Q-H，成为一种药理学活性试剂中的至少一种组分。在一种实施方式中，Q-H是一种盐。
本发明所述化合物的水解，可以是通过酶(例如，胆碱酯酶)进行的水解，或者是不通过酶进行的水解，例如是通过酸(例如，胃酸)进行的水解，从而释放出药理学活性试剂中的至少一种组分。
这里所使用的所述术语“通过与酶反应而发生的水解”指的是一个两步反应：本发明所述的化合物与一种酶生成一种氨基甲酸酯酶，以及所述的氨基甲酸酯酶通过与水反应而发生的分解反应。
同样的，这里所使用的所述术语“通过与胆碱酯酶反应而发生的水解”指的是一个两步反应：本发明所述的化合物与所述的胆碱酯酶生成一种氨基甲酸酯酶，以及所述的氨基甲酸酯酶通过与水反应而发生的分解反应。
被本发明所述的化合物所抑制的胆碱酯酶可以是，例如，选自由乙酰胆碱酯酶(AChE)或者丁酰胆碱酯酶(BuChE)组成的组中的至少一种。本发明所述的化合物能够单独的抑制乙酰胆碱酯酶，单独的抑制丁酰胆碱酯酶，或者能够以相似的程度或者不同的程度同时对乙酰胆碱酯酶以及丁酰胆碱酯酶进行抑制。
乙酰胆碱酯酶位于可兴奋的膜上并且对乙酰胆碱进行灭活。所述的可兴奋的膜可以是一种突触前神经元或者突触后神经元。乙酰胆碱酯酶也被称为特异性胆碱酯酶。丁酰胆碱酯酶位于可兴奋的膜以及非神经元组织例如血细胞中。丁酰胆碱酯酶也被称为拟胆碱酯酶或者非特异性胆碱酯酶。乙酰胆碱酯酶以及丁酰胆碱酯酶是中枢神经系统(大脑以及脊髓)、外周神经系统以及自主神经系统(副交感神经系统以及交感神经系统)中的胆碱能神经传递的调节剂。
通过本发明所述化合物的氨基甲酸键的水解，一种被释放出的化合物，例如包括胺Q-H的化合物，成为一种药理学活性试剂中的至少一种组分。这里所使用的所述术语“成为一种药理学活性试剂中的至少一种组分”指的是一种化合物的释放，其中所述的化合物例如是一种含有胺的化合物Q-H，这种释放是所述的氨基甲酸酯酶的水解的结果。由所述的氨基甲酸酯酶的水解作用而释放出的所述化合物Q-H是一种药理学活性试剂的至少一部分。在一种实施方式中，由所述的氨基甲酸酯酶的水解作用而释放出的所述化合物是一种前体药物。这里所使用的所述术语“前体药物”指的是一种被施用的化合物，所述的化合物并不是治疗方案中所期望的实际药物，其可以通过代谢过程被转化成在所述的治疗中期望的实际药物。之后，可以对所述的前体药物进行修饰，从而释放出一种药理学活性试剂。在另外一种实施方式中，由所述的氨基甲酸酯酶的水解作用而释放出的所述化合物Q-H本身就是所述的药理学活性试剂。因此，本发明所述的化合物具有双重角色：作为胆碱酯酶的抑制剂，以及作为药理学活性试剂Q-H的递送媒介。
能够释放出药理学活性试剂Q-H的本发明所述化合物的水解反应由下述详细描述的方案所表示：
这里所使用的所述术语“药理学活性试剂”指的是一种化合物，QH，所述的化合物能够通过改变在生物学过程中直接或者间接涉及到的分子(例如，神经传递素，肽，蛋白)的活性、定位和/或表达来影响所述的生物学过程。例如，所述的药理学活性试剂，QH，是一种凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)活性化合物，或者是一种用于进行心脏血管治疗的化合物，或者是一种抗菌化合物。
例如，所述的凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)活性化合物是一种已知的、或者被认为能够有效的用于治疗下述疾病的化合物：阿尔茨海默氏症，帕金森病，注意缺损多动障碍(ADHD)，沮丧，强迫症(OCD)，焦虑症，压力性尿失禁，慢性疼痛，或者嗜眠发作。
例如，本发明所述的凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)活性化合物是一种B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，例如，反苯环丙胺；一种去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如托莫西汀，去甲丙咪嗪，去甲替林，普罗替林，以及阿莫沙平；一种选择性复合胺再吸收抑制剂(SSRI)，例如那些被证实可以用于治疗沮丧、强迫症、或者焦虑症的化合物，例如，氟伏沙明，以及帕罗西汀；以及一种去甲肾上腺素/复合胺双重再吸收抑制剂，例如，度洛西汀。
除此之外，根据本发明可以被使用的药理学活性试剂例如是，但不局限于，倍他司汀(betahistine)，氨氯地平(amlodipine)，金刚乙胺(rimantadine)，脱羧氯雷他定(desloratadine)，美金胺(memantine)，普瑞巴林(pregabalin)，巴氯芬(baclofen)，金刚胺(amantadine)，或者环丙沙星(ciprofloxacin)。这些试剂可以被用来治疗或者预防美尼尔综合症，高血压，病毒感染，过敏症，阿尔茨海默氏症，神经性疼痛，痉挛状态，帕金森病，或者细菌感染。
所述的药理学活性试剂，Q-H，可以是一种前体药物或者前体物质，其代谢为一种化合物，所述的化合物含有药理学活性试剂中的伯胺或者仲胺。
所述的药理学活性试剂优选的以一种能够产生目标效应的方式对生物学过程进行改变，所述的能够产生目标效应的方式是例如，改善生物学过程，缓解损伤或者疾病的症状，或者减慢和/或逆转疾病的恶化。例如，通过本发明所述化合物的水解作用，所述被释放出的胺能够成为药理学活性试剂的至少一种组分，它能够通过减少或者终止所述神经传递素的分解、通过参与能够引发额外的神经传递素的释放的细胞事件、通过抑制所述神经传递素的再吸收、和/或通过增加所述神经传递素的合成来增加突触中的神经传递素的量。
所述的药理学活性试剂能够，例如，导致所述中枢神经系统神经元的突触的乙酰胆碱的增加，这种增加可以补偿例如在阿尔茨海默氏症患者中的胆碱能的缺失，从而促进神经元的传递并且最终缓解或者改善所述的阿尔茨海默氏症的症状。伴随着阿尔茨海默氏症的症状包括：认知功能的损伤，无判断力的行为，人格的改变，话语及理解困难以及步态及行动方面的损伤。已经有人提出，胆碱能功能的降低是阿尔茨海默氏症的症状出现的原因(参见Benzi G..等人于1998年在European J.Pharmacol.《欧洲药物学杂志》346：1-13中发表的文章；Korczyn A.D.于2000年在Exp.Opin.Invest.Drugs《研究性药物的专家意见》9：2259-2267中发表的文章)。
所述的胆碱能功能的降低可能是被合成或者被释放的乙酰胆碱的量的减少，神经元应答于乙酰胆碱的能力的丧失或者是乙酰胆碱酯酶的灭活。对于阿尔茨海默氏症的当前的治疗方法包括施用能够增加胆碱能信号的化合物(参见Jann M.W.于2000年在Pharmacotherapy《药物疗法》20：1-12中发表的文章；Bachurin S.O.于2003年在Med.Res.Rev《医学研究回顾》23：48-88中发表的文章)。然而，这些化合物具有适度的功效，低的应答率(通常为大约30％-50％)以及众多的副作用例如恶心，胃肠问题以及疲劳。在一种实施方式中，本发明所述的化合物能够抑制乙酰胆碱酯酶并且通过水解作用成为一种药理学活性试剂的至少一种组分，其中所述的药理学活性试剂能够增加中枢神经系统神经元的突触的神经传递素，例如乙酰胆碱。因此，例如，本发明所述的化合物能够抑制乙酰胆碱酯酶，这降低了阿尔茨海默氏症患者的神经元突触的乙酰胆碱，并且释放出药理学活性试剂，所述的药理学活性试剂能够共同的或者分别的增加所述突触中的神经传递素。
胆碱能的缺失同样表现为其他的障碍例如帕金森病，进行性核上性麻痹，血管性痴呆以及唐氏综合症(参见Korczyn A.D.于2000年在Exp.Opin.Invest.Drugs《研究性药物的专家意见》9：2259-2267中发表的文章)。因此，本发明所述的化合物同样可以被用于在这些障碍中增加所述的乙酰胆碱。
同样的，所述的药理学活性试剂能够导致患有帕金森病的患者的中枢神经系统中的神经传递素多巴胺的增加，从而促进神经元的传递进而减少所述的帕金森病的症状。所述的多巴胺的增加可以是所述的氨基甲酸酯酶的水解作用的间接结果，所述的氨基甲酸酯酶通过水解作用递送药理学活性试剂，所述的药理学活性试剂通过，例如，抑制所述多巴胺的再吸收、防止所述多巴胺的分解、增加所述多巴胺的释放或者作为一种合成多巴胺的前体(例如，左旋多巴胺)来增加突触中的多巴胺。
因此，所述的药理学活性试剂可以是一种中枢神经系统类(大脑，脊髓)的药理学活性试剂。这里所使用的所述术语“中枢神经系统类”指的是所述的药理学活性试剂在所述的中枢神经系统中产生作用。
所述的药理学活性试剂还可以是一种外周神经系统类的药理学活性试剂或者是一种自主神经系统类(副交感神经系统以及交感神经系统)的药理学活性试剂。这里所使用的所述术语“外周神经系统类”以及“自主神经系统类”指的是一种药理学活性试剂，Q-H，分别在所述的外周神经系统以及自主神经系统中产生作用。
所述的药理学活性试剂可以包括它的前体药物以及其他的结构衍生物(例如，异构体或者立体异构体，例如d，l，dl，R，S，以及RS立体异构体)以及功能衍生物，在这些物质中，优选具有可以被取代的伯胺以及仲胺。更具体的，所述的药理学活性试剂还可以包括，例如，所述试剂的盐，水合物，溶剂化物，两性离子，以及其他形式。
在一种实施方式中，本发明所述的化合物是
其中R是氢，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的异烷基，或者被取代的异烷基。在一种实施方式中，R是氢。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物是
其中R是氢，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的异烷基，或者被取代的异烷基。在一种实施方式中，R是氢。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物是
其中R是氢，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的异烷基，或者被取代的异烷基。在一种实施方式中，R是氢。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物是
其中R是氢，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的异烷基，或者被取代的异烷基。在一种实施方式中，R是烷基。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物是
其中R是氢，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的异烷基，或者被取代的异烷基。在另外一种实施方式中，R是甲基。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物是
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物是一种利瓦斯的明衍生物，例如，
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物是一种毒扁豆碱衍生物，例如，
单独使用到的或者作为一个更大的半族中的一部分被使用的所述术语“烷基”包括直链的、支链的、或者环状的饱和烃链，其中含有一至十二个碳原子。
这里所使用的所述术语“异烷基”是一种烷基基团，其中一个或者多个碳原子被杂原子所取代。
单独使用到的或者作为一个更大的半族中的一部分例如在“芳烷基”或者“芳烷氧基”中使用到的所述的术语“芳基”，是碳环芳香环体系(例如，苯基)，稠和的多环芳香环体系(例如，萘基以及蒽基)以及与碳环非芳香环体系稠和的芳香环体系(例如，1，2，3，4-四氢萘基以及茚满基)，其具有五至大约十四个碳原子。
单独使用到的或者作为一个更大的半族中的一部分例如在“异芳烷基”或者“异芳烷氧基”中使用到的所述的术语“异芳基”，指的是具有五至十四个原子并且具有至少一个杂原子的芳香环体系。优选的，一个异芳基具有从一至大约四个杂原子。那些优选的异芳基中的杂原子选自由下述基团所组成的组：氧，硫，氮，磷以及卤化物。异芳基环的例子包括吡唑基，呋喃基，咪唑基，异恶唑基，恶二唑基，恶唑基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，嘌呤基，哒嗪基，吡嗪基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，三唑基，噻吩基，4，6-二氢-噻吩[3，4-c]吡唑基，5，5-二氧-4，6-二氢噻吩[3，4-c]吡唑基，硫茚基(thianaphthenyl)，1，4，5，6-四氢环戊吡唑基，咔唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，喹啉基，苯并三唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并恶唑基，苯并咪唑基，异喹啉基，异吲哚基，吖啶基，以及苯并异恶唑基。优选的异芳基基团是吡唑基，呋喃基，吡啶基，喹啉基，吲哚基以及咪唑基。
这里所使用的芳烷基基团是一种芳基取代基，所述的芳基取代基通过一个具有从一至十二个碳原子的直链烷基基团或者支链烷基基团与一种化合物进行连接。
这里所使用的异环烷基基团是一种杂环取代基，所述的杂环取代基通过一个具有从一至十二个碳原子的直链烷基基团或者支链烷基基团与一种化合物进行连接。
这里所使用的异芳烷基基团是一种异芳基取代基，所述的异芳基取代基通过一个具有从一至十二个碳原子的直链烷基基团或者支链烷基基团与一种化合物进行连接。
一个芳基(包括芳烷基，芳烷氧基以及类似基团)或者异芳基(包括异芳烷基以及异芳烷氧基以及类似基团)可以含有一个或者多个取代基。适当的取代基的例子包括脂肪族基团，芳基基团，卤素烷氧基基团，异芳基基团，卤素以及羟基。
在一种实施方式中，本发明所述的化合物包括一种异构体或者立体异构体(例如，d，l，dl，R，S，或者RS)。在本发明所表示的所有结构中，可以被理解的是，除非另外指明，无论一种化合物是否被表示为(+，-)，dl(DL)或者(R)(S)，本发明都意在包括所述化合物的外消旋混合物，或者所述化合物的一种形式的纯组分，例如，“d”或者“l”，“R”或者“S”。
用于制备本发明所述化合物的方法属于本领域技术人员的知识范畴(参见，例如美国专利No.5,665,880；No.5,677,457；以及WO 97/14694，上述文献中的教导在此完整的被引入作为参考)。
在一种实施方式中，可以通过对一种化合物的胺基团进行活化从而生成一种被活化的胺的方法来完成本发明所述化合物的合成。所述的被活化的胺可以被分离出来并且与另外一种化合物的苯酚基团进行反应，从而生成本发明所述的化合物。例如，一个伯胺可以被转化成为一种异氰酸盐。或者，胺可以被转化成为氨基甲酰氯。胺还可以被活化并且在原位被用于进行本发明所述化合物的合成，例如通过将胺与含有羰基氯的活性试剂(例如，光气，固体光气)进行反应，将所述的胺与含有硝基苯氧基羰基基团的活性试剂(例如，双-4-硝基苯基碳酸盐，4-硝基苯基氯甲酸盐)进行反应，或者将所述的胺与羰基二咪唑进行反应。可以使用各种试剂对胺的活化以及本发明所述化合物的合成的各个步骤进行催化，其中所述的各种试剂是例如酸，碱，以及亲核试剂，单独使用或者组合使用。
在另外一种实施方式中，可以通过对一种化合物的苯酚基团进行活化从而生成一种被活化的苯酚的方法来完成本发明所述化合物的合成。将所述的被活化的苯酚与另外一种化合物的胺基团进行反应。所述的苯酚的活化可以通过各种方式来完成，例如通过将所述的苯酚与含有羰基氯的活性试剂(例如，光气，固体光气)进行反应，将所述的苯酚与含有硝基苯氧基羰基基团的活性试剂(例如，双-4-硝基苯基碳酸盐，4-硝基苯基氯甲酸盐)进行反应，或者将所述的苯酚与羰基二咪唑基进行反应。可以使用各种试剂对苯酚的活化以及本发明所述化合物的合成的各个步骤进行催化，其中所述的各种试剂是例如酸，碱，以及亲核试剂，单独使用或者组合使用。
可以通过熟知的分析方法对本发明所述的化合物进行分析，包括NMR核磁共振。
可以使用已知的方法进行本发明所述化合物的合成，例如：本发明所述的化合物可以通过例如下述的方法进行合成：在乙酸乙酯中使酚式羟基基团与羰基二咪唑(CDI)进行反应，之后加入醋酸以及所述的胺，从而生成所述的芳香型氨基甲酰基酯(参见Gao等人于2000年在J.Heterocyclic Chem《杂环化学杂志》37：331-333中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)。
已经有人描述了使用氨基甲酰氯从氧化毒扁豆碱中生成芳香型氨基甲酰基酯(参见Marta等人于1992年在Biophysica Acta《生物化学与生物物理学学报》1120：262-266中发表的文章；Marta等人于1998年在Biomed Biochem Acta《生物医学与生物化学学报》47：285-288中发表的文章；Marta等人于1988年在Life Sci.《生命科学》43：1921-1928中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)。
也已经有人描述过在芳香型氨基甲酰基酯的合成反应中的酚式羟基基团与氨基甲酰氯间的反应(参见Toda等人于2003年在Bioorg Med Chem《生物有机化学与药物化学》11：1935-1955中发表的文章；Kogen等人于2002年在Org Lett《有机学问》4：3359-3362中发表的文章；Mustazza等人于2002年在Eur J.MedChem《欧洲药物化学杂志》37：91-109中发表的文章以及Sterling等人于2002年在J Med Chem《药物化学杂志》45：5260-5279中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)。
已经通过氧化毒扁豆碱与异氰酸盐间的反应制备出了苯羟基丙氨酸(参见美国专利No.6,495,700，上述文献中的教导在此完整的被引入作为参考)，所述的反应是在氩气环境下在二甲氧基乙烷中进行的，并且存在催化剂量的正丁基锂的己烷溶液。
Mustazza等人于2002年在Eur J.Med Chem《欧洲药物化学杂志》37：91-109中以及Yuv等人于2001年在J Med Chem《药物化学杂志》44：4062-4071中也使用到了异氰酸盐，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考。
在一种进一步的实施方式中，本发明所述的化合物是式III所示的化合物：
或者是该化合物的药物可接受性盐，其中Q如式I中所描述。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物是式IV所示的化合物：
或者是该化合物的药物可接受性盐，其中Q如式I中所描述。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物是式V所示的化合物：
或者是该化合物的药物可接受性盐，其中Q，R3，R4，以及R5如式II中所描述。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物是式(VI)所示的化合物：
或者是该化合物的药物可接受性盐，其中Q如式II中所描述。
在一种实施方式中，所述的药理学活性试剂，QH，是一种记忆力促进试剂。在另外一种实施方式中，所述的药理学活性试剂，QH，是一种认知功能促进试剂。
这里所使用的所述术语“记忆力促进试剂”指的是这样一种化合物，它能够提高个体的记忆力，预防或者降低个体记忆力的衰退或者参与生物学过程，其中所述的生物学过程是涉及到记忆功能的。
能够被所述的记忆力促进试剂进行促进的所述的记忆过程可以是记忆巩固，在长期记忆中存储新信息的过程(参见“Neuroscience：Exploring The Brain《神经系统科学：对于大脑的开发》”，Bear M.F.等人，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，第19章，第517-545页，1996年；McGaugh J.L于2000年在Science《科学》287：248-251中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)；短期记忆(也被称为“工作记忆”)，在这一过程中新获得的信息在短时间内被保留并且所述的新获得的信息可以被用来进行进一步的信息处理(参见“Neuroscience：Exploring The Brain《神经系统科学：对于大脑的开发》”，Bear M.F.等人，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，第19章，第517-545页，1996年；McGaugh J.L于2000年在Science《科学》287：248-251中发表的文章；Becker J.T等人于1999年在Brain andCognition《大脑与认知》41：1-8中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)；陈述性记忆，这种记忆是对于事实以及事件的记忆(参见“Neuroscience：Exploring The Brain《神经系统科学：对于大脑的开发》”，Bear M.F.等人，Williams &Wilkins，Baltimore，Maryland，第19章，第517-545页，1996年；McGaugh J.L于2000年在Science《科学》287：248-251中发表的文章；Tulving E.等人于1990年在Science《科学》247：301-306中发表的文章；Squire L.R等人于1996年在Proc.Natl.Acad.Sci.《美国科学院院刊》93：13515-13522中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)；程序记忆(也被称为“默会知识”或者“内隐知识”)，这种记忆是对于技能或者行为的记忆(参见“Neuroscience：Exploring The Brain《神经系统科学：对于大脑的开发》”，Bear M.F.等人，Williams &Wilkins，Baltimore，Maryland，第19章，第517-545页，1996年；McGaugh J.L于2000年在Science《科学》287：248-251中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)；或者注意力，获知力，重获力或者保持力。
