细胞溶质磷脂酶A2抑制剂 本申请是以下申请的分案申请：申请日：2002年12月2日；申请号：02827611.6(PCT/US02/38311)；发明名称：同上。
本发明涉及不同磷脂酶(特别是细胞溶质(cytosolic)磷脂酶A2(cPLA2))的化学抑制剂(尤其包括细胞溶质磷脂酶A2α(cPLA2α)抑制剂)及其新型N-二苯甲基吲哚中间体。本发明还涉及利用上述化学抑制剂治疗或减轻哺乳动物(包括人)的哮喘和哮喘症状和/或关节炎性及风湿性疾病的症状。
【发明背景】
白三烯和前列腺素是重要的炎症介质，它们各自以不同的方式促进炎症反应的发展。白三烯使炎症细胞(例如嗜中性白细胞)到达发炎位置，促使这些细胞的外渗并且刺激释放损害组织的过氧化物和蛋白酶。白三烯在哮喘患者经历的过敏中也具有病理生理学作用[参见例如B.Samuelson等，Science，237：1171-76(1987)]。前列腺素通过增加血流量并因此使白细胞渗入发炎位置而加重炎症。前列腺素也会增强刺激引起的疼痛反应。
前列腺素和白三烯不稳定，没有在细胞中贮存，而是对刺激反应由花生四烯酸合成[W.L.Smith，Biochem.J.，259：315-324(1989)]。前列腺素是通过COX-1和COX-2酶的作用由花生四烯酸产生。花生四烯酸也是由不同酶途径导致白三烯产生的底物。
进入以上两种不同炎症途径的花生四烯酸是通过磷脂酶A2(在下文中称为PLA2)从膜磷脂的sn-2位释放。一般认为PLA2催化的反应是脂质介导性生物合成过程以及炎性前列腺素和白三烯产生的速率限制性步骤。当PLA2磷脂底物是在sn-1位含醚键的磷脂酰胆碱类时，所产生的溶血磷脂是炎症的另一种有效介质血小板活化因子(下文称为PAF)的直接前体[S.I.Wasserman，Hospital Practice，15：49-58(1988)]。
大多数抗炎疗法着眼于预防前列腺素或白三烯通过这些不同的途径(但不是全部的途径)产生。例如，布洛芬、阿斯匹林和消炎痛全是通过COX-1/COX-2抑制作用抑制前列腺素的产生的NSAID，但是对以其它途径由花生四烯酸转化的白三烯所产生的炎症没有作用。相反，齐留通仅抑制将花生四烯酸转化为前列腺素的途径，而对前列腺素的产生没有影响。这些广泛使用的抗炎药没有一种对PAF的产生有影响。
所以，直接抑制PLA2活性已被建议作为治疗药物的一种有效机制，即干扰炎症反应。[参见例如，J.Chang等，Biochem.Pharmacol.，36：2429-2436(1987)]。
特征在于存在分泌信号序列并且最终从细胞分泌的PLA2酶家族已经测序并且确定了其结构。这些分泌型PLA2分子量约为14kD，包含7个活性必须的二硫键。发现这些PLA2大量存在于哺乳动物胰腺、蜂毒以及多种蛇毒中[参见例如以上引用的Chang等的文献，13-15；E.A.Dennis，Drug Devel.Res.，10：205-220(1987)]。但是，一般认为胰腺酶用于消化功能，因此，在必须受到严格调节的炎症介质的产生中应该不重要。
第一种人的非胰腺PLA2的一级结构已被确定。这种非胰腺PLA2在血小板、滑液和脾中发现，它也是分泌型酶。这种酶是前述酶家族中的一种。[参见J.J.Seilhamer等，J.Biol.Chem.，264：5335-5338(1989)；R.M.Kramer等，J.Biol.Chem.，264：5768-5775(1989)；A.Kando等，Biochem.Biophys.Res.Comm.，163：42-48(1989)]。但是，这种酶对合成前列腺素、白三烯和PAF很重要是可疑的，因为非胰腺PLA2是一种很难调节的细胞外蛋白，而这些化合物生物合成途径中的下一种酶是细胞内蛋白。此外，存在这样的证据：PLA2由为细胞溶质蛋白的蛋白激酶C和G蛋白调节[R.Burch和J.Axelrod，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，84：6374-6378(1989)]，而细胞溶质蛋白必须作用于细胞内蛋白。非胰腺PLA2在细胞溶质中作用将是不可能的，因为高还原电位将还原二硫键并使所述酶灭活。
已经鉴定出一种在鼠巨噬细胞系中的鼠PLA2，称为RAW 264.7。据报道耐还原性条件的2mol/min/mg的特异性活性与大约60kD的分子有关。但是，这种蛋白未纯化至同质。[参见C.C.Leslie等，Biochem.Biophys.Acta.，963：476-492(1988)]。以上引用的参考文献中涉及细胞溶质磷脂酶(特别是PLA2)功能的内容通过引用结合到本文。
细胞溶质磷脂酶A2α(下文称为“cPLA2α”)也已被鉴定和克隆。参见美国专利5,322,776和5,354,677，通过引用将全部内容结合到本文。这些专利中的酶是细胞内PLA2酶，从其天然来源纯化或者其它方式制备的纯净形式，它的功能是在炎症刺激作用下在细胞内产生花生四烯酸。
现在，已经鉴定出几种细胞溶质磷脂酶，需要鉴定作用于特定细胞溶质磷脂酶的化学抑制剂，这些抑制剂能够用于治疗炎性疾病，特别是需要对前列腺素、白三烯和PAF的产生全部抑制的疾病。本领域仍需要鉴定这样的用于多种疾病状态治疗用途的抗炎药物以及制备这些药物的中间体。
发明详述
本发明包括下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R选自式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A、其中A选自以下部分：
其中
D为C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C6环烷基、-CF3或-(CH2)1-3-CF3；
B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，各基团任选被1-3个、优选1-2个独立选自以下的取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2，或者各基团被含1个或2个选自O、N或S的杂原子的5-6元杂环或杂芳族环取代；或
n为整数0-3；
n1为整数1-3；
n2为整数0-4；
n3为整数0-3；
n4为整数0-2；
X1选自化学键、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C＝C-、
R1选自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、四氢吡喃基、樟脑基、金刚烷基、CN、-N(C1-C6烷基)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、吗啉基、三唑基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、派嗪基、噻唑烷基、硫吗啉基、四唑、吲哚、苯并噁唑、苯并呋喃、咪唑啉-2-硫酮、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚-2-酮、苯并[1，2，5]噁二唑、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷、哌嗪-2-酮或吡咯基，各基团任选被1-3个、优选1-2个独立选自以下地取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-N(C1-C6烷基)、-CH2-N(C1-C6烷基)2、-CH2-NH2、吡啶、2-甲基-噻唑、吗啉代、1-氯-2-甲基-丙基、-C1-C6硫烷基、苯基(进一步任选被卤素取代)、苄氧基、(C1-C3烷基)C(O)CH3、(C1-C3烷基)OCH3、C(O)NH2或
X2选自-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)-、
R2选自以下的环部分：苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，所述环部分被一个式-(CH2)n4-CO2H基团或药学上可接受的酸类似物或模拟物取代；并且还任选被1个或2个独立选自以下的取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R3选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R4选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-N-C(O)-N(C1-C3烷基)2、-N-C(O)-NH(C1-C3烷基)、-N-C(O)-O-(C1-C3烷基)、-SO2-C1-C6烷基、-S-C3-C6环烷基、-S-CH2-C3-C6环烷基、-SO2-C3-C6环烷基、-SO2-CH2-C3-C6环烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基、苯基、苄基、苄氧基、吗啉代、或其它杂环例如吡咯烷基、哌啶、哌嗪、呋喃、噻吩、咪唑、四唑、吡嗪、吡唑酮、吡唑、咪唑、噁唑或异噁唑，以上各个R4基团的环各自任选被1-3个选自以下的取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2或OCF3。
应当理解的是R1的定义中C1-C6氟代烷基可以为含任何数量氟取代基的1-6个碳原子的任何烷基，包括但不限于-CF3、以三氟甲基、-CF2CF3等为末端的1-6个碳原子的烷基链。
本发明化合物的酯形式包括本领域已知的药学上可接受的酯形式，包括在动物体内可以代谢为游离酸形式(例如游离羧酸形式)的酯，例如可以根据本发明使用相应的烷基酯、、环烷基酯、芳基酯及其杂环类似物，其中优选烷基酯、环烷基酯和芳基酯，醇的残基可以进一步含有取代基。特别优选C1-C8烷基酯(优选C1-C6烷基酯，例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯、异戊基酯、新戊基酯、己基酯、环丙基酯、环丙基甲基酯、环丁基酯、环戊基酯、环己基酯)或芳基酯(例如苯基酯、苄基酯或甲苯基酯)。
在X1的定义中，烯基桥接基团-C＝C-应当理解为是指所说明的化合物为顺式或反式取向。
本发明化合物中使用的药学上可接受的酸类似物或模拟物包括其中R2选自以下的酸类似物或模拟物：
(所示酸类似物连接苯基)
其中Ra选自-CF3、-CH3、苯基或苄基，并且所述苯基或苄基任选被1-3个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-CF3、卤素、-OH或-COOH；Rb选自-CF3、-CH3、-NH2、苯基或苄基，并且所述苯基或苄基任选被1-3个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-CF3、卤素、-OH或-COOH；Rc选自-CF3或C1-C6烷基。
在本发明化合物、其子集以及中间体中，变量的实例如下：-
R的实例为-(CH2)n-A，例如其中n为0和/或其中A为以下部分：
其中B和C为本文中的定义。
B和C的实例各自独立为未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，例如其中A为以下部分：
R3的实例选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2。
R4的实例选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、吗啉代、或其它杂环例如吡咯烷基、哌啶、哌嗪、呋喃、噻吩、咪唑、四唑、吡嗪、吡唑酮、吡唑、咪唑、噁唑和异噁唑。
在某些实施方案中，R3和R4连接到吲哚环的5位和6位。
n3的实例为1。
X2的实例为O、-SO2-、-NH-和-CH2-。
R2的实例选自以下部分：
或其药学上可接受的酸类似物或模拟物，其中n4为0-2，
R8和R9独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
n4的实例为0。
在某些实施方案中，-(CH2)n4-CO2H部分或其药学上可接受的酸类似物或模拟物在苯环的4位。
n1的实例为整数1或2。n2的实例为0、1或2；例如n1和n2可以都为1。
X1可以为例如选自以下的基团：化学键、-S-、-O-、-NH-或-N(C1-C3烷基)-。
R1的实例为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、萘基、四唑，各基团任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-N(C1-C6烷基)、-CH2-N(C1-C6烷基)2、-CH2-NH2-C1-C6硫烷基、苯基(进一步任选被卤素取代)、苄氧基、-(C1-C3烷基)C(O)CH3、-(C1-C3烷基)OCH3和-C(O)NH2。
在某些实施方案中，R1具有下式结构：
其中R5、R6和R6′独立选自H、卤素、-CN、CHO、-CF3、OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)和-NO2。
本发明化合物第一个子集或其药学上可接受的盐包括以上集合中这样的化合物：其中A为以下部分：
B、C、n、n1、n2、n3、n4、R、X1、X2、R1、R2、R3和R4的定义同上。
本发明化合物第二个子集包括以上第一个子集中这样的化合物：其中B和C为未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，R、n、n1、n2、n3、n4、R1、X1、X2、R2、R3和R4的定义同上。
本发明化合物及其药学上可接受的盐的第三个子集包括以上第二个子集中这样的化合物：其中A为以下部分：
n、n1、n2、n3、n4、R、X1、X2、R1、R2、R3和R4的定义同上。
本发明化合物的第四个子集包括下式(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中n1、n2、n3、n4、X1、X2、R1、R2、R3和R4的定义同上。
本发明化合物的第五个子集包括这样的式(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐：其中n3＝1，n1、n2、n4、X1、X2、R1、R2、R3、和R4的定义同上。
本发明化合物的第六个子集包括以上第五个子集中这样的化合物或其药学上可接受的盐：其中R2为被一个式(CH2)n4-CO2H基团取代的苯基；并且还任选被1个或2个独立选自以下的取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO；n1、n2、n4、R1、X1、X2、R2、R3、和R4的定义同上。
本发明化合物的第七个子集包括下式(IV)或(V)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n1为整数1-3；
n2为整数1-3；
R5、R6和R6′独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
X1选自化学键、-S-、-O-、-NH-或-N(C1-C3烷基)-；
X2选自-O-、-SO2-或-CH2-；
R2选自以下部分：
R8和R9独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
n4为整数0-2；
R3选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R4选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、吗啉代、或其它杂环例如吡咯烷基、哌啶、哌嗪、呋喃、噻吩、咪唑、四唑、吡嗪、吡唑酮、吡唑、咪唑、噁唑或异噁唑。
本发明化合物的第八个子集包括下式(VI)或(VII)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1选自化学键、-S-、-O-、-NH-或-N(C1-C3烷基)-；
X2选自-O-、-SO2-或-CH2-；
R3选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R4选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、吗啉代、或其它杂环例如吡咯烷基、哌啶、哌嗪、呋喃、噻吩、咪唑、四唑、吡嗪、吡唑酮、吡唑、咪唑、噁唑或异噁唑；
n1为整数1-2；
n2为整数1-2；
R5、R6和R6′独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NC(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R8和R9独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2。
本发明化合物的第九个子集包括这样的式(VI)或(VII)化合物或其药学上可接受的盐：其中n1为1；n2为1；X1、X2、R3、R4、R5、R6、R6′、R8和R9为以上第八子集中的定义。
本发明的第十个子集包括以上第九子集中这样的化合物或其药学上可接受的盐：其中X1为化学键，n1、n2、X2、R3、R4、R5、R6、R6′、R8和R9为以上第九子集中的定义。
本发明化合物的第十一个子集包括式(VIII)或(IX)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n1为整数1-3；
n2为0；
X1为化学键；
n3、n4、X2、R1、R2、R3和R4的定义同上。
本发明化合物的第十二个子集包括式(X)或(XI)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n1为整数1-3；
n2为0；
R5、R6和R6′独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
X1为化学键
X2选自-O-、-SO2-或-CH2-；
R2选自以下部分：
R8和R9独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2-、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
n4为整数0-2；
R3选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R4选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、吗啉代、或其它杂环例如吡咯烷基、哌啶、哌嗪、呋喃、噻吩、咪唑、四唑、吡嗪、吡唑酮、吡唑、咪唑、噁唑或异噁唑。
本发明化合物的第十三个子集包括式(XII)或(XIII)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1为化学键；
X2选自-O-、-SO2-或-CH2；
R3选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R4选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、吗啉代、或其它杂环例如吡咯烷基、哌啶、哌嗪、呋喃、噻吩、咪唑、四唑、吡嗪、吡唑酮、吡唑、咪唑、噁唑或异噁唑；
n1为整数1-2；
n2为0；
R5、R6和R6′独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R8和R9独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2。
本发明化合物可以用于治疗、抑制、减轻或缓解哮喘和哮喘性疾病。本发明治疗、抑制、减轻或缓解哮喘及哮喘性疾病的方法包括用于外因性哮喘(也称为过敏性哮喘或变应性哮喘)、内因性哮喘(也称为非过敏性哮喘或非变应性哮喘)或结合两种哮喘(被称为混合型哮喘)的方法。所述方法用于经历或患有外因性或过敏性哮喘，包括多种变应原(例如花粉、孢子、草或烟草、宠物皮屑、粉尘、螨等)偶然引起或与其相关的哮喘。由于变应原和其它刺激物本身在一年的不同时间出现，这些偶然发生的类型也称为季节性哮喘。外因性哮喘还包括支气管性哮喘和过敏性支气管肺曲霉病。
本发明方法可以治疗或减轻的内因性哮喘包括致病因子(例如成人的感冒病毒或流感病毒以及呼吸道合胞病毒(RSV)、通常见于儿童的鼻病毒和流感病毒)引起的哮喘。还包括可能由于运动和/或冷空气在某些哮喘患者导致的哮喘病症。所述方法用于与工业及职业接触例如烟尘、臭氧、有毒气体、二氧化硫、一氧化氮、来自油漆、塑料、聚氨酯、清漆等的浓烈烟气(包括异氰酸酯)、木材、植物或其它有机粉尘等有关的内因性哮喘。所述方法还用于与食物添加剂、防腐剂或药物有关的哮喘。这些类型的常见物质是食物着色剂(例如酒石黄)、防腐剂(如重亚硫酸盐和偏亚硫酸氢盐)和药物(例如阿斯匹林和非甾族抗炎药(NSAID))。还包括治疗、抑制或减轻称为无症状型哮喘或咳嗽变异型哮喘的哮喘类型的方法。
本发明方法还可用于治疗和减轻胃食管反流(GERD)相关性内因性哮喘，胃食管反流能够刺激支气管缩小。在卧室，GERD与保留的身体分泌物、被抑制的咳嗽以及接触变应原和刺激物一起促进哮喘性病症，已被统称为夜间哮喘或夜发性哮喘。在治疗、抑制或减轻GERD相关性哮喘的方法中，可以将本文所述的药学有效量的本发明化合物与药学有效量的用于治疗GERD的药物一起联合应用。这些药物包括但不限于质子泵抑制剂，例如延迟释放泮托拉唑钠片剂奥美拉唑延迟释放胶囊剂雷贝拉唑钠延迟释放片剂或兰索拉唑延迟释放胶囊剂这些药物的药物有效量应当理解为包括常规医学文献介绍的用量，包括2001Physicians′Desk Reference(第55版)，Medical Economics Company，Montvale，New Jersey 07645-1742中介绍的这些药物的药学有效剂量和方案。
本发明化合物用于减轻、抑制、缓解和治疗哺乳动物的关节炎性疾病。本发明方法包括减轻、抑制、缓解和治疗哺乳动物的关节炎性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、感染性关节炎、骨关节炎(包括侵蚀性骨关节炎，骨关节炎也称为骨关节病或关节变性疾病或DJD)、全身性红斑狼疮和少年关节炎。这些方法各自包括给予需要这样作用的哺乳动物药学有效量的本文介绍的本发明取代吲哚或其药学上可接受的盐或酯。
本发明方法包括用于以下疾病的方法：脊椎炎(包括僵直性脊椎炎)伴有的关节疾病、反应性关节炎(莱特尔氏综合征)、牛皮癣性关节炎、慢性炎症性肠疾病伴有的关节炎以及AIDS相关性血清反应阴性脊柱关节病。
本发明还提供治疗、减轻或抑制风湿性疾病及病症的方法。这些方法用于治疗全身性红斑狼疮、系统性硬化症以及硬皮病的各种形式、多肌炎、皮肤肌炎、坏死性血管炎以及其它血管病变、过敏性血管炎(包括Henoch-紫癜)、韦格内氏肉芽肿病、巨细胞性动脉炎、皮肤粘膜淋巴结综合征(川崎氏病)、Behcet氏综合征、冷沉球蛋白血症、幼年型皮肤肌炎、氏综合征、重叠综合征(包括混合性结缔组织病)、风湿性多肌痛、结节性红斑、复发性多软骨炎、肌腱炎(腱鞘炎)、二头肌肌腱炎、粘液囊炎、鹰嘴滑囊炎、沾粘性肩囊炎(冰冻肩)、扳机指和惠普耳氏病。
本发明化合物还用于治疗、减轻或抑制伴随风湿状态的代谢性及内分泌性疾病，包括痛风、假性痛风、软骨钙质沉着病、淀粉样变性、坏血病、特殊酶缺乏状态(包括Fabry氏病、尿黑酸尿、ochonosisi、Lesch-Nyhan综合征和Gaucher氏病)、高脂蛋白血症(II、IIa、IV型)、Ehlers-Danlos综合征、马方氏综合征、弹性纤维假黄瘤、Wilson氏病。本发明方法还能治疗伴随内分泌性疾病的风湿性状态，内分泌性疾病有例如糖尿病、肢端巨大症、甲状旁腺机能亢进、进行性骨化性肌炎、运动过度综合征、先天性多发性关节弯曲和甲状腺病(例如甲状腺炎、甲状腺机能减退和甲状腺机能亢进)。上述方法还可用于伴随肿瘤(例如原发性肿瘤(滑膜瘤)、转移性肿瘤、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤、色素绒毛结节性滑膜炎、软骨瘤病以及其它肿瘤)的风湿病。本发明方法还包括缓解与神经病有关的风湿病，所述神经病包括夏科氏关节、手臂振动综合征(也称为振动性白指病或雷诺氏现象)、反复应力综合征、反射交感性营养不良以及压迫性神经病(例如外周神经受压(包括腕管综合征、旋前肌综合征、胸廓出口综合征和跗骨管综合征)、神经根病和椎管狭窄)。
本发明化合物和方法可用于治疗、减轻和抑制上述疾病以及伴随这些及疾病的疼痛和炎症。治疗、缓解、抑制或减轻哺乳动物的上述各个疾病的方法包括将药学有效量的本发明化合物单独或者联合另一种药物(例如抗风湿、抗炎或止痛的药物)给予需要这样活性的哺乳动物。
本发明治疗哮喘的进一步的方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物药学有效量的上述本发明化合物以及药学有效量的一种或多种其它抗哮喘药。
可用于上述联合用药的抗哮喘药包括长期预防药，例如皮质类固醇(糖皮质激素)、色甘酸钠(色甘酸二钠-DSCG)、奈多罗米、甲基黄嘌呤(例如茶碱)和白三烯改性剂。有效的白三烯改性剂包括白三烯受体拮抗剂(例如扎鲁司特和孟鲁司特和5-脂氧合酶抑制剂(例如齐留通)。有效的皮质类固醇包括吸入产品，例如二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松和曲安西龙以及它们的药学上可接受的盐。还可使用系统性皮质类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙和甲基泼尼松龙。
还可使用快速缓解的抗哮喘药物，例如长效β2-激动剂、短效β2-激动剂、抗胆碱能性和系统性皮质类固醇。可以使用的β-肾上腺素能药物包括肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、异他林、沙丁胺醇、比托特罗和吡布特罗(perbuterol)。可以使用的抗胆碱能药包括阿托品(及其衍生物溴化异丙基阿托品)和格隆铵。本发明化合物还可联合变态反应免疫疗法(在本领域也被称为减敏疗法)治疗哮喘。这些化合物可以根据本领域已知的剂量和方案给予。
本发明联合药物中可以使用的其它抗哮喘药包括普仑司特、阿那白滞素、塞曲司特、奥洛他定盐酸盐、赖色甘酯、雷马曲班、白介素-4受体(Immunex)、利尿素(urodilatin)、colforsin daropate、沙丁胺醇、LCB-2183、安多司特、环索奈德、布地奈德、福莫特罗、奥马佐单抗、曲尼司特、沙瑞度坦、CDP-835(anti-IL-5 Mab)、非索非那定HCl、N-(1-(氯苯基)-1-甲基乙基)-3-(咪唑-1-基)丙胺二盐酸盐(BTS-71-321)、西洛司特、bimosiamose、促肾上腺皮质激素释放因子、克立昔单抗、噻托溴铵、3，4-二氢-4，4-二甲基-2H-1，2-苯并硒嗪(BXT-51072)、阿曲留通、(R)-沙丁胺醇、8-甲氧基喹啉-5-(N-(2，5-二氯吡啶-3-基))甲酰胺(D-4418)、曲安奈德、KW-4490(KF-19514)、LAX-300(LX-109)、IDEC-152(ST-152；抗-CD23抗体)、细胞因子Trap、anandamide、SRL-172、沙美特罗+氟替卡松、KCA-757、6-(2-(3，4-二乙氧基苯基)-4-噻唑基)-2-吡啶甲酸(OPC-6535)、PM-56D9、沙丁胺醇、CT-2820(PDEIV抑制剂)、倍氯米松、萘帕坦特、延胡索酸酮替芬、DHEAS(PB-005)、Pharmaprojects第5163、5278和5297号、硫酸沙丁胺醇、EPI-2010(EpiGenRx)、美泊利单抗、N-(5-(3-((4-氯苯基)磺酰基)丙基)-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯基)-3-((4-(1，1-二甲基乙基)-2-噻唑基)甲氧基)-苯甲酰胺一钠盐(YM-158)、2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-哒嗪-3-酮Pharmaprojects(第5450号)、Sch-205528、L-826141(Pharmaprojects第5477号)、布地奈德、耐久霉素、4，4-双(4-(喹啉-2-甲氧基)苯基)戊酸钠盐(VML-530)、IL-9抑制剂、二丙酸倍氯米松、福莫特罗、环(MePhe-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg)(ZD-7349)、沙丁胺醇、2-(((2-乙酰基-4-((1-氧代十六烷基)氨基)苯氧基)羟基氧膦基)氧基)-N，N，N-三甲基-乙铵内盐(CPR-2015)、PD-168787(CI-1018)、组织蛋白酶S抑制剂、SB-240683(anti-IL-4Mab)、BIIL-284、APC-2059、布地奈德+福莫特罗、Bay-16-9996(IL-4拮抗剂)、倍氯米松、GW-328267、VLA-4拮抗剂、4-羟基-1-甲基-3-辛氧基-7-芥子酰基(sinapinoyl)氨基-2(1H)-喹啉酮(TA-270)、CpG-7909(ProMune)、DNK-333A(Pharmaprojects第6070号)、AWD-12-281、LM-1507(LM-1484)、福莫特罗、MOL-6131、组织蛋白酶S抑制剂、CS-615、异丁司特、2-{N-(4-(4-氯苯基磺酰基氨基)丁基)-N-{3-(2-(4-环丁基噻唑-2-基)乙基)苄基}氨磺酰基}苯甲酸(S-36527)和2-{N-(4-(4-氯苯基磺酰基氨基)丁基)-N-{3-((4-异丙基噻唑-2-基)甲氧基)苄基}氨磺酰基}苯甲酸(S-36496)。
本发明还包括药用组合物，该组合物包含药学有效量本发明化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明化合物与药学上可接受的载体混合后可以用作药用组合物。这样的组合物还可以含有(除一种或多种本发明化合物以及载体外)稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域熟知的其它物质。术语“药学上可接受的”是指不干扰所述活性组分生物活性效力的无毒物质。载体的特征将取决于给药途径。所述药用组合物还可以含有其它抗炎药。这类额外的其它因子和/或药物可以包括在所述药用组合物中，从而与本发明化合物一起产生协同效应或最小化本发明化合物引起的副作用。
本发明的药用组合物可以为脂质体形式，其中本发明化合物除与其它药学上可接受的载体混合外，还与两亲性试剂(例如以胶束、不溶性单层、液晶或层状多层的水溶液聚集形式存在的脂质)混合。用于脂质体制剂的合适脂质包括但不限于甘油一酯、甘油二酯、硫苷脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂苷、胆汁酸等。这类脂质体制剂的制备方法属于本领域的成熟技术，例如美国专利第4,235,871号、美国专利第4,501,728号、美国专利第4,837,028号和美国专利第4,737,323号公开的技术，所有这些专利均通过引用结合到本文中。
本文所用的术语“药学有效量”或“治疗有效量”是指所述药用组合物或方法中足以对患者提供出有意义的益处的所有活性组分的总用量，所述益处即治疗、治愈、预防或缓解生理反应或病症(例如炎症或疼痛)，或提高治疗、治愈、预防或缓解这类病症的几率。当用于仅单独给予某个活性组分时，该术语是指该单独组分的用量。当用于联合药物时，该术语是指产生治疗效果的、序贯或同时给予的所有活性组分的总用量。
本发明各个治疗或使用方法包括将药学或治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的哺乳动物。根据本发明方法，本发明化合物可以单独或联合其它疗法(例如使用其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子或其它造血因子的疗法)用药。当与一种或多种其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子或其它造血因子联合用药时，本发明的化合物可以与其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子、其它造血因子、溶解血栓因子或抗血栓形成因子同时或序贯用药。如果序贯给予，则由主治医师决定本发明化合物联合其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子、其它造血因子、溶解血栓因子或抗血栓形成因子给药的合适顺序。
用于药用组合物或实施本发明方法的本发明化合物的用药可以以通过不同的常规方法完成，例如口服、吸入或者皮肤、皮下或静脉注射。
治疗有效量的本发明化合物口服用药时，本发明化合物将采用片剂、胶囊剂、散剂、溶液剂或酏剂形式。当以片剂形式给予时，本发明药用组合物还可以含有固体载体，诸如明胶或佐剂。片剂、胶囊剂和散剂包含约5-95％本发明化合物，优选约25-90％本发明化合物。当以液体形式给予时，可以加入液体载体，例如水、石油、动物或植物来源的油(例如花生油、矿物油、磷脂、吐温、甘油三酯(包括中链甘油三酯)、大豆油或芝麻油)或者合成油。液体形式的药用组合物还可以含有生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖溶液、或二醇(例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。当以液体形式给予时，药用组合物包含约0.5-90％(重量)的本发明化合物，优选约1-50％的本发明化合物。
通过静脉、皮肤或皮下注射给予治疗有效量本发明化合物时，本发明化合物采用无热原的胃肠外可接受的水溶液形式。这样的胃肠外可接受的具有适当pH、等渗性、稳定性等的蛋白溶液的制备方法属于本领域成熟技术。用于静脉、皮肤或皮下注射的优选药用组合物除含有本发明化合物外，还应该含有等渗溶媒(例如氯化钠注射液、Ringer氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液)、乳酸化Ringer氏注射液或本领域已知的其它溶媒。本发明药用组合物还可含有稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或本领域技术人员已知的其它添加剂。
本发明药用组合物中本发明化合物的用量将取决于待治疗病症的性质和严重程度以及患者在以前接受的疗法的性质。主治医师将最终确定用于治疗个别患者的本发明化合物用量。最初，主治医师将给予低剂量的本发明化合物并观察患者的反应。可以给予更大剂量的本发明化合物直至获得针对患者的最佳治疗效果，此时不再增加剂量。预期实施本发明方法的各种药用组合物应含有约0.1μg至约100mg(优选约0.1mg至约50mg，更优选约1mg至约2mg)本发明化合物/kg体重。
采用本发明药用组合物的静脉内治疗的持续时间将随待治疗疾病的严重程度和各个患者的健康状况和潜在的特应性反应而变化。预期本发明化合物的每次应用持续时间为连续静脉内给药12-24小时。由主治医师最终确定采用本发明药用组合物的静脉内治疗的合适持续时间。
已经如下制备一种优选的脂质基口服制剂：将50％53MCT(American Lecithin Company)、5％聚尿苷酸80、15％Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides(Gattefosse Corp.)、15％碳酸丙烯酯和15％一种或多种本发明活性cPLA2抑制性化合物混合，以上百分数为重量百分数。
本发明还提供一种制备本发明化合物的方法，该方法包括以下步骤之一：
a)使下式A化合物：
其中X2、n、n1、n2、n3、n4、R、R2、R3和R4的定义同上；R′为NH2，
与下式磺酰卤反应获得相应的式(I)化合物：
hal-SO2(CH2)n2X1R1，
其中hal为合适的卤素，n2、X1和R1的定义同上，或者
b)水解R2包含酯的式I化合物而获得相应的酸，或者
c)将含有反应性取代基的式I化合物转化为不同的式I化合物，或者
d)使下式A化合物：
其中X2、n、n1、n2、n3、n4、R、R2、R3和R4的定义同上；R′为-NH-S(O)2-(CH2)n2-卤基或-NH-S(O)2-CH＝CH2，n2的定义同上，
与下式亲核试剂反应而获得相应的式(I)化合物：
HX1R1，
其中X1和R1的定义同上；或者
e)将下式化合物：
其中R、R1、R3、R4、X1和n2的定义同上，
用下式醛或缩醛烷基化：
其中R2、X2和n3的定义同上，或者
f)使下式3-甲酰基吲哚：
其中PRT为保护基团，R、R1、R3、R4、X1和n2的定义同上，
与下式胺反应而获得X2为-RiiiN-CH2-的式I化合物：
RiiiHN-CH2-R2，
其中Riii为氢或C1-C3烷基，R2的定义同上，或者
g)使下式烷基胺：
其中hal为合适的卤素，R、R3和R4的定义同上，
与下式炔反应而获得式(I)化合物：
其中R1、R2、X1和X2的定义同上，或者
h)使下式卤化物：
其中卤基为合适的卤素，R、R2、R3、R4、X2、n1和n3的定义同上，
与下式磺酰胺反应而获得相应的式(I)化合物：
其中R1、X1和n2的定义同上。
本发明还提供用于制备式(I)化合物的中间体，包括具有式(A)结构的中间体：
其中X2、n、n1、n2、n3、n4、R、R2、R3和R4的定义同上；
R′选自-OH、-NH-S(O)2-(CH2)n2-卤基、-NH-S(O)2-CH＝CH2、-NH2或-NH2的被保护形式；
示例性的中间体具有式(B)结构：
其中n、n1、n2、n3、n4、R′、R、R3和R4的定义同上；
R8和R9独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R7为-(CH2)n4-CO2H、-(CH2)n4-CO2H的酯形式、或药学上可接受的酸类似物或模拟物；
X为选自以下的连接基：-O-、-CH2-、-SO2-、-NH-和-N(C1-C6-烷基)-。
本发明中间体的一种优选实施方案包括具有式(C)结构的二苯甲基吲哚化合物：
其中：
R′、R3、R4、R7-9、X、n1、n2和n4的定义同上；
R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2或含1个或2个选自O、N或S的杂原子的5-6元杂环或杂芳族环。
本说明书中使用的术语卤素或卤基是指F、Cl、Br和I。R′基团-NH-S(O)2(CH2)n2-卤基中优选的卤素原子包括溴和氯。
R7为-(CH2)n4-CO2H的式C化合物的优选酯形式为C1-C8烷基酯(包括直链、支链和环烷基)以及苄基酯。
市售以及本领域已知的胺保护基团可用于构成上述-(CH2)n1-NH2的被保护形式。包括下式表示的基团，其中链中碳原子数量仅用作示例说明，而不是对本发明中相应碳链中碳原子数量的限制。
用于本发明化合物的胺保护基团的其它非限制性实例包括但不限于以下的基团：
1)酰胺类，例如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；
2)芳基的氨基甲酸酯类，例如苄氧基羰基(CBZ)和被烷基、氰基、硝基、氯、氟、溴和甲氧基取代一次或多次的苄基；二苯基甲基、1-(对联苯基)-1-甲基乙基、9-芴基甲基(Fmoc)、2-苯基乙基和肉桂酰基；
3)脂肪族的氨基甲酸酯类，例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙基、二异丙基甲基、烯丙基、乙烯基、叔戊基、二异丙基甲基和异丁基；
4)环烷基的氨基甲酸酯类，例如环戊基、环己基、环丙基甲基和金刚烷基；
5)烷基类胺保护基团，例如三苯基甲基和苄基；
6)三烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、三叔丁基硅烷基、三苯基硅烷基、三甲苯基硅烷基、三(2，4，6-三甲基苯基)硅烷基、甲基二苯基硅烷基、二萘基甲基硅烷基、双(二苯基)甲基硅烷基等；
7)含巯基类保护基团，例如苯硫基羰基和二硫杂丁二酰基保护基团。
用于本发明的其它优选胺保护基团有乙氧基羰基；酰基，包括4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、甲基吡啶酰基、异硫氰基酰基、氨基己酰基、苯甲酰基等；酰氧基，包括甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1，1-二甲基丙炔氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基等。
可以出现在R7的药学上可接受的酸类似物或模拟物包括选自下式基团：
其中Ra选自-CF3、-CH3、苯基或苄基，并且所述苯基或苄基可以任选被1-3个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-CF3、卤素、-OH或-COOH；
Rb选自-CF3、-CH3、-NH2、苯基或苄基，并且所述苯基或苄基可以任选被1-3个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-CF3、卤素、-OH或-COOH；
Rc选自-CF3或C1-C6烷基。
本发明化合物的另一种优选实施方案为下式D的化合物：
其中各个变量R3、R4、R8-R15、X和n4的定义同上。一个特别优选的实施方案是R10-R15各自为氢的式(D)化合物。
本发明中间体的另一种优选实施方案是下式E的中间体：
其中各个变量R3-R15和X的定义同上。
本发明一个特别优选的实施方案是R10-R15各自为氢的式E化合物。
本发明最优选的中间体是以下指定的中间体1、2和3。还列出了制备这些中间体的示例方法。这些高度优选的化合物和方法的实例不应该解释为对本发明范围的限制。
中间体的制备方法在下文中示例说明：
中间体1
4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙磺酰基}-苯甲酸甲酯
步骤1：将2-溴-4-氯苯胺(1.0eq)溶于二氯甲烷(0.25M)，然后加入三乙胺和三氟乙酸酐(各1.1eq)。将所得混合物在室温下搅拌1h。然后将溶剂从反应混合物中汽提除去，残余物用快速色谱法提纯(用二氯甲烷作为洗脱剂)获得所述产物，97％收率。m/z(M-H)-300.0。
步骤2：在氮气氛下，将N-(2-溴-4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(步骤1，1.0eq)与3-丁炔-1-醇(2.0eq)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(2.5％eq)、三乙胺(3.0eq)、CuI(5％eq)的DMF(0.2M)溶液在封闭容器中混合，加热至120℃4h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。此外，蒸发溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(2％甲醇/二氯甲烷)获得所述2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)乙醇，67％收率。m/z(M-H)-194.09
步骤3：将2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)乙醇(1eq)加入(在氮气氛下)含叔丁基二苯基氯硅烷(1.2eq)、咪唑(2.5eq)和DMF(1.8M)的溶液。搅拌反应物过夜。用NaHCO3(aq)猝灭，用Et2O/EtOAc混合物萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶柱提纯，用1∶4己烷/二氯甲烷作为洗脱剂。获得2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚(黄色油状物)，98％收率。
步骤4：在氮气氛、0℃下，将4-[(2-氧代乙基)硫基]苯甲酸甲酯(3.7eq)加入含2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚(1eq)、TFA(3eq)和1，2-二氯乙烷(0.1M)的溶液。然后加入Et3SiH(12eq)，让反应物降至室温，搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液猝灭反应物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶柱提纯，用1∶5EtOAc/己烷作为洗脱剂。获得4-({2-[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)苯甲酸甲酯(黄色固体)，79％收率。
步骤5：在氮气氛、0℃下，将4-({2-[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)苯甲酸甲酯(1eq)加入NaH(1.1eq)的DMF(0.37M)悬浮液。在30min后，加入Ph2CHBr(1.8eq)，将反应物升至室温。在3h后，反应物用NH4Cl(aq)猝灭，用EtOAc/Et2O混合物萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶柱和1∶5EtOAc/己烷提纯。获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)苯基]苯甲酸甲酯(黄色树胶状)，65％收率。
步骤6：在氮气氛下，将NMO(4eq)加入含3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)苯基]苯甲酸甲酯(1eq)、ACN(0.1M)和分子筛(1g/mmol苯甲酸酯)的溶液/悬浮液。在10min后，加入TPAP(0.12eq)，将混合物加热至40℃。在1.5h后，将反应物冷却，过滤，收集滤液。用硅胶柱和1∶5EtOAc/己烷提纯。获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(白色固体)，71％收率。
步骤7：在氮气氛、0℃下，将四丁基氟化铵(1M的THF溶液)(1.2eq)加入3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(1eq)和THF(0.1M)的溶液。将反应物升至室温，在1h后，用NH4Cl(aq)猝灭。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶柱和1∶9EtOAc/二氯甲烷提纯。获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(白色固体)，86％收率。
步骤8：在氮气氛、0℃下，将CH3SO2Cl(2eq)和Et3N(2.5eq)加入3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(1eq)的二氯甲烷(0.02M)溶液。在1h后，将反应物升至室温。再过1小时后，加入水，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂获得3-(4-{[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯基)苯甲酸甲酯(浅黄色固体)，99％收率。
步骤9：在氮气氛下，将3-(4-{[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯基)苯甲酸甲酯(1eq)、叠氮化钠(5eq)和DMF(0.05M)混合，加热至60℃。在1h后，将反应物冷却，加入水。用EtOAc/Et2O混合物萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂获得3-[4-({2-[2-(2-叠氮基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(浅黄色固体)，99％收率。
步骤10：在氮气氛下，将3-[4-({2-[2-(2-叠氮基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(1eq)、PPh3(2eq)和THF(0.1M)混合，搅拌过夜。加入水(1mL/1mmol苯甲酸酯)，将反应物再次搅拌过夜。浓缩溶液，用硅胶柱提纯(依次用3∶1EtOAc/己烷、含5％MeOH的二氯甲烷洗脱)。获得3-[4-({2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(浅黄色固体)，99％收率。
在以下实施例135步骤1-8中也介绍了合成中间体1的方法。此中间体也可以通过以下说明的方法K或方法M合成。
中间体2
4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯
步骤1：4-羟基-苯甲酸甲酯(1.0eq)的DMF(0.83M)溶液中加入碳酸钾(2.0eq)，然后加入2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷，反应混合物在110℃搅拌2天。TLC显示一个新的斑点。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，除去溶剂获得所需产物，84％收率。此物质直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤2：以上产物(1.0eq)和5-氯-2-甲基吲哚(1.0eq)的二氯甲烷(0.12M)溶液中加入三乙基硅烷(3.0eq)，然后加入三氟乙酸(3.0eq)。在室温搅拌过夜后，将水和三氟乙酸(1.0eq)加入反应混合物，在室温下搅拌2天，用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。与二氯甲烷和己烷研磨产物获得C3烷基化吲哚，92％收率。
步骤3：在25℃，向以上吲哚(1.0eq)的DMF(0.36M)溶液中加入NaH(1.2eq，60％分散于油中)，将褐色溶液在0至-5℃搅拌1h，然后加入化合物溴代二苯基甲烷(1.1eq)，然后将反应混合物搅拌过夜。用水猝灭，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法提纯获得72％所需产物。
步骤4：以上N-烷基化吲哚(1.0eq)的CCl4(0.2M)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(2.0eq)和催化量过氧化苯甲酰。将溶液加热至回流3h，冷却至25℃，过滤，将固体用四氯化碳洗涤。浓缩滤液至泡沫状，将其干燥。泡沫状物溶于丙酮，加入Ag2CO3(1.1eq)，然后加入水，在室温搅拌反应混合物过夜。将其过滤，用丙酮洗涤。浓缩滤液获得残余物，向其中加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后用色谱法提纯残余物获得所需产物，85％收率。或者与NBS反应所得二溴化物可以倾入DMSO中(10-20％(重量)浓度)，在室温下搅拌30min。确定反应完成后，将其倾入水中，过滤分离所得沉淀，滤饼用水洗涤后干燥获得基本定量的产量。
步骤5：以上醛(1.0eq)的CH3NO2(0.2M)溶液中加入醋酸铵(4eq)，将所得混合物加热至回流4h。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。水相用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩直至析出橙色结晶固体。将混合物冷藏过夜，过滤收集硝基烯烃(76％收率)。蒸发溶液相，用柱色谱法提纯残余物(梯度洗脱100％甲苯→1％EtOAc-甲苯)再获得硝基烯烃(23％收率)。
步骤6：将锌粉(20eq)悬浮于5％HCl水溶液(8M Zn/5％HCl)。此混合物中加入HgCl2(0.28eq)。将混合物振荡10min，倾析水相，用新的5％HCl替换，再次将混合物振荡5min，除去水相。然后将由此产生的锌-汞合金加入硝基烯烃(1.0eq)和浓HCl(80eq)的THF(0.04M硝基烯烃/THF)混合物。将混合物保持温和回流1h。通过TLC分析监测产物的形成。冷却混合物至室温，通过硅藻土过滤除去固体。将浓NH4OH加入溶液相，用旋转蒸发器浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷和浓NH4OH。水相用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。通过柱色谱法提纯获得所需产物(65％收率)。
实施例1步骤1-6也介绍了合成中间体2的方法。此中间体也可用下述方法K、L或M合成。
中间体3
4-{3-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-丙基}-苯甲酸甲酯
步骤1：将4-碘代苯甲酸甲酯(5.3g，20.2mmol)、烯丙基醇(1.78g，30.3mmol)、NaHCO3(4.24g，50.5mmol)、Pd(OAc)2(0.14g，0.60mol)、(n-Bu)4NBr(6.55g，20.2mmol)和4-A分子筛(4.1g)的无水DMF(69mL)混合物在室温下搅拌4天。通过硅藻土过滤反应混合物，将滤液倾入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。快速色谱法(硅胶，10-20％EtOAc-己烷)处理获得2.11g(基于回收的初始原料85％)澄清油状的所需4-(3-氧代-丙基)-苯甲酸甲酯。
步骤2：5-氯-2-甲基吲哚(0.86g，5.2mmol)和4-(3-氧代-丙基)-苯甲酸甲酯(1.0g，5.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入TFA(1.78g，15.6mmol)，然后加入三乙基硅烷(1.81g，15.6mmol)。搅拌反应混合物过夜，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)猝灭，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(10-20％EtOAc/己烷)获得所需产物，94％(1.67g)收率。
步骤3：在氮气氛下，向步骤2产物(1.66g，4.86mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(60％分散于矿物油中，0.24g，5.83mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后滴加二苯甲基溴(1.8g，7.29mmol)的DMF(5mL)溶液。将此反应混合物在室温搅拌过夜。将水(500mL)加入反应混合物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩至褐色浆状物，将其通过硅胶色谱法提纯(用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)分离出白色固体4，59％(1.47g)收率。