在另外一种实施方式中，所述的药理学活性试剂，QH，是一种认知功能促进试剂。这里所使用的所述术语“认知功能促进试剂”指的是这样一种化合物，它能够促进与个体的思考、学习以及获得知识相关的活动，预防或者降低个体思考、学习以及获得知识的能力的衰退或者参与生物学过程，其中所述的生物学过程是涉及到思考、学习以及获得知识方面的。所述的思考、学习以及获得知识的能力的衰退(一种认知功能障碍)可能是另外一种中枢神经系统、或者外周神经系统或者自主神经系统疾病(例如，阿尔茨海默氏症)或者病症的结果，或者与上述疾病或者病症相关。能够被所述的认知功能促进试剂进行促进的所述的认知过程可以用行为标准以及行为检测进行评价，上述方法能够依次进一步的定义出在所述的学习、思考、以及获得知识的过程中所述的认知功能促进试剂发挥作用的位置。本领域技术人员应当有能力对那些适合作为认知功能促进试剂的试剂进行鉴别以及评价。
在式I、式II、式III、式IV、式V、以及式VI所示的化合物中，所述的亚结构Q可以代表任意的含有胺的药理学活性试剂，例如，托莫西汀，去甲丙咪嗪，去甲替林，氟伏沙明，度洛西汀，普罗替林，阿莫沙平，反苯环丙胺，帕罗西汀，倍他司汀，氨氯地平，环己丙甲胺，金刚乙胺，脱羧氯雷他定，氯氮平，多佐胺，氢氯苯噻哒嗪，赖诺普利，洛美沙星，马法兰，萘帕芬胺，普瑞巴林，利鲁唑，伐昔洛韦，氨溴索，氨鲁米特，阿莫西林，氨苄西林，巴氯芬，氨利酮，贝那普利，安非他酮，环丙沙星，氨苯砜，双氯芬酸，依诺沙星，乙胺丁醇，加巴喷丁，甲氧胺，米多君，利他林，去甲肾上腺素，伪麻黄碱，雷米普利，舍曲林，夫罗曲坦，西那卡塞，苯佐他明，异美汀，甲氧苯丙甲胺，金刚胺，美金胺，甲氧氯普胺，氨基己酸，氟喹酮，氨基马尿酸，氨基水杨酸，阿莫地喹，胺苯吖啶，阿尼立定，阿的平，苯坐卡因，布美他尼，布噻嗪，氨磺丁脲，卡维地洛，头孢克洛，头孢羟胺苄，头孢沙定，头孢拉定，氯氮卓，氯普鲁卡因，氯特胺，环己西林，环戊噻嗪，环丝氨酸，巯乙胺，地佐辛，多巴酚丁胺，依氟鸟氨酸，麻黄素，肾上腺素，表柔比星，伊替福林，芬氟拉明，氟胞嘧啶，氟灭酸，呋塞米，谷氨酸，谷氨酰胺，谷胱甘肽，甘氨酸，组织胺，肼苯哒嗪，氢氯噻嗪，伊达比星，亚胺培南，碘番酸，Isocaine，异丙肾上腺素，异舒普林，克他命，拉夫米定，拉莫三嗪，左旋多巴，洛非西定，梅坎米胺，甲灭酸，美芬丁胺，间羟胺，甲基多巴，甲酪氨酸，新霉素A，氟尼酸，尼莫地平，诺米芬新，布酚宁，奥沙尼喹，奥昔非君，哌克昔林，芬美曲嗪，苯丙醇胺，吡哌酸，哌嗪，哌苯甲醇，普拉克索，伯氨喹，普鲁卡因胺，丙卡巴肼，乙胺嘧啶，喹噻酮，西索米星，司帕沙星，壮观霉素，磺胺西汀，磺胺二甲氧嗪，磺胺多辛，磺胺胍，磺胺胍诺，磺胺甲氧哒嗪，磺胺对甲氧嘧啶，磺胺甲嘧啶，磺胺二甲基嘧啶，磺胺甲基噻二唑，磺胺甲氧甲嘧啶，磺胺恶唑，磺胺二甲异恶唑，磺胺乙酰异恶唑，磺胺CS61，坦索罗辛，甲砜霉素甘氨酸酯，噻莫西酸，替诺立定，替扎尼定，妥拉唑啉，曲托喹酚，三氨蝶啶，三氯噻嗪，曲恩汀，甲氧苄啶，三甲曲沙，氨基丁三醇，曲昔匹特，色氨酸，扎西他滨，阿仑膦酸，丙氨酸，精氨酸，天门冬酰胺，天门冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸，缬氨酸，去铁胺，麦色拉明，酚妥拉明，硫胺素，阿德福韦酯，腺苷，阿拉曲沙星，阿仑膦酸钠，阿呋唑嗪，阿莫曲坦，阿洛司琼，氨磷汀，氨基酮戊酸，氨来占诺，安普那韦，阿那格雷，阿可尔定，阿瑞匹坦，阿加曲班，阿托伐醌，溴莫尼定，溴芬酸，卡麦角林，坎地沙坦，卡比多巴，头孢妥仑匹酯，西多福韦，西沙必利，克罗拉滨，考来替泊，考尼伐坦，阿糖胞苷，地拉罗司，地拉韦啶，右美托咪定，右哌甲酯，去羟基苷，甲磺双氢麦角胺，多拉司琼，多沙唑嗪，多柔比星，恩曲他滨，依那普利，非洛地平，依匹斯汀，埃罗替尼，厄他培南，奥美拉唑，依托度酸，泛昔洛韦，法莫替丁，非诺多泮，甲吡唑，福沙那韦，加替沙星，更昔洛韦，吉非替尼，吉西他滨，吉米沙星，格拉帕沙星，伊马替尼，咪喹莫特，伊贝沙坦，伊拉地平，左甲状腺素，尿促性腺素，氨基乙酰丙酸甲酯，甲福明，米托蒽醌，莫西普利，那拉曲坦，奈拉滨，莫西沙星，尼卡地平，尼索地平，尼扎替丁，奥氮平，奥司他韦，奥美沙坦酯，奥沙利铂，帕米磷酸，泮托拉唑，培美曲塞二钠，喷昔洛韦，培高利特，培哚普利，普罗帕酮，喹那普利，雷贝拉唑，雷尼替丁，利扎曲坦，司维拉姆，西地那非，舒马曲坦，他克林，他达那非，替加色罗，泰诺福韦，特拉唑嗪，替加环素，替罗非班，托拉塞米，群多普利，曲伐沙星，伐昔洛韦，缬更昔洛韦，维沙坦，伐地那非，扎西他滨以及佐米曲普坦。
根据本发明，可以将一个伯胺或者仲胺共价结合至斯的明上，例如利瓦斯的明或者毒扁豆碱。
所述的术语“去甲丙咪嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式P表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“去甲替林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式Q’表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氟西汀”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式R表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氟伏沙明”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式S表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“度洛西汀”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式T表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“普罗替林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式U表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿莫沙平”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式V表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“反苯环丙胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式X表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“帕罗西汀”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式Y表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“倍他司汀”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式Z表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨氯地平”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式AA表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“环己丙甲胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式BB表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“金刚乙胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式CC表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“脱羧氯雷他定”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式DD表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“苯胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式EE表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氯氮平”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式FF表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“多佐胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式GG表示，R1是乙基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氢氯苯噻哒嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式HH表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“赖诺普利”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式II-1(R1是氢)或者II-2(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“洛美沙星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式JJ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“马法兰”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式KK表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“萘帕芬胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式LL表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“普瑞巴林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式MM表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“利鲁唑”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式NN表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“伐昔洛韦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式OO-1以及OO-2表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨溴索”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式PP-1(R1是氢)或者PP-2(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨鲁米特”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式QQ表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿莫西林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式RR表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨苄西林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式SS表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨利酮”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式TT表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“巴氯芬”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式UU表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“贝那普利”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式VV表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“安非他酮”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式WW表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“环丙沙星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式XX表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨苯砜”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式YY表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“双氯芬酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式ZZ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“依诺沙星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式AAA表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“乙胺丁醇”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式BBB表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“加巴喷丁”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式CCC表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲氧胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式DDD表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“米多君”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式EEE表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“利他林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式FFF表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“去甲肾上腺素”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式GGG表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“伪麻黄碱”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式HHH表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“雷米普利”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式III表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“舍曲林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式JJJ表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“夫罗曲坦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式KKK表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“西那卡塞”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式LLL表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“苯佐他明”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式MMM表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“羟基安非他命”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式NNN表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“异美汀”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式OOO表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲氧苯丙甲胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式PPP表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“多巴胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式OOO表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“金刚胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式SSS表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“美金胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式TTT表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲氧氯普胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式UUU表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨基己酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式VVV表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氟喹酮”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式WWW表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨基马尿酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式XXX表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨基水杨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式YYY表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿莫地喹”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式ZZZ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“胺苯吖啶”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式AAAA表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿尼立定”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式BBBB表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿的平”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式CCCC表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“苯坐卡因”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式DDDD表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“布美他尼”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式EEEE表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“布噻嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