步骤4：将以上产物(1.46g，2.87mmol)溶于四氯化碳(14.5mL)，然后加入NBS(1.02g，5.73mmol)和过氧化苯甲酰(2mg)。将反应混合物加热至回流1h(直到所有的初始原料消失)。冷却混合物至室温，过滤，固体用四氯化碳洗涤。蒸发滤液至褐色残余物，将其溶于丙酮(40mL)和水(4mL)，然后将Ag2CO3(1.75g，3.16mmol)加入此溶液，在室温搅拌过夜后，通过硅藻土过滤，减压蒸发溶剂，将水加入残余物。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至浆状物，将其用10％EtOAc/己烷提纯分离出2-甲酰基吲哚(1.13g)，75％收率。或者与NBS反应所得二溴化物可以倾入DMSO中(10-20％(重量)浓度)，在室温下搅拌30min。确定反应完成后，将其倾入水中，过滤分离所得沉淀，滤饼用水洗涤后干燥获得基本定量的产量。
步骤5：以上2-甲酰基吲哚(0.52g，1mmol)的CH3NO2(6.2mL)溶液中加入NH4OAc(0.077g，1mmol)，将混合物加热至回流1h，然后加入NH4OAc(0.077g，1mmol)，再连续回流加热1h，再次加入NH4OAc(0.077g，1mmol)，再继续加热1h。让反应混合物达到室温，加入EtOAc(50mL)，然后加入100mL水。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至黄色泡沫状，将其用色谱法提纯(用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)获得黄色泡沫状物6，68％收率(0.38g)。
步骤6：如下制备Zn(Hg)：将HgCl2(3.4g，7.2mmol)加入在100mL烧杯中的Zn粉(34.68g，530.35mmol)和5％HCl(38mL)的混合物，将混合物剧烈搅拌10min。倾析水相，再次加入38mL 5％HCl，将混合物搅拌10min。倾析水相。将此固体加入乙烯基硝基化合物6(15g，26.57mmol)的THF(660mL)和浓HCl(64.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后在回流下搅拌15min。冷却反应混合物至室温，通过硅藻土过滤。将氢氧化铵水溶液(200mL)加入滤液，搅拌15min，减压除去THF。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至褐色泡沫状物，将其用柱色谱法提纯，开始用CHCl3洗脱柱除去非极性杂质，然后用2％MeOH/CHCl3分离所需胺，46％收率(6.1g)。
以下实施例42步骤1-6也介绍了中间体3的合成方法。此中间体也可用下述方法J、K或M制备。
中间体4
4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基氨基}-苯甲酸甲酯
步骤1：在室温下向4-氯-2-碘代苯胺(16.5g，65.1mmol)的DMF(250mL)溶液中加入□-溴代二苯基甲烷(21.5g，84.6mmol)和iPr2NEt(23mL，130mmol)，反应混合物在45℃加热过夜。在减压除去挥发分后，将残余物溶于EtOAc，用水(3x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。用二氧化硅柱色谱法提纯(己烷至5％EtOAc/己烷)获得为微黄色固体的所需二苯甲基-(4-氯-2-碘-苯基)-胺(26.1g，97％收率)。
步骤2：将二苯甲基-(4-氯-2-碘-苯基)-胺(26.1g，62.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.90g，2.67mmol)、CuI(1.2g，6.2mmol)、3-丁炔-1-醇和Et3N(120mL)的混合物在45℃搅拌20h。通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。浓缩滤液，重新溶于EtOAc，用水(3x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗制4-[2-(二苯甲基-氨基)-5-氯-苯基]-丁-3-炔-1-醇(25.5g)直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤3：将粗制4-[2-(二苯甲基-氨基)-5-氯-苯基]-丁-3-炔-1-醇(25.5g)和CuI(2.7g，14.1mmol)的DMF(200mL)溶液在125℃加热24h。通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。浓缩滤液，重新溶于EtOAc，用水(3x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。硅胶柱色谱法(30％EtOAc/己烷)处理获得为黄色固体的所需2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙醇(14.5g，经过2个步骤73％)。
步骤4：在0℃向2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙醇(15.3g，42.3mmol)的二氯甲烷(190mL)溶液中加入咪唑(3.72g，55.0mmol)和TBDPSCl(13.2mL，50.8mmol)。在相同温度搅拌1.5h后，反应混合物用冷水(3x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗制甲硅烷基醚直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤5：在0℃向粗制甲硅烷基醚的Et2O(200mL)溶液中滴加乙二酰氯(4.84mL，55.5mmol)。让反应混合物升至室温，连续搅拌4h，然后加入Et3N(35mL)和MeOH(10mL)。将混合物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗制酮酯直接用于下一步骤。
步骤6：在室温下，酮酯的THF(300mL)溶液中滴加BH3·Me2S(10M，36mL)，回流反应混合物过夜。将混合物在0℃冷却，然后加入NaOH(30％，150mL)，连续搅拌30min。减压除去THF，将反应混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。用柱色谱法提纯(15至20％EtOAc/己烷)获得所需白色固体产物(15.9g，24.7mmol，经过3个步骤58％)。
步骤7：在-78℃向乙二酰氯(0.372mL，4.27mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加DMSO(0.661mL，9.31mmol)。反应混合物在相同温度下搅拌5min，然后引入2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醇(2.50g，3.88mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。再搅拌40分钟后，加入iPr2NEt(3.38mL，19.4mmol)，反应物用冷水(5mL)猝灭，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发。粗制{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醛直接用于下一步骤。
步骤8：在0℃向粗制醛(3.88mmol)的1，2-二氯乙烷(39mL)溶液加入4-氨基苯甲酸甲酯(645mg，4.27mmol)、乙酸(1.33mL)和NaBH(OAc)3。让反应混合物升至室温过夜，用冷NaHCO3猝灭。萃取处理获得所需4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙基氨基)-苯甲酸甲酯，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤9：在0℃，向4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙基氨基)-苯甲酸甲酯(3.88mmol)的THF(25mL)溶液加入HOAc∶1M TBAF(THF溶液)混合物(2.3mL∶5.8mL)，让反应混合物在室温下搅拌18h。萃取处理后用5％EtOAc/hex研磨获得含浅色杂质所需的4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基氨基}-苯甲酸甲酯乳白色固体(92％，经过3个步骤)。
步骤10：在0℃，向4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基氨基}-苯甲酸甲酯(1.64g，3.04mmol)的二氯甲烷溶液中加入Et3N(0.636mL，4.56mmol)和MsCl(0.282mL，3.64mmol)。在相同温度搅拌35min，反应混合物用冷水猝灭。萃取处理获得粗制甲磺酸酯乳白色固体(1.70g，90％)。
步骤11：将粗制甲磺酸酯(1.70g，2.75mmol)和NaN3(89mg，13.8mmol)的DMF(14mL)溶液在80℃搅拌6h。反应混合物用EtOAc稀释，用水溶液处理，然后用快速柱色谱法提纯获得所需4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基氨基}-苯甲酸甲酯(813mg，52％收率)。
步骤12：在0℃向4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基氨基}-苯甲酸甲酯(400mg，0.709mmol)的THF(4mL)溶液分批加入Ph3P(223mg，0.851mmol)。在室温下搅拌反应混合物11h，在35℃搅拌4h，然后加入水(50uL)，连续搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用硫酸镁干燥，通过快速柱色谱法提纯(EtOAc至20％MeOH/EtOAc，含1％Et3N)获得为固体的所需4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基氨基}-苯甲酸甲酯(201mg，53％)。
以下实施例142步骤1-12也介绍了合成中间体4的方法。
中间体5
4-({2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯
步骤1：将中间体4合成步骤7的粗制{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醛用4-甲基氨基-苯甲酸甲酯根据中间体4步骤8的方法处理获得所需4-[(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯，73％收率。
步骤2：标题化合物根据间体中4步骤9的方法制备。将粗制4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤3-6：4-({2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基}甲基-氨基)-苯甲酸甲酯根据中间体4步骤10-12的方法制备，61％(3个步骤)。
步骤7：将4-({2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯(410mg，0.709mmol)和10％Pd/C(155mg)的MeOH∶二氯甲烷(＝7mL∶1mL)溶液在氢气氛下(1atm)搅拌2h 15min。通过硅藻土过滤反应混合物，用MeOH和二氯甲烷冲洗。快速柱色谱法(CH2Cl2至8％MeOH/二氯甲烷)处理残余物获得所需4-({2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯，78％收率(305mg)。
以下实施例146步骤1-7也介绍了中间体5的合成方法。
本发明化合物可以用作合成药用式I化合物的方法中的中间体，包括包括具有式IA结构的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
X为选自以下的连接基：-O-、-CH2-、-SO2-、-NH-和-N(C1-C6-烷基)-；
R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2或含1个或2个选自O、S或N的杂原子的5-6元杂环或杂芳族环；
R8和R9独立选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫烷基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)或-NO2；
R7为式-(CH2)4-CO2H或同上定义的药学上可接受的酸类似物或模拟物；
R3和R4各自为以上的定义；
n1为整数1-3；
n2为整数0-4；
X1选自化学键、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C＝C-、
R16为选自以下的环部分：C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基、四氢吡喃基、樟脑基、金刚烷基、CN、-N(C1-C6烷基)2、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、吗啉基、三唑基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、哌嗪基、噻唑烷基、硫吗啉基、四唑、吲哚、苯并噁唑、苯并呋喃、咪唑啉-2-硫酮、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚-2-酮或吡咯基，各基团任选被1-3个、优选1-2个独立选自以下的取代基取代：H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N-C(O)-(C1-C6烷基)、-NO2、-SO2(C1-C3烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C3烷基)、-SO2N(C1-C3烷基)2、OCF3、-COOH、-CH2-COOH、-CH2-N(C1-C6烷基)、-CH2-N(C1-C6烷基)2、-CH2-NH2、吡啶或
R7为式-(CH2)n4-CO2H的式(IA)化合物的更优选酯形式为C1-C8烷基酯(包括直链、支链或环烷基)或苄基酯。
本发明化合物可以通过本文所述任何一种方法制备。在与适当保护基团反应后可以保护合适的反应性部分或位置，保护基团可以在反应完毕后被脱去。合适的试剂在本领域中众所周知。
式I化合物可以通过这样一种方法制备：使R′为NH2的式A化合物与式hal-SO2(CH2)n2X1R1磺酰卤反应，其中hal为合适的卤素(例如Cl)，n2、X1和R1的定义同上。此反应适合在两相条件下(例如用碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷)或在加入受阻有机胺碱的有机溶剂中进行。
式I化合物还可以通过这样的方法制备：水解R2包含酯的式I化合物获得相应的酸。此反应适合在室温或高温、含氢氧化钠水溶液、甲醇和THF的碱性条件下进行。或者它适合如下裂解：用甲硫基钠在溶剂(例如THF或DMF)中、高温下(例如50℃-100℃)处理。
式I化合物还可以通过这样的方法制备：将具有反应性取代基的式I化合物转化为不同的式I化合物，例如卤基可以转化为相应的胺。此反应适合使用碱、胺、膦配体和钯试剂进行反应。
式I化合物还可以通过这样的方法制备：使式A化合物，其中R′为-NH-S(O)2-(CH2)n2-卤基或-NHS(O)2-CH＝CH2，n2的定义同上，与式HX1R1亲核试剂反应，其中X1和R1的定义同上。此反应适合使用合适的有机碱(例如Hunigs碱)并且加热直至反应完全。
式I化合物还可以通过这样的方法制备：将下式化合物：
其中R、R1、R3、R4、X1和n2的定义同上，
用下式醛或缩醛烷基化：
其中R2、X2和n3的定义同上。此反应适合在Bronsted酸或Lewis酸(例如三氟乙酸)和还原剂(例如三乙硅烷)作用下进行。
X2为-RiiiN-CH2-的式I化合物可以通过这样的方法制备：使下式3-甲酰基吲哚：
其中PRT为保护基团，R、R1、R3、R4、X1和n2的定义同上，与式RiiiHN-CH2-R2胺反应，其中Riii为氢或C1-C3烷基，R2的定义同上。此反应适合在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)和酸(例如冰醋酸)中进行。合适的保护基团在本领域中众所周知。
式I化合物还可以通过这样的方法制备：使下式烷基胺：
其中hal为合适的卤素(例如I或Br)，R、R3和R4的定义同上，
与下式炔反应：
其中R1、R2，X1和X2的定义同上。此反应适合在钯催化条件下，在氯源以及碱存在并且使用或不使用膦下进行。
式I化合物还可以通过这样的方法制备：使下式卤化物：
其中卤基为合适的卤素(例如Br)，R、R2、R3、R4、X2和n3的定义同上，
与下式磺酰胺反应：
其中R1、X1和n2的定义同上。此反应适合使用强碱(例如NaH、nBuLi等)。
通过以下说明本发明化合物制备方法的非限制性的具体实施例可以进一步理解本发明。
方法A
方法A
在Lewis酸或Bronsted酸(例如三氟化硼醚合物或三氟乙酸)存在下，可用醛或相应的缩醛将方法A的初始吲哚在C3位(在吲哚部位3位的碳原子)烷基化。然后吲哚氮可以如下被烷基化：用强碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、n-BuLi、氢化钠或氢化钾)在溶剂(例如DMF、DMSO或THF)中处理，然后与合适的烷基卤接触。所得产物可以用四溴化碳在四氯化碳和催化量过氧化苯甲酰中处理，实现二溴化C2甲基。然后二溴化物可以与碳酸银在丙酮、水中搅拌或者倾入DMSO中搅拌。这两种方法都产生醛，然后将其与硝基甲烷和催化量醋酸铵在回流下进行硝基醛醇缩合反应。将所得乙烯基硝基中间体用锌汞合金在THF与浓HCl混合物中于回流下处理，从而还原为胺。然后此胺可以用必需的磺酰氯在两相条件下(碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷)或者加入受阻有机胺碱的有机溶剂中处理。最后在含氢氧化钠水溶液以及甲醇和THF的碱性条件下、在室温或高温完成水解。或者可以将其如下裂解：用甲硫基钠在溶剂(例如THF或DMF)中于高温下(50℃-100℃)处理。此方法用于合成实施例1-88、108-112和126-128。
方法B
方法B
将方法B的初始卤化物在亚硫酸钠水溶液和适当的助溶剂(如果需要，例如醇、二噁烷等)中回流需要的一段时间，生成所需磺酸钠。此中间体用亚硫酰氯、五氯化磷或乙二酰氯在二氯甲烷及少量DMF中处理，在室温搅拌几小时直到生成磺酰氯。然后在方法A中使用由此生成的粗制磺酰氯。没有商品磺酰氯时，此方法在合成实施例1-88、108-112和126-128中使用。
实施例1：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺酰基)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
方法A中描述了此合成方法。
步骤1：4-羟基-苯甲酸甲酯(1.0eq)的DMF(0.83M)溶液中加入碳酸钾(2.0eq)，然后加入2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷，反应混合物在110℃搅拌2天。TLC显示一个新斑点。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1NNaOH、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，除去溶剂获得所需产物，84％收率。此物质直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤2：以上产物(1.0eq)和5-氯-2-甲基吲哚(1.0eq)的二氯甲烷(0.12M)溶液中加入三乙基硅烷(3.0eq)，然后加入三氟乙酸(3.0eq)。在室温搅拌过夜后，将水和三氟乙酸(1.0eq)加入反应混合物，在室温下搅拌2天，用二氯甲烷稀释，用1N NaOH、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。与二氯甲烷和己烷研磨产物获得C3烷基化吲哚，92％收率。
步骤3：在25℃向以上吲哚(1.0eq)的DMF(0.36M)溶液加入NaH(1.2eq，60％分散于油中)，将褐色溶液在0℃至-5℃搅拌1h，然后加入化合物溴代二苯基甲烷(1.1eq)，将反应混合物搅拌过夜。接着用水猝灭，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法提纯获得72％所需产物。
步骤4：以上N-烷基化吲哚(1.0eq)的CCl4(0.2M)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(2.0eq)和催化量过氧化苯甲酰。将溶液加热至回流3h，冷却至25℃，过滤，将固体用CCl4洗涤。浓缩滤液至泡沫状，将其干燥。将泡沫状物溶于丙酮，加入Ag2CO3(1.1eq)，然后加入水，将反应混合物在室温搅拌过夜。将其过滤，用丙酮洗涤。浓缩滤液获得残余物，向其中加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后用色谱法提纯残余物获得所需产物，85％收率。或者与NBS反应所得二溴化物可以倾入DMSO中(10-20％(重量)浓度)，在室温下搅拌30mm。确定反应完成后，将其倾入水中，过滤分离所得沉淀，滤饼用水洗涤后干燥获得基本定量的产量。
步骤5：以上醛(1.0eq)的CH3NO2(0.2M)溶液中加入醋酸铵(4eq)，将所得混合物加热至回流4h。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。水相用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩直至析出橙色结晶固体。将混合物冷藏过夜，过滤收集硝基烯烃(76％收率)。蒸发溶液相，用柱色谱法提纯残余物(梯度洗脱100％甲苯→1％EtOAc-甲苯)又获得部分硝基烯烃(23％收率)。
步骤6：将锌粉(20eq)悬浮于5％HCl水溶液(8M Zn/5％HCl)。此混合物中加入HgCl2(0.28eq)。将混合物振荡10min，倾析水相，用新的5％HCl替代，再次将混合物振荡5min，除去水相。然后将由此产生的锌汞合金加入硝基烯烃(1.0eq)和浓盐酸(80eq)的THF(0.04M硝基烯烃/THF)混合物。将混合物保持温和回流1h。通过TLC分析监测产物的形成。冷却混合物至室温，通过硅藻土过滤除去固体。将浓NH4OH加入溶液相，用旋转蒸发器浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷和浓氨水。水相用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。通过柱色谱法提纯获得所需产物(65％收率)。
步骤7：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(1.0eq)和饱和碳酸氢钠(0.14M)的二氯甲烷(0.07M)溶液中加入α-甲苯磺酰氯(1.0eq)。在1h后，将混合物倾入饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法提纯(用20％EtOAc-己烷→50％EtOAc-己烷梯度洗脱)获得86％所需产物。
步骤8：将所得酯如下水解：与1N NaOH(5eq)在THF(0.07M)和足量MeOH中搅拌产生澄清溶液。通过TLC监测(10％MeOH-二氯甲烷)反应中初始原料消耗情况。将混合物在60℃的油浴中加热2h。浓缩混合物，用水稀释，用1M HCl酸化至pH 2-4。水相用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩获得所需产物，92％收率。HRMS[C39H·35ClN2O5·S+H]计算值679.2028实测值679.2031。
实施例2：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(异丙基磺酰基)-氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和异丙基磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，55％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，81％收率。HRMS[C35H·35ClN2O5·S+H]计算值631.2028实测值631.2029。
实施例3：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(丁基磺酰基)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和1-丁烷磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C36H·37ClN2O5·S+H]计算值645.2185实测值645.2185。
实施例4：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)(1.0eq)和Et3N(3.0eq)或吡啶(3.0eq)的二氯甲烷(0.05M)溶液中加入1-甲基咪唑-4-磺酰氯(1.2eq)。反应通过TLC监测(10％MeOH-二氯甲烷)并且如果需要进行加热。在30min后，将混合物倾入饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法提纯获得92％所需产物。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，89％收率。HRMS[C36H·33ClN4O5·S+H]计算值669.1933实测值669.1932。
实施例5：4-{2-[1-二苯甲基-2-(2-{[(5-溴-6-氯-3-吡啶基)磺酰基]氨基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和3-溴-2-氯吡啶-5-磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，74％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，98％收率。HRMS[C37H·30BrCl2N3O5·S+H]计算值778.0539 实测值778.0544
实施例6：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({[(1R)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和(1R)-(-)-10-樟脑磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，77％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，94％收率。HRMS[C42H43ClN2O6·S+H]计算值739.2603 实测值739.26。
实施例7：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[(甲磺酰基)甲基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和(甲磺酰基)甲磺酰氯按照实施例4步骤1的方法制备，43％收率。
步骤2：按照实施例117步骤2水解酯中间体获得标题酸，95％收率。HRMS[C34H33ClN2O7·S2+H]计算值681.1491实测值681.1489。
实施例8：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(1-萘基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-(1-萘基)乙磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，60％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C44H39ClN2O5·S+H]计算值743.2341实测值743.2338。
实施例9：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-硝基苄基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-硝基-α-甲苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，82％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，85％收率。HRMS[C39H34ClN3O7·S+H]计算值724.1879实测值724.1877。
实施例10：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}-乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和[(3，4-二氯苯基)-甲基]磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，82％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，86％收率。HRMS[C39H33Cl3N2O5·S+H]计算值747.1249实测值747.1249。
实施例11：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，5-二氯苄基)磺酰基]氨基}-乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和[(3，5-二氯苯基)-甲基]磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，100％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，98％收率。HRMS[C39H33Cl3N2O5·S+H]计算值747.1249实测值747.1249。
实施例12：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[3-(三氟甲基)-苄基]磺酰基}-氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和[[3-(三氟甲基)-苯基]甲基]磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，74％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，86％收率。HRMS[C40H34ClF3N2O5S+H]计算值747.1902实测值747.1904。
实施例13：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[4-(三氟甲基)-苄基]磺酰基}-氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，77％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，83％收率。HRMS[C40H34ClF3N2O5S+H]计算值747.1902实测值747.1901。
实施例14：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氟苄基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和[(4-氟苯基)甲基]磺酰氯按照实施例1步骤7步骤1的方法制备，86％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，94％收率。HRMS[C39H34ClFN2O5S+H]计算值697.1934实测值697.1938。
实施例15：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和[(4-氯苯基)-甲基]磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，73％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，99％收率。HRMS[C39H34Cl2N2O5S+H]计算值713.1638实测值713.1643。
实施例16：2-(2-{[(2-氨基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-硝基苄基]苄基}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸甲酯(实施例9步骤1)(1.0eq)的二氯甲烷(0.014M)溶液中加入溶于浓盐酸的氯化锡(II)二水合物(3.0eq)混合物。在16h后，将混合物用3N NaOH碱化(pH 10)，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法提纯(用20％EtOAc-己烷→50％EtOAc-己烷梯度洗脱)获得83％所需产物。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，83％收率。HRMS[C39H36ClN3O5S+H]计算值694.2137实测值694.2136。
实施例17：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和二甲基氨磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，49％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，95％收率。HRMS[C34H34ClN3O5S+H]计算值632.1981实测值632.1984。
实施例18：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氟苄基)磺酰基]氨基}-乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：3，4-二氟苄基溴(1.0eq)的H2O(0.74M)溶液中加入亚硫酸钠(1.1eq)。将混合物加热至回流16h，然后冷却至室温。滤出白色沉淀后干燥获得95％磺酸钠中间体。
步骤2：3，4-二氟苄基磺酸钠(7.6eq)的二氯甲烷(0.76M)溶液中加入DMF(5.6eq)和SOCl2(30eq)。在1h后，浓缩混合物，与甲苯共沸蒸馏。将残余物悬浮于二氯甲烷(0.38M)，加入4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)(1.0eq)和饱和碳酸氢钠(0.76M)。在1h后，将混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法提纯(用20％EtOAc-己烷→40％EtOAc-己烷梯度洗脱)获得94％甲酯中间体。
步骤3：按照实施例1步骤8水解以上甲酯获得标题酸，93％收率。HRMS[C39H33ClF2N2O5S+H]计算值715.184实测值715.1843。
实施例19：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-萘基甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用2-(溴代甲基)萘按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，34％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，58％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，74％收率。HRMS[C43H37ClN2O5S+H]计算值729.2185实测值729.2189。
实施例20：3-({[(2-{1-二苯甲基-3-[2-(4-羧基苯氧基)乙基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}乙基)氨基]磺酰基}甲基)苯甲酸
步骤1：用3-(溴代甲基)苯甲酸甲酯按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，23％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题二酸，93％收率。HRMS[C40H35ClN2O7S+H]计算值723.1926实测值723.1932
实施例21：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入反式-α-苯乙烯磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，66％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，98％收率。HRMS[C40H35ClN2O5S+H]计算值691.2028实测值691.2034。
实施例22：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入三氟甲基磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，49％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C33H28ClF3N2O5S+H]计算值657.1432实测值657.1435。
实施例23：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(环丙基磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入环丙烷磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，75％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，84％收率。HRMS[C35H33ClN2O5S+H]计算值629.1872实测值629.1874。
实施例24：4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-({[3，5-双(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入3，5-双(三氟甲基)苄基磺酰基按照实施例1步骤7的方法获得产物，79％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，81％收率。HRMS[C41H33ClF6N2O5S+H]计算值815.1776实测值815.1776。
实施例25：2-{[(2-{1-二苯甲基-3-[2-(4-羧基苯氧基)乙基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}乙基)氨基]磺酰基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入(2-氯磺酰基)苯甲酸甲酯按照实施例1步骤7的方法获得产物，100％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，61％收率。HRMS[C39H33ClN2O7S+H]计算值709.177实测值709.1772。
实施例26：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(2-萘基磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入2-萘磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，53％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C42H35ClN2O5S+H]计算值715.2028实测值715.2034。
实施例27：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入3，5-二氯苯磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，60％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，88％收率。HRMS[C38H31C13N2O5S+H]计算值733.1092实测值733.1096。
实施例28：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入3，4-二氯苯磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，60％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，80％收率。HRMS[C38H31Cl3N2O5S+H]计算值733.1092实测值733.1094。
实施例29：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，3-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入[(2，3-二氯苯基)甲基]磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，50％收率。
步骤2：如下水解所得酯：与KOH(67mg，5eq)在THF(5mL)、MeOH(5mL)和H2O(2mL)中搅拌。通过TLC监测(10％MeOH-二氯甲烷)反应中初始原料的消耗情况。将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，用水稀释，用1M HCl酸化至pH 2-4。水相用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩获得所需产物，98％收率。HRMS[C39H33Cl3N2O5S+H]计算值747.1249实测值747.1254。
实施例30：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入(2，4-二氯苯基)甲基]磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，98％收率。
步骤2：按照实施例29步骤2水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H33Cl3N2O5S+H]计算值747.1249实测值747.1255。
实施例31：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入(2-氯苯基)-甲基]磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，86％收率。
步骤2：按照实施例29步骤2水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H34Cl2N2O5S+H]计算值713.1638实测值713.1644
实施例32：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氯-2-硝基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入[(4-氯-2-硝基)-甲基]磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，74％收率。
步骤2：按照实施例29步骤2水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H33Cl2N3O7S+H]计算值758.1489实测值758.1494。
方法I
方法A或任何以下方法得到的酸可以用作钯催化氨化反应的一种反应物，所述氨化反应中还使用碱、胺、膦配体和钯试剂。
实施例33：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺酰基)氨基]乙基}-5-吗啉-4-基-1H-吲哚-′3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：烧瓶中装入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(.01eq.)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.04eq)、叔丁醇钠(2.4eq)和步骤8的酸(1.0eq)。将1.5ml甲苯(1.0M)加入烧瓶，然后加入吗啉(1.2eq)。将反应物加热至回流5h。反应混合物在5％盐酸和乙醚间分配。有机层依次用蒸馏水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。产物用制备型LC-MS提纯获得7.8％所需产物。HRMS[C43H43N3O6S+H]计算值730.2945实测值730.2945。
实施例34：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氰基苄基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：(2-氰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例18步骤1-2制备(粗制收率100％)。
步骤2：标题化合物用4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和(2-氰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例1步骤7制备获得白色固体，72％收率。
步骤3：按照实施例步骤8水解酯中间体获得标题酸，74％收率。MS(ES)m/z(M-1)702.0；HRMS C40H35ClN3O5S(M+1)计算值：704.1980。实测值：704.1984。C40H34ClN3O5S计算值：C，68.22；H，4.87；N，5.97。实测值：C，67.92；H，5.11；N，5.54。
实施例35：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，5-二氟苄基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用3，5-二氟苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，95％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，78％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题二酸，83％收率。HRMS[C39H33ClF2N2O5S+H]计算值715.184实测值715.1842。
实施例36：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-氰基苄基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：(3-氰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例18步骤1-2制备(粗制收率100％)。
步骤2：标题化合物用4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和(3-氰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例1步骤7制备。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，81％收率。MS(ES)m/z(M-1)702.1；HRMS C40H33ClN3O5S(M-1)计算值：702.1834。实测值：702.1833。C40H34ClN3O5S·0.8H2O计算值：C，67.00；H，5.00；N，5.86。实测值：C，67.22；H，5.19；N，5.44。
实施例37：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氰基苄基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：(4-氰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例18步骤1-2制备(粗制收率100％)。
步骤2：标题化合物用4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和(4-氰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例1步骤7制备。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，77％收率。MS(ES)m/z(M-1)702.1；HRMS C40H35ClN3O5S(M+1)计算值：704.1980。实测值：704.1981。C40H34ClN3O5S计算值：C，68.22；H，4.87；N，5.97。实测值：C，68.09；H，4.97；N，5.73。
实施例38：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[4-(1-哌啶基-磺酰基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-甲磺酰氯按照实施例18步骤1-2制备(粗制收率100％)。
步骤2：标题化合物用4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-甲磺酰基按照实施例1步骤7制备。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，73％收率。MS(ES)m/z(M-1)824.2；HRMS C44H43ClN3O7S2(M-1)计算值：824.2236。实测值：824.2246。C44H44ClN3O7S2·0.5H2O计算值：C，63.25；H，5.43；N，5.03。实测值：C，62.85；H，5.64；N，4.64。
实施例39：4-(2-{2-[2-({[4-(氨基磺酰基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：(4-氨磺酰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例18步骤1-2制备(粗制收率100％)。
步骤2：标题化合物用4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和(4-氨磺酰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例1步骤7制备。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，69％收率。MS(ES)m/z(M-1)755.9；HRMS C39H35ClN3O7S2(M-1)计算值：756.1613。实测值：756.1612。C39H36ClN3O7S2计算值：C，61.77；H，4.79；N，5.54。实测值：C，61.93；H，5.12；N，5.19。
实施例40：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(4-甲磺酰基-苯基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：(4-甲磺酰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例18步骤1-2制备(粗制收率100％)。
步骤2：标题化合物用4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)((4-甲磺酰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例1步骤7制备。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，75％收率。MS(ES)m/z(M-1)755.0；HRMS C40H38ClN2O7S2(M+1)计算值：757.1804。实测值：757.1804。C40H37ClN2O7S2·H2O计算值：C，61.96；H，5.07；N，3.61。实测值：C，61.82；H，5.10；N，3.48。
实施例41：4--(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例18步骤1-2制备(粗制收率100％)。
步骤2：标题化合物用4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-甲磺酰氯按照实施例1步骤7制备。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，66％收率。MS(ES)m/z(M-1)812.1；HRMS C43H45ClN3O7S2(M+1)计算值：814.2382。实测值：814.2385。C43H44ClN3O7S2·0.3H2O计算值：C，62.99；H，5.48；N，5.14。实测值：C，62.91；H，5.67；N，4.79。
实施例42：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-苯基甲磺酰基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-丙基}-苯甲酸
步骤1：将4-碘代苯甲酸甲酯(5.3g，20.2mmol)、烯丙基醇(1.78g，30.3mmol)、碳酸氢钠(4.24g，50.5mmol)、Pd(OAc)2(0.14g，0.60mol)、(n-Bu)4NBr(6.55g，20.2mmol)和4-A分子筛(4.1g)的无水DMF(69mL)混合物在室温下搅拌4天。通过硅藻土过滤反应混合物，将滤液倾入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。快速色谱法(硅胶，10-20％EtOAc-己烷)处理获得2.11g(85％基于回收的初始原料)为澄清油状物的所需4-(3-氧代-丙基)-苯甲酸甲酯。
步骤2：5-氯-2-甲基吲哚(0.86g，5.2mmol)和4-(3-氧代-丙基)-苯甲酸甲酯(1.0g，5.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入TFA(1.78g，15.6mmol)，然后加入三乙基硅烷(1.81g，15.6mmol)。搅拌反应混合物过夜，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)猝灭，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(10-20％EtOAc/己烷)获得所需产物，94％(1.67g)收率。
步骤3：在氮气氛下向步骤2的产物(1.66g，4.86mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(60％分散于矿物油中，0.24g，5.83mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后滴加二苯甲基溴(1.8g，7.29mmol)的DMF(5mL)溶液。在室温搅拌此反应混合物过夜。将水(500mL)加入反应混合物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压浓缩至褐色浆状物，将其通过硅胶色谱法提纯(用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)分离为4白色固体，59％(1.47g)收率。
步骤4：将以上产物(1.46g，2.87mmol)溶于四氯化碳(14.5mL)，然后加入NBS(1.02g，5.73mmol)和过氧化苯甲酰(2mg)。将反应混合物加热至回流1h(直到所有的初始原料消失)。冷却混合物至室温，过滤，固体用四氯化碳洗涤。将滤液蒸发至褐色残余物，溶于丙酮(40mL)和水(4mL)，然后将Ag2CO3(1.75g，3.16mmol)加入此溶液，在室温搅拌过夜后，将其通过硅藻土过滤，减压蒸发溶剂，将水加入残余物。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至浆状物，将其通过10％EtOAc/己烷提纯分离出2-甲酰基吲哚(113g)，75％收率。或者与NBS反应所得二溴化物可以倾入DMSO中(10-20％(重量)浓度)，在室温下搅拌30min。确定反应完成后，将其倾入水中，过滤分离所得沉淀，滤饼用水洗涤后干燥获得基本定量的产量。
步骤5：以上2-甲酰基吲哚(0.52g，1mmol)的CH3NO2(6.2mL)溶液中加入NH4OAc(0.077g，1mmol)，将混合物加热至回流1h，然后加入NH4OAc(0.077g，1mmol)，继续回流加热1h，再次加入NH4OAc(0.077g，1mmol)，继续加热1h。让反应混合物达到室温，加入EtOAc(50mL)，然后加入100mL水。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至黄色泡沫状，将其用色谱法提纯(用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)获得6黄色泡沫状物，68％收率(0.38g)。
步骤6：将HgCl2(3.4g，7.2mmol)加入装在100mL烧杯的锌粉(34.68g，530.35mmol)和5％HCl(38mL)的混合物中制备Zn(Hg)，将混合物剧烈搅拌10min。倾析水相，再次加入38mL 5％HCl，将混合物搅拌10min。倾析水相。将固体加入以上乙烯基硝基化合物6(15g，26.57mmol)的THF(660mL)和浓盐酸(64.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后在回流下搅拌15min。冷却反应混合物至室温，通过硅藻土过滤。将氢氧化铵水溶液(200mL)加入滤液，搅拌15min，减压除去THF。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至褐色泡沫状物，将其用柱色谱法提纯，开始用CHCl3洗脱柱除去非极性杂质，然后用2％MeOH/CHCl3分离所需胺，46％收率(6.1g)。
步骤7：胺(1.0eq)和饱和碳酸氢钠(0.14M)的二氯甲烷(0.07M)溶液中加入α-甲苯磺酰氯(1.0eq)。在1h后，将混合物倾入饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法提纯获得84％所需产物。
步骤8：将所得酯如下水解：与1N NaOH(5eq)在THF(0.07M)和足量MeOH中搅拌产生澄清溶液。通过TLC监测(10％MeOH-二氯甲烷)反应中初始原料消耗情况。将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，用水稀释，用1M HCl酸化至pH 2-4。水相用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩获得所需产物，100％收率。HRMS[C40H37ClN2O4S+H]计算值677.2235实测值677.224。
实施例43：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，5-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：此化合物用实施例42步骤6的中间体和(3，5-二氯苯基)-甲基]磺酰氯按照实施例43步骤7的方法制备获得98％所需产物。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H35Cl3N2O4S+H]计算值745.1456实测值745.1458。
实施例44：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：此化合物用实施例42步骤6的中间体和(3，4-二氯苯基)-甲基]磺酰氯按照实施例43步骤7的方法制备获得96％所需产物。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，98％收率。HRMS[C40H35Cl3N2O4S+H]计算值745.1456实测值745.1458。
实施例45：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-(2-[(甲磺酰基)氨基]乙基)-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入甲磺酰氯，按照实施例4步骤1的方法获得产物，92％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C33H31ClN2O5S+H]计算值603.1715实测值603.1717。
实施例46：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入苯磺酰氯，按照实施例4步骤1的方法获得产物，90％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C38H33ClN2O5S+H]计算值665.1872实测值665.1869
实施例47：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[3-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，74％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，86％收率。HRMS[C40H34ClF3N2O5S+H]计算值747.1902实测值747.1904
实施例48：2-{[(2-{[(2-{1-二苯甲基-3-[2-(4-羧基苯氧基)乙基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}乙基)氨基]磺酰基}乙基)氨基]羰基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入2-苯二酰亚氨基乙磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，78％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，99％收率。HRMS[C42H38ClN3O8S+H]计算值780.2141实测值780.2148
实施例49：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-吡啶基甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基}乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入(3-吡啶基甲基)磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，52％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，94％收率。HRMS[C38H34ClN3O5S-H]计算值678.18349实测值678.18277。
实施例50：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-吡啶基甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入(4-吡啶基甲基)磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，57％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。m/z(M-1)HRMS[C38H34ClN3O5S-H]计算值678.18349实测值678.18249
实施例51：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-吡啶甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入(2-吡啶基甲基)磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，42％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，56％收率。HRMS[C38H34ClN3O5S-H]计算值678.18349实测值678.18312
实施例52：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苄基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：用2，6-二甲基苄基氯按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，100％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和实施例42步骤6的中间体按照实施例42步骤7的方法制备甲酯，30％收率。
步骤3：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C42H41ClN2O4S-H]计算值703.24028实测值703.23973
实施例53：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(环己基甲基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用(溴代甲基)环己烷按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，100％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，20％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，73％收率。HRMS[C39H41ClN2O5S-H]计算值683.23519实测值683.23474
实施例54：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-硝基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用4-硝基苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，95％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，80％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题化合物，90％收率。HRMS[C39H34ClN3O7S+H]计算值724.1879实测值724.1884。
实施例55：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-硝基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用3-硝基苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，95％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，85％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题化合物，85％收率。HRMS[C39H34ClN3O7S+H]计算值724.1879实测值724.1885。
实施例56：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-硝基苄基}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-硝基-α-甲苯磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H36ClN3O6S+H]计算值722.2086实测值722.2088。
实施例57：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入(4-氟-苯基)-甲磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，77％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，68％收率。HRMS[C40H36ClFN2O4S+H]计算值695.2141实测值695.2145。
实施例58：4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[4-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入(4-三氟甲基苯基)-甲磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，50％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C41H36ClF3N2O4S+H]计算值745.2109实测值745.2114。
实施例59：4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[3-(三氟甲基)苄基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入(3-三氟甲基-苯基)-甲磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，56％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，82％收率。HRMS[C41H36ClF3N2O4S+H]计算值745.2109实测值745.211。
实施例60：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入(4-氯苯基)甲磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，74％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，79％收率。HRMS[C40H36Cl2N2O4S+H]计算值711.1846实测值711.1847。
实施例61：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-吡啶基甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入吡啶-2-基-甲磺酰氯，按照实施例4步骤1的方法获得产物，75％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，96％收率。HRMS[C39H36ClN3O4S+H]计算值678.2188实测值678.2187。
实施例62：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-吡啶基甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入吡啶-3-基-甲磺酰氯，按照实施例4步骤1的方法获得产物，75％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，88％收率。
实施例63：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-吡啶基甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入吡啶-4-基-甲磺酰氯，按照实施例4步骤1的方法获得产物，75％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，77％收率。HRMS[C39H36ClN3O4S-H]计算值676.20423实测值676.20405
实施例64：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：用3-氯苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，10％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题化合物，100％收率。HRMS[C40H36Cl2N2O4S-H]计算值709.17000实测值709.16961
实施例65：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-硝基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：用3-硝基苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，43％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题化合物，88％收率。HRMS[C40H36ClN3O6S-H]计算值720.19405实测值720.19398
实施例66：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：用3-氯苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，27％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题化合物，93％收率。HRMS[C40H36Cl2N2O4S-H]计算值709.17000实测值709.16963
实施例67：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，5-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：用2，5-二氯苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，59％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题化合物，100％收率。HRMS[C40H35Cl3N2O4S-H]计算值743.13103实测值743.13079
实施例68：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-甲氧基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：用3-甲氧基苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，20％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题化合物，100％收率。HRMS[C41H39ClN2O5S-H]计算值705.21954实测值705.21909
实施例69：4-{3-[2-(2-{[(2-氨基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：实施例56步骤1的中间体用SnCl2按照实施例16步骤1的方法处理获得氨基酯，99％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H38ClN3O4S-H]计算值690.21988实测值690.21941
实施例70：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-甲基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：用2-甲基苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，定量产量。
步骤2：用以上磺酰氯和实施例42步骤6的中间体按照实施例42步骤7的方法制备甲酯，50％收率。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，93％收率。HRMS[C41H39ClN2O4S-H]计算值689.22463实测值689.22421
实施例71：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-三氟甲氧基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用4-三氟甲氧基苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，定量产量。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，48％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，85％收率。HRMS[C40H34ClF3N2O6S-H]计算值761.17054实测值761.17031
实施例72：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氟-6-硝基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用2-氟-6-硝基苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，定量产量。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，91％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。m/z(M-1)740.05
实施例73：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：c氯化物中间体用3，5-二氯苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备，理论收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，100％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，81％收率。m/z(M-1)747.2。HRMS[C39H33Cl3N2O5S-H]计算值745.11030实测值745.10954。
实施例74：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用2，6-二氟苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，95％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，86％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，71％收率。m/z(M-1)714。HRMS[C39H33ClF2N2O5S-H]计算值713.16940实测值713.16906
实施例75：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[(6-氯-3-吡啶基)甲基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：将(6-氯-3-吡啶基)-甲醇(1.0eq)溶于二氯甲烷，与四溴化碳(1.5eq)及1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.75eq)搅拌过夜。溶液中加入乙醚，过滤，然后浓缩滤液获得(6-氯-3-溴代甲基)吡啶，62％收率。
步骤2：用步骤1产物按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体。
步骤3：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，78％收率。
步骤4：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，89％收率。HRMS[C38H33Cl2N3O5S-H]计算值712.14452实测值712.14420。
实施例76：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[(5，6-二氯-2-吡啶基)甲基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：将5，6-二氯-3-吡啶甲醇(1.0eq)溶于二氯甲烷，与四溴化碳(1.5eq)及1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.75eq)搅拌过夜。溶液中加入乙醚，过滤，然后浓缩滤液获得5，6-二氯-3-溴代甲基吡啶，130％收率。
步骤2：用步骤1产物按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，81％收率。
步骤3：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，79％收率。
步骤4：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，109％收率。HRMS[C38H32Cl3N3O5S-H]计算值746.10554实测值746.10549。
实施例77：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-甲氧基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用3-甲氧基苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，68％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，68％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题二酸，93％收率。HRMS[C39H33Cl3N2O5S+Na]计算值731.1953实测值731.1947。
实施例78：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，5-二甲基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用3，5-二甲基苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，38％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，38％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题二酸，88％收率。m/z(M-1)705.0HRMS[C41H39ClN2O5S-H]计算值705.21954实测值705.21916。
实施例79：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-甲基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用2-甲基苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，35％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，35％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题二酸，90％收率。m/z(M-1)691.0。HRMS[C401H37ClN2O5S-H]计算值691.20389实测值691.20350
实施例80：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用2，6-二氯苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，3％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，3％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题二酸，92％收率。m/z(M-1)745.0
方法C
将方法A合成的中间体胺用氯甲基磺酰氯在Schott和Baumman条件下或者在含有机碱的无水条件下处理获得氯甲基磺酰胺中间体。此中间体可以用不同的亲核试剂的DMF溶液以及合适的有机碱、Hunigs碱、三乙胺等处理，加热直至反应完成。然后水解所得中间体获得最终化合物。
以下实施例用方法C合成：实施例81-86和118-121。
实施例81：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-[2({[(苯基硫基)-甲基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基乙氧基}苯甲酸
标题化合物按照方法C的描述合成。
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入氯甲磺酰氯，按照实施例1步骤7的方法获得产物，99％收率。
步骤2：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(0.080M，1.0eq)和iPr2NEt(3.4eq)的N，N-二甲基甲酰胺中加入噻吩(2.1-2.5eq)，将混合物在120℃搅拌3.5天。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。合并的有机相用硫酸镁干燥，通过快速色谱法提纯。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，93％收率。m/z(M-1)709.11。HRMS[C39H35ClN2O5S2-H]计算值709.16031实测值709.15999。
实施例82：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2，6-二甲基-苯基硫基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，在4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入2，6-二甲基噻吩。产物通过快速色谱法提纯(25％EtOAc/己烷)，32％收率。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，80％收率。m/z(M-1)751.0。HRMS[C41H39ClN2O5S2-H]计算值737.19161实测值737.19128。
实施例83：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-甲氧基-苯基-硫基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，在4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-′1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入2-甲氧基噻吩。产物通过快速色谱法提纯(30％EtOAc/己烷)，36％收率。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，94％收率。m/z(M-1)753.3。HRMS[C40H37ClN2O6S2-H]计算值739.17088实测值739.17052。
实施例84：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-氯-6-甲基-苯基硫基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，在4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-′1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入2-氯-6-甲基噻吩。产物通过快速色谱法提纯(25％EtOAc/己烷)，46％收率。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。m/z(M-1)771.2。HRMS[C40H36Cl2N2O5S2-H]计算值757.13699实测值757.13730。
实施例85：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(3，5-二氯苯基硫基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，在4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-′1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入3，5-二氯噻吩。产物通过快速色谱法提纯(25％EtOAc/己烷)，40％收率。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，98％收率。m/z(M-1)793.2。HRMS[C39H33Cl3N2O5S2-H]计算值777.08237实测值777.08159。
实施例86：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基硫基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，在4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基)-磺酰基]氨基}乙基)-′1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入3，4-二甲氧基噻吩。产物通过快速色谱法提纯(35％EtOAc/己烷)，40％收率。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸化合物，99％收率。m/z(M-1)783.3。HRMS[C41H39ClN2O7S2-H]计算值769.18144实测值769.18120。
方法D
将方法A合成的中间体胺用氯乙烷磺酰氯在含有机碱的无水条件下处理获得乙烯基磺酰胺中间体。此中间体可以用不同的亲核试剂的DMF溶液以及合适的有机碱、Hunigs碱、三乙胺等处理，加热直至反应完成。然后水解所得中间体获得最终化合物。
以下实施例用方法D合成：实施例87-99和100-105、113-117、122-125和139。
实施例87：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-吗啉-4-基乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
标题化合物按照方法D的描述合成。
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(0.16M，1.0eq)(实施例1步骤6)、三乙胺(2.3eq)的THF中滴加2-氯乙磺酰氯(1.2eq)。在4h后，将混合物倾入盐水中，用EtOAc萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后通过柱色谱法提纯获得75％乙烯基磺酰胺。
步骤2：步骤1产物的1-丙醇溶液中加入吗啉。在5h后，将反应混合物蒸发至干，然后重新溶于EtOAc。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后通过柱色谱法提纯获得所需甲酯，89％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，89％收率。m/z(M-1)702.17。HRMS[C38H40ClN3O6S-H]计算值700.2535实测值700.22500。
实施例88：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-吡唑-1-基-乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：除在80℃加热18h外，用实施例87步骤1的中间体和1H-吡唑按照实施例87步骤2的方法制备化合物，90％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，61％收率。m/z(M-1)681.24。HRMS[C37H35ClN4O5S-H]计算值681.19439实测值681.19407。
实施例89：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-苯基氨基-乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：除在80℃加热8天外，用实施例87步骤1的中间体和苯胺按照实施例87步骤2的方法制备化合物，50％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，98％收率。m/z(M-1)706.26。HRMS[C40H38ClN3O5S-H]计算值706.21479实测值706.21452。
实施例90：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：除搅拌过夜外，用实施例87步骤1的中间体和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷按照实施例87步骤2的方法制备化合物，82％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。m/z(M-1)756.2。HRMS[C41H44ClN3O7S-H]计算值756.25157实测值756.25142。
实施例91：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：除搅拌过夜外，用实施例87步骤1的中间体和1-吡啶-2-基-哌嗪按照实施例87步骤2的方法制备化合物，86％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。m/z(M-1)776.2。HRMS[C43H44ClN5O5S-H]计算值776.26789实测值776.26750。
实施例92：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：除回流4天外，用实施例87步骤1的中间体和1H-[1，2，4]三唑按照实施例87步骤2的方法制备化合物，64％收率
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。m/z(M-1)682.1。HRMS[C36H34ClN5O5S-H]计算值682.18964实测值682.18964。
实施例93：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：除回流24h外，用实施例87步骤1的中间体和3，5-二甲基-1H-吡唑按照实施例87步骤2的方法制备化合物，95％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，62％收率。m/z(M-1)709.2。HRMS[C39H39ClN4O5S-H]计算值709.22569实测值709.22532。
实施例94：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：除搅拌过夜外，用实施例87步骤1的中间体和3-甲基-1H-吡唑按照实施例87步骤2的方法制备化合物，88％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，86％收率。m/z(M-1)695.2。HRMS[C38H37ClN4O5S-H]计算值695.21004实测值695.20951。
实施例95：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：除回流2天外，用实施例87步骤1的中间体和4-甲基-1H-吡唑按照实施例87步骤2的方法制备化合物，81％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，93％收率。m/z(M-1)695.2。HRMS[C38H37ClN4O5S-H]计算值695.21004实测值695.20954
实施例96：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-[(2R，6S)-2，6-二甲基-1-哌啶基]乙基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：除在70℃加热过夜外，用实施例87步骤1的中间体和2，6-二甲基-哌啶按照实施例87步骤2的方法制备化合物，54％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，79％收率。m/z(M-1)726.3。HRMS[C41H46ClN3O5S-H]计算值726.27739实测值726.27720。
实施例97：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(2-硫代-1-咪唑啉基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：除回流3天外，用实施例87步骤1的中间体和咪唑啉-2-硫酮按照实施例87步骤2的方法制备化合物，17％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，88％收率。m/z(M-1)715.3。HRMS[C37H37ClN4O5S-H]计算值715.18211实测值715.18161。
实施例98：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：除回流过夜外，用实施例87步骤1的中间体和噻唑烷按照实施例87步骤2的方法制备化合物，33％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，93％收率。m/z(M-1)702.3。HRMS[C37H38ClN3O5S2-H]702.18686实测值702.18659。
实施例99：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：除回流5天外，用实施例87步骤1的中间体和1H-[1，2，3]三唑按照实施例87步骤2的方法制备化合物，23％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。m/z(M-1)682.0。HRMS[C36H34ClN5O5S-H]计算值682.18964实测值682.18933。
实施例100：4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-吗啉-4-基-乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)-苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)(0.16M，1.0eq)和三乙胺(2.3eq)的THF溶液中滴加2-氯乙磺酰氯(1.2eq)。在4h后，将混合物倾入中盐水，用EtOAc萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后通过柱色谱法提纯获得乙烯基磺酰胺。
步骤2：步骤1产物的1-丙醇溶液中加入吗啉。在5h后，将反应混合物蒸发至干，然后重新溶于EtOAc。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后通过柱色谱法提纯获得所需甲酯，100％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，85％收率。m/z(M-1)698.12。HRMS[C39H42ClN3O5S-H]计算值698.24609实测值698.24581。
实施例101：4-[3-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(2，6-二甲基-哌啶-1-基)乙磺酰基氨基]-乙基}-1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯甲酸
步骤1：除在80℃加热回流1天17小时外，用实施例100步骤1的中间体和2，6-二甲基哌啶按照实施例100步骤2的方法制备化合物，59％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，86％收率。m/z(M-1)724.20。HRMS[C42H48ClN3O4S-H]计算值724.29813实测值724.29776。
实施例102：4-[3-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙磺酰基氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯甲酸
步骤1：除在80℃加热回流1天外，用实施例100步骤1的中间体和3，5-二甲基-1H-吡唑按照实施例100步骤2的方法制备化合物，定量产量。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，89％收率。m/z(M-1)707.16。HRMS[C40H41ClN4O4S-H]计算值707.24642实测值707.24597。
实施例103和104：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-四唑-2-基乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸和
4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-四唑-1-基-乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：将4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-乙烯磺酰基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(0.2M，1.0eq)、1H-四唑(4.0eq)和iPr2NEt(4.3eq)的1-丙醇混合物回流过夜。将其蒸发至干，然后重新溶于EtOAc。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过柱色谱法提纯获得两种异构体，收率分别为41％和52％。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得两种标题酸，4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-四唑-2-基-乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸的收率92％。m/z(M-1)683.3；4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-四唑-1-基-乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸的收率83％。m/z(M-1)683.3。HRMS[C35H33ClN6O5S-H]计算值683.18489实测值683.18458；4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-四唑-1-基-乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸的收率83％。HRMS[C35H33ClN6O5S-H]计算值683.18489实测值683.18435。
方法E
在钾或钠存在下，将取代的硝基芳族化合物用乙二酸二乙酯在醇溶剂中处理。所得乙二酸酯用合适的还原剂(例如铁粉)处理，在反应条件下将所得胺环化为吲哚。然后将羧基酯用任何还原剂(氢化铝氢化铝锂、dibal等)还原，所得醇用试剂(例如二氧化锰、Swern条件NMO/TPAP等)氧化。接着如下烷基化2-甲酰基吲哚：用强碱(例如Na/KHMDS、NaH等)处理，然后用合适的卤化物烷基化。再将醛用硝基甲烷和碱(例如醋酸铵)处理获得乙烯基硝基中间体，可以将其用不同的还原剂(例如氢化铝锂或Zn(Hg)合金的HCl溶液)处理。在两相Schott和Baummen条件下或者用有机碱在无水条件下，用磺酰氯磺酰化所得胺。用醛或缩醛在Bronsted酸或Lewis酸(例如三氟乙酸)和还原剂(例如三乙硅烷)作用下可以将所得中间体在C3位还原性烷基化。用一种碱NaOH、KOH或LiOH以及包括醇溶剂、水和四氢呋喃的溶剂混合物水解所得中间体。以下实施例105-107按照方法E合成。
实施例105：4-{2-[1-二苯甲基-6-氯-2-(2-苯基甲磺酰基氨基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}-苯甲酸
步骤1：在室温向含钾(6.24g)的乙醚中加入乙醇(40mL，在100mL乙醚中)、乙二酸二乙酯(27.85g，在60mL乙醚中)和4-氯-2-硝基甲苯(在40mL乙醚中)。在室温下搅拌反应混合物15h，接着超声波处理7h，然后倾入冷1N HCl中。在中和后，水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤后干燥。在蒸发后，粗制3-(4-氯-2-硝基-苯基)-2-氧代-丙酸乙酯直接用于下一步无需再提纯。
步骤2：在室温向粗制3-(4-氯-2-硝基-苯基)-2-氧代-丙酸乙酯(151mmol)的乙醇∶冰醋酸(1∶1，v/v，560mL)加入铁粉(74.4g)，将反应混合物回流搅拌4h。将混合物过滤后蒸发获得残余物，将其重新分配于二氯甲烷/1N HCl。有机层用1N HCl、碳酸氢钠、盐水洗涤后干燥。蒸发后结晶(DCM)获得浅黄色固体6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(16.8g，经过2个步骤50％)。
步骤3：在0℃向6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(8.57g)的THF溶液滴加氢化铝锂溶液(1M，THF溶液)，搅拌反应混合物3.5h。将混合物用水、15％NaOH和水猝灭，然后将其过滤，用THF冲洗。蒸发溶剂获得7.77g粗制(6-氯-1H-吲哚-2-基)-甲醇，将其直接用于下一步骤。
步骤4：在0℃向(6-氯-1H-吲哚-2-基)-甲醇(37.7mmol)的THF溶液加入氧化锰，将混合物在室温搅拌16h。将混合物用硅藻土过滤，用THF和EtOAc冲洗后蒸发接近干燥。过滤固体，用冷EtOAc/hex洗涤获得6-氯-1H-吲哚-2-甲醛(62％，2个步骤)。
步骤5：在0℃向6-氯-1H-吲哚-2-甲醛(1eq)的DMF溶液分批加入NaH(1.25eq)，然后加入二苯甲基溴(1.46eq)和Bu4NI(0.05eq)。将混合物在室温搅拌42h，然后在0℃用冷0.4N HCl猝灭。在中和后，水层用乙醚萃取，有机层用冷水洗涤后干燥。硅胶快速色谱法处理获得1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-甲醛，40％收率。
步骤6：将1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-甲醛(0.5M，1eq.)和NH4OAc(1eq)的硝基甲烷溶液在95℃加热70min。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤后干燥。蒸发挥发分，然后与乙醚/己烷研磨得到1-二苯甲基-6-氯-2-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚，48％收率。