式FFFF表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨磺丁脲”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式GGGG表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“卡维地洛”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式HHHH-1或者HHHH-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“头孢克洛”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式IIII表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“头孢羟氨苄”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式JJJJ表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“头孢沙定”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式KKKK表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“头孢拉定”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式LLLL表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氯氮卓”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式MMMM表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氯普鲁卡因”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式NNNN表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氯特胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式OOOO表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“环己西林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式PPPP表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“环戊噻嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式QQQQ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“环丝氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式RRRR表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“巯乙胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式SSSS表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“地佐辛”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式TTTT表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“多巴酚丁胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式UUUU表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“依氟鸟氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式VVVV-1或者VVVV-2表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“麻黄素”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式WWWW表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“肾上腺素”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式XXXX表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“表柔比星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式YYYY表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“伊替福林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式ZZZZ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“芬氟拉明”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式AAAAA表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氟胞嘧啶”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式BBBBB表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氟灭酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式CCCCC表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“呋塞米”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式DDDDD表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“谷氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式EEEEE表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“谷氨酰胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式FFFFF表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“谷胱甘肽”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式GGGGG表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甘氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式HHHHH表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“组织胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式IIIII-1(R1是氢)或者IIIII-2(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“肼苯哒嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式JJJJJ-1(R1是氢)或者JJJJJ-2(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氢氯噻嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式KKKKK表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“伊达比星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式LLLLL表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“亚胺培南”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式MMMMM-1或者MMMMM-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“碘番酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式NNNNN表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“isocaine”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式OOOOO表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“异丙肾上腺素”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式PPPPP表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“异舒普林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式QQQQQ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“克他命”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式RRRRR表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“拉夫米定”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式SSSSS表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“拉莫三嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式TTTTT-1或者TTTTT-2表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“左旋多巴”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式UUUUU表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“洛非西定”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式VVVVV表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“梅坎米胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式WWWWW表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲灭酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式XXXXX表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“美芬丁胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式YYYYY表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“间羟胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式ZZZZZ表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲基多巴”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2A表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲酪氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2B表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“新霉素A”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2C表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氟尼酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2D表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“尼莫地平”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2E表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“诺米芬新”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2F表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“布酚宁”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2G表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“奥沙尼喹”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2H表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“奥昔非君”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2I表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“哌克昔林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2J表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“芬美曲嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2K表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“苯丙醇胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2L表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“苯肾上腺素”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2M表示，R1是甲基，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“吡哌酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2N表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“哌嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2O表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“哌苯甲醇”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2P表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“普拉克索”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2Q-1(R1是空键)或者2Q-2(R1是氢)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“伯氨喹”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2R-1(R1是氢)或者2R-2(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“普鲁卡因胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2S表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“丙卡巴肼”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2T-1或者2T-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“乙胺嘧啶”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2U-1或者2U-2表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“喹噻酮”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2V表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“西索米星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2W-1(R1是空键)、2W-2(R1是氢)、2W-3(R1是氢)。2W-4(R1是氢)、以及2W-5(R1是氢)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“司帕沙星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2X-1(R1是空键)或者2X-2(R1是氢)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“壮观霉素”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2Y表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺西汀”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2Z表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺二甲氧嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2AA表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺多辛”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2BB表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺胍”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2CC-1或者2CC-2表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺胍诺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2DD表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺甲氧哒嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2EE表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺对甲氧嘧啶”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2FF表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺甲嘧啶”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2GG表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺二甲基嘧啶”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2HH表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺甲基噻二唑”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2II表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺甲氧甲嘧啶”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