步骤7：在0℃向氢化铝锂(1M的THF溶液，4eq)的THF溶液滴加1-二苯甲基-6-氯-2-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚(0.1M，1eq.)，搅拌反应混合物2h。将混合物用水、15％NaOH和H2O猝灭，通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。在蒸发后，残余物通过柱色谱法提纯得到2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基胺，40％收率。
步骤8：2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基胺中加入苯基甲磺酰氯按照实施例1步骤7的方法得到N-[2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-苯基-甲磺酰胺，90％收率。
步骤9：在0℃向N-[2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-苯基-甲磺酰胺(0.033M，1eq)的DCM溶液加入4-(2-氧代-乙氧基)-苯甲酸甲酯(3.3eq)、三乙基硅烷(6eq)、TFA(5eq.)。在室温下搅拌反应混合物2天20h，然后用水处理。硅胶色谱法提纯后反相HPLC处理获得4-{2-[1-二苯甲基-6-氯-2-(2-苯基甲磺酰基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，35％收率。
步骤10：按照实施例1步骤8水解步骤9的酯中间体获得标题酸，64％收率。
实施例106：4-(2-{1-二苯甲基-6-氯-2-[2-(3，4-二氯-苯基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例105步骤7的方法，2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基胺(实施例105步骤7)中加入(3，4-二氯-苯基)-甲磺酰氯得到N-[2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-(3，4-二氯-苯基)-甲磺酰胺，定量产量。
步骤2：将N-[2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-(3，4-二氯苯基)-甲磺酰胺按照实施例105步骤9还原性烷基化得到4-(2-{1-二苯甲基-6-氯-2-[2-(3，4-二氯-苯基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯，38％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，96％收率。m/z(M-1)747.27。
实施例107：4-(2-{1-二苯甲基-6-氯-2-[2-(3，5-二氯-苯基甲磺酰基氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例105步骤7的方法，2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基胺(实施例105步骤7)中加入(3，5-二氯-苯基)-甲磺酰氯得到N-[2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-(3，5-二氯-苯基)-甲磺酰胺，定量产量。
步骤2：将N-[2-(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-(3，4-二氯-苯基)-甲磺酰胺按照实施例105步骤9还原性烷基化得到4-(2-{1-二苯甲基-6-氯-2-[2-(3，5-二氯-苯基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯，31％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，95％收率。HRMS[C39H33Cl3N2O5S+Na]769.1068实测值769.1079。
实施例108：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氰基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用2-溴代甲基苯甲腈按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，100％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，72％总收率。HRMS C40H35ClN3O5S(M+1)计算值：704.1980；实测值：704.1984。HRMS C40H35ClN3O5S(M+1)计算值：704.1980；实测值：704.1984。
实施例109：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用2-溴代甲基-四氢-吡喃按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，100％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，20％总收率。HRMS C38H38ClN2O6S(M-1)计算值：685.2145；实测值：685.2143。
实施例110：4-{2-[1-二苯甲基-2-(2-{[(1，3-苯并噁唑-2-基甲基)磺酰基]氨基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用2-溴代甲基-苯并噁唑按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，100％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，26％总收率。HRMS C40H35ClN3O6S(M+1)计算值：720.1930；实测值：720.1924。
实施例111：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氰基甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用3-溴代甲基-[1，2，4]噁二唑按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，100％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，59％总收率。HRMS C34H31ClN3O5S(M+1)计算值：628.1668；实测值：628.1662。
实施例112：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-噻吩基甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：用3-溴代甲基3-溴代甲基-噻吩按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，100％收率。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，25％总收率。HRMS C32H31ClN2O5S2(M-1)计算值：683.1447；实测值：683.1445。
实施例113：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙磺酰基氨基]-乙基}-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸
步骤1：用实施例87步骤1的中间体和2-甲基-吡咯烷按照实施例87步骤2的方法制备化合物，91％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，99％收率。HRMS[C39H42ClN3O5S-H]计算值698.24609实测值698.24572。
实施例114：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙磺酰基氨基]-乙基}-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸
步骤1：用实施例87步骤1的中间体和2-甲基-哌啶按照实施例87步骤2的方法制备化合物，91％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，96％收率。HRMS[C40H44ClN3O5S-H]计算值712.26174实测值712.26113。
实施例115：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙磺酰基氨基]-乙基}-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸
步骤1：用实施例87步骤1的中间体和2，5-二甲基-吡咯烷按照实施例87步骤2的方法制备化合物，81％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，96％收率。HRMS[C40H44ClN3O5S-H]计算值712.26174实测值712.26114。
实施例116：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-硫吗啉-4-基乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：用实施例87步骤1的中间体和硫吗啉按照实施例87步骤2的方法制备化合物，93％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C38H40ClN3O5S2-H]计算值716.20251实测值716.20217。
实施例117：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-哌啶-1-基-乙磺酰基氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：用实施例87步骤1的中间体和哌啶按照实施例87步骤2的方法制备化合物，99％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，92％收率。HRMS[C39H42ClN3O5S-H]计算值698.24609实测值698.24570。
实施例118：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-邻甲苯基硫基甲磺酰基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2和3的方法，4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-′H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入邻甲苯硫酚。产物通过制备型HPLC提纯，45％收率。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，98％收率。m/z(M-1)723.07。HRMS[C40H37ClN2O5S-H]计算值723.17596实测值723.17596。
实施例119：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-氯-苯基硫基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-′1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入2-氯噻吩。产物通过制备型HPLC提纯，53％收率。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。m/z(M-1)743.08。HRMS[C39H34Cl2N2O5S2-H]743.12134实测值743.12111。
实施例120：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2，6-二氯-苯基硫基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-′1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入2，6-二氯噻吩。产物通过制备型HPLC提纯，15.7％收率以及水解的酸，37％。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，98％收率。m/z(M-1)776.93。HRMS[C39H33Cl3N2O5S2-H]计算值777.08237实测值777.08205。
实施例121：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2，5-二甲氧基苯基硫基甲磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(氯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-′1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入2，5-二甲氧基噻吩。产物通过快速色谱法提纯(35％EtOAc/己烷)，65％收率。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，99.5％收率。m/z(M-1)769.18。HRMS[C41H39ClN2O7S2-H]计算值769.18144实测值769.18121。
实施例122：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙磺酰基氨基]-乙基}-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸
步骤1：用实施例87步骤1的中间体和3-吡咯烷醇按照实施例87步骤2的方法制备化合物，90％收率(没有色谱柱纯化)。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，84％收率。m/z(M-1)699.99。HRMS[C38H40ClN3O6S-H]计算值700.22535实测值700.22490。
实施例123：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)乙磺酰基氨基]-乙基}-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸
步骤1：用实施例87步骤1的中间体和4-羟基哌啶按照实施例87步骤2的方法制备化合物，95％收率(没有色谱柱纯化)。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，42％收率。m/z(M-1)714.03。HRMS[C39H42ClN3O6S-H]714.24100实测值714.24085。
实施例124：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(2-二甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-乙磺酰基氨基]-乙基}-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸
步骤1：用实施例87步骤1的中间体和N-(2-哌啶基甲基)-二甲基胺按照实施例87步骤2的方法制备化合物，90％收率(没有色谱柱纯化)。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，71％收率。m/z(M-1)754.94。HRMS[C42H49ClN4O5S-H]计算值755.30394实测值755.30344
实施例125：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-咪唑-1-基-乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：除在120℃加热4.5天外，用实施例87步骤1的中间体和咪唑按照实施例87步骤2的方法制备化合物，87％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，60％收率。m/z(M-1)681.17。HRMS[C37H35ClN4O5S-H]681.19439实测值681.19409。
实施例126：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：用2，6-二氟苄基溴按照实施例18步骤1-2的方法制备磺酰氯中间体，定量产量。
步骤2：用以上磺酰氯和4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)按照实施例1步骤7的方法制备甲酯，53％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，92％收率。m/z(M-1)711.2。HRMS[C40H35ClF2N2O4S-H]计算值711.19013实测值711.18965。
实施例127：4-{3-[1-二苯甲基-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：2-甲基吲哚用实施例42步骤1的中间体按照实施例42步骤2的方法处理获得所需产物，88％。
步骤2：将以上产物用二苯甲基溴按照实施例42步骤3的方法烷基化获得产物，65％。
步骤3：将以上产物用实施例42步骤4描述的条件氧化获得所需2-甲酰基吲哚，85％收率。
步骤4：将以上吲哚置于实施例42步骤6描述的硝基醛醇缩合反应。
步骤5：将以上乙烯基硝基化合物在实施例42步骤6的条件下还原获得所需氨基吲哚，39％收率。
步骤6：步骤5的胺用(3，4-二氯苯基)甲基]磺酰氯按照实施例43步骤7的方法处理获得100％所需产物。
步骤7：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，24％收率。HRMS[C40H36ClN2O4S-H]计算值709.1700实测值709.16951。
实施例128：4-[3-(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)丙基]苯甲酸
步骤1：此化合物用实施例127步骤5的中间体α-甲苯磺酰氯按照实施例43步骤7的方法制备获得83％所需产物。
步骤2：按照实施例42步骤8水解酯中间体获得标题酸，95％收率。HRMS[C40H38N2O4S-H]计算值641.24795实测值641.24761。
方法F
1)乙二酰氯
适当取代的卤代胺与三氟醋酸酐反应获得一种中间体，可以将此中间体用Pdii催化剂在碱(例如三乙胺)、CuI以及合适炔存在下加热获得所需吲哚中间体。用甲硅烷基氯(例如叔丁基二苯基甲硅烷基氯)和碱(例如咪唑)将伯醇保护为甲硅烷基醚。然后将被保护的吲哚依次用乙二酰氯、甲醇处理得到所需乙二酸酯，可将其用合适的碱(例如碳酸铯)在回流下的乙腈和卤化物中烷基化。然后可将乙二酸酯通过合适的还原剂(例如硼烷)还原。用例如CBr4和一种膦将所得伯醇转化为卤化物，然后可用亲核试剂(例如苯硫酚)处理。所得硫醚可以被不同的氧化剂(包括过硫酸氢钾制剂和TPAP/NMO)氧化。所得砜可以通过氟源(例如TBAF、CsF或HF)脱去保护。例如用甲磺酰氯和有机碱可以将所得醇转化为卤化物或甲磺酸酯，然后它可以在DMF中被叠氮化钠置换。所得烷基叠氮可以在三苯基膦和湿THF的作用下被还原。可以在两相Shcott和Baumman条件下(碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷)或者在二氯甲烷和有机碱(例如Hunigs碱)构成的无水条件下通过磺酰氯的作用磺酰化所得胺。用一种碱NaOH、KOH或LiOH以及包括醇溶剂、水和四氢呋喃的溶剂混合物水解所得中间体。以下实施例129-132按照方法F合成。
实施例129：3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯-苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸
步骤1：将2-溴-4-氯(1.0eq)溶于二氯甲烷(0.25M)，然后加入三乙胺和三氟乙酸酐(各1.1eq)。将所得混合物在室温下搅拌1h。然后将溶剂从反应混合物中汽提除去，残余物用快速色谱法提纯(用二氯甲烷作为洗脱剂)获得所述产物，97％收率。m/z(M-H)-300.0。
步骤2：在氮气氛下，将N-(2-溴-4-氯苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(步骤1，1.0eq)与3-丁炔-1-醇(2.0eq)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(2.5％eq)、三乙胺(3.0eq)、CuI(5％eq)的DMF(0.2M)溶液在封闭容器中混合，加热至120℃4h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。此外，蒸发溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(2％甲醇/二氯甲烷)获得所述产物(A)，67％收率。m/z(M-H)-194.09
步骤3：在室温下，将2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)乙醇(步骤2，1.0eq)和咪唑(2.0eq)溶于搅拌下的DMF(0.3M)，然后加入叔丁基氯二苯基硅烷(1.2eq)。将所得混合物在室温继续搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物用色谱柱提纯(二氯甲烷作为洗脱剂)获得为褐色树胶状的所需产物，总收率90％。m/z(M-H)-433.0
步骤4：将2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚(步骤3，1.0eq)溶于乙醚(0.4M)，冷却溶液至0℃。将乙二酰氯(1.2eq)加入剧烈搅拌下的以上冷溶液。将反应混合物在0℃继续搅拌1h，然后加入EtOH，接着加入NEt3。将所得混合物用更多EtOH稀释，再将其倾入中水。用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩获得为微黄色固体的所需产物，70％收率。m/z(M-H)-533.0
步骤5：将[2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸乙酯(步骤4，1eq)、Ph2CHBr(1.5eq)和Cs2CO3(1.5eq)与无水乙腈(0.1M)混合。混合物在搅拌下回流2h。冷却反应混合物至室温，加入水，用EtOAc萃取。浓缩有机相，残余物用色谱柱(用二氯甲烷作为洗脱剂)处理获得为橙色树胶状的所需产物，45％收率。m/z(M+H)+701.3
步骤6：将[1-二苯甲基-2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸乙酯(步骤5，1eq)溶于THF(0.1M)，然后加入BH3·Me2S(2M的THF溶液)(2eq)。在氮气氛下，所得混合物在搅拌下回流过夜。冷却反应混合物至室温，然后用1N NaOH缓慢猝灭。接着用EtOAc萃取，用盐水洗涤。汽提除去溶剂获得所述产物，65％收率。m/z(M+H)+645.0
步骤7：将2-[1-二苯甲基-2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙醇(步骤6，1eq)溶于二氯甲烷(0.08M)，然后加入1，3-双(二苯基膦基)-丙烷(DPPP，0.75eq)。在氮气氛下冷却溶液至0℃，然后在搅拌下加入CBr4(1.25eq)。继续搅拌2h，同时让反应物温度降至室温。汽提除去溶剂，残余物通过短色谱柱提纯(用二氯甲烷作为洗脱剂)获得所需产物，定量产量。m/z(M+H)+708.0
步骤8：将1-二苯甲基-3-(2-溴代乙基)-2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚(步骤7，1eq)与3-(4-巯基苯基)丙酸甲酯(1.5eq)和碳酸钾(1.5eq)的DMF(0.1M)溶液混合。在氮气氛下将所得混合物在室温搅拌2h，然后加入水，接着用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，色谱柱提纯(二氯甲烷作为洗脱剂)获得80％为浅褐色树胶状的所需产物。m/z(M+H)823.0
步骤9：将3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)苯基]丙酸甲酯(步骤8，1eq)溶于乙腈(0.1M)，然后在氮气氛下加入分子筛(粉末，4A)和4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)(4eq)。在5min后，加入n-Pr4NRuO4(TPAP)(5％eq)。将所得混合物在搅拌下加热至40℃，保持1.5h。汽提除去溶剂，残余物用色谱柱处理(依次用二氯甲烷、1％EtOAc/二氯甲烷作为洗脱剂)获得为白色泡沫状的所需产物，44％收率。m/z(M+H)+855.1
步骤10：将3-(4-{2-[1-二苯甲基-2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯基)丙酸甲酯(步骤9，1eq)溶于THF(0.1M)，冷却至0℃，接着加入n-Bu4NF(1M的THF溶液)(1.2eq)。将所得混合物在0℃搅拌5′，然后升至室温，搅拌30′。汽提除去溶剂。残余物用色谱柱处理(EtOAc/二氯甲烷(1∶9至1∶4)作为洗脱剂)获得为白色泡沫状的所述中间体，90％收率。m/z(M+H)+616.20
步骤11：将3-[4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-磺酰基]苯基]丙酸甲酯(步骤10，1eq)的二氯甲烷(0.02M)溶液在0℃用MeSO2Cl(2.0eq)和Et3N(2.5eq)处理，搅拌1h。撤去冰浴，再在室温搅拌反应混合物1h，然后用二氯甲烷稀释，用NaH2PO4、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得所述产物，定量产量。m/z(M+H)+695.0
步骤11：将3-(4-{[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯基)丙酸甲酯(步骤11，1.0eq)溶于DMF(0.03M)，用NaN3(3.0eq)处理。将所得混合物加热至60℃，搅拌2h，然后加入水，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂定量获得所述产物。m/z(M+H)+641.1。
步骤12：将3-[4-({2-[2-(2-叠氮基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸甲酯(步骤12，1eq)溶于THF(0.1M)，用三苯基膦(1.1eq)处理。将反应混合物继续搅拌2天，然后加入水，搅拌过夜。汽提除去溶剂，残余物用色谱柱处理(4％MeOH∶二氯甲烷作为洗脱剂)获得所述产物，71％收率。m/z(M+H)+615.2
步骤13：在室温将3-[4-({2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸甲酯(步骤12，1eq)和(3，4-二氯苄基)磺酰氯(1.1)溶于二氯甲烷(0.1M)，然后在搅拌下加入碳酸钠水溶液。继续搅拌2h。然后分离出有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用色谱柱处理(二氯甲烷至2％MeOH∶二氯甲烷作为洗脱剂)获得85％收率的所述白色固体产物。m/z(M-H)-834.9
步骤14：将3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸甲酯(步骤13，1.0eq)溶于THF∶MeOH(1∶1)(0.1M)，然后加入1N NaOH。混合物在室温搅拌过夜。汽提除去溶剂，残余物溶于水形成碱性溶液，用稀盐酸溶液中和析出产物。过滤收集固体，用水洗涤，用己烷冲洗，然后干燥获得所需产物，86％收率。HRMS[C41H37Cl3N2O6S2+H]计算值823.12314实测值823.12292。
实施例130：3-(4-{[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺酰基)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯基)丙酸
步骤1：实施例129步骤12的中间体用α-甲苯磺酰氯按照实施例129步骤13的方法处理获得所需化合物，94％收率。
步骤2：以上中间体用NaOH按照实施例129步骤14的方法处理获得所需酸，92％。HRMS[C41H39ClN2O6S2+H]计算值755.20109实测值755.20201。
实施例131：3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸
步骤1：实施例129步骤12的中间体用(2，6-二氟-苯基)-甲磺酰氯按照实施例129步骤13的方法处理获得所需化合物，42％收率。
步骤2：以上中间体用NaOH按照实施例129步骤14的方法处理获得所需酸，83％。HRMS[C41H37ClF2N2O6S2+H]计算值791.18224实测值791.18257。
实施例132：3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸
步骤1：实施例129步骤12的中间体用(2-氟-苯基)-甲磺酰氯按照实施例129步骤13的方法处理获得所需化合物，42％收率。
步骤2：以上中间体用NaOH按照实施例129步骤14的方法处理获得所需酸，86％收率。HRMS[C41H38BClFN2O6S2+H]计算值773.19166实测值773.19213。
方法G
可以用醛或相应的缩醛在Lewis酸或Bronsted酸(例如三氟化硼醚合物或三氟乙酸)存在下将方法F的中间体在C3位烷基化。然后可以将吲哚氮如下烷基化：用强碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、n-BuLi、氢化钠或氢化钾)在溶剂(例如DMF、DMSO或THF)中处理，然后与适当的卤化物接触。所得硫醚可以被不同的氧化剂(包括过硫酸氢钾制剂和TPAP/NMO)氧化。所得砜可以通过氟源(例如TBAF、CsF或HF)脱去保护。例如用甲磺酰氯和有机碱可以将所得醇转化为卤化物或甲磺酸酯，然后它可以在DMF中被叠氮化钠置换。所得烷基叠氮可以在三苯基膦和湿THF的作用下被还原。可以在两相Shcott和Baumman条件下(碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷)或者在二氯甲烷和有机碱(例如Hunigs碱)构成的无水条件下通过磺酰氯的作用磺酰化所得胺。用一种碱NaOH、KOH或LiOH以及包括醇溶剂、水和四氢呋喃的溶剂混合物水解所得中间体。以下实施例133、135-138和140-141按照方法G合成。
实施例133：3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸
步骤1：在氮气氛、0℃下，将4-[(2-氧代乙基)硫基]丙酸乙酯(实施例129步骤3，4.2eq)加入含2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚(1eq)、TFA(3eq)和1，2-二氯乙烷(0.1M)的溶液。然后加入Et3SiH(12eq)，让反应物降至室温，搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液猝灭反应物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶柱提纯，用1∶5EtOAc/己烷作为洗脱剂。获得4-({2-[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)丙酸乙酯(黄色油状物)，79％收率。
步骤2：在氮气氛、0℃下，将4-({2-[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)丙酸乙酯(1eq)加入NaH(1.1eq)的DMF(0.38M)悬浮液。在30min后，加入Ph2CHBr，将反应物升至室温。在2.5h后，反应物用NH4Cl(aq)猝灭，用EtOAc/Et2O混合物萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶柱提纯(1∶6EtOAc/己烷)获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)苯基]丙酸乙酯(黄色树胶状)，42％收率。
步骤3：在氮气氛下，将NMO(4eq)加入含3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)苯基]丙酸乙酯(1eq)、ACN(0.1M)、分子筛(1g/mmol丙酸酯)的溶液/悬浮液。在10min后加入TPAP(0.05eq)，将混合物加热至40℃。在2h后，冷却反应物，过滤后收集滤液。用硅胶柱提纯(1∶4EtOAc/己烷)获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸乙酯(白色固体)，86％收率。
步骤4：在0℃、氮气氛下，将四丁基氟化铵(1M的THF溶液)(1.2eq)加入3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸乙酯(1eq)和THF(0.1M)的溶液。将反应物升至室温，在30min后，用氯化铵水溶液猝灭。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶柱和1∶9EtOAc/二氯甲烷提纯。获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸乙酯(白色固体)，88％收率。
步骤5：在氮气氛、0℃下，将CH3SO2Cl(2eq)和Et3N(2.5eq)加入3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸乙酯(1eq)的二氯甲烷(0.02M)溶液。在1h后，将反应物升至室温。再过1小时后，加入水，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂获得3-(4-{[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯基)丙酸乙酯(白色固体)，98％收率。
步骤6：在氮气氛下，将3-(4-{[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯基)丙酸乙酯(1eq)、叠氮化钠(5eq)、DMF(0.05M)混合，加热至60℃。在1h后，将反应物冷却，加入水。用EtOAc/Et2O混合物萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂获得3-[4-({2-[2-(2-叠氮基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸乙酯(浅褐色固体)，96％收率。
步骤7：在氮气氛下，将3-[4-({2-[2-(2-叠氮基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸乙酯(1eq)、PPh3(聚合物支撑的)(1.3eq)、THF(0.1M)混合。在3天后，加入水(1mL/1mmol丙酸酯)，搅拌反应物过夜。过滤，收集滤液。用硅胶柱和含2％MeOH的二氯甲烷提纯。获得3-[4-({2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸乙酯(浅褐色固体)，65％收率。
步骤8：将(2-氯苄基)磺酰氯(2.2eq)加入3-[4-({2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸乙酯(1eq)、二氯甲烷(0.08M)、水(1ml/1mL二氯甲烷)和Na2CO3(2.5eq)的混合物。在2h后，再加入(2-氯苄基)磺酰氯(1.1eq)。在加入1.5h后，回收有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶制备型板和含2％MeOH的二氯甲烷提纯。获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸乙酯(浅黄色树胶状)，75％收率。
步骤9：将3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸乙酯(1eq)、THF(0.1M)、MeOH(1ml/1mL THF)、NaOH(1N)(11eq)一起搅拌过夜。除去溶剂，将所得残余物溶于水。将溶液用1N HCl酸化，过滤收集所得沉淀。获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸(浅褐色固体)，83％收率。HRMS[C39H36ClN3O4S+H]计算值789.16211实测值789.16311。
方法H
适当取代的吲哚-2-甲酸酯可以通过合适的还原剂(例如氢化铝锂、dibal等)还原，然后可以用二氧化锰在Swem氧化条件下或者用其它氧化剂将所得醇氧化为2-甲酰基吲哚。然后可以将吲哚氮如下烷基化：用强碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、n-BuLi、氢化钠或氢化钾)在溶剂(例如DMF、DMSO或THF)中处理，然后与适当的卤化物接触。再将醛用硝基甲烷和碱(例如醋酸铵)处理获得乙烯基硝基中间体，可以将其用不同的还原剂(例如氢化铝锂或Zn(Hg)合金的HCl溶液)处理。在两相Schott和Baummen条件下或者在含有机碱的无水条件下，用磺酰氯磺酰化所得胺。将所得磺酰胺用强碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、n-BuLi、氢化钠或氢化钾)在溶剂(例如DMF、DMSO或THF)中处理，然后与甲硅烷基氯(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯)接触得到被保护的磺酰胺。用标准Vilsmeier条件POCl3/DMF可以将该产物在C3位甲酰化。将由此生成的3-甲酰基吲哚用合适的胺、还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)和酸(例如冰醋酸)还原性氨化。用一种碱NaOH、KOH或LiOH以及包括醇溶剂、水和四氢呋喃的溶剂混合物水解所得中间体。实施例134按照方法H合成。
实施例134：4-({[(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺酰基)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)苯甲酸
步骤1：将5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1eq)溶于THF(0.4M)，通入氮气，然后冷却混合物至0℃，缓慢加入LAH(3eq 1M的THF溶液)。让反应物缓慢升至室温，搅拌直至TLC分析说明反应完成。将烧瓶冷却至0℃后，缓慢加入NaOH(60ml 3N溶液)，搅拌反应物直至产生两层。分离各层，水溶液用乙酸乙酯(2X)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，浓缩获得所需醇，在下一步直接使用粗制产物。
步骤2：将以上产物(1eq)溶于THF(0.5M)，用二氧化锰(3eq)处理，搅拌1.5h直至TLC分析指出反应完成。反应物通过硅藻土过滤，用硫酸镁干燥，浓缩获得所需粗制醛，82％收率。
步骤3：在25℃向以上吲哚(1.0eq)的DMF(0.36M)溶液加入NaH(1.2eq，60％分散于油中)，将褐色溶液在0℃至-5℃搅拌1h，然后加入溴代二苯基甲烷(1.1eq)，搅拌反应混合物过夜。接着用水猝灭，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法提纯获得60％所需产物。
步骤4：以上醛(1.0eq)的CH3NO2(0.075M)溶液中加入醋酸铵(9eq)，将所得混合物加热至回流过夜。浓缩反应混合物至很小的体积，然后用EtOAc稀释，用盐水洗涤。水相用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩，通过柱色谱法提纯得到所需硝基烯烃(51％收率)。
步骤5：将锌粉(20eq)悬浮于5％HCl水溶液(8M Zn/5％HCl)。此混合物中加入HgCl2(0.28eq)。将混合物振荡10min，倾析水相，换用新的5％HCl，再次将混合物振荡5min，除去水相。然后将由此产生的锌汞合金加入硝基烯烃(1.0eq)和浓盐酸(80eq)的THF(0.04M硝基烯烃/THF)混合物。将混合物保持温和回流1h。通过TLC分析监测产物的形成。冷却混合物至室温，通过硅藻土过滤除去固体。将浓氨水加入溶液相，用旋转蒸发器浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷和浓氨水。水相用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩获得所需粗制胺(100％)，直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤7：以上生成的胺(1.0eq)和饱和碳酸氢钠(0.14M)的二氯甲烷(0.07M)溶液中加入α-甲苯磺酰氯(1.0eq)。在1h后，将混合物倾入饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法提纯(用10％EtOAc-己烷→20％EtOAc-己烷梯度洗脱)获得40％所需磺酰胺。
步骤8：在氮气氛下，将以上磺酰胺溶于DMF(0.5M)，冷却至0℃，用氢化钠(1.05eq，60油分散体)处理，搅拌15minutes确保产生阴离子，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.2eq)处理，然后在0℃搅拌2h，在此期间TLC分析指出反应完成。如下处理反应物：在1/2饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯间分配，用乙酸乙酯(2X)萃取水层，用盐水(1X)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，浓缩定量获得粗制的所需被保护磺酰胺。
步骤9：DMF(～1ml)中加入三氯氧化磷(1.2eq)，将这些试剂搅拌10min，然后加入以上吲哚(1eq)的DMF(0.8M)溶液。将所得红色反应混合物搅拌4h，用水稀释，然后pH被调节至8(加入的水溶液总体约为最初加入的DMF的3/4)，然后将反应物回流2h，最后冷却，用二氯甲烷萃取，水层用二氯甲烷(2X)萃取，合并的有机层用盐水(1X)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩获得75％粗制醛，直接使用无需再提纯。
步骤10：以上醛(1eq)的THF(1.2M)溶液中加入4-氨基甲基-苯甲酸甲酯(1.2eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.5eq)和乙酸(冰样的，1.5eq)。搅拌反应物过夜，然后加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯处理，分离出各层，水层用二氯甲烷(2X)萃取，合并的有机层用盐水(1X)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩后通过色谱法提纯获得37％所需产物。
步骤11：如下水解所得酯：与1N NaOH(5eq)在THF(0.07M)和足量的MeOH中搅拌，产生澄清溶液。通过TLC监测(10％MeOH-二氯甲烷)反应中初始原料的消耗情况。将混合物在室温下搅拌72h。浓缩混合物，用水稀释，用1M HCl酸化至pH 5。水相用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩获得所需产物，83％收率。HRMS[C39H36ClN3O4S-H]计算值676.20423实测值676.20397。
实施例135：4-{[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺酰基)氨基]-乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯甲酸
步骤1：将2-(5-氯-1H-吲哚-2-基)乙醇(1eq)加入(在氮气氛下)含叔丁基二苯基氯硅烷(1.2eq)、咪唑(2.5eq)、DMF(1.8M)的溶液。搅拌反应物过夜。用碳酸氢钠水溶液猝灭，用Et2O/EtOAc混合物萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶柱和1∶4己烷/二氯甲烷作为洗脱剂提纯。获得2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚(黄色油状物)，98％收率。
步骤2：在氮气氛、0℃下，将4-[(2-氧代乙基)硫基]苯甲酸甲酯(3.7eq)加入含2-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚(1eq)、TFA(3eq)和1，2-二氯乙烷(0.1M)的溶液。然后加入Et3SiH(12eq)，让反应物降至室温，搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液猝灭反应物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶柱和1∶5EtOAc/己烷作为洗脱剂提纯。获得4-({2-[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)苯甲酸甲酯(黄色固体)，79％收率。
步骤3：在氮气氛、0℃下，将4-({2-[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)苯甲酸甲酯(1eq)加入NaH(1.1eq)的DMF(0.37M)悬浮液。在30min后，加入Ph2CHBr(1.8eq)，将反应物升至室温。在3h后，反应物用氯化铵水溶液猝灭，用EtOAc/Et2O混合物萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶柱和1∶5EtOAc/己烷提纯。获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)苯基]苯甲酸甲酯(黄色树胶状)，65％收率。
步骤4：在氮气氛下，将NMO(4eq)加入含3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}硫基)苯基]苯甲酸甲酯(1eq)、ACN(0.1M)和分子筛(1g/mmol苯甲酸酯)的溶液/悬浮液。在10min后，加入TPAP(0.12eq)，将混合物加热至40℃。在1.5h后，冷却反应物，过滤后收集滤液。用硅胶柱和1∶5EtOAc/己烷提纯。获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(白色固体)，71％收率。
步骤5：在氮气氛、0℃下，将四丁基氟化铵(1M的THF溶液)(1.2eq)加入3-[4-({2-[1-二苯甲基-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(1eq)和THF(0.1M)的溶液。将反应物升至室温，在1h后，用氯化铵水溶液猝灭。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶柱和1∶9EtOAc/二氯甲烷提纯。获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(白色固体)，86％收率。
步骤6：在氮气氛、0℃下，将CH3SO2Cl(2eq)和Et3N(2.5eq)加入3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(1eq)的二氯甲烷(0.02M)溶液。在1h后，将反应物升至室温。再过1小时后，加入水，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂获得3-(4-{[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯基)苯甲酸甲酯(浅黄色固体)，99％收率。
步骤7：在氮气氛下，将3-(4-{[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯基)苯甲酸甲酯(1eq)、叠氮化钠(5eq)和DMF(0.05M)混合，加热至60℃。在1h后，将反应物冷却，加入水。用EtOAc/Et2O混合物萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂获得3-[4-({2-[2-(2-叠氮基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(浅黄色固体)，99％收率。
步骤8：在氮气氛下，将3-[4-({2-[2-(2-叠氮基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(1eq)、PPh3(2eq)和THF(0.1M)混合，搅拌过夜。加入水(1mL/1mmol苯甲酸酯)，将反应物再次搅拌过夜。浓缩溶液，用硅胶柱提纯(依次用3∶1EtOAc/己烷、含5％MeOH的二氯甲烷洗脱)。获得3-[4-({2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(浅黄色固体)，99％收率。
步骤9：将α-甲苯磺酰氯(2eq)加入3-[4-({2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(1eq)、二氯甲烷(0.08M)、水(1mL/1mL二氯甲烷)和Na2CO3(2.5eq)的混合物。在2h后，回收有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶制备型板和含3％MeOH的二氯甲烷提纯。获得4-{[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺酰基)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯甲酸甲酯(乳白色固体)，94％收率。
步骤10：将4-{[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺酰基)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯甲酸甲酯(1eq)、THF(0.1M)、MeOH(1mL/1mL THF)和NaOH(1N)(11eq)一起搅拌过夜。除去溶剂，将所得残余物溶于水。用1N HCl酸化溶液，过滤收集所得沉淀。获得4-{[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺酰基)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]磺酰基}苯甲酸(乳白色固体)，92％收率。HRMS[C39H35ClN2O6S2-H]计算值725.15523实测值725.15437。
实施例136：4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸
步骤1：将(2-氯苄基)磺酰氯(3.4eq)加入3-[4-({2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(实施例135步骤8，1eq)、二氯甲烷(0.08M)、水(1mL/1mL二氯甲烷)和Na2CO3(2.5eq)的混合物。在2h后，再次加入(2-氯苄基)磺酰氯(3.4eq)。在1.5h后，回收有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶制备型板和含3％MeOH的二氯甲烷提纯。获得3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(橙色树胶状)，40％收率。
步骤2：将3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(1eq)、THF(0.1M)、MeOH(1mL/1mL THF)和NaOH(1N)(11eq)一起搅拌过夜。除去溶剂，将所得残余物溶于水。将溶液用1N HCl酸化，过滤收集所得沉淀。获得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸(红橙色固体)，80％收率。HRMS[C39H34Cl2N2O6S2+H]计算值761.13081实测值761.13146。
实施例137：4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸
步骤1：将(2，6-二氟苄基)磺酰氯(3.4eq)加入3-[4-({2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(实施例135步骤8，1eq)、二氯甲烷(0.08M)、水(1mL/1mL二氯甲烷)和Na2CO3(2.5eq)的混合物。在2h后，回收有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶制备型板和含3％MeOH的二氯甲烷提纯。获得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸甲酯(乳白色固体)，87％收率。
步骤2：将4-({2-{1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基}乙基}磺酰基)苯甲酸甲酯(1eq)、THF(0.1M)、MeOH(1mL/1mLTHF)和NaOH(1N)(11eq)一起搅拌过夜。除去溶剂，将所得残余物溶于水。将溶液用1N HCl酸化，过滤收集所得沉淀。获得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸(白黄色固体)，96％收率。HRMS[C39H33ClF2N2O6S2-H]计算值761.13638实测值761.13565。