2JJ表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺恶唑”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2KK表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺二甲异恶唑”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2LL表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺乙酰异恶唑”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2MM表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“磺胺CS61”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2NN表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“坦索罗辛”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2OO表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“特布他林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2PP表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲砜霉素”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2QQ表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“噻莫西酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2RR表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“替诺立定”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2SS表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“替扎尼定”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2TT-1或者2TT-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“妥拉唑林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2UU表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“曲托喹酚”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2VV表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“三氨蝶啶”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2WW表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“三氯噻嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2XX表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“曲恩汀”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2YY-1(R1是氢)或者2YY-2(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲氧苄啶”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2ZZ表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“三甲曲沙”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2AAA-1或者2AAA-2(R1是氢)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨基丁三醇唑”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2BBB表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“曲昔匹特”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2CCC表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“色氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2DDD表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“扎西他滨”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2EEE表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿仑膦酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2FFF表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“丙氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2GGG表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“精氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2HHH-1或者2HHH-2表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“天门冬酰胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2III表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“天门冬氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2JJJ表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“半胱氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2KKK表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“谷氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2LLL表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“组氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2MMM-1(R1是氢)、2MMM-2(R1是空键)、2MMM-3(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“异亮氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2NNN表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“亮氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2OOO表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“赖氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2PPP表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲硫氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2QQQ表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“苯丙氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2RRR表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“脯氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2SSS表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“丝氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2TTT表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“苏氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2UUU表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“酪氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2VVV表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“缬氨酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2WWW表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“去铁胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2XXX表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“麦色拉明”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2YYY表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“酚妥拉明”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2ZZZ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“硫胺素”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2AAAA表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿德福韦酯”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2BBBB表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“腺苷”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2CCCC表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿拉曲沙星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2DDDD表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿伦磷酸钠”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2EEEE表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿呋唑嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2FFFF表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿莫曲坦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2GGGG表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿洛司琼”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2HHHH表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨磷汀”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2IIII-1(R1是氢)或者2IIII-2(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“酮戊酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2JJJJ表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨来占诺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2KKKK表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“安普那韦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2LLLL表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿那格雷”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2MMMM表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿可尔定”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2NNNN-1(R1是氢)、2NNNN-2(R1是空键)、或者2NNNN-3(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿瑞匹坦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2OOOO-1或者2OOOO-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿加曲班”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2PPPP-1(R1是氢)或者2PPPP-2(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿托伐醌”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2QQQQ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“溴莫尼定”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2RRRR-1或者2RRRR-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“溴芬酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2SSSS表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“卡麦角林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2TTTT表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“坎地沙坦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2UUUU-1或者2UUUU-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“卡比多巴”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2VVVV-1(R1是氢)或者2VVVV-2(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“头孢妥仑匹酯”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2WWWW表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“西多福韦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2XXXX表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“西沙必利”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2YYYY表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“克罗拉滨”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2ZZZZ表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“考来替泊”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2AAAAA-1(R1是氢)或者2AAAAA-2(R1是空键)或者2AAAAA-3(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“考尼伐坦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2BBBBB表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“阿糖胞苷”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2CCCCC表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“地拉罗司”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2DDDDD-1或者2DDDDD-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“地拉韦啶”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2EEEEE-1或者2EEEEE-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“右美托咪定”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2FFFFF表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“右哌甲酯”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2GGGGG表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“去羟基苷”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2HHHHH表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲磺酸双氢麦角胺”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2IIIII表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“多拉司琼”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2JJJJJ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“多沙唑嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2KKKKK表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“多柔比星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2LLLLL表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“恩曲他滨”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2MMMMM表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“依那普利”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2NNNNN表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“非洛地平”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2OOOOO表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“依匹斯汀”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2PPPPP表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“埃罗替尼”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2QQQQQ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“厄他培南”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2RRRRR表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“奥美拉唑”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2SSSSS表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“依托度酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2TTTTT表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“泛昔洛韦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2UUUUU表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“法莫替丁”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2VVVVV-1或者2VVVVV-2表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“非诺多泮”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2WWWWW表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲吡唑”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2XXXXX表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“福沙那韦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2YYYYY表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“加替沙星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式2ZZZZZ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“更昔洛韦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3A-1(R1是氢)或者3A-2(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“吉非替尼”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3B表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“吉西他滨”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3C表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“吉米沙星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3D表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“格拉帕沙星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3E表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“伊马替尼”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3F表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“咪喹莫特”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3G表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“伊贝沙坦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3H-1或者3H-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“伊拉地平”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3I表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“左甲状腺素”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3J表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“尿促性腺素”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3K表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“氨基乙酰丙酸甲酯”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3L表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“甲福明”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3M表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“米托蒽醌”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3N-1或者3N-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“莫西普利”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3O表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“那拉曲坦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3P表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“奈拉滨”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3Q表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“莫西沙星”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3R表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“尼卡地平”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3S表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“尼索地平”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3T表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“尼扎替丁”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3U-1或者3U-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“奥氮平”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3V表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“奥司他韦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3W表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“奥美沙坦酯”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3X-1或者3X-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“奥沙利铂”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3Y表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“帕米磷酸”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3Z表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“泮托拉唑”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3AA表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“培美曲塞二钠”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3BB-1(R1是氢)、3BB-2(R1是空键)、或者3BB-3(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“喷昔洛韦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3CC表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“培高利特”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3DD表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“培哚普利”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3EE表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“普罗帕酮”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3FF表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“喹那普利”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3GG表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“雷贝拉唑”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3HH表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“雷尼替丁”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3II-1或者3II-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“利扎曲坦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3JJ表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“司维拉姆”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3KK表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“西地那非”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3LL表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“舒马曲坦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3MM表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“他克林”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3NN表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“他达那非”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3OO表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“替加色罗”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3PP-1(R1是氢)、3PP-2(R1是空键)、3PP-3(R1是空键)表示，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“泰诺福韦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3QQ表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“特拉唑嗪”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3RR表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“替加环素”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3SS表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“替罗非班”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3TT表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“托拉塞米”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3UU表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“群多普利”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3VV表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“曲伐沙星唑”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3WW表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“伐昔洛韦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3XX-1或者3XX-2表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“缬更昔洛韦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3YY-1或者3YY-2表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“维沙坦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3ZZ-1或者3ZZ-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“伐地那非”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3AAA表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“扎西他滨”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3BBB表示，R1是氢，并且所述的结构被氢所取代。
所述的术语“佐米曲普坦”指的是一种药理学活性试剂，其中Q由所述的结构式3CCC-1或者3CCC-2表示，R1是空键，并且所述的结构被氢所取代。
在另外一种实施方式中，所述的药理学活性试剂，QH，是选自由下述试剂组成的组中的至少一种：胆碱能(也被称为乙酰胆碱)试剂，肾上腺素能(也被称为肾上腺素)试剂，去甲肾上腺素能(也被称为去甲肾上腺素)试剂，多巴胺能试剂，血清素能(也被称为5-羟色胺)试剂，谷氨酸能试剂，γ氨基丁酸(GABA)能(γ-氨基丁酸)试剂，组织胺能试剂(例如，HTMT，amthamine，immepip，以及α-甲基组织胺(Tocris，Ellisville，MO))，单胺氧化酶抑制剂，儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂，β分泌酶抑制剂，γ分泌酶抑制剂，钾通道阻滞剂，钙通道阻滞剂(例如，尼莫地平)，腺苷受体调节剂，大麻类受体调节剂(例如，virodhamine)，脑功能改善促智药物(即，认知功能促进试剂)(例如，莎酚酰胺，米那普林，茚洛秦)，神经性肽途径调节剂，神经营养试剂(即，一种能够诱发神经元细胞生长的试剂)，磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，磷酸酶/钙调神经磷酸酶抑制剂，碳酸酐酶抑制剂(例如，布林佐胺，多佐胺)，受体运输调节剂，痕量胺受体调节剂，ζ受体调节剂，咪唑啉受体调节剂，钠/钙交换阻滞剂(也被称为钠离子钙离子交换剂或者NCX)，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，抗氧化剂以及非类固醇类抗炎药(NSAID)。
所述的药理学活性试剂，QH，还可以是一种痕量胺神经传递素，例如章鱼胺，酪胺，或者色胺。
这里所使用的“试剂”指的是这样一种化合物，它能够生成一种具有刺激性(例如，一种激活试剂)或者抑制性(例如，一种阻滞试剂)的物理、化学或者生物效应。具有刺激性的试剂可以是激动剂。具有抑制性的试剂可以是拮抗剂或者是反向激动剂。反向激动剂是这样的化合物，它能够去调节受体激活的活性从而以一种与激动剂相反的方式作用于所述的受体。因此，与被暴露于一种激动剂中或者施用一种激动剂相比，被暴露于一种反向激动剂中或者施用一种反向激动剂能够产生减弱的应答。
胆碱能试剂可以是，例如，一种能够刺激所述乙酰胆碱的作用的化合物，从而介导两个细胞间的由乙酰胆碱介导的细胞信号(一种胆碱能激活剂)。通过下述作用可以引发刺激，例如，促进乙酰胆碱与细胞表面受体的结合，干扰乙酰胆碱的降解，刺激乙酰胆碱的释放，刺激乙酰胆碱的合成，介导乙酰胆碱细胞信号的第二信使(例如，磷脂酶C，1，4，5-三磷酸纤维醇，蛋白激酶C，蛋白激酶A)的活化，目标细胞中的离子(例如，钠，钾)通道的变化。所述的试剂还可以对于这些作用中的任意一种或者多种进行抑制或者阻止(例如，胆碱能拮抗剂)。
通过本发明所述化合物的水解作用，一种被释放出的胺能够成为一种药理学活性试剂，所述的药理学活性试剂能够特异性的影响所述的两个乙酰胆碱亚类中的一个或者两个，所述的乙酰胆碱亚类是毒蕈碱型胆碱能受体以及烟碱型胆碱能受体，从而命中一种能够介导特定的生物学过程的特定的受体亚类。在一种实施方式中，所述的胆碱能试剂选自毒蕈碱型胆碱能受体激动剂(参见Cutler N.R.等人于1995年在CNS Drugs《中枢神经系统类药物》3：467-481中发表的文章；Korczyn A.D.于2000年在Drugs《药物学》9：2259-2267中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)，毒蕈碱型胆碱能受体拮抗剂，烟碱型胆碱能受体激动剂，烟碱型胆碱能受体拮抗剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，胆碱能拮抗剂，胆碱能受体的别构调节剂以及开放通道阻滞剂。
毒蕈碱型胆碱能受体激动剂或者拮抗剂能够在各种组织中对功效进行介导，其中所述的组织包括个体的平滑肌，心肌，外分泌腺以及神经系统。烟碱型胆碱能受体激动剂或者拮抗剂同样能够对功效进行介导，通过改变自主神经系统中的神经中枢、外周神经系统或者自主神经系统的神经肌肉接合点以及中枢神经系统中的神经中枢的生物、物理或者化学成分来实现这种对功效的介导。