实施例138：4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸
步骤1：将(2-氟苄基)磺酰氯(3.4eq)加入3-[4-({2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(实施例135步骤8，1eq)、二氯甲烷(0.08M)、水(1mL/1mL二氯甲烷)和Na2CO3(2.5eq)的混合物。在2h后，回收有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶制备型板和含3％MeOH的二氯甲烷提纯。获得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸甲酯(乳白色固体)，82％收率。
步骤2：将4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸甲酯(1eq)、THF(0.1M)、MeOH(1mL/1mLTHF)和NaOH(1N)(11eq)一起搅拌过夜。除去溶剂，将所得残余物溶于水。用1N HCl酸化溶液，过滤收集所得沉淀。获得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氟苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸(乳白色固体)，99％收率。HRMS[C39H34ClFN2O6S2-H]计算值743.1458实测值743.14511。
实施例139：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：用实施例87步骤1的中间体和吡咯烷按照实施例87步骤2的方法制备化合物，92％收率(没有进行色谱柱纯化)。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，92％收率。HRMS[C38H40ClN3O5S-H]计算值684.23044实测值684.23009。
实施例140：4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸
步骤1：将(3，4-二氯苄基)磺酰氯(2.1eq)加入3-[4-({2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(实施例135步骤8，1eq)、二氯甲烷(0.08M)、水(1mL/1mL二氯甲烷)和Na2CO3(2.5eq)的混合物。在1h后，回收有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶制备型板和含3％MeOH的二氯甲烷提纯。获得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸甲酯(白色固体)，87％收率。
步骤2：将4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸甲酯(1eq)、THF(0.1M)、MeOH(1mL/1mLTHF)和NaOH(1N)(11eq)一起搅拌过夜。除去溶剂，将所得残余物溶于水。将溶液用1N HCl酸化，过滤收集所得沉淀。获得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸(白黄色固体)，93％收率。HRMS[C38H33Cl3N2O6S2-H]计算值793.07728实测值793.07629
实施例141：4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸
步骤1：将(2，6-甲基苄基)磺酰氯(3.0eq，实施例52步骤1)加入3-[4-({2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]苯甲酸甲酯(实施例135步骤8，1eq)、二氯甲烷(0.08M)、水(1mL/1mL二氯甲烷)和碳酸钠(2.5eq)的混合物。在2h后，回收有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶制备型板和含3％MeOH的二氯甲烷提纯。获得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸甲酯(浅褐色固体)，81％收率。
步骤2：将4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸甲酯(1eq)、THF(0.1M)、MeOH(1mL/1mLTHF)和NaOH(1N)(11eq)一起搅拌过夜。除去溶剂，将所得残余物溶于水。将溶液用1N HCl酸化，过滤收集所得沉淀。获得4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸(白色固体)，99％收率。HRMS[C41H39ClN2O6S2+H]计算值753.18653实测值753.18597。
方法J
方法J提供用于一种本文包含的子集化合物的替代反应流程。适当取代的苯胺用ICl、I2或Br2卤化，然后将该胺用例如三乙胺和氯甲酸酯保护为氨基甲酸酯。此芳基卤与适当的官能化炔偶合，在Pd和铜催化剂以及碱(例如三乙胺)存在下反应。所得产物可以用Pd催化剂在烯丙基氯和取代的环氧乙烷存在下环化。然后吲哚氮可以如下被烷基化：用强碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、n-BuLi、氢化钠或氢化钾)在溶剂(例如DMF、DMSO或THF)中处理，然后与合适的卤化物接触。随后可将烯丙基吲哚依次用9-BBN、钯催化剂、芳基碘或乙烯基碘处理实现Suzuki偶合反应。所得中间体可以用肼或烷基胺脱去保护获得伯胺。此胺可以用必需的磺酰氯在两相条件下(碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷)或者加入受阻有机胺碱的有机溶剂中处理。最后在含氢氧化钠水溶液以及甲醇和THF的碱性条件下、在室温或高温完成水解。或者可以将其如下裂解：用甲硫基钠在溶剂(例如THF或DMF)中于高温下(50℃-100℃)处理。
方法K
方法K提供制备本发明化合物的一种替代方法。适当取代的苯胺用ICl、I2或Br2卤化，然后将该胺用例如三氟醋酸酐/三乙胺和氯甲酸酯保护为氨基甲酸酯或酰胺。此中间体再与适当的官能化炔在Pd和铜催化剂以及碱(例如三乙胺)存在下反应。将所得芳基炔与胺(例如哌啶)加热，从而环化为吲哚。采用标准Mitsunobu反应条件(膦、偶氮二羧酸酯以及邻苯二酰胺)得到被保护的胺。在Lewis酸或Bronsted酸(例如三氟化硼醚合物或三氟乙酸)存在下，可用醛或相应的缩醛将吲哚在C3位(在吲哚3位的碳原子)烷基化。然后吲哚氮可如下被烷基化：用强碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、n-BuLi、氢化钠或氢化钾)在溶剂(例如DMF、DMSO或THF)中处理，然后与合适的卤化物接触。所得中间体可以用肼或烷基胺脱去保护获得伯胺。此胺可以用必需的磺酰氯在两相条件下(碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷)或者加入受阻有机胺碱的有机溶剂中处理。最后在含氢氧化钠水溶液以及甲醇和THF的碱性条件下、在室温或高温完成水解。或者可以将其如下裂解：用甲硫基钠在溶剂(例如THF或DMF)中于高温下(50℃-100℃)处理。
方法L
方法L提供制备本发明化合物的另一种替代方法。在碱、铜和钯催化下，合适取代的卤代苯胺(参见方法J和K)与对称的炔醇或单保护的炔醇(例如THP保护)反应，如果使用了单保护反应物，则在酸性条件下脱去保护获得对称的吲哚二醇。将所得二醇用羰基二咪唑在适当溶剂中处理失去对称，然后在标准Mitsunobu条件下取代伯醇，使用膦、偶氮二羧酸酯和醇得到所需醚。通过与叠氮化钠反应可以打开氨基甲酸酯获得烷基叠氮。然后吲哚氮可如下被烷基化：用强碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、n-BuLi、氢化钠或氢化钾)在溶剂(例如DMF、DMSO或THF)中处理，然后与合适的卤化物接触。在湿THF中用三苯基膦处理得到所需的烷基胺。此胺可以用必需的磺酰氯在两相条件下(碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷)或者加入受阻有机胺碱的有机溶剂中处理。最后在含氢氧化钠水溶液以及甲醇和THF的碱性条件下、在室温或高温完成水解。或者可以将其如下裂解：用甲硫基钠在溶剂(例如THF或DMF)中于高温下(50℃-100℃)处理。
方法M
当Z＝NH2时
当Z＝OH时
方法M提供另一种制备本发明化合物的策略。适当取代的苯胺用ICl、I2或Br2卤化，然后可将该胺用例如有机碱和卤化物烷基化。在钯催化条件下，在氯源和碱存在下并且使用或不使用膦，使由此生成的烷基胺与必需的炔反应获得吲哚。当炔中Z为NHSO2(CH2)n2X1R1时，如下完成合成反应：在含氢氧化钠水溶液以及甲醇和THF的碱性条件下、在室温或高温下水解。或者可以将其如下裂解：用甲硫基钠在溶剂(例如THF或DMF)中于高温下(50℃-100℃)处理。
当Z＝NH2时
然后，所得吲哚可以用必需的磺酰氯在两相条件下(碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷)或者加入受阻有机胺碱的有机溶剂中处理。在含氢氧化钠水溶液以及甲醇和THF的碱性条件下、在室温或高温下完成最终的水解。或者可以将其如下裂解：用甲硫基钠在溶剂(例如THF或DMF)中于高温下(50℃-100℃)处理。
当Z＝OH时
所得醇可以转化为卤化物或甲磺酸酯(例如用甲磺酰氯和有机碱)，然后它可以在DMF中被叠氮化钠置换。所得烷基叠氮可以在三苯基膦和湿THF作用下被还原。可以在两相Shcott和Baumman条件下(碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷)或者在二氯甲烷和有机碱(例如Hunigs碱)构成的无水条件下通过磺酰氯的作用磺酰化所得胺。用一种碱NaOH、KOH或LiOH以及包括醇溶剂、水和四氢呋喃的溶剂混合物水解所得中间体。
方法N
方法N提供制备本发明子集化合物的另一种策略。C3官能化的-2-甲酰基吲哚(参见方法A)在Wittig或其它有机金属条件下反应得到烯醇酯。该酯可以用Pd处理转化为酸，所得不饱和酸通过氢化反应被还原。烷基酸通过在乙二酰氯作用下转化为酰氯被活化，或者通过三聚氰酰氟转化为酰氟被活化，然后用合适的硼氢化物还原剂处理得到醇。用三苯基膦和四溴化碳将所得醇转化为溴化物，然后被磺酰胺的阴离子(通过用强碱(例如NaH、n-BuLi等)处理伯氨磺酰产生)置换获得所需仲氨磺酰。用一种碱NaOH、KOH或LiOH以及包括醇溶剂、水和四氢呋喃的溶剂混合物水解所得酯中间体。
实施例142：4-[2-(1-二苯甲基-2-{3-[(苄基磺酰基)氨基]丙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：在室温将5.0g 4-[2-(1-二苯甲基-2-甲酰基-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯(实施例1步骤4)(.0092M，1.0eq.)和5.0g(三苯基亚膦基)乙酸烯丙酯(.0139M，1.5eq.)溶于250mL四氢呋喃。搅拌浅黄色溶液1h。TLC在+0.5Rf的1∶1己烷/乙酸乙酯中显示一个新斑点，没有剩余的初始吲哚。将反应物倾入500mL乙酸乙酯中，用水(2×125mL)和盐水(2×125mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液至黄色油状物，将其溶于50ml 1∶1己烷/乙酸乙酯，通过硅胶垫过滤除去基础原料。剩下5.23g黄色油状4-{2-[2-(2-烯丙氧基羰基-乙烯基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(91％收率)。
步骤2：将6.12g 4-{2-[2-(2-烯丙氧基羰基-乙烯基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(0.098M，1eq.)和1.12g四(三苯基膦)钯(0)(.001M，0.1eq.)加入75mL THF。在20min内向反应物滴加8.60ml吗啉(0.098M，1eq.)。在加入完毕后，将反应物在室温下搅拌4h。将反应物倾入250mL乙酸乙酯中，将有机溶液用1N NaOH(2×75mL)萃取。合并水层，用1N HCl酸化，将酸性溶液用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。合并有机层，用盐水(1×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后蒸发获得黄色油状4-{2-[1-二苯甲基-2-(2-羧基-乙烯基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(5.40g，97％收率)。
步骤3：将400mg 4-{2-[1-二苯甲基-2-(2-羧基-乙烯基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(.0007M，1eq.)溶于15mL甲醇。向溶液中加入80mg 5％活性炭载铂的5mL甲醇浆状物。将黑色悬浮液通过气罐置于氢气氛下并在室温下搅拌24h。排空氢气，再加入80mg 5％活性炭载铂的5mL甲醇浆状物，将反应物再次通过气罐置于氢气氛下并在室温下搅拌24h。通过NMR监测反应，显示此时完全转化。反应物通过硅藻土过滤，蒸发滤液得到黄绿色固体4-{2-[1-二苯甲基-2-(2-羧基-乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(320mg，79％收率)。
步骤4：将100mg 4-{2-[1-二苯甲基-2-(2-羧基-乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(.0002M，1eq.)溶于1.0ml无水二氯甲烷。溶液中加入33.5mg乙二酰氯(.0003M，1.5eq.)，在室温将反应物搅拌1h。然后将反应物蒸发至干，残余物溶于1.0mL无水乙醚，向其中加入.027mL TMEDA。该溶液中加入文献方法(Tet.Lett.Vol.22，p4723，1981)制备的0.35mL硼氢化锌的乙醚溶液。在室温搅拌反应物15min。用1.0mL水猝灭。反应物用10mL乙醚稀释，分离出水层，有机层用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至澄清油状物。油状物用乙酸乙酯/己烷(1∶9)色谱法处理从而分离出白色泡沫状4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(3-羟基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(81mg，83％收率)。
步骤5：将104.0mg 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(3-羟基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(.0002M，1.0eq.)溶于2.0mL无水二氯甲烷。溶液中加入116.0mg聚苯乙烯结合的三苯基膦(1.61mmol/g，.0002M，1.0eq.)，然后加入125.0mg四溴化碳(.0004M，2eq)。将悬浮液在室温搅拌2h，在此点将反应物过滤，蒸发滤液至橙色油状物。将油状物通过柱色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷(2∶98))获得100mg(86％)黄色泡沫状4-{2-[1-二苯甲基-2-(3-溴-丙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯。
步骤6：将33.3mgα-甲苯磺酰胺(.0002M，1.2eq.)溶于0.5mL DMF，加入8.0mg 60％氢化钠(.0002M，1.2eq.)的0.5mL DMF浆状物中。搅拌反应物30min，此时加入100mg 4-{2-[1-二苯甲基-2-(3-溴-丙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(.0002M，1.0eq.)的0.5mL DMF溶液，将溶液再搅拌1h。反应物用水猝灭，用10mL乙酸乙酯稀释。有机层用水(2×5mL)和盐水(2×5mL)洗涤，用硫酸镁干燥后蒸发至黄色油状物。残余物通过柱色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷5∶95)获得20mg(17％)澄清油状4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(3-苯基甲磺酰基氨基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯。
步骤7：20.0mg实施例6的吲哚(.00002M，1eq.)按照实施例1步骤8水解获得标题化合物(13.0mg，88％收率)m/z(M-1)691。
方法O
适当取代的卤代胺与适当的卤化物和叔胺碱反应获得用于Shonigishiru偶合反应(与炔醇在Pdii和合适的碱存在下偶合)的N-烷基化反应物。芳基炔醇在卤化铜及加热作用下环化为吲哚。通过与甲硅烷基氯在碱(例如咪唑)存在下反应，游离醇被甲硅烷基保护基团保护。接着该吲哚与合适的酰氯反应在C3位被酰化，所得化合物可被大多数还原剂(但是优选硼烷或硼烷络合物)还原。然后伯醇可被许多氧化剂(包括乙二酰氯//DMSO(swem条件)或TPAP/NMO)氧化为醛。将该醛置于还原性氨化条件，所述条件包括硼氢化物还原剂(在某些情况下包括质子酸)以及伯氨或仲胺。然后用氟源(包括CsF、TBAF、HF等)脱去甲硅烷基醚的保护。将游离醇转化为离去基团，用CBr4和膦转化为卤化物或者用甲磺酰氯和叔胺转化为磺酸酯。活化醇与叠氮化钠在DMF或DMSO中反应获得所需叠氮化物，接着将其在Staudinger条件(膦和THF/H2O)下还原，或者用氢和适当的催化剂氢化还原。可以在两相Shcott和Baumman条件下(碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷)或者在二氯甲烷和有机碱(例如Hunigs碱)构成的无水条件下通过磺酰氯的作用磺酰化所得胺。用一种碱NaOH、KOH或LiOH以及包括醇溶剂、水和四氢呋喃的溶剂混合物水解所得中间体。
以下实施例143-151用方法N合成。
实施例143：4-{[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺酰基)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}苯甲酸
步骤1：在室温向4-氯-2-碘代苯胺(16.5g，65.1mmol)的DMF(250mL)溶液中加入□-溴代二苯基甲烷(21.5g，84.6mmol)和iPr2NEt(23mL，130mmol)，将反应混合物在45℃加热过夜。减压除去挥发分后，将残余物溶于EtOAc，用水(3x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。二氧化硅柱色谱法提纯(己烷至5％EtOAc/己烷)得到为微黄色固体的所需二苯甲基-(4-氯-2-碘-苯基)-胺(26.1g，97％收率)。
步骤2：将二苯甲基-(4-氯-2-碘-苯基)-胺(26.1g，62.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.90g，2.67mmol)、CuI(1.2g，6.2mmol)、3-丁炔-1-醇和Et3N(120mL)的混合物在45℃搅拌20h。通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。浓缩滤液，重新溶于EtOAc，用水(3x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗制4-[2-(二苯甲基-氨基)-5-氯-苯基]-丁-3-炔-1-醇(25.5g)直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤3：将粗制4-[2-(二苯甲基-氨基)-5-氯-苯基]-丁-3-炔-1-醇(25.5g)和CuI(2.7g，14.1mmol)的DMF(200mL)溶液在125℃加热24h。通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。浓缩滤液，重新溶于EtOAc，用水(3x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。硅胶柱色谱法提纯(30％EtOAc/己烷)得到为黄色固体的所需2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙醇(14.5g，经过2个步骤73％)。
步骤4：在0℃向2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙醇(15.3g，42.3mmol)的二氯甲烷(190mL)溶液加入咪唑(3.72g，55.0mmol)和TBDPSCl(13.2mL，50.8mmol)。在相同温度搅拌1.5h后，将反应混合物用冷水(3x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗制甲硅烷基醚直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤5：在0℃向粗制甲硅烷基醚的乙醚(200mL)溶液滴加乙二酰氯(4.84mL，55.5mmol)。让反应混合物升至室温，连续搅拌4h，然后加入Et3N(35mL)和MeOH(10mL)。将混合物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗制酮酯直接用于下一步骤。
步骤6：在室温下，酮酯的THF(300mL)溶液中滴加BH3·Me2S(10M，36mL)，回流反应混合物过夜。将混合物在0℃冷却，然后加入NaOH (30％，150mL)，连续搅拌30min。减压除去THF，将反应混合物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。用柱色谱法提纯(15-20％EtOAc/己烷)得到为白色固体的所需产物(15.9g，24.7mmol，经过3个步骤58％)。
步骤7：在-78℃向乙二酰氯(0.372mL，4.27mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加DMSO(0.661mL，9.31mmol)。反应混合物在相同温度下搅拌5min，然后引入2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醇(2.50g，3.88mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。再搅拌40分钟后，加入iPr2NEt(3.38mL，19.4mmol)，将反应物用冷水(5mL)猝灭，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发。粗制{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醛直接用于下一步骤。
步骤8：在0℃向粗制醛(3.88mmol)的1，2-二氯乙烷(39mL)溶液中加入4-氨基苯甲酸甲酯(645mg，4.27mmol)、乙酸(1.33mL)和NaBH(OAc)3。让反应混合物升至室温过夜，用冷碳酸氢钠猝灭。萃取处理得到所需4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙基氨基)-苯甲酸甲酯，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤9：在0℃向4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙基氨基)-苯甲酸甲酯(3.88mmol)的THF(25mL)溶液中加入HOAc∶1M TBAF(THF溶液)的混合物(2.3mL∶5.8mL)，将反应混合物在室温搅拌18h。萃取处理后用5％EtOAc/hex研磨获得为乳白色固体的所需4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基氨基}-苯甲酸甲酯，含微量杂质(92％，经过3个步骤)。
步骤10：在0℃向4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基氨基}苯甲酸甲酯(1.64g，3.04mmol)的二氯甲烷溶液中加入Et3N(0.636mL，4.56mmol)和MsCl(0.282mL，3.64mmol)。在相同温度搅拌35min后，将反应混合物用冷水猝灭。萃取处理获得为乳白色固体的粗制甲磺酸酯(1.70g，90％)。
步骤11：将粗制甲磺酸酯(1.70g，2.75mmol)和NaN3(89mg，13.8mmol)的DMF(14mL)的溶液在80℃搅拌6h。反应混合物用EtOAc稀释，用水溶液处理，然后快速柱色谱法处理获得所需4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基氨基}-苯甲酸甲酯(813mg，52％收率)。
步骤12：在0℃向4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基氨基}-苯甲酸甲酯(400mg，0.709mmol)的THF(4mL)溶液中分批加入Ph3P(223mg，0.851mmol)。将反应混合物在室温搅拌11h，在35℃搅拌4h，然后加入水(50μL)，继续搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用硫酸镁干燥，通过快速柱色谱法提纯(EtOAc至20％MeOH/EtOAc，含1％Et3N)获得为固体的所需4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基氨基}-苯甲酸甲酯(201mg，53％)。
步骤13：步骤8的中间体用处理α-甲苯磺酰氯按照实施例87步骤2的方法得到所需产物，72％收率。
步骤14：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，87％收率。HRMS[C39H36ClN3O4S+H]计算值678.21879实测值678.2178。
实施例144：4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)苯甲酸
步骤1：实施例142步骤12的中间体用2-氯-6-甲基-苯磺酰氯按照实施例87步骤2的方法处理得到所需产物，85％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，96％收率。HRMS[C39H35Cl2N3O4S+H]计算值712.17981实测值712.17895。
实施例145：4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)苯甲酸
步骤1：实施例142步骤12的中间体用2-甲氧基-苯磺酰氯按照实施例87步骤2的方法处理得到所需产物，85％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，92％收率。HRMS[C39H36ClN3O5S+H]计算值694.2137实测值694.21311。
实施例146：4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}氨基)苯甲酸
步骤1：实施例142步骤12的中间体用2-氯-苯磺酰氯按照实施例87步骤2的方法处理得到所需产物，21％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，94％收率。HRMS[C38H33Cl2N3O4S+H]计算值698.16416实测值698.16365。
实施例147：4-[[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(苄基磺酰基)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基](甲基)氨基]苯甲酸
步骤1：粗制{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醛(实施例142步骤7)用4-甲基氨基-苯甲酸甲酯按照实施例142步骤8的方法处理获得所需4-[(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯，73％收率。
步骤2：标题化合物按照实施例142步骤9的方法制备。粗制4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤3-6：4-({2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯按照实施例142步骤10-12的方法制备，61％(3个步骤)。
步骤7：将4-({2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯(410mg，0.709mmol)和10％Pd/C(155mg)的MeOH∶二氯甲烷(＝7mL∶1mL)溶液在氢气氛下(1atm)搅拌2h 15min。通过硅藻土过滤反应混合物，用MeOH和二氯甲烷冲洗。快速柱色谱法(二氯甲烷至8％MeOH/二氯甲烷)处理残余物获得所需4-({2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙基}甲基-氨基)-苯甲酸甲酯，78％收率(305mg)。
步骤8：步骤7的中间体用α-甲苯磺酰氯按照实施例87步骤2的方法处理得到所需产物，83％收率。
步骤9：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，91％收率。HRMS[C39H38ClN3O4S+H]计算值692.23444实测值692.23374。
实施例148：4-{[2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}(甲基)氨基]苯甲酸
步骤1：实施例146步骤7的中间体用3，4-二氯苯基甲磺酰氯按照实施例87步骤2的方法处理得到所需产物，87％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，68％收率。HRMS[C40H36Cl3N3O4S+H]计算值760.15649实测值760.1573。
实施例149：4-[{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯-6-甲基苯基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}(甲基)氨基}苯甲酸
步骤1：实施例146步骤7的中间体用2-氯-6-甲基-苯磺酰氯按照实施例87步骤2的方法处理得到所需产物，96％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，88％收率。HRMS[C40H37Cl2N3O4S+H]计算值726.19546实测值726.19461。
实施例150：4-[{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苯基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}(甲基)氨基]苯甲酸
步骤1：实施例146步骤7的中间体用2-氯苯磺酰氯按照实施例87步骤2的方法处理得到所需产物，96％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，84％收率。HRMS[C39H35Cl2N3O4S+H]计算值712.17981实测值712.17966。
实施例151：4-[{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-甲氧基苯基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}(甲基)氨基]苯甲酸
步骤1：实施例146步骤7的中间体用2-甲氧基-苯磺酰氯按照实施例87步骤2的方法处理得到所需产物，95％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，73％收率。HRMS[C40H38ClN3O5S+H]计算值708.22935实测值708.2286。
实施例152：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2，4-二氯苯磺酰氯获得产物，95％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，77％收率。HRMS C39H33Cl3N2O4S计算值，730.1227；(ESI+)实测值，731.1299。
实施例153：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2，6-二氯苯磺酰氯获得产物，93％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，71％收率。HRMS C39H33Cl3N2O4S计算值，730.1227；(ESI+)实测值，731.13005。
实施例154：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2，4，6-三氯苯磺酰氯获得产物，76％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，84％收率。HRMS C39H32Cl4N2O4S计算值，764.0837；(ESI+)实测值，765.08981。
实施例155：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氰基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-氰基苯磺酰氯获得产物，87％收率。
步骤2：将酯中间体按照实施例1步骤8水解并且通过制备型HPLC提纯获得标题酸，8％收率。HRMS C40H34ClN3O4S计算值，687.1959；(ESI+)实测值，688.2019。
实施例156：4-(3-{2-[2-({[2-(氨基甲基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸
步骤1：将4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氰基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例154步骤1，0.43g，0.61mmol)溶于THF(4mL)和MeOH(12mL)。加入氯化钴(II)(0.16g，1.2mmol)和NaBH4(0.23g，6.1mmol)。在2h后，将混合物过滤，浓缩，硅胶色谱法处理(MeOH-二氯甲烷)获得氨基酯，13％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，59％收率。HRMS C39H36ClN3O5S计算值，693.2064；(ESI+)实测值，694.21261
实施例157：4-[3-(1-二苯甲基-2-{2-[(1，1′-联苯基-2-基磺酰基)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]苯甲酸
步骤1：将2-溴代联苯基(0.55mL，3.2mmol)溶于THF(10mL)和乙醚(10mL)，在-78℃冷却，同时快速滴加n-BuLi(1.3mL 2.5M己烷溶液，3.2mmol)。在40min后，将混合物通过套管加入-78℃SO2(10mL)的乙醚(20mL)溶液。将混合物升至室温过夜，浓缩，与乙醚研磨。将所得白色固体悬浮于己烷(40mL)，在0℃冷却。加入磺酰氯(3.4mL1.0M的二氯甲烷溶液，3.4mmol)，将混合物在室温下搅拌5h。然后浓缩获得2-联苯基磺酰氯，67％收率。
步骤2：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-联苯基磺酰氯获得产物，83％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，98％收率。HRMS C45H39ClN2O4S计算值，738.2319；(ESI+)实测值，739.23825。
实施例158：4-{3-[1-二苯甲基-2-(2-{[(2-溴代苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-溴代苯磺酰氯获得产物，76％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，95％收率。HRMS C39H34BrClN2O4S计算值，740.1111；(ESI+)实测值，741.11696。
实施例159：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2，4-二氯苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，83％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，80％收率。HRMS C38H31Cl3N2O5S计算值，732.1019；(ESI+)实测值，733.10824。
实施例160：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2，6-二氯苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，77％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，82％收率。HRMS C38H31Cl3N2O5S计算值，732.1019；(ESI+)实测值，733.10836。
实施例161：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2，4，6-三氯苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，90％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，87％收率。HRMS C38H30Cl4N2O5S计算值，766.0630；(ESI+)实测值，767.07063。
实施例162：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氰基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-氰基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，82％收率。
步骤2：将酯中间体按照实施例1步骤8水解并且通过制备型HPLC提纯获得标题酸，17％收率。HRMS C39H32ClN3O5S计算值，689.1751；(ESI+)实测值，690.18082。
实施例163：4-(2-{2-[2-({[2-(氨基甲基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：将4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氰基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例161步骤1，0.31g，0.44mmol)溶于THF(4mL)和MeOH(12mL)。加入氯化钴(II)(0.11g，0.88mmol)和NaBH4(0.17g，4.4mmol)。在2h后，将混合物过滤，浓缩，硅胶色谱法处理(MeOH-二氯甲烷)获得氨基酯，17％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，39％收率。HRMS C39H36ClN3O5S计算值，693.2064；(ESI+)实测值，694.21261。
实施例164：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(1，1′-联苯基-2-基磺酰基)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：磺酰胺用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-联苯基磺酰氯(实施例156步骤1)按照实施例1步骤7的方法制备，93％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，94％收率。HRMS C44H37ClN2O5S计算值，740.2112；(ESI+)实测值，741.21709。
实施例165：4-{2-[1-二苯甲基-2-(2-{[(2-溴代苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-溴代苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，90％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，91％收率。HRMS C38H32BrClN2O5S计算值，742.0904；(ESI+)实测值，743.09697。
实施例166：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(5-氯-2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{3-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入5-氯-2，4-二氟苯磺酰氯获得产物，68％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，44％收率。HRMS[C39H32Cl2F2N2O4S+H]计算值733.15007实测值733.14978。
实施例167：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{3-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯获得产物，86％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，39％收率。HRMS[C41H39ClN2O5S+H]计算值707.2341实测值707.23407。
实施例168：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氯-2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{3-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入4-氯-2，5-二氟苯磺酰氯获得产物，79％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，63％收率。HRMS[C39H32Cl2F2N2O4S+H]计算值733.15007实测值733.14882。
实施例169：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(5-氯-2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和5-氯-2，4-二氟苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，38％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，31％收率。HRMS[C38H·30Cl2F2N2O5·S+H]计算值735.12933实测值735.12824。
实施例170：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4-氯-2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和4-氯-2，5-二氟苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，79％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，63％收率。HRMS[C38H·30Cl2F2N2O5·S+H]计算值735.12933实测值735.12913。
实施例171：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-甲氧基-2-甲基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备。
步骤2：将粗制酯中间体按照实施例1步骤8水解获得407mg标题酸，定量产量。HRMS[C40H·37ClN2O6·S+H]计算值709.21337实测值709.21194。
实施例172：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(7-氯-2，1，3-苯并噁二唑-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-(2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入4-氯-7-氯磺酰基-2，1，3-苯并噁二唑获得产物，43％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体，在HPLC分离后获得标题酸，26％收率。HRMS[C39H32Cl2N4O5S+H]计算值739.15433实测值739.1537。
实施例173：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(7-甲氧基-2，1，3-苯并噁二唑-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入4-氯-7-氯磺酰基-2，1，3-苯并噁二唑按照实施例1步骤7的方法获得产物，43％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体，在HPLC分离后获得标题酸，36％收率。HRMS[C40H35ClN4O6S+H]计算值735.2046实测值735.2029。
实施例174：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(7-氯-2，1，3-苯并噁二唑-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和4-氯-7-氯磺酰基-2，1，3-苯并噁二唑按照实施例1步骤7的方法制备，56％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体，在HPLC分离后获得标题酸，30％收率。HRMS[C36H·30Cl2N4O6·S+H]计算值741.1343实测值741.1328。
实施例175：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(7-甲氧基-2，1，3-苯并噁二唑-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和4-氯-7-氯磺酰基-2，1，3-苯并噁二唑按照实施例1步骤7的方法制备，56％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体，在HPLC分离后获得标题酸，36％收率。HRMS[C39H·33ClN4O7·S+H]计算值737.1838实测值737.1819。
实施例176：4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氯获得产物，90％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C41H36ClN3O4S3+H]计算值766.1636实测值766.1629。
实施例177：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)噻吩-2-基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-噻吩-2-磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，100％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，92％收率。HRMS[C40H34ClN3O5·S3-H]计算值767.1269实测值766.1259。
实施例178：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(噻吩-3-基磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和3-噻吩磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，91％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，96％收率。HRMS[C36H31ClN2O5·S2+H]计算值671.14357实测值671.1428。
实施例179：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和6-吗啉代-3-吡啶磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，91％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，92％收率。HRMS[C41H39ClN4O6·S+H]计算值751.23516实测值751.2345。
实施例180：4-[3-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(噻吩-3-基磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)丙基]苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入3-噻吩磺酰氯获得产物，87％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，99％收率。HRMS[C37H33ClN2O4S2+H]计算值669.16431实测值669.1629。
实施例181：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入6-吗啉代-3-吡啶磺酰氯获得产物，79％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，89％收率。HRMS[C42H41ClN4O5S+H]计算值749.2559实测值749.255。
实施例182：4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基氨基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和苯并呋喃-4-磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，88％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，94％收率。HRMS[C38H31ClN4O6S+H]计算值707.17256实测值707.1719。
实施例183：4-(3-{1-二苯甲基-2-[2-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基氨基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-丙基)苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入苯并呋喃-4-磺酰氯获得产物，69％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，93％收率。HRMS[C39H33ClN4O5S+H]计算值705.1933实测值705.1931。
实施例184：4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(2-苄氧基-苯磺酰基氨基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-苄氧基-苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，87％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，95％收率。HRMS[C45H39ClN2O6S-H]计算值769.21446实测值769.2129。
实施例185：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-异丙氧基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-异丙氧基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，88％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体，在与乙醚研磨后获得标题酸，74％收率。HRMS[C41H39ClN2O6S+H]计算值723.22902实测值723.2284。