在另外一种实施方式中，通过与一种胆碱酯酶进行反应，本发明所述的化合物发生水解，导致了一种胆碱能激动剂的生成，所述的胆碱能激动剂选自RJR2403(甲基-(4-吡啶-3-基-3-丁烯基)-胺)(也被称为TC2403)，A85380(3-(吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶)，类毒素A，艾彼巴帝啶(epibatidine)以及消旋毒藜碱(anabasine)(Tocris，Ellisville，MO)；以及TC1734([4-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3-丁烯基]-甲基胺)(参见Obinu M.C.等人于2002年在Progress in Neuropsychopharmacol & Biol.Psychiatry《神经性精神病药理学与生物学精神病学的进展》26：913-918中发表的文章；Obinu M.C.等人于2003年在Internatl.J.Neuropyschopharamology《神经性精神病药理学国际杂志》3：增刊1(S361)中发表的文章；Gatto G.等人于2004年在CNS Drug Reviews《中枢神经系统药物学回顾》10：147-166中发表的文章)。
在另外一种实施方式中，通过与一种胆碱酯酶进行反应，本发明所述的化合物发生水解，导致了一种肾上腺素能试剂的生成，所述的肾上腺素能试剂选自α(例如，α1，α2)受体激动剂，β(例如，β1，β2，β3)受体激动剂，α受体拮抗剂以及β受体拮抗剂。所述的肾上腺素能试剂可以对肾上腺素的作用中所涉及到的神经元以及受体进行调节，并且可以对受肾上腺素介导的或者影响的任何的神经元功能或者激素功能进行调节。由于去甲肾上腺素同样能够经由α受体以及β受体发挥作用，所述的药理学活性试剂能够影响与去甲肾上腺素相关的生物、化学或者物理过程。在另外一种实施方式中，所述的肾上腺素能试剂是一种伯胺或者仲胺。肾上腺素能试剂包括选自下组中的至少一种试剂：羟甲唑啉，西拉唑啉，氯压定，A61603，胍丁胺，BRL 37344，BRL 44408，塞曼特罗，多巴酚丁胺，依法西泮，HEAT，ICI 118551，ICI 89406，ICL 215001，亚达唑散，丙卡特罗，RX 821002，SB206606，SR 59230A，WB 4101，扎莫特罗，ZD 7114，依法西泮以及克伦特罗(Tocris，Ellisville，MO)；以及肾上腺素，溴莫尼定，以及地匹福林。
在另外一种实施方式中，例如通过与一种胆碱酯酶进行反应，本发明所述的化合物发生水解，导致了一种去甲肾上腺素能试剂的生成，所述的去甲肾上腺素能试剂选自去甲肾上腺素再吸收抑制剂以及去甲肾上腺素释放试剂。所述的去甲肾上腺素再吸收抑制剂能够阻止或者减少突触中的去甲肾上腺素的分离，从而增加所述的突触中的去甲肾上腺素的剂量。对于去甲肾上腺素的分离所产生的阻止作用可以是主动的(例如，通过阻断再吸收中所涉及到的一种细胞过程)或者是被动的(例如，通过稳定去甲肾上腺素)。所述的去甲肾上腺素试剂能够引发去甲肾上腺素从细胞(例如，神经细胞，分泌细胞，上皮细胞)中的释放。在这里被称为“再吸收抑制剂”以及“释放试剂”的其他化合物以类似的方式发挥作用，但其对于特定的药理学活性试剂具有特异性，其中所述的药理学活性试剂是例如神经传递素。所述的去甲肾上腺素再吸收抑制剂可以是，例如，维洛沙秦，和/或尼索西汀(Tocris，Ellisville，MO)；马普替林，托莫西汀，MCI 225(盐酸4-(2-氟-苯基)-6-甲基-2-哌嗪-1-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶)，羟丙替林，瑞波西汀，他洛普仑，他舒普仑，以及硫代尼索西汀；以及阿莫沙平，去甲丙咪嗪，利他林，诺米芬新，去甲替林，以及普罗替林(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)。
在一种进一步的实施方式中，例如通过与一种胆碱酯酶进行反应，本发明所述的化合物发生水解，导致了一种血清素能试剂的生成，所述的血清素能试剂选自血清素拮抗剂，血清素激动剂，血清素再吸收抑制剂以及血清素释放试剂。所述的血清素能试剂能够，例如，影响神经传递或者影响激素从内分泌腺中的释放。血清素能试剂可以包括选自下述试剂中的至少一种：喹哌嗪，安吡托林，N-(4-溴苯甲基)-5-甲氧基色胺，BW723C86，5-甲酰胺基色胺，m-CPP，N-去甲氯氮平，去甲西酞普兰，isamoltane，L-694247，MDL 72832，MDL 73005EF，α-甲基-5-羟色胺，2-甲基-5-羟色胺，米赛林，MK212，5-壬氧基色胺，6-硝基喹哌嗪，氟西汀，帕罗西汀，RS 67333，RS 67506，RS 23597-190，RS 39604，RU 24969，舍曲林，去甲舍曲林，SR 57227，TFMPP，以及氟伏沙明(Tocris，Ellisville，MO)；以及MMAI，RS 17017(盐酸1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-哌啶-1-基-戊-1-酮)，RS 66331，SB 271046((4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-氨基-5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸)，SB 399885，以及SL65.0155(盐酸(5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-5-基)-3-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3H-[1，3，4]恶二唑-2-酮)。
在另外一种实施方式中，例如通过与一种胆碱酯酶进行反应，本发明所述的化合物发生水解，导致了一种谷氨酸能试剂的生成，所述的谷氨酸能试剂选自N-甲基天冬氨酸(NMDA)受体激动剂，N-甲基天冬氨酸受体拮抗剂，N-甲基天冬氨酸甘氨酸位点激动剂，N-甲基天冬氨酸甘氨酸位点拮抗剂，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑基丙酸(AMPA)受体激动剂以及α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑基丙酸受体拮抗剂，海人藻酸受体激动剂以及海人藻酸受体拮抗剂。除此之外，或者可以选择的，所述的谷氨酸能试剂可以包括N-甲基天冬氨酸离子通道调节剂，N-甲基天冬氨酸多胺位点激动剂，N-甲基天冬氨酸多胺位点拮抗剂，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑基丙酸/海人藻酸激动剂，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑基丙酸/海人藻酸拮抗剂，I组代谢型谷氨酸受体激动剂，I组代谢型谷氨酸受体拮抗剂，II组代谢型谷氨酸受体激动剂，II组代谢型谷氨酸受体拮抗剂，III组代谢型谷氨酸受体激动剂，III组代谢型谷氨酸受体拮抗剂，使君子氨酸敏感型AP6位点激动剂，使君子氨酸敏感型AP6位点拮抗剂以及兴奋性氨基酸吸收抑制剂。代谢型谷氨酸受体化合物的例子包括2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)，反式ACPD(反式-1-氨基-1，3-环戊烷二羧酸)，ACPT-I，ACPT-II，ACPT-III，tADA，AIDA，AP3，AP4，AP5，AP6，(2R，4R)-APDC，APICA，3-羧基-4-羟基苯基甘氨酸，4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸，4-羧基苯基甘氨酸，L-CCG-I，CHPG，CPPG，1-半胱亚磺酸，DCG IV，3，4-DCPG，3，5-DHPG，E4CPG，EGLU，L-3’F2CCG-I，1-谷氨酸，homoAMPA，3-羟基苯基甘氨酸，鹅膏蕈氨酸，LY 307452，LY 341495，LY 367385，MAP4，MCCG，MCPG，MPPG，MSOP，MSPG，MTPG，α-甲基-3-羧甲基苯基甘氨酸，o-磷酸-1-丝氨酸，PPG，使君子氨酸，s-硫酸-1-半胱氨酸，UBP 1112，以及司谷氨酸(Tocris，Ellisville，MO)。其他的谷氨酸受体化合物包括拉莫三嗪，利鲁唑，以及去甲猪毛菜碱-1-羧酸(Tocris，Ellisville，MO)。
N-甲基天冬氨酸试剂可以包括天冬氨酸，D-环丝氨酸，ACBC，反式-ACBC，顺式-ACPD，AP4，AP5，AP7，天冬氨酸，4-羧基苯基甘氨酸，CGP 37849，CGP 39551，CGS 19755，CGP78608，克洛费葛，CPP，L-半胱亚磺酸，谷氨酸，甘氨酸，HA-996，N-(4-羟基苯基乙酰基)精胺，N-(4-羟基苯基丙醇)精胺，鹅膏蕈氨酸，L689560，LY 235959，MK 801，N-甲基天冬氨酸(NMDA)，SDZ 220-040，SDZ 220-581，d-丝氨酸，(四唑-5-基)甘氨酸，美金胺，精胺以及亚精胺(Tocris，Ellisville，MO)；以及金刚胺(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑基丙酸/海人藻酸试剂可以包括L-使君子氨酸，软骨藻酸，海人藻酸，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑基丙酸(AMPA)，ATPA，CFM-2，(S)-CPW 399，5-氟代尿嘧啶丙氨酸(5-fluorowillardiine)，5-碘代尿嘧啶丙氨酸(5-iodowillardiine)，尿嘧啶丙氨酸(willardiine)，GAMS，GYKI，52466，IDRA 21，SYM 2081，以及SYM 2206(Tocris，Ellisville，MO)。
所述的兴奋性氨基酸吸收抑制剂可以是二氢海人藻酸，顺式-ACBD，L-CCG-II，克洛费葛，二氢海人藻酸，苏-3-羟基天冬氨酸，苏-3-甲基谷氨酸，MPDC，反式-2，4-PDC，SYM 2081，以及TBOA(Tocris，Ellisville，MO)。
所述的N-甲基天冬氨酸受体拮抗剂可以是美金胺(Tocris，Ellisville，MO)(参见Parsons C.G.等人于1999年在Neuropharmacol.《神经药物学》38：735-767中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)。所述的N-甲基天冬氨酸甘氨酸受体激动剂可以是D-环丝氨酸(Sigma ChemicalCompany，St.Louis，MO)(参见Land C.等人于1999年在Neurobiol.Learing Mem.《学习及记忆方面的神经生物学》72：158-168中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)。
在一种进一步的实施方式中，例如通过与一种胆碱酯酶进行反应，本发明所述的化合物发生水解，导致了一种γ氨基丁酸能(GABAergic)试剂的生成，所述的γ氨基丁酸能试剂选自γ氨基丁酸受体拮抗剂，γ氨基丁酸能受体激动剂，苯并二氮卓位点激动剂，苯并二氮卓位点拮抗剂，苯并二氮卓位点反向激动剂以及γ氨基丁酸吸收抑制剂。所述的γ氨基丁酸能可以包括，例如，蝇蕈醇(muscimol)，巴氯芬，萨氯酚，1-氨基-5-溴尿嘧啶，CACA，CGP 35348((3-氨基-丙基)-二乙氧基甲基-次磷酸)，CGP 46381((3-氨基-丙基)-环己基甲基-次磷酸)，CGP 52432，CGP 54626，CGP 55845，γ氨基丁酸(GABA)，GBLD 345，2-羟基萨氯酚，异四氢烟酸，法克罗芬，SB 205384，SCH 50911，SKF 97541，TACA THIP，TPMPA，以及曲卡唑酯(Tocris，Ellisville，MO)；SR 95531以及SGS 742((3-氨基-丙基)-丁基-次磷酸)(参见Kerr D.I.B.等人于1995年在J.Ong.Pharmac.Ther.《肿瘤药物治疗杂志》67：187-246中发表的文章；Froestl W.等人于2004年在Biochem.Pharmacol.《生物化学制药》68：1479-1487中发表的文章)。
在另外一种实施方式中，例如通过与一种胆碱酯酶进行反应，本发明所述的化合物发生水解，导致了一种多巴胺能试剂的生成，所述的多巴胺能试剂选自由下述试剂所组成的组：多巴胺能拮抗剂，多巴胺能激动剂，多巴胺能再吸收抑制剂，多巴胺能释放试剂，以及左旋多巴(L-DOPA)(3，4-二羟基苯基丙氨酸，3-羟基酪氨酸)。由于多巴胺是去甲肾上腺素、肾上腺素以及黑色素的合成过程中的中间产物，则能够对多巴胺产生影响的任何试剂都能对生物学过程产生一种物理、化学或者生物学的效应，其中所述的生物学过程与去甲肾上腺素、肾上腺素以及黑色素相关，或者所述的生物学过程是由去甲肾上腺素、肾上腺素以及黑色素所介导的。所述的多巴胺能试剂能够影响作为一种激素存在的多巴胺或者作为一种神经传递素存在的多巴胺。所述的多巴胺能试剂可以包括，例如，二羟西汀(dihydrexidine)，A68930(1-氨基甲基-3-苯基-异色满-5，6-二醇)，SKF 38393，AJ 76，4-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉，以及林卡唑(Tocris，Ellisville，MO)；以及A77636(3-金刚烷-1-基-1-氨基甲基-异色满-5，6-二醇)，adrogolide，以及SKF 81297(6-氯-1-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮卓-7，8-二醇)；培高利特(Sigma Chemical Company，St.Louis，MO)以及普拉克索(也被称为MIRAPEXTM)。
这里所使用的“调节剂”指的是一种能够调节、调整或者适应一种生物学途径或者受体介导的信号转导途径的化合物。所述的调节剂能够刺激或者抑制一种生物学途径或者受体介导的信号转导途径。例如，一种腺苷受体调节剂能够增强腺苷与受体相结合的能力，减弱腺苷与受体相结合的能力，直接与受体发生结合(例如，一种激动剂或者反向激动剂)并且对所述的受体产生作用或者与所述的受体发生反应，从而对与腺苷受体介导的信号转导途径相关的生物学途径进行调节、调整或者适应。
在另外一种实施方式中，例如通过与一种胆碱酯酶进行反应，本发明所述的化合物发生水解，导致了选自由下述物质所组成的组中的至少一种物质的生成：单胺氧化酶抑制剂，儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂，β分泌酶抑制剂或者γ分泌酶抑制剂。
所述的抑制剂阻止了酶参与生物学过程或者减弱了在生物学过程中的酶的活性，例如，一种β分泌酶抑制剂或者一种γ分泌酶抑制剂能够阻止在人的大脑中通过淀粉质前体蛋白生成β-淀粉质蛋白。β淀粉质蛋白的积累与人类的阿尔茨海默氏症有关。因此，β淀粉质蛋白的减少能够改善、防止或者降低阿尔茨海默氏症的发作或者恶化。
在一种特定的实施方式中，所述的单胺氧化酶抑制剂是至少一种选自下述的物质：雷沙吉兰(参见Kupsch A.于2002年在Curr.Opin.Investig.Drugs《研究性药物的当前意见》3：794-979中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷，5-苯甲氧基-2-吲哚基甲胺，拉扎贝胺，CHF 3381(2-(茚满-2-基氨基)-乙酰胺)，米拉醋胺，莫非吉兰，溴法罗明，Ro-41-1049，RS-1636；以及二苯美伦，以及tetrindol(Tocris，Ellisville，MO)。
在另外一种实施方式中，例如通过与一种胆碱酯酶进行反应，本发明所述的化合物发生水解，导致了一种钾离子通道阻滞剂的生成，所述的钾离子通道阻滞剂是例如4-氨基吡啶。由于钾通道的选择性通透性对于细胞的膜电位的静止而言是重要的，则对钾离子通道进行阻滞能够加强或者延长膜的去极化作用，从而增大例如神经元的细胞信号。
所述的药理学活性试剂能够对中枢神经系统、外周神经系统、自主神经系统以及其他组织(例如，平滑肌，心肌，骨骼肌)及器官(例如，内分泌腺，外分泌腺)中的细胞产生影响。
在一种实施方式中，所述的药理学活性试剂可以是一种外源性试剂(来自于所述的个体以外或者在所述的个体以外生成的)。在另外一种实施方式中，所述的药理学活性试剂可以是一种内源性(来自于所述的个体内或者在所述的个体内生成的)试剂，所述的内源性试剂是从所述个体中获得的生物学来源中纯化出来的。
本发明所述的化合物可以对所述的物理、化学或者生物学作用进行刺激或者抑制，并且在此之后，本发明所述的药理学活性试剂可以存在于两个或者多个细胞之间。在一种实施方式中，所述的两个或者多个细胞是两个或者多个神经细胞(突触前神经元，突触后神经元)。所述的神经细胞可以存在于所述的中枢神经系统、外周神经系统或者自主神经系统中。在另外一种实施方式中，所述的两个或者多个细胞可以是至少一个肌肉细胞(平滑肌，骨骼肌，心肌)以及至少一个神经细胞(突触前神经元，突触后神经元)。在另外一种实施方式中，所述的两个或者多个细胞可以是至少一个神经细胞以及至少一个非神经元细胞(例如，肾上腺髓质的分泌细胞，外分泌腺或者内分泌腺细胞，器官或者组织的上皮细胞)。所述的两个或者多个细胞可以是体外的细胞(例如，细胞培养物)或者是体内的细胞(例如，存在于个体之中)。
所述的药理学活性试剂可以是一种脑功能改善促智药物(即，认知功能促进试剂)，一种神经营养制剂(即，一种能够诱发神经元细胞生长的试剂)和/或神经保护试剂。
在另外一种实施方式中，本发明是一种对个体进行治疗的方法。所述的方法包括向所述的个体施用本发明所述的化合物。所述的化合物能够抑制胆碱酯酶，并且，通过水解作用，例如，通过与一种胆碱酯酶进行反应，成为一种药理学活性试剂的至少一种组分，其中所述的药理学活性试剂能够对所述个体的病症进行治疗。
由本发明所述的化合物释放出的所述药理学活性试剂，QH，选自由下述试剂所组成的组中的至少一种：胆碱能试剂，肾上腺素能试剂，去甲肾上腺素能试剂，多巴胺能试剂，血清素能试剂，谷氨酸能试剂，γ氨基丁酸(GABA)能试剂，组织胺能试剂，单胺氧化酶抑制剂，儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂，β分泌酶抑制剂，γ分泌酶抑制剂，钾通道阻滞剂，钙通道阻滞剂，腺苷受体调节剂，大麻类受体调节剂，脑功能改善促智药物，神经性肽途径调节剂，神经营养试剂，磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，磷酸酶/钙调神经磷酸酶抑制剂，受体运输调节剂以及痕量胺受体调节剂。
本发明所述的化合物能够抑制胆碱酯酶的活性，这可以利用IC50来表示。这里所使用的所述术语“IC50”，指的是其活性或者功效被抑制50％的化合物的浓度，例如，通过降低反应条件的频次的手段，例如记忆力或者认知能力丧失50％；通过将竞争性分子与蛋白(例如，一种受体)的结合减少50％的手段；或者通过将活性的水平(例如，胆碱酯酶的活性)降低50％的手段。
这里所使用的“个体”指的是任何的哺乳动物。哺乳动物可以是一种啮齿动物(例如大鼠，小鼠，或者豚鼠)，一种驯养动物(例如狗或者猫)，一种反刍动物(例如马或者牛)或者一种灵长类动物(例如猴子或者人类)。在一种优选的实施方式中，所述的个体是人类。
可以利用所述的药理学活性试剂对患有病症的个体进行治疗。所述的病症包括选自中枢神经系统病症、外周神经系统病症以及自主神经系统病症所组成的组中的至少一种病症。
在一种特定的实施方式中，使用本发明所述的化合物进行治疗的所述个体患有中枢神经系统病症。这里所使用的“中枢神经系统病症”指的是影响所述个体的大脑或者脊髓的任何疾病或者小病。使用本发明所述的化合物进行治疗的中枢神经系统病症可能，例如，是一种遗传疾病的结果，或者是被暴露于与一种原发性疾病相关的次级化合物中的结果。所述的中枢神经系统病症可以表现为不恰当的神经传递素释放、合成、处理、再吸收或者细胞信号，或者可以作为不恰当的神经传递素释放、合成、处理、再吸收或者细胞信号的结果。所述的中枢神经系统病症还可以额外的或者可以选择的表现为失效的或者不恰当的神经元的传递，或者可以作为失效的或者不恰当的神经元的传递的结果，这种神经元的传递的失效归因于离子通道的阻断。
在一种特定的实施方式中，使用一种化合物对所述的中枢神经系统病症进行治疗，所述的化合物包括被取代的斯的明或者被取代的毒扁豆碱。本发明所述的化合物可以被用来对下述病症进行治疗，包括：沮丧，焦虑，而本发明所述的精神性化合物可以被用来对帕金森病，记忆力损伤以及认知功能损伤进行治疗。
所述的记忆力损伤可以发生在人类个体之中。可以利用本发明所述的化合物进行治疗的记忆力损伤包括阿尔茨海默氏症，与年龄相关的记忆力缺失，记忆力巩固方面的损伤，短期记忆损伤，轻度认知功能损伤，陈述性记忆损伤以及与多发性硬化症和/或帕金森病相关的记忆力损伤，或者作为多发性硬化症和/或帕金森病的结果而产生的记忆力损伤。
可以利用本发明所述的化合物进行治疗的所述的记忆力损伤可能是与毒蕈碱胆碱能受体拮抗剂进行接触的结果。在一种实施方式中，所述的毒蕈碱胆碱能受体拮抗剂是阿托品。在另外一种实施方式中，所述的毒蕈碱胆碱能受体拮抗剂是东莨菪碱。在另外一种实施方式中，所述的毒蕈碱胆碱能受体拮抗剂是后马托品。
毒蕈碱胆碱能受体拮抗剂包括能够阻滞、减弱、削弱、抑制、阻碍、限制、降低、减小、约束或者干扰所述的乙酰胆碱的作用从而阻断突触前神经元与突触后神经元之间发生的由乙酰胆碱介导的细胞信号的任何物质。所述的拮抗剂能够，例如，通过以下的方式对乙酰胆碱的作用进行反抗：阻止乙酰胆碱与存在于突触后神经元上的毒蕈碱胆碱能受体发生结合，在乙酰胆碱与毒蕈碱胆碱能受体发生结合之后阻止乙酰胆碱介导突触后事件，通过存在于突触间隙内的乙酰胆碱酯酶干扰乙酰胆碱的降解，或者干扰乙酰胆碱从突触前神经元的释放。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物可以被用来对个体的外周神经系统病症进行治疗。所述的外周神经系统病症可以，例如，是由为骨骼肌提供神经支配的神经元导致的疾病或者与为骨骼肌提供神经支配的神经元相关的疾病(例如，重症肌无力)。所述的外周神经系统病症可以是，例如，在骨骼肌、平滑肌或者心肌的神经肌肉接合点处的神经元发生乙酰胆碱释放方面的损伤。