实施例186：4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-异丙氧基苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-异丙氧基苯磺酰氯得到产物，71％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体，在HPLC提纯后获得标题酸，82％收率。HRMS[C42H41ClN2O5S+H]计算值721.24975实测值721.2490。
实施例187：4-(3-{1-二苯甲基-2-[2-(2-苄氧基-苯磺酰基氨基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-丙基)苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-苄氧基-苯磺酰氯获得产物，57％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体，在HPLC提纯后获得标题酸，97％收率。HRMS[C46H41ClN2O5S+H]计算值769.2505实测值769.2494。
实施例188：4-(3-{1-二苯甲基-2-[2-(2-羟基苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)-苯甲酸
步骤1：氢解除去实施例186步骤1的苄基。将粗产物在硅胶柱用二氯甲烷-5％EtOAc/二氯甲烷提纯得到一种混合物，将其进一步用HPLC提纯获得4-(3-{1-二苯甲基-2-[2-(2-羟基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)苯甲酸甲酯(7％)和4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-羟基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)苯甲酸甲酯(18％)
步骤2：将4-(3-{1-二苯甲基-2-[2-(2-羟基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)苯甲酸甲酯中间体按照实施例1步骤8水解获得标题酸，81％收率。HRMS[C39H36N2O5S+H]计算值645.2418实测值645.2423。
实施例189：4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-羟基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)苯甲酸
步骤1：将实施例187步骤1的4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-羟基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)苯甲酸甲酯中间体按照实施例1步骤8水解获得标题酸，86％收率。HRMS[C39H35ClN2O5S+H]计算值679.2028实测值679.2038。
实施例190：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-氯-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-2-氟-苯甲酸
步骤1：在氮气氛、0℃下，Ph3P(698mg，2.7mmol，2.0eq)的THF(10ml)溶液中缓慢引入偶氮二甲酸二异丙酯(0.55ml，2.7mmol，2.0eq)。将其搅拌15min。将2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醇(859mg，1.3mmol，1.0eq，实施例142步骤6)的THF(5ml)溶液转移到Mitsunobu试剂，然后加入2-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(340mg，2.0mmol，1.5eq)。将所得溶液搅拌过夜。除去THF。残余物在EtOAc和水间分配。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。将产物在硅胶柱用8％EtOAc/己烷纯化。获得为白色固体的0.95g(90％)产物。
步骤2：将4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-2-氟-苯甲酸甲酯根据实施例142步骤9的方法脱去保护获得4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯，89％收率。
步骤3：如下活化4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯：将其转化为甲磺酸酯，然后按照实施例142步骤10的方法处理，在下一步骤中直接使用所得粗产物。
步骤4：以上甲磺酸酯按照实施例142步骤11的介绍用叠氮化物置换得到4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯，97％收率(经过2个步骤)。
步骤5：将4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯在Staudinger条件下还原获得4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯，93％收率。
步骤6：以上4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯和2-氯-苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法反应得到所需产物，73％收率。
步骤7：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，96％收率。HRMS[C38H31Cl2FN2O5S+H]计算值717.13876实测值717.1365。
实施例191：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2-氯-6-甲基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-2-氟-苯甲酸
步骤2：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯(实施例189步骤5)和2-氯-6-甲基-苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，66％收率。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，95％收率。HRMS[C39H33Cl2FN2O5S+H]计算值731.15441实测值731.1532。
实施例192：N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-3-{2-[4-(2H-四唑-5-基)苯氧基]乙基}-1H-吲哚-2-基)乙基-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺
步骤1：2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醇(实施例142步骤6)根据实施例189步骤1介绍的条件与4-羟基-苯甲腈偶合获得4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲腈，85％收率。
步骤2：以上的甲硅烷基醚按照实施例142步骤9的方法脱去保护获得4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲腈，93％收率。
步骤3：如下活化以上的醇：按照实施例142步骤10介绍的方法转化为甲磺酸酯获得所需甲磺酸酯，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤4：将以上甲磺酸酯在实施例142步骤11介绍的条件下处理得到4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲腈，91％收率(2个步骤)。
步骤5：4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}苯甲腈在实施例142步骤12描述的Staudinger条件下还原获得4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲腈，92％收率。
步骤6：以上4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}苯甲腈和(3，4-二氯-苯基)-甲磺酰氯按照实施例1步骤7的方法反应获得所需产物，92％收率。
步骤7：将腈(1.0eq)、叠氮基三甲基硅烷(2.0eq)、二丁基氧化锡(0.1eq)和甲苯(3.3ml/mmol)的混合物在封闭管中于120℃加热20h。在室温用1N HCl酸化，然后用EtOAc稀释。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗制四唑用色谱法处理(用50％EtOAc/己烷-80％EtOAc/己烷+0.5％乙酸)获得标题产物，58％收率。HRMS[C39H33Cl3N6O3S+H]计算值771.14732实测值771.1475。
实施例193：N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-3-{2-[4-(2H-四唑-5-基)苯氧基]-乙基}-1H-吲哚-2-基)-乙基]-2-氯苯磺酰胺
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲腈(实施例191步骤5)和2-氯-苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法反应获得所需产物，77％收率。
步骤2：将以上腈根据实施例191步骤7转化为四唑获得标题产物，45％收率。HRMS[C38H32Cl2N6O3S+H]计算值723.17065实测值723.1711。
实施例194：N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-3-{2-[4-(2H-四唑-5-基)苯氧基]-乙基}-1H-吲哚-2-基)乙基]丁烷-1-磺酰胺
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲腈(实施例191步骤5)和1-丁烷磺酰氯按照实施例1步骤7的方法反应获得产物，79％收率。
步骤2：将以上腈根据实施例191步骤7转化为四唑获得标题产物，91％收率。HRMS[C36H37ClN6O3S+H]计算值669.24092实测值669.2409。
实施例195：N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-3-{2-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]乙基}-1H-吲哚-2-基)乙基]-2，2，2-三氟乙磺酰胺
步骤1：4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}苯甲腈(实施例191步骤5)和2，2，2-三氟-乙磺酰氯按照实施例1步骤7的方法反应获得所需产物，64％收率。
步骤2：以上腈根据实施例191步骤7转化为四唑获得标题产物，77％收率。HRMS[C34H30ClF3N6O3S+H]计算值695.18135实测值695.1807。
实施例196：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2，4，6-三氟-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2，4，6-三氟苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，92％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，92％收率。HRMS[C38H30ClFN2O3S+H]计算值719.15889实测值719.15843。
实施例197：4-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(4-甲氧基-2-硝基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，74％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，94％收率。HRMS[C39H34ClN3O8S+H]计算值740.1828实测值740.1834。
实施例198：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，86％收率。HRMS[C39H32ClF3N2O6S+H]计算值771.1514实测值771.1512。
实施例199：4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2，4，6-三氟-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2，4，6-三氟苯磺酰氯得到产物，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，97％收率。HRMS[C39H32ClF3N2O4S+H]计算值717.17962实测值717.17913。
实施例200：4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(4-甲氧基-2-硝基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯获得产物，81％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，95％收率。HRMS[C40H36ClN3O7S+H]计算值738.2035实测值738.2028。
实施例201：4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯获得产物，83％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，91％收率。HRMS[C40H34ClF3N2O5S+H]计算值747.19019实测值747.18996。
实施例202：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({4-甲磺酰基苯}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入4-甲磺酰基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H37ClN2O6S2+H]计算值741.18544实测值741.18421。
实施例203：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(4-甲磺酰基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和4-甲磺酰基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H·35ClN2O7S2-H]计算值741.15014实测值741.14842。
实施例204：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-甲磺酰基苯}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-甲磺酰基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H37ClN2O6S2+H]计算值741.18544实测值741.18425。
实施例205：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2-甲磺酰基苯)-氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-甲基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HR S[C39H·35ClN2O7S2+H]计算值743.16470实测值743.16431。
实施例206：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({3-苯基磺酰基苯}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入3-苯基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C45H39ClN2O4S+H]计算值739.23919实测值739.23896。
实施例207：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(3-苯基磺酰基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和3-苯基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C44H·37ClN2O5S+H]计算值741.21845实测值741.21879。
实施例208：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-三氟甲磺酰基苯}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-三氟甲磺酰基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H34F3ClN2O5S+H]计算值731.19527实测值731.19591。
实施例209：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2-三氟甲磺酰基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-三氟甲基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C40H34F3ClN2O4S2+H]计算值733.17454实测值733.17439。
实施例210：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰氯获得产物，93％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，99％收率。HRMS[C43H39ClN4O4S+H]计算值743.24533实测值743.24506。
实施例211：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酰氯获得产物，88％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C42H37ClN4O5S+H]计算值745.2246实测值745.22362。
实施例212：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入1，5-二甲基-1H-吡唑4-磺酰氯获得产物，92％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，92％收率。HRMS[C39H39ClN4O4S+H]计算值695.24533实测值695.24453。
实施例213：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入1，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯获得产物，100％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，74％收率。HRMS[C38H37ClN4O5S+H]计算值697.2246实测值697.2241。
实施例214：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2，3-二氯-苯磺酰氯获得产物，85％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，96％收率。HRMS[C39H33Cl3N2O4S-H]计算值729.1154实测值729.1135。
实施例215：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，3-二氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入2，3-二氯-苯磺酰氯获得产物，79％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，97％收率。HRMS[C38H31Cl3N2O5S-H]计算值731.0947实测值731.0930。
实施例216：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4′-氟-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入4′-氟苯基-4-苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C45H38ClFN2O4S+H]计算值757.22976实测值757.22874。
实施例217：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(4′-氟-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和4′-氟苯基-4-苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C44H36ClFN2O5S+H]计算值759.20903实测值759.20745。
实施例218：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({3-三氟甲基苯}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入3-三氟甲基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H37ClF3N2O4S+H]计算值731.19527实测值731.19582。
实施例219：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(3-三氟甲基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和3-三氟甲基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H35ClF3N2O5S+H]计算值733.17454实测值733.17431。
实施例220：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({[(3，4-二氯苯基)硫基]甲基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-氯甲磺酰基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入3，4-二氯噻吩。粗产物通过制备型HPLC提纯，酯的收率24％，酸的收率14％。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，97％收率。m/z(M-1)779.01。
实施例221：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({[(3-氯-4-氟苯基)硫基]甲基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-氯甲烷磺酰基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入3-氯-4-氟噻吩。产物通过快速色谱柱(30％EtOAc/己烷)提纯，70％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，89％收率。m/z(M-1)760.94。
实施例222：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-氟苯}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-氟苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C39H34ClFN2O4S+H]计算值681.19846实测值681.19854。
实施例223：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2-氟苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-氟苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C38H33ClFN2O5S+H]计算值683.17773实测值683.17694。
实施例224：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2，6-二氟苯}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2，6-二氟苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C39H33ClF2N2O4S+H]计算值699.18904实测值699.18850。
实施例225：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2，6-二氟苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2，6-二氟苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C38H32ClF2N2O5S+H]计算值701.16831实测值701.16849。
实施例226：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-氯-6-甲基苯}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-氯-6-甲基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H36Cl2N2O4S+H]计算值711.18456实测值711.18404。
实施例227：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2-氯-6-甲基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-氯-6-甲基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H34Cl2N2O5S+H]计算值713.16383实测值713.16269。
实施例228：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({4-三氟甲基苯}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入4-三氟甲基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H37ClF3N2O4S+H]计算值731.19527实测值731.19580。
实施例229：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(4-三氟甲基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和4-三氟甲基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H35ClF3N2O5S+H]计算值733.17454实测值733.17432。
实施例230：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-三氟甲氧基苯}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-三氟甲氧基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H37ClF3N2O5S+H]计算值747.19019实测值747.18848。
实施例231：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2-三氟甲氧基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-三氟甲氧基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H35ClF3N2O6S+H]计算值749.16945实测值749.16813。
实施例232：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-甲基苯}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-甲基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H37ClN2O4S+H]计算值677.22354实测值677.22244。
实施例233：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2-甲基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-甲基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H35ClN2O5S+H]计算值679.20280实测值679.20197。
实施例234：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-甲氧基苯}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-甲氧基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H37ClN2O5S+H]计算值693.2185实测值693.21852。
实施例235：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2-甲氧基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-甲氧基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H35ClN2O6S+H]计算值695.19722实测值695.19701。
实施例236：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-叔丁基苯}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-叔丁基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C43H43ClN2O4S+H]计算值719.27049实测值719.27057。
实施例237：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2-叔丁基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-叔丁基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C42H41ClN2O5S+H]计算值721.24975实测值721.24907。
实施例238：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-甲硫基苯}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-甲硫基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H37ClN2O4S2+H]计算值709.19561实测值709.19504。
实施例239：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2-甲硫基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-甲硫基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H35ClN2O5S2+H]计算值711.17487实测值711.17518。
实施例240：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({3-氯-2-甲基苯}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C40H36Cl2N2O4S+H]计算值711.18456实测值711.18465。
实施例241：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(3-氯-2-甲基苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H34Cl2N2O5S+H]计算值713.16383实测值713.16296。
实施例242：4-[2-(2-{2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酰基氨基]-乙基}-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸
步骤1：除在60℃加热19h外，用实施例100步骤1的中间体和1-乙酰基哌嗪按照实施例100步骤2的方法制备化合物，91％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，19％收率。m/z(M-1)741.2
实施例243：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙磺酰基氨基]-乙基}-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸
步骤1：除在60℃加热19h外，用实施例100步骤1的中间体和顺式-2，6-二甲基哌嗪按照实施例100步骤2的方法制备化合物，97％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，39％收率。m/z(M-1)727.2
实施例244：4-[2-(2-{2-[2-(4-乙酰基-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙磺酰基氨基]-乙基}-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸
步骤1：在0℃向4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙磺酰基氨基]-乙基}-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯(以上实施例步骤1)(31mg，0.042mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加入Et3N(0.10mL)和Ac2O(60μL)，在室温下搅拌反应混合物4h。用水溶液处理后通过硅胶色谱法(3.5％MeOH/MeOH)提纯得到所需酯中间体(17mg，52％收率)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，96％收率。m/z(M-1)771.2。
实施例245：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：用实施例100步骤1的中间体和1-乙酰基哌嗪4-甲基哌啶按照实施例100步骤2的方法制备化合物。产物通过快速色谱柱提纯(50-60％EtOAc/己烷)，87％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，91％收率。m/z(M-1)712.3。
实施例246：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(3-甲基哌啶-1-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：用实施例100步骤1的中间体和3-甲基哌啶按照实施例100步骤2的方法制备化合物。产物通过快速色谱柱提纯(50-60％EtOAc/己烷)，94％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，87％收率。HRMS[C40H44ClN3O5S+H]计算值714.2763实测值714.2765。
实施例247：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[2-(2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-乙磺酰基氨基]-乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]-苯甲酸
步骤1：用实施例100步骤1的中间体和L-脯氨酰胺按照实施例100步骤2的方法制备化合物。产物通过快速色谱柱提纯(EtOAc)，86％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体，在制备型HPLC提纯后获得标题酸，43％收率。HRMS[C39H41ClN4O6S+H]计算值729.2508实测值729.251。
实施例248：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：用实施例100步骤1的中间体和(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷按照实施例100步骤2的方法制备化合物。产物通过快速色谱柱提纯(80％EtOAc/己烷)，87％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，87％收率。HRMS[C40H44ClN3O6S+H]计算值730.2712实测值730.2709。
实施例249：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：用实施例100步骤1的中间体和2-乙基哌啶按照实施例100步骤2的方法制备化合物。产物通过快速色谱柱提纯(50-60％EtOAc/己烷)，73％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体，在制备型HPLC提纯后获得标题酸，38％收率。HRMS[C41H46ClN3O5S+H]计算值728.292实测值728.2925。
实施例250：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-[(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉-4-基]乙基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：用实施例100步骤1的中间体和顺式-2，6-二甲基吗啉按照实施例100步骤2的方法制备化合物。产物通过快速色谱柱提纯(50％EtOAc/己烷)，79％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，94％收率。m/z(M-1)729.4
实施例251：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：用实施例100步骤1的中间体和(1S，4S)-(+)-2-氮杂-5-氧杂二环-[2.2.1]-庚烷盐酸盐按照实施例100步骤2的方法制备化合物。产物在CombiFlash用1-7％MeOH/二氯甲烷提纯，85％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C39H40ClN3O6S+H]计算值714.2399实测值714.2397。
实施例252：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(2-异丙基吡咯烷-1-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：用实施例100步骤1的中间体和2-(甲基乙基)-吡咯烷盐酸盐按照实施例100步骤2的方法制备化合物。产物在CombiFlash用1-5％MeOH/二氯甲烷提纯，61％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，97％收率。HRMS[C41H46ClN3O5S+H]计算值728.292实测值728.293。
实施例253：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：用实施例100步骤1的中间体和3-甲基-2-哌嗪酮按照实施例100步骤2的方法制备化合物。产物通过快速色谱柱提纯(5％MeOH/二氯甲烷)，80％收率。
步骤2：除pH调节至4-5外，按照实施例1步骤8水解酯中间体，在制备型HPLC提纯后获得标题酸，29％收率。HRMS[C39H41ClN4O6S+H]计算值729.2508实测值729.2501。
实施例254：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入2-氯苯磺酰氯获得产物，66％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.94(m，2H)，2.74(m，6H)，2.97(m，2H)，3.91(s，3H)，4.94(t，J＝6.32Hz，1H)，6.48(d，J＝9.09Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.83(s，1H)，7.03(m，4H)，7.26(m，9H)，7.39(d，J＝2.02Hz，1H)，7.44(d，J＝3.54Hz，2H)，7.90(d，J＝7.58Hz，1H)，7.96(d，J＝8.34Hz，2H)
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体，在快速色谱法处理后获得标题酸，84％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.96(m，2H)，2.76(m，6H)，2.98(m，2H)，5.00(t，J＝6.32Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.04(m，4H)，7.28(m，10H)，7.40(d，J＝1.77Hz，1H)，7.45(d，J＝3.79Hz，2H)，7.90(d，J＝7.58Hz，1H)，8.02(d，J＝8.34Hz，2H)。HRMS C39H34Cl2N2O4S·Na计算值，719.1514；(ESI-)实测值，695.15363
实施例255：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯和2-氯苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，86％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.93(m，2H)，3.02(m，2H)，3.11(t，J＝6.57Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.19(t，J＝6.57Hz，2H)，6.49(d，J＝8.84Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.96(d，J＝8.84Hz，2H)，7.01(s，1H)，7.04(dd，J＝6.95，2.40Hz，4H)，7.34(m，5H)，7.40(m，1H)，7.60(m，3H)，7.80(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)，7.86(d，J＝8.84Hz，2H)，8.11(t，J＝5.81Hz，1H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体。粗制产物通过快速色谱法提纯获得标题酸，74％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.89(m，2H)，3.18(t，J＝6.57Hz，2H)，4.20(t，J＝6.57Hz，2H)，5.09(t，J＝6.32Hz，1H)，6.53(d，J＝8.84Hz，1H)，6.82(m，3H)，6.90(s，1H)，7.05(m，4H)，7.26(m，7H)，7.45(m，2H)，7.52(d，J＝2.02Hz，1H)，7.90(m，1H)，8.00(d，J＝8.84Hz，2H)。HRMSC38H32Cl2N2O5S计算值，698.1409；(ESI+)实测值，699.14786。C38H32Cl2N2O5S计算值：C，65.23；H，4.61；N，4.00。实测值：C，65.02；H，4.44；N，3.94。
实施例256：4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙磺酰基}-苯甲酸甲酯和2-氯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，48％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.88(q，J＝7.07Hz，2H)，3.03(t，J＝7.33Hz，2H)，3.20(m，2H)，3.43(m，2H)，3.97(s，3H)，5.18(t，J＝6.44Hz，1H)，6.46(d，J＝8.84Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.04(dd，J＝6.69，2.40Hz，4H)，7.21(d，J＝2.02Hz，1H)，7.31(m，7H)，7.48(d，J＝3.79Hz，2H)，7.91(d，J＝7.58Hz，1H)，8.08(d，J＝8.59Hz，2H)，8.24(m，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，97％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.88(q，J＝6.91Hz，2H)，3.04(t，J＝7.20Hz，2H)，3.22(m，2H)，3.45(m，2H)，5.25(t，J＝6.44Hz，1H)，6.47(d，J＝9.09Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.04(dd，J＝6.57，2.53Hz，4H)，7.22(d，J＝2.02Hz，1H)，7.31(m，7H)，7.48(d，J＝3.79Hz，2H)，7.92(d，J＝7.83Hz，1H)，8.12(d，J＝8.59Hz，2H)，8.28(d，J＝8.34Hz，2H)。
实施例257：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯中加入1，2-二甲基咪唑-4-磺酰氯获得产物，80％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.86(m，2H)，2.18(s，3H)，2.71(m，4H)，2.94(m，4H)，3.49(s，3H)，3.83(s，3H)，6.42(d，J＝8.84Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，7.06(m，4H)，7.36(m，8H)，7.44(d，J＝2.02Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.59(s，1H)，7.87(d，J＝8.08Hz，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，61％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.87(m，2H)，2.18(s，3H)，2.70(t，J＝7.58Hz，4H)，2.95(m，4H)，3.49(s，3H)，6.42(d，J＝8.84Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，7.06(m，5H)，7.35(m，8H)，7.44(d，J＝2.02Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.59(t，J＝4.93Hz，1H)，7.85(d，J＝8.34Hz，2H)。HRMS：C38H37ClN4O4S计算值，680.2224；(ESI+)实测值，681.22879
实施例258：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯和1，2-二甲基咪唑-4-磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，84％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.25(s，3H)，3.07(m，2H)，3.13(m，2H)，3.18(t，J＝6.82Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.88(s，3H)，4.17(t，J＝6.69Hz，2H)，5.30(m，J＝2.78Hz，1H)，6.47(d，J＝9.09Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.83(d，J＝8.84Hz，2H)，6.93(s，1H)，7.08(m，5H)，7.29(m，6H)，7.51(d，J＝2.02Hz，1H)，7.94(d，J＝8.84Hz，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，55％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.17(s，3H)，3.02(m，J＝9.10Hz，4H)，3.14(t，J＝6.57Hz，2H)，3.47(s，3H)，4.21(t，J＝6.69Hz，2H)，6.47(d，J＝8.84Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，6.96(d，J＝8.84Hz，2H)，7.07(m，5H)，7.36(m，6H)，7.49(s，1H)，7.63(m，2H)，7.84(d，J＝8.84Hz，2H)。HRMS：C37H35ClN4O5S计算值，682.2017；(ESI+)实测值，683.20812。
实施例259：3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]丙酸
步骤1：此化合物用3-(4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙磺酰基}-苯基)-丙酸乙酯和2-氯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，78％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.25(m，3H)，2.66(t，J＝7.58Hz，2H)，2.88(q，J＝6.48Hz，2H)，3.07(m，6H)，3.34(m，2H)，4.12(q，J＝7.07Hz，2H)，5.31(t，J＝6.32Hz，1H)，6.45(d，J＝8.84Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.04(m，4H)，7.16(d，J＝1.77Hz，1H)，7.30(m，7H)，7.46(m，4H)，7.91(m，3H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体，在快速色谱法处理后获得标题酸，41％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.74(s，4H)，2.86(t，J＝6.69Hz，2H)，2.93(m，2H)，3.08(t，J＝6.57Hz，2H)，3.29(m，2H)，6.43(d，J＝8.84Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.78(m，2H)，7.00(m，4H)，7.25(m，7H)，7.36(d，J＝1.77Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.50(d，J＝8.34Hz，2H)，7.80(d，J＝7.58Hz，1H)，7.93(d，J＝8.34Hz，2H)。HRMS：C40H36Cl2N2O6S2(M-H)计算值773.1319实测值773.13107。