本发明所述的化合物可以被用来治疗个体的自主神经系统病症(交感神经系统，副交感神经系统)。所述的自主神经系统病症可以是能够对内脏、腺体(内分泌腺，外分泌腺)、血管或者心肌的平滑肌产生影响的病症。可以利用本发明所述的化合物进行治疗的自主神经系统病症可以是术后肿胀以及尿潴留。所述的自主神经系统病症可能是一种与自主神经系统相关的功能损伤，例如，去甲肾上腺素从交感神经元中释放方面的损伤，或者乙酰胆碱从副交感神经元中释放方面的损伤，其中所述的神经元位于器官、血管或者腺体细胞(例如，上皮细胞，神经细胞，肌肉细胞，结缔组织细胞)突触上。本领域技术人员应当有能力对患有中枢神经系统病症、外周神经系统病症以及自主神经系统病症的个体进行诊断。
这里所使用的“记忆力损伤或者认知功能损伤”，指的是人类记忆能力的减弱和/或认知过程的能力的减弱。可以利用已经建立的技术对所述的认知和/或记忆过程以及认知和/或记忆过程的损伤进行评价或者确定。例如，在使用本发明所述的化合物对个体进行治疗之前、之后、或者伴随着本发明所述化合物的治疗，利用一种或者多种本领域技术人员熟知的已经建立的测试方法对记忆力进行评价。这样的测试方法包括被动回避测试(参见Principles of Neuropsychopharmacology《神经性精神病药理学原理》，Feldman R.S.等人于1997年发表，Sinauer Assoc.，Inc.，Sunderland，MA，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)；Rey听觉语词学习测试(RAVLT)(参见L’examen clinique enpsychologie，Rey A.于1964年发表，Paris：Presses Universitairesde France；a Wechsler Memory Scale《韦氏记忆量表》；WechslerMemory Scale-Revised《韦氏记忆量表-修订版》(Wechsler D.，Wechsler Memory Scale-Revised Manual《韦氏记忆量表-人工修订版》，NY，NY，The Psychological Corp.1987年)；加利福尼亚语词学习测试-第二版(参见Delis D.C.等人于2000年发表的文章The Californian Verbal Learning Test《加利福尼亚语词学习测试》，Second Edition(第二版)，Adult Version(成人版)，Manual，SanAntonio，TX：The Psychological Corporation)；认知药物研究(CDR)的计算机化成套评价-Wesnes；Buschke选择性提醒测试(参见Buschke H.等人于1974年在Neurology《神经病学》24：1019-1025中发表的文章)；简易视觉空间记忆测试-修订版；以及日常注意力测试(参见Perry R.J.等人于2000年在Neuropsycholigia《神经性心理学》38：252-271中发表的文章)。
在一种特定的实施方式中，在施用本发明所述的化合物之前、之中或者之后利用一种单词回忆测试对人类的记忆力进行评价或者确定，其中所述的单词回忆试验是例如Rey听觉语词学习测试(RAVLT)。
在另外一种实施方式中，这里描述的所述发明提供了一种治疗个体的神经系统病症的方法。所述的方法包括向所述的个体施用本发明所述的化合物。所述的化合物能够抑制胆碱酯酶从而治疗所述个体的神经系统病症。所述的化合物，经由水解反应，例如，通过与所述的胆碱酯酶发生反应，成为一种药理学活性试剂的至少一种组分，其能够进一步的治疗所述个体的神经系统病症。所述的药理学活性试剂，QH，能够，例如，保持对于所述的胆碱酯酶的抑制，其中所述的胆碱酯酶受到本发明所述化合物的抑制。所述的药理学活性试剂能够进一步的治疗所述的神经系统病症，例如，通过将化合物递送至神经元或者突触，保持神经元的极化作用，防止神经传递素的再吸收，刺激或者维持神经传递素的合成或者释放的方式。
在一种特定的实施方式中，施用本发明所述的化合物来治疗个体的中枢神经系统病症。所述的化合物能够抑制乙酰胆碱酯酶从而治疗所述个体的中枢神经系统病症。所述的化合物，经由水解反应，例如，通过与所述的乙酰胆碱酯酶发生反应，成为一种药理学活性试剂的至少一种组分，其能够进一步的治疗所述个体的中枢神经系统病症。
本发明中的一种进一步的实施方式是一种增加体外样本中的乙酰胆碱的方法。所述的方法包括向所述的体外样本施用一种化合物。所述的化合物能够抑制胆碱酯酶，从而增加所述体外样本中的乙酰胆碱。所述的化合物，经由水解反应，例如，通过与所述的胆碱酯酶发生反应，成为一种药理学活性试剂的至少一种组分，其能够进一步的增加所述体外样本中的胆碱酯酶。
所述的体外样本可以是一种不含细胞的样本或者是含有细胞的样本。所含有的细胞可以是哺乳动物细胞(例如，重组人促红素(CHO)细胞)，昆虫细胞或者细菌细胞。所述的方法可以被用来在对个体进行施用之前评价所述化合物抑制胆碱酯酶的能力，以及所述药理学活性试剂影响生物、化学或者物质过程的能力。所述的方法可以打包装入试剂盒内，作为筛选本发明所述化合物的检测方法，检测胆碱酯酶活性以及所述化合物通过水解作用而生成的试剂的药理学活性。
本发明中的另外一种实施方式是一种增加组织中的乙酰胆碱的方法。所述的方法包括向所述的组织施用本发明所述的化合物。所述的化合物能够抑制胆碱酯酶，从而增加所述组织中的乙酰胆碱，并且经由水解反应，例如，通过与所述的胆碱酯酶发生反应，成为一种药理学活性试剂的至少一种组分，其能够进一步的增加所述组织中的胆碱酯酶。
所述的组织可以是一种神经组织，肌肉组织(心肌，骨骼肌，平滑肌)或者是收集到的选自由下述组织所组成的组中的任意一种或者多种组织类型：神经组织，肌肉组织，上皮组织以及结缔组织。所述的组织可以是被分离的(从所述的个体中被分离出来)。
本发明中的另外一种实施方式是一种增加个体中的乙酰胆碱的方法。所述的方法包括向所述的个体施用本发明所述的化合物。所述的化合物能够抑制胆碱酯酶(例如，乙酰胆碱酯酶，丁酰胆碱酯酶)，从而增加乙酰胆碱。所述的化合物经由水解反应，例如，通过与所述的胆碱酯酶发生反应，成为一种药理学活性试剂的至少一种组分，其能够进一步的增加所述个体中的胆碱酯酶。
在一种实施方式中，所述的药理学活性试剂能够增加所述个体的中枢神经系统中的乙酰胆碱。在另外一种实施方式中，所述的药理学活性试剂能够增加所述个体的外周神经系统中的乙酰胆碱。在另外一种实施方式中，施用本发明所述的化合物能够增加所述个体的自主神经系统中的乙酰胆碱。用来对体外样本、组织以及个体中的乙酰胆碱的增加进行评价的技术是本领域技术人员熟知的(参见，例如，Day J.C.等人于2001年在Methods《方法》23：21-39中发表的文章，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考)。
所述的乙酰胆碱的进一步增加可以是这样的一种增加，它是由与本发明所述化合物介导的增加(乙酰胆碱酯酶的抑制)相类似的方式介导的增加，或者是例如通过增加乙酰胆碱的释放、增加乙酰胆碱的合成或者防止乙酰胆碱的灭活的方式进行乙酰胆碱的增加。
在一种进一步的实施方式中，本发明是一种增加两个或者多个神经元之间的传递的方法。所述的方法包括将所述的神经元与本发明所述的化合物进行接触。所述的化合物能够抑制胆碱酯酶，从而增加所述的两个或者多个神经元之间的传递。本发明所述的化合物，经由水解反应，例如，通过与所述的胆碱酯酶发生反应，成为一种药理学活性试剂的至少一种组分，其能够进一步的增加所述的两个或者多个神经元之间的传递。
所述传递的进一步增加可以是，例如，以一种与本发明所述的化合物的作用方式(通过抑制胆碱酯酶)相类似的方式进行增加，或者通过由所述的药理学活性试剂介导的任意其他方式进行增加，例如刺激神经传递素的释放或者合成，抑制神经传递素的再吸收，改变神经元的离子通道。
可以增加两个或者多个神经元之间的体外传递或者体内传递。用来确定体外传递以及体内传递的增加的技术是本领域技术人员熟知的。例如，可以使用电生理学方法记录所述的突触后神经元的去极化作用的变化。
本发明所述的化合物能够通过下述方式增加两个或者多个神经元之间的传递，例如，增加存在于所述突触中的神经传递素(例如，胆碱能，肾上腺素能，去甲肾上腺素能，多巴胺能，血清素能，谷氨酸能，γ氨基丁酸能，组织胺能)的剂量或者减弱或阻止所述神经传递素的降解(例如，通过抑制单胺氧化酶，儿茶酚氧位甲基转移酶)。除此之外，或者可以选择的，本发明所述的化合物能够通过调节神经传递素受体(例如，腺苷受体，大麻类受体，痕量胺受体)或者阻滞神经元中的离子通道(例如，钾通道，钠通道)的方式增加两个或者多个神经元之间的传递。进一步的，本发明所述的化合物能够通过下述方式增加两个或者多个神经元之间的传递：抑制磷酸二酯酶(PDE)IV，磷酸酶/钙调神经磷酸酶抑制剂或者调节受体运输分子，抑制磷酸二酯酶或者磷酸酶，或者调节受体运输分子(例如，BARK，抑制蛋白，E3泛素连接酶)。
个体中的传递的增加能够减小或者减轻中枢神经系统病症或者外周神经系统病症，例如记忆力损伤以及认知功能损伤。例如，人类个体中的胆碱能传递(例如，突触后)的增加能够减小或者减轻与阿尔茨海默氏症相关的症状。人类个体中的多巴胺能传递(例如，突触后)的增加能够减小或者减轻与帕金森病相关的症状。本发明所述的化合物能够经由与胆碱酯酶的水解作用，成为，例如，一种多巴胺能试剂，所述的试剂能够增加患有帕金森病的人类个体的中枢神经系统中的传递(突触前或者突触后)，从而提供一种L-DOPA(左旋多巴)的选择性替代品。例如，本发明所述的化合物的亲脂性苯基氨基甲酸盐能够促进所述化合物向血脑屏障内的渗透，从而允许进行药理学活性试剂的递送，特别是，在所述的中枢神经系统中。本领域技术人员能够利用已经建立的技术，来确定所述的药理学活性试剂对于患有中枢神经系统病症或者外周神经系统病症的人类个体所产生的作用。
本发明中的另外一种实施方式是一种治疗个体的胆碱能缺失的方法。所述的方法包括向所述的个体施用本发明所述的化合物。本发明所述的化合物能够抑制胆碱酯酶从而治疗所述个体的胆碱能缺失。本发明所述的化合物，经由水解反应，例如，通过与所述的胆碱酯酶发生反应，成为一种药理学活性试剂的至少一种组分，其能够进一步的治疗所述个体的胆碱能缺失。进一步的治疗可以是，例如，通过抑制乙酰胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶的方式，或者通过增加乙酰胆碱的释放或者合成的方式。
所述的胆碱能缺失可能是一种神经系统缺失。例如，可以使用本发明所述的化合物对患有阿尔茨海默氏症的人类个体进行治疗。在阿尔茨海默氏症中，突触前神经元发生快速的退化，这使得随着所述疾病的恶化，胆碱酯酶抑制性的功效被限制(参见Cutler N.R.等人于1995年在CNS Drugs《中枢神经系统药物》3：467-481中发表的文章)。在患有阿尔茨海默氏症的个体中，胆碱酯酶持续存在于所述的神经元突触中，对于可能存在于所述突触中的任何少量的乙酰胆碱进行水解。因此，本发明所述的化合物能够成为一种胆碱能激动剂，从而通过增加个体的中枢神经系统中由乙酰胆碱介导的突触传递来改善所述的胆碱能缺失，其中所述的个体患有阿尔茨海默氏症，轻度认知功能损伤，与年龄相关的记忆力损伤，与年龄相关的记忆力缺失，自然老化，血管性痴呆，路易体病性痴呆和/或帕金森病。
在另外一种实施方式中，本发明是一种治疗个体的记忆力损伤的方法。所述的方法包括向所述的个体施用本发明所述的化合物。所述的化合物能够抑制胆碱酯酶从而治疗所述个体的记忆力损伤。所述的化合物，经由水解反应，例如，通过与所述的胆碱酯酶发生反应，成为一种药理学活性试剂的至少一种组分，其能够进一步的治疗所述个体的记忆力损伤。对于记忆力所进行的进一步的治疗可以是与本发明所述的化合物相类似的治疗方法，或者是以与本发明所述的化合物不同的方式进行的治疗方法，其以所述的药理学活性试剂为特征。
所述的记忆力损伤可以是选自由下述损伤所组成的组中的记忆力损伤：记忆力巩固方面的损伤，长期记忆的损伤以及短期记忆的损伤。本领域技术人员应当有能力对患有记忆力损伤的个体进行识别，并且对所述的损伤进行评价。
在一种特定的实施方式中，人类个体患有与选自下述疾病所组成的组中的一种病症相关的记忆力损伤：阿尔茨海默氏症，帕金森病，与年龄相关的记忆缺失，轻度认知功能损伤以及多发性硬化症。
在另外一种实施方式中，利用本发明所述的化合物进行治疗的所述的人类个体患有与年龄相关的认知功能的衰退。
本发明中的一种进一步的实施方式是一种向组织递送药理学活性试剂的方法。所述的方法包括向所述的组织施用本发明所述的化合物。本发明所述的化合物能够抑制胆碱酯酶并且，通过水解作用，例如，通过与所述的胆碱酯酶发生反应，成为一种药理学活性试剂的至少一种组分，从而将所述的药理学活性试剂递送到所述的组织中。
所述的组织可以是一种体外组织样本或者可以是一种体内组织(存在于个体之内)。所述的组织可以是肌肉组织，神经组织或者肌肉组织、神经组织、结缔组织或者上皮组织中的任意的组合。可以利用本发明所述的化合物向组织中递送药理学活性试剂，在所述的组织的最近端或者最远端处具有胆碱酯酶，所述的胆碱酯酶受到本发明所述化合物的抑制。例如，可以利用本发明所述的化合物向肌肉组织中递送一种药理学活性试剂，例如胆碱能试剂。本发明所述的化合物能够与胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶，丁酰胆碱酯酶)发生结合，从而抑制所述胆碱酯酶的活性并且，通过水解作用(例如，与胆碱酯酶进行水解)，成为一种胆碱能试剂。所述的药理学活性试剂可以被递送至一种肌肉细胞中，所述的肌肉细胞位于本发明所述化合物与所述胆碱酯酶的结合位点的最近端，或者所述的药理学活性试剂被递送至位于上述结合位点的最远端的肌肉细胞中。类似的，所述的化合物可以与存在于神经系统的神经元中的胆碱酯酶发生结合，并且将胆碱能试剂递送至所述结合位点的最近端或者最远端。
本发明所述的化合物能够与胆碱酯酶发生结合，并且经由水解作用，例如，通过与所述的胆碱酯酶发生反应，从而向位于本发明所述化合物的结合位点的最近端或者最远端的神经元中递送下述物质，例如：多巴胺能试剂，血清素能试剂，肾上腺素能试剂，去甲肾上腺素能试剂，谷氨酸能试剂，γ氨基丁酸(GABA)能试剂，组织胺能试剂，单胺氧化酶抑制剂，儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂，β分泌酶抑制剂，γ分泌酶抑制剂，钾通道阻滞剂，钙通道阻滞剂，腺苷受体调节剂，大麻类受体调节剂，脑功能改善促智药物，神经性肽途径调节剂，神经营养试剂，磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，磷酸酶/钙调神经磷酸酶抑制剂，受体运输调节剂或者痕量胺受体调节剂。因此，本发明所述的化合物提供了一种向所述的中枢神经系统递送药理学活性试剂的方法。所述的药理学活性试剂能够扩散至大脑的各个区域并且介导它们的功效。
本发明包括一种治疗个体的病症的方法，通过施用本发明所述的化合物进行治疗，其中所述的病症是一种神经系统病症，选自胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，睡眠障碍，中风，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，烟草依赖，帕金森病，记忆力损伤，以及认知功能损伤。本发明包括本发明所述的化合物用于制造药物制剂的用途，所述的药物制剂用于治疗个体的病症，其中所述的病症是一种神经系统病症，选自胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，睡眠障碍，中风，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，烟草依赖，帕金森病，记忆力损伤，以及认知功能损伤。
本发明包括一种治疗个体的病症的方法，通过施用本发明所述的化合物进行治疗，其中所述的病症选自青光眼，肿瘤病症，胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，中风，多发性硬化症，睡眠障碍，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，烟草依赖，心血管病症例如高血压，细菌感染，美尼尔综合症，病毒感染，过敏症，以及痉挛状态。本发明包括本发明所述的化合物用于制造药物制剂的用途，所述的药物制剂用于治疗个体的病症，其中所述的病症选自青光眼，肿瘤病症，胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，中风，多发性硬化症，睡眠障碍，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，烟草依赖，心血管病症例如高血压，细菌感染，美尼尔综合症，病毒感染，过敏症，以及痉挛状态。
在一种实施方式中，本发明包括一种治疗个体的病症的方法，通过施用本发明所述的化合物进行治疗，其中所述的病症选自胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，睡眠障碍，中风，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，以及烟草依赖。本发明包括本发明所述的化合物用于制造药物制剂的用途，所述的药物制剂用于治疗个体的病症，其中所述的病症选自胃排空延迟，注意缺损多动障碍(ADHD)，恐怖症，睡眠障碍，中风，精神失常，疼痛，抗胆碱能药物过量，以及烟草依赖。
在一种实施方式中，本发明包括一种治疗个体的病症的方法，通过施用本发明所述的化合物进行治疗，其中所述的病症是抗胆碱能药物过量。本发明包括本发明所述的化合物用于制造药物制剂的用途，所述的药物制剂用于治疗个体的病症，其中所述的病症是抗胆碱能药物过量。
在一种实施方式中，本发明包括上文中所讨论的方法，其中所述的个体是人类。
本发明所述的化合物可以以单剂量或者多剂量的形式被用于本发明所述的方法、药物组合物、试剂盒以及检测方法中。所述的多剂量形式可以是在一天内以多种剂量进行施用，以单一的日剂量在多于一天的时间内进行施用，以多种剂量每天进行施用并且持续多于一天的时间，或者在给定的天数进行单一剂量的施用并且伴随着在一定间隔的天数进行多剂量的施用。所述的多剂量形式可以每天、数天、每周、数周、每月、数月、每年或者数年进行施用。
在本发明所述的方法中，可以以急性(暂时的或者短期的)或者慢性(持久的或者长期的)的方式向个体施用本发明所述的化合物。例如，可以在治疗个体的方法中使用本发明所述的化合物，以下述频率向所述的个体施用本发明所述的化合物：每天一次，每天多次(例如，2次，3次，4次)，持续一天，数天，一周，数周，一个月，数月或者数年。
在一种实施方式中，本发明所述化合物的剂量可以是大约0.1毫克，大约1毫克，大约2.5毫克，大约5毫克，大约10毫克，大约15毫克，大约20毫克，大约25毫克，大约40毫克，大约50毫克，大约75毫克，大约90毫克，大约100毫克，大约150毫克，大约200毫克，大约250毫克，大约500毫克，大约750毫克或者大约1000毫克。
在另外一种实施方式中，本发明所述化合物的剂量可以在大约1毫克至大约100毫克之间；在大约2毫克至大约50毫克之间；或者在大约5毫克至大约25毫克之间。
在另外一种实施方式中，所述的多剂量形式中的每种剂量可以是大约0.1毫克，大约1毫克，大约2.5毫克，大约5毫克，大约10毫克，大约20毫克，大约25毫克，大约40毫克，大约50毫克，大约75毫克，大约90毫克，大约100毫克，大约150毫克，大约200毫克，大约250毫克，大约500毫克，大约750毫克或者大约1000毫克。
在一种进一步的实施方式中，所述的多剂量形式中的每种剂量可以在大约1毫克至大约100毫克之间；在大约2毫克至大约50毫克之间；或者在大约5毫克至大约25毫克之间。
本发明所述的化合物以及所述的药理学活性试剂以一种有效的剂量被施用于本发明所述的方法中或者被用于本发明所述的检测以及试剂盒中。当所述的术语“有效剂量”、“有效......的剂量”、或者“治疗有效剂量”被用于指代本发明所述的化合物或者药理学活性试剂的量的时候，其被定义为足以产生治疗效应的所述化合物或者药理学活性试剂的量、或者剂量(例如，足以治疗个体的神经系统病症的量；足以增加存在于体外样本、组织或者个体中的乙酰胆碱的量；足以增加两个或者多个神经元之间的传递的量；足以治疗胆碱能缺失的量；足以治疗记忆力损伤的量；足以治疗认知功能损伤的量；足以将药理学活性试剂递送至组织或者个体中的量)。
本发明所述的化合物可以任选的与一种可接受性载体一同被用于本发明所述的方法、试剂盒以及检测方法中。对于可接受性载体的选择将取决于所述的方法、试剂盒或者检测方法。例如，在一种体外方法、检测或者试剂盒中，可接受性的载体可以是生理盐水，适合的缓冲剂或者细胞培养基。
本发明所述的化合物可以单独进行施用，或者与常规的赋形剂以混合物的形式进行施用，所述的赋形剂是例如，适合进行肠内应用或者肠胃外应用的药物学、或者生理学可接受性有机载体物质或者无机载体物质，所述的物质不能与所述方法中所使用到的化合物发生有害的反应。适合的药物可接受性载体包括水，盐溶液(例如罗格氏溶液)，醇，油，明胶以及碳水化合物例如乳糖，直链淀粉或者淀粉，脂肪酸酯，羟甲基纤维素，以及聚乙烯吡咯烷。这样的制剂可以是无菌的并且如果需要的话，可以与助剂进行混合，所述的助剂是例如润滑剂，防腐剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，用于影响渗透压的盐，缓冲剂，着色剂，和/或香味物质，它们不能与本发明所述方法中所使用到的化合物发生有害的反应。当需要时，所述的制剂也可以与其他的活性物质进行组合，用来减少代谢性降解。
本发明所述化合物的优选的施用方法是口服施用(例如片剂或者胶囊剂)。所述的化合物可以单独或者与混合物进行组合后以单一的剂量形式或者以多于单一剂量的形式在一段时间内进行施用，从而赋予所期望的功效(例如，改善神经系统病症，增加乙酰胆碱，增加两个或者多个神经元之间的传递，治疗胆碱能缺失，治疗记忆力损伤，治疗认知功能损伤，递送药理学活性试剂)。
可以向个体中的目标位点处施用本发明所述的化合物。对于所述目标位点的选择可以取决于接受治疗的病症。例如，在骨骼肌(所述的目标位点)中进行局部注射可以被用来治疗外周神经系统病症，或者在脑脊髓液、脑窦或者脑室(目标位点)中进行局部注射可以被用来治疗中枢神经系统病症。在另外一个实施例中，可以利用一种含有所述化合物的眼部滴液、药膏、凝胶或者眼部注射方式来治疗个体的青光眼。