实施例260：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯和3-氯-4-甲基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，100％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.38(s，3H)，2.92(q，J＝6.99Hz，2H)，3.09(t，J＝7.58Hz，2H)，3.18(t，J＝6.44Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.21(t，J＝6.44Hz，2H)，4.42(t，J＝6.44Hz，1H)，6.54(d，J＝8.84Hz，1H)，6.79(m，2H)，6.83(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.04(m，4H)，7.20(d，J＝8.08Hz，1H)，7.29(m，6H)，7.40(dd，J＝7.96，1.89Hz，1H)，7.52(d，J＝2.02Hz，1H)，7.66(d，J＝1.77Hz，1H)，7.93(m，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体。粗制产物用快速色谱法提纯获得标题酸，69％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.38(s，3H)，2.93(m，2H)，3.10(t，J＝7.45Hz，2H)，3.19(t，J＝6.44Hz，2H)，4.23(t，J＝6.44Hz，2H)，4.52(s，1H)，6.54(d，J＝8.84Hz，1H)，6.83(m，3H)，6.89(s，1H)，7.04(m，4H)，7.20(d，J＝8.08Hz，1H)，7.29(m，6H)，7.40(dd，J＝8.08，1.77Hz，1H)，7.53(d，J＝2.02Hz，1H)，7.67(d，J＝2.02Hz，1H)，7.98(d，J＝8.84Hz，2H)。HRMS：C39H34Cl2N2O5S计算值，712.1565；(ESI+)实测值，713.16268。C39H34Cl2N2O5S计算值：C，65.64；H，4.80；N，3.93。实测值：C，65.62；H，4.52；N，3.73。
实施例261：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯中加入3-氯-4-甲基苯磺酰氯获得产物，98％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.95(m，2H)，2.40(s，3H)，2.72(q，J＝8.25Hz，4H)，2.82(q，J＝6.74Hz，2H)，2.96(t，J＝7.33Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.27(t，J＝6.44Hz，1H)，6.49(d，J＝8.84Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.02(m，4H)，7.26(m，9H)，7.38(dd，J＝7.96，1.89Hz，1H)，7.40(d，J＝2.02Hz，1H)，7.66(d，J＝1.77Hz，1H)，7.96(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体，在快速色谱法处理后获得标题酸，40％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.96(m，2H)，2.40(s，3H)，2.73(m，4H)，2.83(m，2H)，2.98(t，J＝7.33Hz，2H)，4.33(t，J＝6.32Hz，1H)，6.49(d，J＝8.84Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，6.83(s，1H)，7.02(m，4H)，7.21(d，J＝7.83Hz，1H)，7.29(m，8H)，7.39(m，2H)，7.66(d，J＝1.77Hz，1H)，8.00(d，J＝8.08Hz，2H)。HMRS：C40H36Cl2N2O4S计算值，710.1773；(ESI+)实测值，711.18411。C40H36Cl2N2O4S计算值：C，67.51；H，5.10；N，3.94。实测值：C，67.67；H，5.27；N，3.81。
实施例262：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-氯-5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯和3-氯-5-氟-2-甲基苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，100％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.26(s，3H)，2.99(m，2H)，3.10(m，2H)，3.18(t，J＝6.57Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.21(t，J＝6.57Hz，2H)，4.71(t，J＝6.32Hz，1H)，6.52(d，J＝8.84Hz，1H)，6.81(m，3H)，6.88(s，1H)，7.04(m，4H)，7.14(d，J＝9.60Hz，1H)，7.29(m，6H)，7.52(d，J＝2.02Hz，1H)，7.58(d，J＝7.58Hz，1H)，7.94(m，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，69％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.26(s，3H)，2.99(m，2H)，3.11(m，2H)，3.19(t，J＝6.44Hz，2H)，4.23(t，J＝6.44Hz，2H)，4.79(t，J＝6.32Hz，1H)，6.52(d，J＝8.84Hz，1H)，6.83(m，3H)，6.88(s，1H)，7.04(m，4H)，7.15(d，J＝9.60Hz，1H)，7.29(m，6H)，7.52(d，J＝2.02Hz，1H)，7.59(d，J＝7.58Hz，1H)，7.99(d，J＝8.84Hz，2H)。HRMS：C39H33Cl2FN2O5S计算值，730.1471；(ESI+)实测值，731.1532。
实施例263：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3-氯-5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯中加入3-氯-5-氟-2-甲基苯磺酰氯获得产物，75％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.95(m，2H)，2.27(s，3H)，2.72(q，J＝7.58Hz，4H)，2.89(t，J＝6.82Hz，2H)，2.97(m，2H)，3.91(s，3H)，4.59(t，J＝6.19Hz，1H)，6.47(d，J＝8.84Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.03(dd，J＝6.82，2.53Hz，4H)，7.13(d，J＝9.60Hz，1H)，7.24(d，J＝8.34Hz，2H)，7.29(m，6H)，7.40(d，J＝2.02Hz，1H)，7.58(d，J＝7.58Hz，1H)，7.96(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，96％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.96(m，2H)，2.28(s，3H)，2.74(m，4H)，2.89(m，2H)，2.99(m，2H)，4.65(q，J＝6.32Hz，1H)，6.47(d，J＝8.84Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.03(m，4H)，7.14(d，J＝9.60Hz，1H)，7.30(m，8H)，7.40(d，J＝2.02Hz，1H)，7.58(d，J＝7.58Hz，1H)，8.01(d，J＝8.08Hz，2H)HMRS：C40H35Cl2FN2O4S计算值，728.1679；(ESI+)实测值，729.17441。C40H35Cl2FN2O4S计算值：C，65.84；H，4.83；N，3.84。实测值：C，65.49；H，5.02；N，3.72。
实施例264：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入2-硝基苯磺酰氯获得产物，74％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.97(m，2H)，2.73(q，J＝8.08Hz，4H)，2.91(m，2H)，3.04(m，2H)，3.91(s，3H)，5.33(t，J＝6.06Hz，1H)，6.52(d，J＝8.84Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.06(dd，J＝6.57，2.53Hz，4H)，7.24(d，J＝8.34Hz，2H)，7.29(m，6H)，7.39(d，J＝2.02Hz，1H)，7.50(td，J＝7.71，1.26Hz，1H)，7.65(td，J＝7.77，1.39Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.96，1.14Hz，1H)，7.96(d，J＝8.08Hz，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.98(m，2H)，2.75(m，4H)，2.92(m，2H)，3.06(m，2H)，5.35(t，J＝6.06Hz，1H)，6.52(d，J＝8.84Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.07(dd，J＝6.82，2.53Hz，4H)，7.29(m，8H)，7.40(d，J＝2.02Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.66(m，1H)，7.76(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.96，1.14Hz，1H)，8.01(d，J＝8.34Hz，2H)HMRS：C39H34ClN3O6S计算值，707.18568；(ESI+)实测值，708.19296。
实施例265：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯和2-硝基磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，63％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.99(m，2H)，3.19(m，4H)，3.88(s，3H)，4.21(t，J＝6.57Hz，2H)，5.40(t，J＝6.19Hz，1H)，6.57(d，J＝8.84Hz，1H)，6.82(m，3H)，6.96(s，1H)，7.08(m，4H)，7.29(m，6H)，7.49(td，J＝7.71，1.26Hz，1H)，7.52(d，J＝1.77Hz，1H)，7.65(td，J＝7.71，1.26Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.93(d，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.99(m，2H)，3.20(m，4H)，4.23(t，J＝6.57Hz，2H)，5.40(t，J＝6.19Hz，1H)，6.57(d，J＝8.84Hz，1H)，6.84(m，3H)，6.95(s，1H)，7.08(m，J＝5.68，3.66Hz，4H)，7.29(m，6H)，7.50(m，2H)，7.65(td，J＝7.77，1.39Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.98(d，2H)。HRMS：C38H32ClN3O7S计算值，709.16495；(ESI+)实测值，710.17059。
实施例266：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯和2-(1，3，5-三甲基苯)磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，89％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.24(s，3H)，2.48(s，6H)，2.90(m，2H)，3.05(m，2H)，3.16(t，J＝6.69Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.17(t，J＝6.69Hz，2H)，4.48(t，J＝6.44Hz，1H)，6.52(d，J＝8.84Hz，1H)
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，68％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.24(s，3H)，2.48(s，6H)，2.90(q，J＝6.99Hz，2H)，3.06(m，2H)，3.17(t，J＝6.69Hz，2H)，4.19(t，J＝6.57Hz，2H)，4.59(s，1H)，6.52(d，J＝8.84Hz，1H)，6.82(m，6H)，7.02(m，4H)，7.29(m，6H)，7.52(d，J＝2.02Hz，1H)，7.98(d，J＝8.84Hz，2H)。HRMS：C41H39ClN2O5S计算值，706.22682；(ESI+)实测值，707.23370。
实施例267：4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-丙基)-苯甲酸
步骤1：照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)中加入2-(1，3，5-三甲基苯)苯磺酰氯获得产物，83％收率。1H NMR(400MHz，CHLOROF CDCl3)δppm 1.93(m，2H)，2.26(s，3H)，2.47(s，6H)，2.70(m，4H)，2.82(m，2H)，2.91(m，2H)，3.91(s，3H)，4.36(t，J＝6.44Hz，1H)，6.46(d，J＝8.84Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.79(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，6.88(s，2H)，7.00(m，4H)，7.22(d，J＝8.34Hz，2H)，7.28(m，6H)，7.39(d，J＝2.02Hz，1H)，7.95(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，84％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.94(m，2H)，2.26(s，3H)，2.47(s，6H)，2.71(m，4H)，2.83(m，2H)，2.93(m，2H)，4.45(t，J＝5.81Hz，1H)，6.46(d，J＝8.84Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.79(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)，6.88(s，2H)，7.00(m，4H)，7.27(m，8H)，7.40(d，J＝2.02Hz，1H)，8.01(d，J＝8.34Hz，2H)。HMRS：C42H41ClN2O4S计算值，704.24756；(ESI+)实测值，705.25452。
实施例268：4-(3-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)苯甲酸
步骤1：将2-溴-1-氟-3-三氟甲基苯(1.0eq)溶于四氢呋喃(0.5M)和乙醚(0.5M)，冷却至-78℃。滴加正丁基锂(2.5M，1.0eq)，搅拌反应物40min。凝结体积等于THF体积的二氧化硫，用2倍体积的乙醚稀释。以上苯的锂盐用套管移入二氧化硫，让反应物缓慢升至室温。除去溶剂，所得盐用乙醚洗涤，然后溶于己烷(1.0M)，在冰浴中冷却。加入磺酰氯(1.06eq)，将反应物升至室温，搅拌5h。除去溶剂获得白色油性固体2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯，65％收率。直接使用粗制产物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.46(m，1H)，7.52(m，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯中加入2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯获得产物，62％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.94(m，2H)，2.73(m，4H)，2.91(m，2H)，2.99(m，2H)，3.91(s，3H)，4.87(t，J＝5.81Hz，1H)，6.50(d，J＝8.84Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.97，2.15Hz，2H)，7.03(m，4H)，7.24(d，J＝8.34Hz，2H)，7.30(m，7H)，7.41(d，J＝2.02Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.95(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，56％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.96(m，2H)，2.75(m，4H)，2.92(m，2H)，3.00(m，2H)，4.93(t，J＝5.94Hz，1H)，6.51(d，J＝8.84Hz，1H)，6.82(m，2H)，7.03(m，4H)，7.28(m，8H)，7.32(d，J＝10.61Hz，1H)，7.41(d，J＝2.02Hz，1H)，7.63(m，2H)，8.01(d，J＝8.08Hz，2H)。HRMS[C40H33ClF4N2O4S+H]计算值749.18585实测值749.18578。
实施例269：4-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}乙氧基)苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯中加入2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯获得产物，89％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.00(m，2H)，3.12(m，2H)，3.20(t，J＝6.44Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.20(t，J＝6.44Hz，2H)，4.99(t，J＝6.06Hz，1H)，6.54(d，J＝8.84Hz，1H)，6.79(d，J＝8.84Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.04(dd，J＝6.82，2.53Hz，4H)，7.28(m，6H)，7.33(m，1H)，7.54(d，J＝2.02Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.93(d，J＝9.10Hz，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，36％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.01(m，2H)，3.13(m，2H)，3.21(t，J＝6.44Hz，2H)，4.22(t，J＝6.44Hz，2H)，5.07(t，J＝6.06Hz，1H)，6.55(d，J＝8.84Hz，1H)，6.83(m，3H)，6.88(s，1H)，7.04(m，4H)，7.28(m，6H)，7.32(m，1H)，7.55(d，J＝2.02Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.98(d，J＝8.84Hz，2H)。HRMS[C39H31ClF4N2O5S+H]计算值751.16511实测值751.16431。
实施例270：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：2，6-二甲基苯磺酰氯用2-溴-1，3-二甲基苯按照实施例18步骤1-2的方法制备制备。反应获得白色固体产物，84％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.54(s，6H)，6.94(d，J＝7.33Hz，2H)，7.02(m，1H)。
步骤2：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯中加入2，6-二甲基苯磺酰氯获得产物，66％收率。1H MR(400MHz，CDCl3)δppm 1.93(m，2H)，2.50(s，6H)，2.70(m，4H)，2.82(m，2H)，2.93(m，2H)，3.91(s，3H)，4.40(t，J＝6.32Hz，1H)，6.47(d，J＝8.84Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.80(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)，7.00(m，4H)，7.07(d，J＝7.58Hz，2H)，7.22(d，J＝8.08Hz，2H)，7.27(m，7H)，7.40(d，J＝2.02Hz，1H)，7.95(d，J＝8.08Hz，2H)。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，96％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.81(m，2H，)，2.50(s，6H)，2.65(m，4H)，2.81(m，2H)，2.87(m，2H)，6.45(d，J＝8.84Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(m，4H)，7.17(d，J＝7.58Hz，2H)，7.28(d，J＝8.34Hz，2H)，7.33(m，6H)，7.43(d，J＝2.27Hz，1H)，7.70(t，J＝5.81Hz，1H)，7.85(d，J＝8.08Hz，2H)。HRMS[C41H39ClN2O4S+H]计算值691.23919实测值691.23872。
实施例271：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯中加入2，6-二甲基苯磺酰氯(实施例266步骤1)获得产物，88％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.51(s，6H)，2.90(m，2H)，3.06(m，2H)，3.16(t，J＝6.69Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.17(t，J＝6.57Hz，2H)，4.50(t，J＝6.19Hz，1H)，6.53(d，J＝8.84Hz，1H)，6.79(d，J＝9.10Hz，2H)，6.83(m，2H)，7.02(m，4H)，7.06(d，J＝7.58Hz，2H)，7.23(m，1H)，7.28(m，6H)，7.53(d，J＝2.02Hz，1H)，7.93(d，J＝8.84Hz，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，79％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D7)δppm 2.48(s，6H)，2.85(m，2H)，2.95(m，2H)，3.08(t，J＝6.57Hz，2H)，4.15(t，J＝6.69Hz，2H)，6.48(d，J＝8.84Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.84，1.77Hz，1H)，6.90(d，J＝8.84Hz，2H)，6.95(s，1H)，7.01(m，4H)，7.14(d，J＝7.58Hz，2H)，7.29(m，6H)，7.63(d，J＝2.02Hz，1H)，7.73(t，J＝5.94Hz，1H)，7.82(d，J＝8.84Hz，2H)。HRMS[C40H37ClN2O5S+H]计算值693.21845实测值693.21791。
实施例272：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二乙基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：2，6-二乙基苯磺酰氯用2-溴-1，3-二乙基苯按照实施例18步骤1-2的方法制备。反应获得浅黄色油性固体，36％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.13(t，J＝7.33Hz，6H)，3.08(q，J＝7.33Hz，4H)，6.96(d，J＝7.58Hz，2H)，7.10(m，1H)。
步骤2：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯中加入2，6-二乙基苯磺酰氯获得产物，72％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.10(t，J＝7.33Hz，6H)，2.91(m，6H)，2.99(m，2H)，3.11(t，J＝6.69Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.18(t，J＝6.69Hz，2H)，6.49(d，J＝8.84Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.93(d，J＝8.84Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.02(m，4H)，7.17(d，J＝7.58Hz，2H)，7.32(m，5H)，7.38(t，J＝7.71Hz，1H)，7.65(d，J＝2.02Hz，1H)，7.74(t，J＝5.94Hz，1H)，7.85(d，J＝8.84Hz，2H)。
步骤3：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，88％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.10(t，J＝7.33Hz，6H)，2.91(m，6H)，2.98(d，J＝7.83Hz，2H)，3.10(t，J＝6.57Hz，2H)，4.17(t，J＝6.69Hz，2H)，6.49(d，J＝8.84Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.91(d，J＝9.09Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.02(m，4H)，7.17(d，J＝7.58Hz，2H)，7.32(m，5H)，7.38(t，J＝7.58Hz，1H)，7.65(d，J＝2.27Hz，1H)，7.74(t，J＝5.81Hz，1H)，7.83(d，J＝8.84Hz，2H)。HRMS[C42H41ClN2O5S+H]计算值721.24975实测值721.24876。
实施例273：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二乙基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯中加入2，6-二乙基苯磺酰氯(实施例268，步骤1)得到产物，71％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.11(t，J＝7.33Hz，6H)，1.81(m，2H)，2.65(m，4H)，2.84(m，2H)，2.90(m，6H)，3.84(s，3H)，6.44(d，J＝8.84Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(m，4H)，7.19(d，J＝7.58Hz，2H)，7.33(m，7H)，7.40(t，J＝7.71Hz，1H)，7.43(d，J＝2.02Hz，1H)，7.70(t，J＝5.68Hz，1H)，7.86(d，J＝8.34Hz，2H)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，85％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.11(t，J＝7.33Hz，6H)，1.81(m，2H)，2.65(m，4H)，2.84(m，2H)，2.91(m，6H)，6.45(d，J＝8.84Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.02(m，4H)，7.19(d，J＝7.58Hz，2H)，7.28(d，J＝8.34Hz，2H)，7.33(m，5H)，7.40(m，1H)，7.43(d，J＝2.27Hz，1H)，7.70(t，J＝5.68Hz，1H)，7.84(d，J＝8.34Hz，2H)。HRMS C43H43ClN2O4S+H]计算值719.27049实测值719.27028。
实施例274：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：将1，3-二甲氧基苯(1.0eq)溶于乙醚(0.2M)，滴加正丁基锂(1.0eq)。将反应物加热至回流3h。冷却至室温，然后将其置于干冰丙酮浴，冷炔至-50℃。加入溴化物(0.98eq)，让反应物缓慢升至室温。反应物用饱和硫代硫酸钠猝灭，水层用乙醚萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩获得褐色固体。将固体用己烷重结晶获得为白色固体的产物，27％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.83(s，6H)，6.73(d，J＝8.34Hz，2H)，7.30(t，J＝8.34Hz，1H)。
步骤2：2，6-二甲氧基苯磺酰氯用2-溴-1，3-二甲氧基苯按照实施例1步骤1的方法制备。反应得到磺酰氯与另一种产物的白色固体混合物。
步骤3：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯中加入2，6-二甲氧基苯磺酰氯获得产物，72％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.08(m，2H)，3.14(m，2H)，3.20(t，J＝6.69Hz，2H)，3.64(s，6H)，3.88(s，3H)，4.18(t，J＝6.69Hz，2H)，5.41(t，J＝5.68Hz，1H)，6.42(d，J＝8.84Hz，1H)，6.52(d，J＝8.59Hz，2H)，6.79(m，3H)，6.91(s，1H)，7.02(m，4H)，7.25(m，6H)，7.36(t，J＝8.46Hz，1H，7.54(d，J＝2.02Hz，1H)，7.93(d，J＝8.84Hz，2H)。m/z(M-)737。
步骤4：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.08(m，2H)，3.15(m，2H)，3.21(t，J＝6.69Hz，2H)，3.64(s，6H)，4.20(t，J＝6.57Hz，2H)，5.44(m，1H)，6.42(d，J＝8.84Hz，1H)，6.53(d，J＝8.59Hz，2H)，6.79(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)，6.83(d，J＝8.84Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.02(m，4H)，7.25(m，6H)，7.36(t，J＝8.46Hz，1H)，7.54(d，J＝2.02Hz，1H)，7.98(d，J＝8.84Hz，2H)。HRMS[C40H37ClN2O7S+H]计算值725.20729实测值719.27028。
实施例275：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯中加入2，6-二甲氧基苯磺酰氯(实施例270步骤1)获得产物，80％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.94(m，2H)，2.72(m，4H)，3.01(m，4H)，3.59(s，6H)，3.91(s，3H)，5.37(m，1H)，6.37(d，J＝8.84Hz，1H)，6.53(d，J＝8.59Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.98(m，4H)，7.21(d，J＝8.34Hz，2H)，7.26(m，6H)，7.38(m，2H)，7.94(d，J＝8.34Hz，2H)。m/z(M+)737。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，91％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.95(m，2H)，2.74(m，4H)，3.02(m，4H)，3.60(s，6H)，5.41(s，1H)，6.37(d，J＝8.84Hz，1H)，6.53(d，J＝8.59Hz，2H)，6.76(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.99(m，4H)，7.25(m，8H)，7.37(t，J＝8.46Hz，1H)，7.40(d，J＝2.02Hz，1H)，7.99(d，J＝8.34Hz，2H)。HRMS[C41H39ClN2O6S+H]计算值723.22902实测值723.22893。
实施例276：4-{2-[1-二苯甲基-5-硝基-2-(3-苯基甲磺酰基-丙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸
步骤1：将4-硝基苯胺(1.0eq)溶于水(0.8M)和浓HCl(10.8M)。
将一氯化碘(1eq)加入4∶1水和浓HCl(1.3M)的溶液，冷却至0℃。将ICl溶液加入苯胺溶液，反应物在室温下静置20h。将反应物过滤获得黄色固体碘化产物，97.3％收率。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 6.75(d，J＝9.07Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.07，2.47Hz，1H)，8.40(d，J＝2.47Hz，1H)。MS m/z 263(M-H)。
步骤2：将2-碘-4-硝基苯胺(1eq)和二苯甲基溴(1.3eq)溶于二氯乙烷(0.8M)。加入二异丙基乙胺(1.1eq)，将反应物加热至50℃20h。冷却反应混合物，用1N HCl洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。用快速色谱法提纯(含10％乙酸乙酯的己烷)得到烷基化产物，81％收率。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.56(d，J＝4.80Hz，1H)，5.67(d，J＝5.05Hz，1H)，6.36(d，J＝9.10Hz，1H)，7.32(m，6H)，7.38(m，4H)，7.99(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)8.61(d，J＝2.53Hz，1H)。
步骤3：将二苯甲基-(4-硝基-2-碘-苯基)-胺(1eq)、4-(6-羟基-己-3-炔基氧基)-苯甲酸甲酯(1.5eq)、LiCl(1eq)、KOAc(5eq)和醋酸钯(II)(0.04eq)加入装有10mL DMF并且已用氩脱气的圆底烧瓶。将反应物加热至100℃7.5h。然后冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩获得褐色固体。通过快速色谱法提纯获得两种产物，4-{2-[1-二苯甲基-5-硝基-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯和所需的4-{2-[1-二苯甲基-5-硝基-3-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，总收率71％。两种产物不能用快速色谱法分离，一起用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.66(t，J＝5.56Hz，1H)，1.80(t，J＝5.18Hz，1H)，3.14(m，4H)，3.35(m，4H)，3.81(m，2H)，3.87(m，J＝1.52Hz，6H)，3.97(q，J＝6.32Hz，2H)，4.10(t，J＝6.82Hz，2H)，4.31(t，J＝6.19Hz，2H)，6.58(d，J＝4.04Hz，1H)，6.60(d，J＝4.04Hz，1H)，6.67(d，J＝9.10Hz，2H)，6.89(d，J＝8.84Hz，2H)，7.10(m，9H)，7.20(s，1H)，7.32(m，12H)，7.75(m，2H)，7.90(d，J＝8.84Hz，2H)，7.95(d，J＝9.09Hz，2H)，8.52(d，J＝2.27Hz，1H)，8.59(d，J＝2.27Hz，1H)。
步骤4：将前一步骤的位置异构体(1.0eq)溶于THF。加入三乙胺(1.2eq)和甲磺酰氯(1.2eq)。搅拌反应物直至TLC监测显示初始原料耗尽为止。反应物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后浓缩。反应得到不可分离的异构体混合物，100％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.81(s，3H)，2.90(s，3H)，3.35(m，8H)，3.87(m，J＝1.52Hz，6H)，4.07(t，J＝6.19Hz，2H)，4.14(t，J＝7.20Hz，2H)，4.30(t，J＝6.06Hz，2H)，4.49(t，J＝6.69Hz，2H)，6.62(d，J＝6.57Hz，1H)，6.65(d，J＝6.57Hz，1H)，6.69(d，J＝8.84Hz，2H)，6.88(d，J＝9.09Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.10(dd，J＝7.71，4.67Hz，8H)，7.23(s，1H)，7.34(m，12H)，7.79(m，2H)，7.91(d，J＝8.84Hz，2H)，7.96(d，J＝8.84Hz，2H)，8.49(d，J＝2.27Hz，1H)，8.62(d，J＝2.02Hz，1H)。
步骤5：将以上的粗制甲磺酸酯混合物(1eq)和叠氮化钠(2.2eq)溶于DMSO(0.05M)。在室温搅拌反应物直至TLC监测显示初始原料耗尽为止。反应物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩获得所需叠氮化物，定量产量。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.12(m，4H)，3.33(m，6H)，3.64(t，J＝6.82Hz，2H)，3.88(m，J＝1.52Hz，6H)，4.05(t，J＝6.32Hz，2H)，4.29(t，J＝6.19Hz，2H)，6.65(m，4H)，6.87(d，J＝8.84Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.10(m，8H)，7.21(s，1H)，7.34(m，12H)，7.78(m，2H)，7.91(d，J＝8.84Hz，2H)，7.96(d，J＝8.84Hz，2H)，8.49(d，J＝2.27Hz，1H)，8.61(d，J＝2.27Hz，1H)。
步骤6：将步骤5所得不可分离的叠氮化物混合物(1.0eq)和三苯基膦(1.1eq)溶于THF，在室温搅拌直至TLC监测显示初始原料耗尽，得到具有较高Rf的产物为止。反应物中加入1ml水，继续在室温搅拌直至TLC证实具有较高Rf的中间体消失为止。真空除去THF，将所得固体溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。通过快速色谱法提纯得到43％总收率的还原产物。用快速色谱法(含0.25％甲醇的二氯甲烷至含10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱)分离位置异构体。通过NMR鉴定各位置异构体，所需化合物4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.30(m，6H)，3.88(s，3H)，4.27(t，J＝6.57Hz，2H)，6.56(d，J＝9.35Hz，1H)，6.88(d，J＝9.10Hz，2H)，7.10(dd，J＝6.44，2.65Hz，4H)，7.32(m，7H)，7.72(dd，J＝9.09，2.27Hz，1H)，7.95(d，J＝8.84Hz，2H)，8.60(d，J＝2.27Hz，1H)。MS m/z 550(M+)。
步骤7：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯中加入α-甲苯磺酰氯获得产物，61％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.89(m，2H)，3.09(m，2H)，3.25(t，J＝6.06Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.09(s，2H)，4.15(m，1H)，4.25(t，J＝6.06Hz，2H)，6.61(d，J＝9.35Hz，1H)，6.84(d，J＝8.84Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.07(m，4H)，7.20(m，J＝8.08，1.52Hz，2H)，7.32(m，9H)，7.77(dd，J＝9.10，2.27Hz，1H)，7.95(d，J＝9.10Hz，2H)，8.59(d，J＝2.27Hz，1H)。MS m/z 703(M-H)。
步骤8：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，75％收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.90(m，2H)，3.10(m，2H)，3.26(t，J＝6.06Hz，2H)，4.10(s，2H)，4.26(t，J＝6.06Hz，2H)，4.37(t，J＝6.19Hz，1H)，6.61(d，＝9.35Hz，1H)，6.85(d，J＝9.09Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.07(m，4H)，7.20(m，2H)，7.32(m，9H)，7.76(dd，J＝9.10，2.27Hz，1H)，7.97(d，J＝8.84Hz，2H)，8.58(d，J＝2.27Hz，1H)。HRMS：C39H35N3O7S计算值，689.2196；(ESI+)实测值690.22581。
实施例277：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({2-(2-氯-1-甲基乙基)苯}-磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)丙基]苯甲酸
步骤1：照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入2-(2-氯1-甲基乙基)苯磺酰氯获得产物，65％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。HRMS[C42H40Cl2N2O4S+H]计算值739.21586实测值739.21611。
实施例278：4-[2-(1-二苯甲基-2-{2-[(2-(2-氯-1-甲基乙基)苯)氨基]乙基}-5-氯-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2-(2-氯-1-甲基乙基)苯磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，61％收率。
步骤2：酯中间体按照实施例1步骤8水解获得标题酸，90％收率。m/z(M-1)＝739.3
实施例279：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和2，6-二甲基苄基磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，45％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，88％收率。m/z(M-1)＝738.2
实施例280：4-[3-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[(环丙基磺酰基)氨基]-乙基}-1H-吲哚-3-基)丙基]苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和环丙烷磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，83％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，80％收率。HRMS C36H35ClN2O4S计算值，626.2006；(ESI+)实测值，627.20734。
实施例281：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入□-苯基乙磺酰氯(按照J.Org.Chem.1984，49，5124-5131的方法制备)获得产物，77％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，82％收率。HRMS C41H39ClN2O4S计算值，690.2313；(ESI+)实测值，691.2383。
实施例282：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-苯基乙基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和□-苯基乙磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，81％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，85％收率。HRMS C40H37ClN2O5S计算值，692.2115；(ESI+)实测值，693.2185。
实施例283：2-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-苯基甲磺酰基-氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸
步骤1：粗制2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醇(实施例142步骤6)用3-羟基苯甲酸甲酯按照实施例142步骤8的方法处理获得所需3-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯，85％收率。
步骤2：按照实施例142步骤9的方法制备脱去保护的化合物。粗制3-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤3-5：3-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯按照实施例146步骤3-7的方法制备，57％(3个步骤)。
步骤6：按照实施例1步骤7的方法，3-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯中加入α-甲苯磺酰氯获得产物，73％收率。
步骤7：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，88％收率。HRMS[C39H35ClN2O5S+H]计算值679.2028实测值679.2029。
实施例284：2-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(3，4-二氯-苯基甲磺酰基氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，3-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例279步骤5)中加入3，4-二氯苯基甲磺酰氯获得产物，84％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，91％收率。HRMS[C39H33Cl3N2O5S+H]计算值747.12486实测值747.12423。
实施例285：3-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-苯基甲磺酰基氨基乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸
步骤1：粗制2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醇(实施例142步骤6)用2-羟基-苯甲酸甲酯按照实施例142步骤8的方法处理获得所需2-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯，60％收率。
步骤2：按照实施例142步骤9的方法制备脱去保护的化合物。
粗制2-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤3-5：2-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯按照实施例146步骤3-7的方法制备，60％(3个步骤)。
步骤6：按照实施例1步骤7的方法，2-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯中加入α-甲苯磺酰氯获得产物，90％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS[C39H35ClN2O5S+H]计算值679.2028实测值679.20358。
实施例286：3-(2-{1-二苯甲基-5-氯-2-[2-(3，4-二氯-苯基甲磺酰基氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲酸
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，2-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例281步骤5)中加入3，4-二氯苯基甲磺酰氯获得产物，84％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，89％收率。HRMS[C39H33Cl3N2O5S+H]计算值747.12486实测值747.12457。
实施例287：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({[(2，4-二氯苯基)硫基]甲基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，4-(2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-氯甲磺酰基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入2，4-二氯噻吩。粗产物通过制备型HPLC提纯，50％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。m/z(M-1)776.92。
实施例288：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({[(2，4-二氟苯基)硫基]甲基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：按照实施例81步骤2的方法，4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-氯甲烷磺酰基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例81步骤1)中加入2，4-二氟噻吩。粗产物通过制备型HPLC提纯，27％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，100％收率。m/z(M-1)744.97。
实施例289：4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({[(3，4-二氯苯基)亚磺酰基]甲基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸
步骤1：将4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[({[(3，4-二氯苯基)硫基]甲基}磺酰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-3-基)乙氧基]苯甲酸甲酯(实施例219步骤1)在THF中用mCPBA(1.1eq)氧化，粗产物通过快速色谱柱提纯(30％EtOAc/己烷)，42％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，93％收率。m/z(M-1)795.14。