当需要进行或者期望进行肠胃外的应用时，用于所述化合物中的特别适合的混合物是可注射的无菌溶液，优选油溶液或者水溶液，以及悬浮液，乳状液，或者植入物，包括栓剂。具体的，用于进行肠胃外施用的载体包括葡萄糖水溶液，生理盐水，纯净水，乙醇，丙三醇，丙二醇，花生油，芝麻油，聚氧乙烯嵌段共聚物，以及类似载体。安瓿是常规的单位剂量。被用于本发明所述的方法、检测方法或者试剂盒中的所述化合物还可以被导入到脂质体中，或者通过透皮泵或者透皮贴剂进行施用。适合在本发明中使用的药物混合物是本领域技术人员熟知的，并且例如在Pharmaceutical Sciences《药物科学》(第17版，Mack Pub Co.，Easton，PA)以及WO 96/05309中有所描述，上述文章中的教导在此完整的被引入作为参考。
向个体施用的剂量以及频率(单剂量或者多剂量)可以根据各种因素进行改变，包括，例如，接受治疗的所述的神经系统病症，所述个体的胆碱能缺失的类型，所述的神经系统病症的持续时间，所述的记忆力损伤的程度(例如，记忆力巩固方面的损伤，短期记忆的损伤)，所述的认知功能损伤的程度(例如，注意力，警觉性，执行功能，失眠状态，惊醒，警戒性，执行功能，反应时间)，需要被递送或者被认知的药理学活性试剂；所述个体的大小，年龄，性别，健康状况，体重，体质指数以及饮食；所述病症或者记忆力损伤或者认知功能损伤的症状的性质以及程度，协同治疗的种类，来自于所述病症或者损伤的并发症，或者接受治疗的人类所具有的其他与健康相关的问题。
其他的治疗方案或者治疗试剂可以与本发明所述的方法联合使用，或者与本发明所述的化合物一同被用于本发明所述的方法中。对于已经确立的剂量(例如，频率以及周期)所进行的调整以及操作完全在本领域技术人员的能力范围之内。
本发明所述的代表性的化合物包括，但不局限于：
按照下述方法对本发明所述的化合物进行评价：
利用Ellmann等人(参见于1961年在Biochem.Pharmacol.《生物化学制药》7：88-95中发表的文章)的比色方法的改良方法，在25℃下确定本发明所述化合物的乙酰胆碱酯酶活性。将所述的酶、化合物、以及缓冲液预先培养30分钟。在所述的预培养阶段结束时，加入所述的底物乙酰胆碱。最终的检测混合液中含有10毫摩Tris缓冲液(pH 8)，0.3毫摩乙酰胆碱以及0.33毫摩DTNB(5，5，-二硫代双(2-硝基苯甲酸))，以及0.08U/毫升酶。在每个IC50试验中至少检测五种(5)不同浓度的所述化合物。
通过测量硫代胆碱与DTNB间形成的共轭来间接的监控乙酰胆碱的水解。
为了评价本发明所述化合物对东莨菪碱诱发的健忘症所产生的作用，在对大鼠进行抑制性回避任务训练之前的30分钟时，为大鼠注射生理盐水或者盐酸东莨菪碱(0.75毫克/千克)。在经过所述的训练试验之后，立即向大鼠注射生理盐水或者化合物。24小时后，对于该任务在东莨菪碱或者生理盐水处理过的大鼠中的保持能力进行评价。
依照Ellman GL等人于1961年在Biochem.Pharmacol.《生物化学制药》7：88-95中发表的文章以及Nadarajah B于1992年在J.Anal.Toxicol.《分析毒物学杂志》16：192-193中发表的文章中所描述的方法，完成本发明所述化合物的体外筛选检测，上述两篇文章中的教导在此完整的被引入作为参考。
依照Freedman等人于1990年在European Journal ofPharmacology《欧洲药理学杂志》187：193-199中发表的文章所描述的方法，确定本发明所述化合物产生的体温降低的感应现象，上述文章的内容在此引入作为参考。同样确定了本发明所述化合物提供胆碱能作用所需的剂量范围以及时间周期。
本发明通过下述的实施例进行进一步的描述，所述的实施例不以任何形式构成限制。
实施例
实施例1：化合物的合成
本发明所述的化合物是利用本领域技术人员已知的方法进行Ra-苯酚与Q-H的偶联反应制备得到的。例如：
其中Ra代表斯的明的适当的苯基取代基，例如利瓦斯的明或者毒扁豆碱，而Q代表一种含有胺的药理学活性试剂。例如，
范例性的化合物在表A中所示。
表A
起始物 试剂/条件 结果 去甲丙咪嗪 (300毫克，1.0毫摩) Q＝P R1＝甲基 在二氯甲烷(8毫升)中利用 碳酸氢钠以及利瓦斯的明氨 基甲酸咪唑溶液(2.0毫摩， 2.0当量)对去甲丙咪嗪进行 处理 4(240毫克，52％ 产率，HPLC ＞95％)，通过柱层 析进行分离 马来酸氟伏沙明 (100毫克，0.23毫摩) Q＝S R1＝氢 在二氯甲烷(7毫升)中利用 碳酸氢钠以及利瓦斯的明氨 基甲酸咪唑溶液(0.66毫摩， 3.0当量)对氟伏沙明进行处 理 8(10毫克，8％产 率，HPLC纯度 90％)，通过制备 型薄层层析进行 分离
盐酸氟西汀 (100毫克，0.29毫摩) Q＝R R1是甲基 在二氯甲烷(6毫升)中利用 二异丙基乙胺(0.63毫摩， 2.2当量)以及利瓦斯的明氨 基甲酸咪唑溶液(0.63毫摩， 2.2当量)对氟西汀进行处理 7，通过制备型薄 层层析进行分离， 得到30毫克产 物，20％产率， HPLC纯度80％ 二盐酸倍他司汀 (400毫克，1.9毫摩) Q＝Z R1是甲基 在二氯甲烷(6毫升)中利用 二异丙基乙胺(4.0毫摩，4.2 当量)以及利瓦斯的明氨基 甲酸咪唑溶液(4.0毫摩，4.2 当量)对倍他司汀进行处理 11HPLC表示获 得了16％的目标 产物 帕罗西汀 (87毫克，0.26毫摩) Q＝Y R1是空键 存在于二氯甲烷中的利瓦斯 的明氨基甲酸溶液(S-利瓦 斯的明与羰基二咪唑进行偶 联)1.2毫摩，二氯甲烷(4 毫升) 9(49毫克，纯度 83％) 氨苄西林 (150毫克，0.43毫摩) Q＝SS R1是氢 在二氯甲烷(5毫升)中利用 二异丙基乙胺(2毫摩，5.0 当量)以及利瓦斯的明氨基 甲酸咪唑溶液(1毫摩，2.5 当量)对氨苄西林进行处理 21 氨苄西林 (150毫克，0.43毫摩) Q＝SS R1是氢 在二氯甲烷(5毫升)中利用 二异丙基乙胺(2毫摩，5.0 当量)以及毒扁豆碱氨基甲 酸咪唑溶液(1毫摩，2.5当 量)对氨苄西林进行处理 22 马来酸舍曲林 (250毫克，0.73毫摩) Q＝JJJ R1是甲基 在二氯甲烷(15毫升)中在 二异丙基乙胺(2.87毫摩， 3.9当量)的存在下利用碳酸 氢钠以及利瓦斯的明氨基甲 酸咪唑溶液(1.5毫摩，2.05 当量)对舍曲林进行处理 23
马来酸舍曲林 (250毫克，0.73毫摩) Q＝JJJ R1是甲基 在二氯甲烷(15毫升)中在 二异丙基乙胺(2.87毫摩， 3.9当量)的存在下利用碳酸 氢钠以及毒扁豆碱氨基甲酸 咪唑溶液(1.5毫摩，2.05当 量)对舍曲林进行处理 24 氨苯砜 (250毫克，1毫摩) Q＝YY R1是氢 利瓦斯的明氨基甲酸溶液(1 毫摩)， 二异丙基乙胺(1.2毫摩)， 二氯甲烷(9毫升) 25 氨苯砜 (250毫克，1毫摩) Q＝YY R1是氢 毒扁豆碱氨基甲酸溶液(1 毫摩)， 二异丙基乙胺(1.2毫摩)， 二氯甲烷(9毫升) 26 盐酸米多君 (125毫克，0.4毫摩) Q＝EEE R1是氢 利瓦斯的明氨基甲酸溶液 (0.5毫摩)， 二氯甲烷(4毫升)， 二异丙基乙胺(1.2毫摩) 27 盐酸米多君 (125毫克，0.4毫摩) Q＝EEE R1是氢 毒扁豆碱氨基甲酸溶液(0.5 毫摩)， 二氯甲烷(4毫升)， 二异丙基乙胺(1.2毫摩) 28 巴氯芬 (200毫克，0.94毫摩) Q＝UU R1是氢 利瓦斯的明氨基甲酸溶液 (1.1毫摩)， 二氯甲烷(7毫升)， 二异丙基乙胺(2.4毫摩) 19(5％)，尿素衍 生物(26％)以及 两个附加峰
二盐酸倍他司汀 (418毫克，2.0毫摩) Q＝Z R1是甲基 利用2.0M当量的碳酸钠溶 液对倍他司汀进行处理，干 燥并且浓缩，在二氯甲烷中 与所述的氨基甲酸盐溶液(8 毫升，0.25M，存在于二氯甲 烷中)，二氯甲烷(2毫升) 11从硅胶柱中纯 化出来，在高真空 下进行干燥 氨氯地平 (410毫克，1.0毫摩) Q＝AA R1是氢 利瓦斯的明氨基甲酸溶液(4 毫升，0.25M，存在于二氯甲 烷中)，二氯甲烷(6毫升) 12液质联用色谱 显示所述的产物 质量与所述的产 量一致(30％) 盐酸利他林 (270毫克，1.0毫摩) Q＝FFF R1是空键 1)利用2.0M当量的碳酸钠 溶液对利他林进行处理，干 燥并且浓缩，利用利瓦斯的 明氨基甲酸溶液(2.4毫升， 0.25M，存在于二氯甲烷中) 进行处理，二氯甲烷(2毫升) 2)加入二异丙基乙胺(130 毫克，1.0毫摩)并且进行搅 拌 29 盐酸利他林 (270毫克，1.0毫摩) Q＝FFF R1是空键 1)利用2.0M当量的碳酸钠 溶液对利他林进行处理，干 燥并且浓缩，利用毒扁豆碱 氨基甲酸溶液(2.4毫升， 0.25M，存在于二氯甲烷中) 进行处理，二氯甲烷(2毫升) 2)加入二异丙基乙胺(130 毫克，1.0毫摩)并且进行搅 拌 30
加巴喷丁 (100毫克，0.58毫摩) Q＝CCC R1是氢 氯三甲基硅烷(0.58毫摩)， 羰基二咪唑(0.58毫摩)， (S)-利瓦斯的明苯酚(0.58 毫摩)，三乙胺(1.2毫摩)， 乙腈(0.5毫升)，三氯甲烷， 二氯甲烷(2.5毫升) 31使用制备型 HPLC分离出25 毫克的目标产物 以及21毫克所述 目标产物的三氟 乙酸盐 盐酸普罗替林 (2克，6.67毫摩) Q＝U R1是甲基 羰基二咪唑(6.67毫摩)， (S)-利瓦斯的明苯酚(6.67 毫摩)，二异丙基乙胺(10.0 毫摩)，二氯甲烷(60毫升) 6在硅胶柱上经 过两次纯化，从而 获得1.15克的目 标产物(HPLC纯 度＞99％) 共轭普罗替林 (1.15克，2.5毫摩) 1.0M盐酸的乙醚溶液(4.5 毫升)，三氯甲烷(10毫升) 分离出1.21克所 述的目标产物 (HPLC 纯度 ＞99％) 盐酸氟西汀 (2克，6毫摩) Q＝R R1是甲基 羰基二咪唑(6毫摩)， (S)-利瓦斯的明苯酚(6毫 摩)，二异丙基乙胺(9毫摩)， 二氯甲烷(40毫升) 7利用硅胶柱进 行色谱纯化，从而 获得1.05克的目 标产物(HPLC纯 度＞99％) 共轭氟西汀 (1.05克，2.1毫摩) 1.0M盐酸的乙醚溶液(4.5 毫升)，三氯甲烷(10毫升) 分离出970毫克 所述的目标产物 (HPLC 纯度 ＞99％) 度洛西汀 (740毫克，2.5毫摩) Q＝T R1是甲基 羰基二咪唑(2.6毫摩)， (S)-利瓦斯的明苯酚(2.7 毫摩)，二氯甲烷(10毫升) 10
马来酸氟伏沙明 (434毫克，1毫摩) Q＝S R1＝氢 羰基二咪唑(1.05毫摩)， (S)-利瓦斯的明苯酚(1.1 毫摩)，二异丙基乙胺(3毫 摩)，二氯甲烷(6毫升) 8所述反应混合 液的液质联用色 谱表示出了所述 产物的质量 马来酸氟伏沙明 (2.5克，5.7毫摩) Q＝S R1＝氢 羰基二咪唑(6.05毫摩)， (S)-利瓦斯的明苯酚(6.3 毫摩)，二异丙基乙胺(17.3 毫摩)，二氯甲烷(40毫升) 8所述反应混合 液的液质联用色 谱表示出了所述 产物的质量
实施例2：盐酸盐的制备
实施例2A：将本发明所述的化合物溶解于氯仿中(每毫摩化合物使用3毫升氯仿)。在0℃下向其中逐滴加入1M盐酸的乙醚溶液(1.5-2摩尔当量)。当所述加入盐酸的步骤完成之后，将所述的混合液升温至室温。通过蒸发除去溶剂并且在真空条件下对所述的残余物进行干燥，从而获得所述化合物的盐酸盐。
实施例2B：将化合物溶解于水中并且使用2.0M当量的碳酸钠溶液将pH调整至大约10。之后利用二氯甲烷(2x30毫升)对所述的化合物进行提取，干燥(硫酸钠)并且浓缩。将所述的残余物通过硅胶柱，使用庚烷(74％)，乙酸乙酯(25％)以及三乙胺(1％)作为所述的溶剂。使用旋转蒸发器对所述的馏分进行蒸发，并且在高真空条件下干燥过夜。利用水(6毫升)对所述的残余物进行吸收，随后加入2.0M的盐酸(3毫升)。之后将所述的溶液冻干，从而获得以盐酸盐形式存在的所述化合物。
实施例3：乙酰胆碱酯酶的体外抑制：
在这些试验中所使用到的全部试剂均属于分析纯级别。碘代乙酰胆碱以及5，5，-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)以及人类重组乙酰胆碱酯酶(C1682)均是从例如Sigma Chemical Co(St.Louis，MO)处购买获得的。
利用Ellmann等人(参见于1961年在Biochem.Pharmacol.《生物化学制药》7：88-95中发表的文章)的比色方法的改良方法，在25℃下确定本发明所述化合物的乙酰胆碱酯酶活性。将所述的酶、化合物、以及缓冲液预先培养30分钟。在所述的预培养阶段结束时，加入所述的底物乙酰胆碱。最终的检测混合液中含有10毫摩Tris缓冲液(pH 8)，0.3毫摩乙酰胆碱以及0.33毫摩DTNB(5，5，-二硫代双(2-硝基苯甲酸))，以及0.08U/毫升酶。在每个IC50试验中至少检测五种(5)不同浓度的所述化合物。
通过测量硫代胆碱与DTNB间形成的共轭来间接的监控乙酰胆碱的水解。利用微孔板分光光度计记录下在405纳米处5分钟的时间里的光学密度并且画出针对时间的曲线。画出在一定范围内的抑制剂浓度的初始速率的倒数(inverse)针对浓度的曲线(Dixon Plot)，从而获得所述的IC50值(酶活性被抑制50％时的浓度)，所述的IC50值是x轴截距的对数(参见Burlingham等人于2003年在J.Chem.Ed.《化学教育杂志》80：214-218中发表的文章)。
所述的结果概括如下：
这些数据表明，本发明所述的化合物能够在体外抑制乙酰胆碱酯酶。本发明所述的化合物对于乙酰胆碱酯酶所产生的抑制作用应当强于斯的明对于乙酰胆碱酯酶所产生的抑制作用，所述的斯的明是例如利瓦斯的明。与斯的明相比，通过斯的明合成的化合物具有类似的活性或者升高的活性。因此，对具有已知的酶活性的斯的明化合物进行结构上的改变，不会减弱或者抑制所述斯的明的酶活性。
实施例4：大脑中胆碱酯酶的抑制：
向雄性Wistar大鼠进行利瓦斯的明或者本发明所述化合物的腹膜内(i.p.)注射。观察所述动物中的胆碱能行为的作用。在注射3小时之后切掉动物的脑袋并且快速分离出大脑。将所述的脑组织切成小块，放置于冰上并且立即利用Polytron PT1200手持式组织均质机(Kinematic AG)在10毫升冰冷的Tris中进行均质，其中所述的Tris中含有0.1％的Triton-X以及蛋白酶抑制剂。存在于所述的提取缓冲液中的蛋白酶抑制剂是Antipain(10M)，Aprotinin(5TIU/毫克蛋白)，Bestatin(60纳摩)，Leupeptin(10M)以及Pepstatin(1M)。在最终的检测混合液中所述的匀浆的最终稀释度为120倍。
如上所述，利用Ellmann等人(参见于1961年在Biochem.Pharmacol.《生物化学制药》7：88-95中发表的文章)的比色方法的改良方法，来确定胆碱酯酶的总活性。通过测量硫代胆碱与DTNB间形成的共轭来间接的监控乙酰胆碱的水解。利用微孔板分光光度计记录下在405纳米处五(5)分钟的时间里的光学密度并且画出针对时间的曲线。通过所述曲线图的线性部分的斜率计算出所述的初始速率。
利用所述匀浆中的蛋白含量对胆碱酯酶的活性进行正态化处理(normalized)。利用经过对照化合物处理的大鼠或者本发明所述化合物处理的大鼠的正态胆碱酯酶的活性与经过生理盐水处理的大鼠的正态胆碱酯酶的活性的比值，可以计算出相对的胆碱酯酶活性。
实施例5：在多个试验性被动回避检测中对东莨菪碱诱发的健忘症的缓解
抑制性回避被用来进行认知功能性能的筛选，这是因为所述任务所具有的离散的性质要求精密的药理学操作以及具有选择性的学习获取、巩固、或者回忆学习到的信息的能力。这项任务被广泛的用于评价中枢作用药物对于动物所产生的易化作用，其中所述的动物是正常的、未经处理的动物，以及通过使用东莨菪碱而产生记忆缺失的动物，所述的东莨菪碱是一种毒蕈碱型胆碱能受体拮抗剂，能够形成显著的健忘症。
在这些试验中所使用到的所述的抑制性回避的装置由一个光照试验箱以及一个黑暗试验箱组成，它们通过滑动闸门的方式相互连接。所述的训练包括：将大鼠放置于所述的光照试验箱内，让大鼠的脑袋背对着所述的门。十秒钟之后，将所述的滑动门打开，并且记录下大鼠进入所述的黑暗试验箱的延迟时间(latency)(最长100秒)。当大鼠进入所述的黑暗试验箱时，它接收到经由所述的金属格栅地板而产生的连续的足底电击(0.4毫安)，直至其返回到所述的光照试验箱。按这种顺序将事件持续进行直至所述的大鼠在所述的光照试验箱中持续停留100秒的时间，或者直至所述的大鼠已经接收到最多5次的足底电击。
在上述初始的试验24小时之后，进行保持力试验(retentiontest)，或者测试所述的大鼠记住先前在抑制性回避装置中发生的事件的能力。将所述的大鼠放置于所述的光照试验箱内，让大鼠的脑袋背对着所述的门。十秒钟之后，将所述的门打开，允许大鼠进入所述的黑暗试验箱。在保持力试验中不进行足底电击。记录下大鼠进入所述的黑暗试验箱的延迟时间(latency)(最长900秒)并且将其作为对记忆力的量度。
为了评价本发明所述化合物对于东莨菪碱诱发的健忘症所产生的作用，在对大鼠进行所述的抑制性回避任务训练前的30分钟给大鼠注射生理盐水或者盐酸东莨菪碱(0.75毫克/千克)。在所述的训练试验之后，立即给大鼠注射生理盐水或者化合物。
24小时之后，按照上文中所述，对经过东莨菪碱或者生理盐水处理过的大鼠的任务的保持力进行评价。在所述的保持力测试之前不向大鼠施用化合物(药物)，并且在保持力测试中不进行电击。为了进行保持力测试，将所述的大鼠放置于所述的光照试验箱中。十五秒钟之后，门自动开启并且测量大鼠进入所述的黑暗试验箱的延迟时间。大鼠进入所述的黑暗试验箱的延迟时间是其对于这项任务的记忆力的一次测量(primary measure)。在这个方案中对本发明所述的化合物进行评价。通过腹膜内的方式向大鼠注射化合物以及利瓦斯的明(对照)。确定出最显著的增加所述的延迟时间的剂量，即，每种化合物的有效剂量，以及在所述的最有效剂量下，相对于未受损伤的(生理盐水)对照组而言的表现，以及相对于经受损伤的(东莨菪碱)组而言的表现。
实施例6：体外筛选
依照Ellman GL等人于1961年在Biochem.Pharmacol.《生物化学制药》7：88-95中发表的文章以及Nadarajah B于1992年在J.Anal.Toxicol.《分析毒物学杂志》16：192-193中发表的文章中所描述的方法，完成本发明所述化合物的体外筛选检测，上述两篇文章中的教导在此完整的被引入作为参考。所述的检测方法是依照下述条件完成的：
来源 人类重组HEK-293细胞 底物 700微摩乙酰胆碱 溶媒 1％二甲基亚砜 预培养时间/温度 25℃下15分钟 培养时间/温度 25℃下20分钟 培养缓冲液 0.1M磷酸钠，pH7.4 量化方法 硫代胆碱的分光光度计量化 显著性标准 最大刺激作用或者抑制作用 ≥50％
所述的检测结果概括如下：
实施例7：体温降低的测量值以及确定产生胆碱能作用的剂量范围以及时间周期
依照Freedman等人于1990年在European Journal ofPharmacology《欧洲药理学杂志》187：193-199中发表的文章所描述的方法，确定本发明所述化合物产生的体温降低的感应现象，上述文章的内容在此引入作为参考。在进行试验之前，将雄性BKTO小鼠(20-30克)分别放置于有机玻璃笼中，并且在环境温度下保持至少60分钟。每隔20分钟就将小鼠放置于珀思配克斯有机玻璃限制笼中进行1分钟的约束(restrain)，并且利用体温计测定直肠温度，所述的体温计是例如Jenway 200或者Sensotek BAT-12。使用一根插入直肠2.4厘米处的直径2.5毫米的圆形探针或者使用一根插入直肠1.6厘米处的直径1.5毫米的圆形探针对温度的测量值进行评估。在上述两种情形中，均使用液体parafilm封口膜对插入的探针进行润滑。使用低剂量的本发明所述化合物对小鼠进行处理。通过腹膜内的途径施用受试物质，施用的剂量范围通常为0.0001-1.0毫克/千克。
按照下面的描述确定本发明所述的化合物产生胆碱能作用所需的剂量范围和时间周期。
宿主：接受126-150克的雄性CD IGS(源自Sprague Dawley)大鼠208只，在试验开始前的大约1周时间内，每个笼中放置四只，进行规律的光照/黑暗循环(光照时间六点-十八点)，并给予任意的食物以及水。
装置：使用带有25-针位(gauge)、5/8英寸针头的1毫升结核菌素注射器完成注射。在一个5.5x 10英寸的聚碳酸酯大鼠笼中进行观察。利用Model BAT-12电子体温计的大鼠直肠探针读取温度。
化合物的制备：将受试化合物溶解于例如0.9％的生理盐水中。通过将较高浓度的溶液进行等分并且稀释来制备较低剂量的浓度。如果所述的受试化合物具有充分的溶解性，注射体积为1毫升/千克。如果溶解性较差，最大的注射体积为5毫升/千克。施用的路径为皮下。样本方案如下：
所包括的治疗组(N＝3，生理盐水为6)
·生理盐水
·1，3，10，30，以及100毫克/千克的[(S)-利瓦斯的明]
·1，3，10，30，以及100毫克/千克的(R)-利瓦斯的明
·受试化合物
受试化合物以1，3，10，30，以及100毫克/千克的剂量施用
过程：用笼子将所述的大鼠带到试验房间。在进行注射之前读取基线温度。经过皮下注射之后，将所述的大鼠放置于观察笼中。在经过注射后的0.5小时，1小时，2小时以及4小时时，简短的观察总体迹象；对唾液分泌程度进行划分，划分为无唾液分泌，明显的存在唾液分泌，或者唾液分泌很多；并且读取直肠温度。在总体迹象的观察中，要特别注意自发性收缩(肌肉颤搐)，颤栗/共济失调，以及步态异常。(NB：所述的试验已经被设计成允许在每分钟每个时间点对一只大鼠进行评价)。在这种约束状态下对唾液分泌的划分以及温度进行确定，但仅记录下最突出的总体迹象。在经过所述的4小时观察点后，或者在观察到痛苦的迹象之后，通过吸入二氧化碳对所述的大鼠实施安乐死。
数据分析：将每个时间点处的总体迹象，唾液分泌划分，以及温度列成表用来进行检验。这是一种宿主内与宿主间的组合，所述的宿主内的设计用作对照，所述的宿主间的设计用于确定有效剂量。即，将测量到的所述化合物的作用与即将注射之前所读取的读数进行比较，并且测量三组大鼠间存在的所述化合物剂量上的差别。为了防范出现因重复测量直肠温度而引起强烈作用的可能性，使用一个溶媒组(N＝6)，用于进行(s)-利瓦斯的明的试点。
体温降低以及剂量测定的结果如下所示
等价物
尽管本发明参照其中的优选实施方式进行了具体的表示以及描述，但本领域技术人员将可以理解，可以在形式上以及细节上对其进行各种改变，这将不背离本发明所述的范围。