实施例290：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-羟基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：将4-[2-(1-二苯甲基-5-氯-2-{2-[2-(2-甲基-戊-2，4-二烯基氧基)-苯磺酰基氨基]-乙基}-1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯甲酸(0.55g，0.70mmol)(实施例183步骤1)用10％Pd/C(55mg)在MeOH(30mi)和EtOH(20ml)中氢化。将所得混合物通过硅藻土过滤，浓缩。残余物用色谱法处理(35-40％EtOAC/己烷)获得所需产物(0.50g，95％)。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，90％收率。HRMS：C38H33ClN2O6S计算值，680.1748；(ESI+)实测值，681.18118
实施例291：N-{2-[1-二苯甲基-5-氯-3-(2-{4-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-叉)甲基]苯氧基}乙基)-1H-吲哚-2-基]乙基}-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺
步骤1：根据实施例189步骤1的条件，2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醇(实施例142步骤6)与4-羟基-苯甲醛偶合得到4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-苯甲醛，70％收率。
步骤2：以上的甲硅烷基醚按照实施例142步骤9的方法脱去保护获得4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1#H！-吲哚-3-基]-乙氧基}苯甲醛，90％收率。
步骤3：如下活化以上的醇：按照实施例142步骤10的方法转化为甲磺酸酯获得所需甲磺酸酯，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤4：将以上的甲磺酸酯在实施例142步骤11介绍的条件下处理得到4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲醛，98％收率(2个步骤)。
步骤5：将4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-苯甲醛(1.29g，2.41mmol，1.0eq)、2，4-噻唑烷二酮(0.41g，3.13mmol，1.3eq)和哌啶(0.12ml，1.21mmol，0.5eq)的EtOH(125ml)混合物回流过夜。真空除去EtOH。残余物用EtOAc稀释，依次用水、盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥后浓缩，残余物用色谱法处理(30-35％EtOAc/己烷)获得5-(4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮(1.33g，87％)。
步骤6：步骤5产物的THF(80ml)溶液中小批量加入Ph3P。将混合物搅拌1天。加入水3ml，再搅拌2天。所产生的固体被LC/MS鉴定为以上叠氮化物的三苯基膦亚胺，滤出所得固体(60％)。
步骤7：按照实施例1步骤7的方法，将步骤6所得亚胺(250mg，0.29mmol，1.0eq)和(3，4-二氯苯基)甲基磺酰氯的二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠(5ml)溶液搅拌过夜获得产物，7％收率。m/z(M-1)830.45
实施例292：N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-3-{2-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-叉甲基)-苯氧基]-乙基}-1-H-吲哚-2-基)-乙基]-2-甲基-苯磺酰胺
步骤1：按照实施例1步骤7的方法，将实施例287步骤6所得三苯基膦亚胺(300mg，0.35mmol，1.0eq)和2-甲基-苯磺酰氯在二氯甲烷(15ml)和饱和碳酸氢钠(5ml)中的混合物搅拌过夜获得产物，3％收率。HRMS[C42H36ClN3O5S-H]计算值760.1723实测值760.1728。
实施例293：4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：照实施例1步骤7的方法，4-{3-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸甲酯(实施例42步骤6)中加入1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰氯获得产物，70％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，92％收率。HRMS[C37H35ClN4O4S+H]计算值667.2141实测值667.2137。
实施例294：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸
步骤1：此化合物用4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸甲酯(实施例1步骤6)和1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰氯按照实施例1步骤7的方法制备，76％收率。
步骤2：按照实施例1步骤8水解酯中间体获得标题酸，87％收率。HRMS[C36H·33ClN4O5·S+H]计算值669.1933实测值669.1933。
实施例295：4-{3-[1-二苯甲基-2-(2-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸
步骤1：将4-碘代苯甲酸甲酯(5.3g，20.2mmol)、烯丙基醇(1.78g，30.3mmol)、碳酸氢钠(4.24g，50.5mmol)、Pd(OAc)2(0.14g，0.60mol)、(n-Bu)4NBr(6.55g，20.2mmol)和4-A分子筛(4.1g)的无水DMF(69mL)混合物在室温下搅拌4天。通过硅藻土过滤反应混合物，将滤液倾入水中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。快速色谱法(硅胶，10-20％EtOAc-己烷)提纯得到2.11g(85％基于回收的初始原料)为澄清油状的所需4-(3-氧代-丙基)-苯甲酸甲酯。
步骤2：2-甲基-1H-吲哚(0.86g，5.2mmol)和4-(3-氧代-丙基)-苯甲酸甲酯(1.0g，5.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入TFA(1.78g，15.6mmol)，接着加入三乙基硅烷(1.81g，15.6mmol)。搅拌反应混合物过夜，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)猝灭，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，残余物用快速柱色谱法提纯(10-20％EtOAc/己烷)获得所需4-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯甲酸甲酯，88％(1.67g)收率。
步骤3：在氮气氛下，向步骤2的产物(1.66g，4.86mmol)的DMF(20mL)溶液加入NaH(60％分散于矿物油中，0.24g，5.83mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后滴加二苯甲基溴(1.8g，7.29mmol)的DMF(5mL)溶液。在室温搅拌此反应混合物过夜。反应混合物中加入水(500mL)，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后减压浓缩至褐色浆状物，通过硅胶色谱法提纯(用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)分离出白色固体4-[3-(1-二苯甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯甲酸甲酯，76％(1.47g)收率。
步骤4：将以上产物(1.46g，2.87mmol)溶于CCl4(14.5mL)，然后加入NBS(1.02g，5.73mmol)和过氧化苯甲酰(2mg)。将反应混合物加热至回流1h(直到所有的初始原料消失)。冷却混合物至室温，过滤，用CCl4洗涤固体。蒸发滤液至褐色残余物，将其溶于丙酮(40mL)和水(4mL)，将Ag2CO3(1.75g，3.16mmol)加入该溶液，在室温搅拌过夜后，通过硅藻土过滤，减压蒸发溶剂，残余物中加入水。用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至浆状物，将其通过10％EtOAc/己烷提纯分离出4-[3-(1-二苯甲基-2-甲酰基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(1.13g)，85％收率。或者与NBS反应所得二溴化物可以倾入DMSO中(10-20％(重量)浓度)，在室温下搅拌30min。确定反应完成后，将其倾入水中，过滤分离所得沉淀，滤饼用水洗涤后干燥获得基本定量的产量。
步骤5：以上吲哚(0.52g，1mmol)的CH3NO2(6.2mL)溶液中加入NH4OAc(0.077g，1mmol)，将混合物加热至回流1h，然后加入NH4OAc(0.077g，1mmol)，再连续回流加热1h，再次加入NH4OAc(0.077g，1mmol)，再继续加热1h。让反应混合物达到室温，加入EtOAc(50mL)，然后加入100mL水。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至黄色泡沫状，将其用色谱法提纯(用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)获得黄色泡沫状4-{3-[1-二苯甲基-2-(2-硝基-乙烯基)-1H-吲哚-3-基]-丙基}-苯甲酸甲酯，75％收率(0.38g)。
步骤6：如下制备Zn(Hg)：将HgCl2(3.4g，7.2mmol)加入在100mL烧杯中的Zn粉(34.68g，530.35mmol)和5％HCl(38mL)的混合物，将混合物剧烈搅拌10min。倾析水相，再次加入38mL 5％HCl，将混合物搅拌10min。倾析水相。将此固体加入乙烯基硝基化合物6(15g，26.57mmol)的THF(660mL)和浓HCl(64.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1h，然后在回流下搅拌15min。冷却反应混合物至室温，通过硅藻土过滤。将氢氧化铵水溶液(200mL)加入滤液，搅拌15min，减压除去THF。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至褐色泡沫状物，将其用柱色谱法提纯，开始用CHCl3洗脱柱除去非极性杂质，然后用2％MeOH/CHCl3分离所需4-{3-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-1H-吲哚-3-基]-丙基}苯甲酸甲酯，40％收率(6.1g)。
步骤7：以上胺(1.0eq)和饱和碳酸氢钠(0.14M)的二氯甲烷(0.07M)溶液中加入2-氯-苯磺酰氯(1.0eq)。在1h后，将混合物倾入饱和碳酸氢钠中，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后通过柱色谱法提纯获得92％所需4-(3-{1-二苯甲基-2-[2-(2-氯-苯磺酰基氨基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}丙基)-苯甲酸甲酯。
步骤8：如下水解所得酯：与1N NaOH(5eq)在THF(0.07M)和足量的MeOH中搅拌，产生澄清溶液。通过TLC监测(10％MeOH-二氯甲烷)反应中初始原料的消耗情况。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，用水稀释，用1M HCl酸化至pH 2-4。水相用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩获得标题化合物，56％收率。m/z(M-1)663.2
实施例296：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}-2-氟苯甲酸
步骤1：将[(3，4-二氯苯基)甲基]磺酰氯(0.07g，0.24mmol)加入搅拌下的4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯(实施例190步骤6，0.17g，0.2mmol)和碳酸钾(0.055g，0.4mmol)在二氯甲烷(2mL)和水(0.7mL)中的混合物。在室温下2h后，将混合物用二氯甲烷(10mL)萃取，萃取液用0.5N NaOH、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。通过硅胶过滤二氯甲烷溶液，蒸发滤液。所得残余物用乙醚和己烷的混合物研磨获得0.15g白色固体4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}-乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}-2-氟苯甲酸乙酯；mp 83-85℃；HRMS：C41H36Cl3FN2O5S计算值，792.1395；(ESI+)实测值，793.14729。
步骤2：将4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}-乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}-2-氟苯甲酸乙酯(0.11g，0.14mmol)、THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和1N NaOH(0.5mL)一起搅拌过夜。除去溶剂，将所得残余物溶于水。溶液用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸钠干燥，蒸发。所得残余物用乙醚和己烷的混合物研磨获得0.10g白色固体4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}-2-氟苯甲酸；mp117-119℃；HRMS：C39H32Cl3FN2O5S计算值，764.1082；(ESI+)实测值，787.09794
实施例297：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}-2-氟苯甲酸
步骤1：将[(2-氯苯基)甲基]磺酰氯(0.14g，0.6mmol)加入搅拌下的4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯(实施例190步骤6，0.12g，0.2mmol)和碳酸钾(0.11g，0.8mmol)在二氯甲烷(2mL)和水(1mL)中的混合物。在室温下2h后，将混合物用二氯甲烷(10mL)萃取，萃取液用0.5N NaOH、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。二氯甲烷溶液通过硅胶过滤，蒸发滤液。所得残余物用乙醚和己烷的混合物研磨获得0.07g白色固体4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}-2-氟苯甲酸乙酯。
步骤2：将4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}-2-氟苯甲酸乙酯(0.06g，0.1mmol)、THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和1N NaOH(0.5mL)一起搅拌过夜。除去溶剂，将所得残余物溶于水。将溶液用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸钠干燥，蒸发。所得残余物用乙醚和己烷的混合物研磨获得0.06g乳白色固体4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}-2-氟苯甲酸；mp 132-135℃；MS(ESI)m/z 729.74((M-H)-)；HRMS：C39H33Cl2FN2O5S计算值，730.1471；(ESI+)实测值，731.15514。
实施例298：3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酸
步骤1：将[(3，4-氯苯基)甲基]磺酰氯(0.06g，0.2mmol)加入搅拌下的3-(4-{2-[2-(2-氨基乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙磺酰基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸乙酯(0.09g，0.14mmol)和碳酸钾(0.04g，0.28mmol)在二氯甲烷(2mL)和水(0.7mL)中的混合物。在室温下2h后，将混合物用二氯甲烷(10mL)萃取，萃取液用0.5N NaOH、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。通过硅胶过滤二氯甲烷溶液，蒸发滤液。所得残余物用乙醚和己烷的混合物研磨获得0.04g白色固体3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酸乙酯。
步骤2：将3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}-乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酸乙酯(0.04g，0.05mmol)、THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)、1N NaOH(0.5mL)一起搅拌过夜。除去溶剂，将所得残余物溶于水。将溶液用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸钠干燥，蒸发。所得残余物用乙醚和己烷的混合物研磨获得0.04g白色固体3-[4-({2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)-磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酸；mp 207-208℃；MS(ESI)m/z 849.1(M-H)；HRMS：C43H41Cl3N2O6S2计算值，850.1472；(ESI+)实测值，851.1545。
实施例299：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}-2-甲氧基苯甲酸
步骤1：将2，4-二羟基-苯甲酸甲酯(11.76g，70mmol)溶于乙醚(175mL)。然后加入Et3N(10.78mL，77mmol)、Ac2O(7.28mL，77mmol)、DMAP(催化量)。然后在室温下搅拌反应溶液1h。然后通过旋转蒸发浓缩反应溶液，所得残余物用硅胶柱以及作为洗脱剂的二氯甲烷提纯。获得3.44g 4-乙酰氧基-2-羟基-苯甲酸甲酯，23％收率。
步骤2：将MeOH(0.3mL，7.4mmol)加入步骤1产物(0.962g，4.6mmol)、Ph3P(1.79g，6.8mmol)、二氯甲烷(10mL)。然后将DEAD(1.32mL，8.4mmol)加入反应物。在室温下搅拌反应物4天。通过旋转蒸发浓缩反应溶液，所得残余物用硅胶制备型板和作为洗脱剂的1∶3EtOAc/己烷提纯获得1.10g 4-乙酰氧基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，定量产量。
步骤3：将0.1N NaOH(10mL，1mmol)加入步骤2产物(1.10g，4.9mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)溶液。反应物在室温下搅拌3天。通过旋转蒸发浓缩反应溶液，将所得残余物溶于水。将溶液用1NHCl中和，形成沉淀。收集沉淀后用水和己烷洗涤。获得0.29g 4-羟基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，33％收率。
步骤4：将2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醇(实施例142步骤6，0.503g，0.78mmol)加入羟基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.29g，1.6mmol)、Ph3P(0.312g，1.2mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物。然后将DEAD(0.2mL，1.3mmol)加入反应物。在室温搅拌反应物过夜。通过旋转蒸发浓缩反应溶液，所得残余物用硅胶制备型板和作为洗脱剂的二氯甲烷提纯。获得0.25g4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，40％收率。
步骤5：将TBAF(1M的THF溶液)(0.37mL，0.37mmol)加入4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.25g，0.31mmol)的THF(4mL)溶液。在室温下搅拌反应物30min。通过旋转蒸发浓缩反应溶液，所得残余物用硅胶制备型板和作为洗脱剂的1∶9EtOAc/二氯甲烷提纯。获得0.11g 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(白色固体)，62％收率。
步骤6：在0℃将MeSO2Cl(0.03mL，0.39mmol)和Et3N(0.07mL，0.48mmol)加入步骤5所得醇(0.11g，0.19mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。在0℃搅拌反应物1h，然后升至室温，再搅拌1h。通过旋转蒸发浓缩反应溶液。获得0.123g 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-甲磺酰基氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，定量产量。
步骤7：将以上甲磺酸酯(0.123g，0.19mmol)溶于DMF(5mL)。加入NaN3(0.065g，1.0mmol)，将混合物加热至60℃，搅拌3h。将反应物冷却至室温，加入水。用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机物，过滤，通过旋转蒸发浓缩。进一步高真空干燥。获得0.110g 4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，97％收率。
步骤8：将Ph3P(聚合物载体：3mmol Ph3P/g)(0.110g，0.33mmol)加入步骤7叠氮化物(0.110g，0.18mmol)的THF(2mL)溶液。在室温下搅拌反应物24h。然后加入水(0.5mL)，在室温搅拌反应物过夜。过滤反应溶液，通过旋转蒸发浓缩滤液。所得残余物用硅胶制备型板和作为洗脱剂的含2％MeOH的二氯甲烷提纯。获得0.012g 4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，12％收率。
步骤9：将饱和Na2CO3水溶液(2mL)加入步骤8的胺(0.012g，0.021mol)和[(3，4-二氯苯基)甲基]磺酰氯(0.010g，0.039mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。在室温搅拌反应物2h。然后分离反应溶液，收集有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤，通过旋转蒸发浓缩有机溶液。所得残余物用硅胶制备型板和作为洗脱剂的含2％MeOH的二氯甲烷提纯。获得0.016g所需磺酰胺(白色固体)，96％收率。m/z(M+1)793
步骤10：将1N NaOH(1mL)加入步骤9所得酯(0.016g，0.020mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)溶液。在室温下搅拌反应物5天。通过旋转蒸发除去THF和MeOH。用二氯甲烷萃取，分离后收集水层。用1N HCl中和水层，收集所得沉淀。获得0.013g标题酸(黄色固体)，84％收率。m/z(M-1)777。
实施例300：4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苄基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}-2-异丙氧基苯甲酸
步骤1：将异丙醇(0.63mL，8.2mmol)加入4-乙酰氧基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(实施例299步骤1，1.18g，5.6mmol)、Ph3P(1.84g，7.0mmol)和二氯甲烷(15mL)的混合物。然后将DEAD(1.12mL，7.1mmol)加入反应物。在室温下搅拌反应物2天。通过旋转蒸发浓缩反应溶液，所得残余物用硅胶制备型板和作为洗脱剂的1∶5EtOAc/己烷提纯。获得1.11g 4-乙酰氧基-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯，79％收率。
步骤2：将0.1N NaOH(10mL，1mmol)加入4-乙酰氧基-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯(0.91Og，3.6mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)溶液。在室温下搅拌反应物3天。通过旋转蒸发浓缩反应溶液，将所得残余物溶于水。溶液用1N HCl中和，形成沉淀。收集沉淀，用水和己烷洗涤。获得0.870g 4-羟基-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯，定量产量。
步骤3：将2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙醇(实施例142步骤6，0.500g，0.78mmol)加入4-羟基-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯(0.328g，1.6mmol)、Ph3P(0.312g，1.2mmol)和二氯甲烷(1OmL)的混合物。然后将DEAD(0.2mL，1.3mmol)加入反应物。在室温搅拌反应物过夜。通过旋转蒸发浓缩反应溶液，所得残余物用硅胶制备型板和作为洗脱剂的二氯甲烷提纯。获得0.20g 4-(2-{1-二苯甲基-2-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-5-氯-1H-吲哚-3-基}-乙氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯，31％收率。
步骤4：将TBAF(1M的THF溶液)(0.29mL，0.29mmol)加入步骤3所得甲硅烷基醚(0.20g，0.24mmol)的THF(4mL)溶液。在室温下搅拌反应物30min。通过旋转蒸发浓缩反应溶液，所得残余物用硅胶制备型板和作为洗脱剂的1∶9EtOAc/二氯甲烷提纯。获得0.10g4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯(褐色固体)，70％收率。
步骤5：在0℃将甲磺酰氯(0.03mL，0.39mmol)和Et3N(0.06mL，0.43mmol)加入步骤4所得醇(0.10g，0.17mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。在0℃搅拌反应物1h，然后升至室温，再搅拌1h。通过旋转蒸发浓缩反应溶液。获得0.115g 4-{2-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-甲磺酰基氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯，定量产量。
步骤6：将步骤5所得甲磺酸酯(0.115g，0.17mmol)溶于DMF(5mL)。加入NaN3(0.065g，1.0mmol)，将混合物加热至60℃，搅拌3h。将反应物冷却至室温，加入水。用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机物，过滤后通过旋转蒸发浓缩。进一步高真空干燥。获得0.100g 4-{2-[2-(2-叠氮基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯，94％收率。
步骤7：将Ph3P(聚合物载体：3mmol Ph3P/g)(0.100g，0.30mmol)加入步骤6叠氮化物(0.100g，0.16mmol)的THF(2mL)溶液。在室温下搅拌反应物24h。然后加入水(0.5mL)，在室温搅拌反应物过夜。过滤反应溶液，通过旋转蒸发浓缩滤液。所得残余物用硅胶制备型板和作为洗脱剂的含2％MeOH的二氯甲烷提纯。获得0.020g 4-{2-[2-(2-氨基-乙基)-1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙氧基}-2-异丙氧基-苯甲酸甲酯，21％收率。
步骤8：将饱和Na2CO3水溶液(2mL)加入步骤7所得胺(0.020g，0.034mmol)和[(3，4-二氯苯基)甲基]磺酰氯(0.015g，0.058mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。在室温下搅拌反应物2h。然后分离反应溶液，收集有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后通过旋转蒸发浓缩有机溶液。所得残余物用硅胶制备型板和作为洗脱剂的含2％MeOH的二氯甲烷提纯。获得0.022g所需磺酰胺(白色固体)，79％收率。m/z(M+1)821
步骤9：将1N NaOH(1mL)加入步骤8所得酯(0.022g，0.027mol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)溶液。在室温下搅拌反应物5天。通过旋转蒸发除去THF和MeOH。用二氯甲烷萃取，分离后收集水层。用1N HCl中和水层，收集所得沉淀。获得0.021g标题酸(黄色固体)，96％收率。m/z(M-1)805。
活性检测
香豆素测定
按照以前的报道(Huang，Z等，1994，Nalytical Biochemistry 222，110-115)，将6-庚酸7-羟基香豆素酯用作cPLA2的单体底物。将抑制剂与含有60μM 6-庚酸7-羟基香豆素酯的200μl测定缓冲液(80mMHeped，pH 7.5，1mM EDTA)混合。通过加入含4μgcPLA2的50μl测定缓冲液诱发反应。用荧光计在360nm激发并于460nm监测发射，监测6-庚酸7-羟基香豆素酯的水解。酶活性与每分钟在460nm发射的增加成比例。在cPLA2抑制剂存在下，增加的速率较小。
实施例# 香豆素 ICSO(uM) 实施例1 0.42 实施例2 2 实施例3 2.5 实施例4 56 实施例5 3 实施例6 2.0 实施例7 0.55 实施例8 2 实施例9 0.7 实施例10 0.57 实施例11 0.45 实施例12 150 实施例13 0.64 实施例14 0.8 实施例15 0.63 实施例16 0.98 实施例17 0.2 实施例18 0.4 实施例19 0.31 实施例20 1.1 实施例21 1.1 实施例22 1.8 实施例23 1.5 实施例24 0.34 实施例25 3.4 实施例26 1.1
实施例27 0.8 实施例28 0.95 实施例29 0.19 实施例30 0.15 实施例31 0.15 实施例32 0.085 实施例33 2.9 实施例35 0.33 实施例36 0.5 实施例37 0.37 实施例38 0.5 实施例39 0.32 实施例40 0.73 实施例41 0.2 实施例42 0.18 实施例43 0.2 实施例44 0.25 实施例45 4.7 实施例46 4.8 实施例47 0.58 实施例48 2.35 实施例49 1.1 实施例50 0.69 实施例51 2.2 实施例52 0.13 实施例53 0.37 实施例54 0.31
实施例55 0.26 实施例56 0.13 实施例57 0.28 实施例58 0.36 实施例59 0.29 实施例60 0.15 实施例61 0.34 实施例62 0.38 实施例63 0.30 实施例64 0.12 实施例65 0.13 实施例66 0.15 实施例67 0.14 实施例68 0.16 实施例69 0.15 实施例70 0.18 实施例71 0.45 实施例72 0.28 实施例73 0.30 实施例74 0.28 实施例75 0.4 实施例76 0.4 实施例77 0.48 实施例78 0.34 实施例79 0.15 实施例80 3.7 实施例81 0.47 实施例82 0.5
实施例83 0.45 实施例84 0.5 实施例85 0.4 实施例86 0.6 实施例87 1.2 实施例88 ＜7.4 实施例89 0.38 实施例90 0.65 实施例91 0.5 实施例82 1.0 实施例93 0.56 实施例94 0.8 实施例95 0.85 实施例96 0.95 实施例97 0.95 实施例98 1.1 实施例99 1.0 实施例100 0.12 实施例101 0.1 实施例102 0.19 实施例103 1.1 实施例104 1.1 实施例105 0.65 实施例106 0.22 实施例107 0.33 实施例108 0.15 实施例109 0.4 实施例110 0.5
实施例111 1.0 实施例112 1.2 实施例113 1.3 实施例114 1.1 实施例115 0.9 实施例116 1.2 实施例117 1.6 实施例118 0.4 实施例119 0.4 实施例120 0.4 实施例121 0.46 实施例122 2.5 实施例123 1.5 实施例124 0.8 实施例125 1.4 实施例126 0.2 实施例127 0.2 实施例128 0.32 实施例129 0.13 实施例130 0.17 实施例131 0.2 实施例132 0.2 实施例133 0.09 实施例134 ＞1 实施例135 0.2 实施例136 0.18 实施例137 NT 实施例138 0.2 实施例139 1.7 实施例140 0.2
实施例141 0.17 实施例142 NT 实施例143 NT 实施例144 NT 实施例145 NT 实施例146 NT 实施例147 NT 实施例148 NT 实施例149 NT 实施例150 NT 实施例151 NT 实施例152 0.32 实施例153 0.16 实施例154 0.35 实施例155 0.45 实施例156 0.16 实施例157 0.2 实施例158 0.2 实施例159 0.65 实施例160 0.19 实施例161 0.32 实施例162 1.0 实施例163 0.3 实施例164 0.2 实施例165 0.53 实施例166 0.4 实施例167 0.19 实施例168 0.27 实施例169 0.46 实施例170 0.95 实施例171 0.36 实施例172 0.35
实施例173 0.4 实施例174 1.1 实施例175 0.37 实施例176 0.4 实施例177 0.9 实施例178 0.65 实施例179 0.9 实施例180 0.23 实施例181 0.32 实施例182 0.6 实施例183 0.17 实施例184 0.35 实施例185 0.17 实施例186 0.1 实施例187 0.2 实施例188 NT 实施例189 NT 实施例190 0.53 实施例191 0.2 实施例192 ＜3.7 实施例193 1.8 实施例194 1 实施例195 1 实施例196 0.56 实施例197 0.4 实施例198 0.7 实施例199 0.45 实施例200 0.35 实施例201 0.35 实施例202 0.3 实施例203 0.69 实施例204 0.2
实施例205 0.37 实施例206 0.5 实施例207 1.4 实施例208 0.24 实施例209 0.35 实施例210 0.15 实施例211 0.4 实施例212 0.18 实施例213 0.45 实施例214 NT 实施例215 NT 实施例216 NT 实施例217 2.6 实施例218 0.14 实施例219 0.4 实施例220 0.4 实施例221 0.5 实施例222 0.19 实施例223 0.6 实施例224 0.25 实施例225 0.4 实施例226 0.14 实施例227 0.16 实施例228 0.4 实施例229 0.5 实施例230 0.15 实施例231 0.25 实施例232 0.13 实施例233 0.34 实施例234 0.23 实施例235 0.18 实施例236 0.085
实施例237 0.2 实施例238 0.25 实施例239 0.48 实施例240 0.32 实施例241 0.54 实施例242 1.3 实施例243 0.75 实施例244 1.3 实施例245 0.9 实施例246 1.2 实施例247 1.2 实施例248 1.2 实施例249 0.67 实施例250 2.1 实施例251 1.5 实施例252 0.73 实施例253 0.75 实施例254 0.26 实施例255 0.5 实施例256 0.6 实施例257 0.5 实施例258 0.8 实施例259 0.2 实施例260 0.37 实施例261 0.25 实施例262 0.53 实施例263 0.32 实施例264 0.4 实施例265 0.37 实施例266 0.16 实施例267 0.074 实施例268 0.09
实施例269 0.15 实施例270 0.14 实施例271 0.15 实施例272 0.1 实施例273 0.11 实施例274 NT 实施例275 0.24 实施例276 0.32 实施例277 0.6 实施例278 1.9 实施例279 0.16 实施例280 0.35 实施例281 NT 实施例282 NT 实施例283 0.5 实施例284 0.4 实施例285 NT 实施例286 NT 实施例287 0.42 实施例288 0.4 实施例289 0.9 实施例290 NT 实施例291 NT 实施例292 NT 实施例293 NT 实施例294 NT 实施例295 0.55 实施例296 0.32 实施例297 0.3 实施例298 0.19 实施例299 1.0 实施例300 ＞2
本发明化合物抑制cPLA2活性，这种活性是提供环加氧酶-1或2以及5-脂氧合酶的花生四烯酸酶底物所必需的，所述两种酶分别引起前列腺素和白三烯的产生。此外，cPLA2活性是产生PAF的前体溶血磷脂所必需的。因此，这些化合物可用于治疗和预防涉及白三烯、前列腺素或PAF的疾病状态。此外，在不止一种的所述致病因子起作用的疾病中，需要cPLA2抑制剂比白三烯、前列腺素或PAF受体拮抗剂更有效，也比环加氧酶或5-脂氧合酶抑制剂更有效。
因此，本发明的化合物、药用组合物以及治疗方案可用于治疗和预防通过环加氧酶-2、环加氧酶-1和5-脂氧合酶抑制剂治疗的疾病以及通过PAF、白三烯或前列腺素的受体拮抗剂治疗的疾病。本发明化合物可治疗的疾病包括但不限于：肺部疾病包括例如哮喘、慢性支气管炎以及相关阻塞性气道疾病；变应性和变态反应例如变应性鼻炎、接触性皮炎、过敏性结膜炎等；炎症例如关节炎或炎性肠病；皮肤病例如牛皮癣、特应性湿疹、痤疮、UV损害、烧伤和皮炎；心血管疾病例如动脉粥样硬化、咽痛、心肌梗塞、高血压、血小板聚集等；免疫学或化学性肾机能不全。所述药物还可以为细胞保护药物，用于预防有毒试剂损害胃肠粘膜。所述化合物也可用于治疗成人呼吸窘迫综合征、内毒素性休克和损伤(包括心肌或脑部损伤)引起的局部贫血。
本发明治疗、抑制、减轻或缓解哮喘的方法包括用于外因性哮喘(也称为过敏性哮喘或变应性哮喘)、内因性哮喘(也称为非过敏性哮喘或非变应性哮喘)或结合两种哮喘(被称为混合型哮喘)的方法。所述方法用于经历或患有外因性或过敏性哮喘，包括多种变应原(例如花粉、孢子、草或烟草、宠物皮屑、粉尘、螨等)偶然引起或与其相关的哮喘。由于变应原和其它刺激物本身在一年的不同时间出现，这些偶然发生的类型也称为季节性哮喘。外因性哮喘还包括支气管性哮喘和过敏性支气管肺曲霉病。
本发明方法可以治疗或减轻的内因性哮喘包括致病因子(例如成人的感冒病毒或流感病毒以及呼吸道合胞病毒(RSV)、通常见于儿童的鼻病毒和流感病毒)引起的哮喘。还包括可能由于运动和/或冷空气在某些哮喘患者导致的哮喘病症。所述方法用于与工业及职业接触例如烟尘、臭氧、有毒气体、二氧化硫、一氧化氮、来自油漆、塑料、聚氨酯、清漆等的浓烈烟气(包括异氰酸酯)、木材、植物或其它有机粉尘等有关的内因性哮喘。所述方法还用于与食物添加剂、防腐剂或药物有关的哮喘。这些类型的常见物质是食物着色剂(例如酒石黄)、防腐剂(如重亚硫酸盐和偏亚硫酸氢盐)和药物(例如阿斯匹林和非甾族抗炎药(NSAID))。还包括治疗、抑制或减轻称为无症状型哮喘或咳嗽变异型哮喘的哮喘类型的方法。
本发明方法还可用于治疗和减轻胃食管反流(GERD)相关性内因性哮喘，胃食管反流能够刺激支气管缩小。在卧室，GERD与保留的身体分泌物、被抑制的咳嗽以及接触变应原和刺激物一起促进哮喘性病症，已被统称为夜间哮喘或夜发性哮喘。在治疗、抑制或减轻GERD相关性哮喘的方法中，可以将本文所述的药学有效量的本发明化合物与药学有效量的用于治疗GERD的药物一起联合应用。这些药物包括但不限于质子泵抑制剂，例如延迟释放泮托拉唑钠片剂奥美拉唑延迟释放胶囊剂雷贝拉唑钠延迟释放片剂或兰索拉唑延迟释放胶囊剂
这些化合物将尤其用于治疗关节炎性和/或风湿性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和少年关节炎。本发明化合物将用于治疗手术后炎症，包括眼科手术(例如白内障手术或屈光手术)后炎症
本发明化合物可用作抗发热药。本发明化合物可用于治疗疼痛、尤其是炎症相关性疼痛的方法。具体方法包括但不限于用于治疗以下疼痛的方法：中枢性疼痛、外周性疼痛、肌肉骨骼疼痛、腰骶疼痛、结构组织或软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病(例如肿瘤和变性疾病)相关性疼痛、神经病性疼痛(既包括急性疼痛(例如急性损伤或创伤、术前及术后、偏头痛、牙疼痛等，也包括慢性疼痛，例如糖尿病性外周神经病的神经病性疼痛、疱疹后神经痛和纤维肌痛)、炎症疾病，例如骨关节炎或类风湿性关节炎、急性损伤或创伤的后遗症以及癌症相关性疼痛。
本发明进一步提供减轻、抑制、缓解或治疗哺乳动物的关节炎性及风湿性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物药学有效量的本文定义的细胞溶质磷脂酶(尤其是磷脂酶A2)化学抑制剂以及药学有效量的抗风湿药物。
治疗关节炎性和风湿性疾病的联合药物可以包括市售抗风湿药物例如但不限于萘普生(可以获得市售EC-延迟释放片剂；和DS片剂；混悬剂(Roche Labs))、(塞来考昔片剂的商标)、(罗非考昔的商标)、(倍他米松的商标)、(青霉胺胶囊剂的商标)、(可滴定青霉胺片剂的商标)、DEPO-MEDROL(乙酸甲泼尼龙注射混悬剂的商标)、ARAVATM(来氟米特片剂)、AZULFIDIINE EN-(柳氮磺胺吡啶延迟释放片剂的商标)、(吡罗昔康胶囊剂的商标)、(双氯芬酸钾片剂)、(双氯芬酸钠延迟释放片剂)、-XR(双氯芬酸钠长效片剂)、(依那普西产品)以及其它市售抗风湿药。
还可使用GENGRAFTM(环孢菌素胶囊剂的商标)、(西罗莫司产品的商标)、(环孢菌素胶囊剂或口服溶液剂的商标)、(硫唑嘌呤片剂或IV注射剂的商标)、(消炎痛胶囊剂、口服混悬剂和栓剂的商标)、(泼尼松龙磷酸钠口服溶液剂)、(硫酸羟氯喹的商标)、(泼尼松龙糖浆剂的商标)、(英夫利昔单抗重组物IV注射剂)以及SOLU-(甲泼尼龙丁二酸钠注射剂)。
也可用于本发明联合药物的有用于治疗关节炎及风湿病的金化合物和产品，例如金诺芬或(硫羟苹果酸钠金注射剂)。
以上各产品可以根据本领域已知的药学有效剂量和方案给药，例如按照Physicians′Desk Reference(第55版)，2001，Medical EconomicsCo.，Inc.，Montvale，NJ介绍的剂量和方案
本发明化合物还可在本发明方法中联合止痛药和抗炎药用药，例如NSAID以及阿斯匹林和其它水杨酸盐。可使用的药物实例包括布洛芬萘普生舒林酸双氯芬酸盐吡罗昔康酮洛芬二氟尼柳萘丁美酮依托度酸噁丙嗪消炎痛melicoxam伐地考昔和eterocoxib。当以高剂量给药时，阿司匹林具有消炎作用，否则仅是一种类似对乙酰氨基酚的止痛药。
可用于本发明方法的合适环加氧酶-2(COX-2)抑制剂包括但不限于2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪、CDC-501、塞来考昔、COX-189、4-(2-氧代-3-苯基-2，3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺、CS-179、CS-502、D-1367、达布非酮、DFP、DRF-4367、氟舒胺、JTE-522(4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺)、L-745337、L-768277、L-776967、L-783003、L-791456、L-804600、美洛昔康、MK663(艾托考昔)、尼美舒利、NS-398、帕瑞考昔、1-甲磺酰基-4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基)苯、4-(1，5-二氢-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-(2)-苯并噻喃并(4，3-c)吡唑-1-基)苯磺酰胺、4，4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲磺酰基)苯基)环丁烯酮、4-氨基-N-(4-(2-氟-5-三氟甲基)-噻唑-2-基)-苯磺酰胺、1-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-苯并呋喃基)-4-环丙基丁-1-酮、Pharmaprojects第6089号(Kotobuki Pharmaceutical)、RS-113472、RWJ-63556、S-2474、S-33516、SC-299、SC-5755、伐地考昔、UR-8877、UR-8813、UR-8880。根据本发明更合适使用的COX-2抑制剂包括帕瑞考昔、MK663、4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)、尼美舒利、氟舒胺、DFP和2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪以及它们的生理上可接受的盐、酯或溶剂化物。
这样的组合物也可用于治疗经期绞痛、早产、肌腱炎、粘液囊炎、过敏性神经炎、巨细胞病毒感染、细胞凋亡(包括HIV-诱导性细胞凋亡)、腰痛、肝病(包括肝炎)。
本发明方法还用于治疗胃肠疾病例如炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠道易激综合征和溃疡性结肠炎，以及用于预防或治疗癌症例如结肠直肠癌。本发明化合物和组合物还用于预防或治疗良性及恶性肿瘤/瘤形成，包括癌症例如结肠直肠癌、脑癌、骨癌、源自上皮细胞的瘤形成(上皮癌)，例如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌(包括唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌以及皮肤癌(例如鳞状细胞癌和基底细胞癌)、前列腺癌、肾细胞癌和通过影响遍布身体的上皮细胞的其它已知癌。预期本发明组合物特别有效作用的瘤形成有胃肠癌、Barrett氏食道癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌(例如鳞状细胞癌和基底细胞癌)。本发明化合物和方法还可用于治疗放疗时产生的纤维变性。这样的组合物可用于治疗患有腺瘤性息肉病的患者，包括患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的患者。另外，这样的组合物可用在有患FAP风险的患者上预防息肉形成。本发明化合物可用于治疗癌症是因为它们的抗血管形成作用。
进一步的用途包括治疗例如以下疾病的炎症：血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接头病(包括重症肌无力)、白质病(包括多发性硬化)、肉样瘤病、肾病综合征、Behcet氏综合征、多肌炎、龈炎、肾炎、过敏症、损伤后肿大(包括脑水肿)、心肌梗塞等。还包括治疗眼科疾病(例如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、羞明)以及眼组织急性损伤。治疗肺部和上呼吸道炎症(例如病毒感染以及囊肿性纤维症相关性炎症)以及治疗骨吸收(例如伴随骨质疏松症的骨吸收)。这些化合物和组合物用于治疗某些中枢神经系统疾病，例如皮质性痴呆(包括阿耳茨海默氏病)、神经变性以及中风、局部缺血和创伤引起的中枢神经系统损伤。本发明化合物还可用于治疗帕金森氏病。
治疗疼痛的方法包括将药学有效量的本发明化合物单独或联合一种或多种其治疗疼痛、炎症或相关医学病症的药物给予患以上疼痛的哺乳动物患者。可以与本发明化合物联合应用的药物实例有止痛药、抑制血管形成药、抗肿瘤药。本发明化合物还可以联合具有缓解疼痛特性的抗癫痫化合物，例如加巴喷丁和普瑞巴林。
本发明的一种这样的联合治疗方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物药学有效量的本发明化合物和药学有效量的无毒N-甲基-D-门冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂和/或阻止NMDA受体活化作用的至少一种主要细胞内结果的药物。用于这些方法的NMDA受体拮抗剂实例包括右甲吗南、右啡烷、金刚烷胺和美金刚，或者它们的药学上可接受的盐。
本发明治疗炎症和炎性疾病的另一种方法包括将本发明化合物联合诱导性一氧化氮合酶抑制剂给予需要这种治疗的哺乳动物。这种联合给药用于预防性或治疗性给予经历或患有异常低浓度一氧化氮合酶(NOS)活性的哺乳动物患者，尤其是给予高血压患者或有很高风险患肺动脉高血压、缺血性中风、心肌梗塞、心力衰竭、进行性肾病、血栓形成、再灌注损伤或神经变性疾病(例如阿耳茨海默氏病)的患者或者长期暴露于缺氧条件下的患者。
本发明方法还包括治疗或预防需要这样治疗或预防的哺乳动物(包括人)的瘤形成疾病。该方法包括用治疗有效量本发明化合物结合MMP抑制剂治疗所述哺乳动物。这两种组分可以进一步任选联合一种或多种选自以下的药物：抗血管形成药、抗肿瘤药、辅助药物、免疫治疗药物、止痛药；和/或放疗试剂。一种这样的多组分疗法包括给予需要这种治疗的哺乳动物本发明化合物、基质金属蛋白酶抑制剂和抗肿瘤药。
本发明方法和联合药物可用于治疗或预防瘤形成疾病，包括肢端黑色素细胞瘤、光化性角化、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星状细胞性肿瘤、巴氏腺癌、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管瘤、类癌、癌、癌肉瘤、海绵状癌、肝内胆管细胞癌、软骨肉瘤、脉络丛乳头状瘤/癌、透明细胞癌、囊腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜瘤、上皮样瘤、尤文氏肉瘤、纤维板层癌、局灶性结节增生、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、胰高糖素瘤、血管胚细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺上皮增生、肝细胞癌、胰岛瘤、上皮内瘤变、鳞状上皮细胞癌、侵入性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性小痣黑色素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、转移性癌、粘液类上皮癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌腺癌、结节性黑素瘤、燕麦形细胞癌、突胶质瘤、骨肉瘤、胰多肽瘤、浆液性乳头状腺癌、松果体细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、小细胞癌、软组织癌、分泌生长抑素瘤、鳞状上皮癌、鳞状细胞癌、间皮下瘤(submesothelial)、表浅扩散性黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣状癌、血管活性肠肽瘤、高度分化型癌以及维耳姆斯氏瘤。
用于本发明联合疗法的抗肿瘤药包括阿那曲唑、碳酸钙、卡培他滨、卡铂、顺铂、Cell Pathways CP-461、多西他赛、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、伊立替康、酮康唑、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替康、托瑞米芬、长春瑞滨、长春花碱、长春新碱、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧胆酸、舒林酸砜、依西美坦和依氟鸟氨酸(DFMO)、1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚(也称为TSE-424)和2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-1H-吲哚-5-酚(也称为ERA-923)。
本发明还包括将本发明化合物与朊白介素-1抑制剂(例如IL-1受体拮抗剂(IL-Ira))联合应用以预防或治疗哺乳动物的炎性疾病。本发明方法治疗的急性和慢性白介素-1(IL-1)-介导性炎性疾病包括但不限于急性胰腺炎；ALS；阿耳茨海默氏病；恶病质/厌食；哮喘；动脉粥样硬化；慢性疲劳综合征，发热；糖尿病(例如胰岛素糖尿病)；肾小球性肾炎；移植物抗宿主病；hemohorragic休克；痛觉过敏，炎性肠病；关节炎性疾病，包括骨关节炎、牛皮癣性关节炎和类风湿性关节炎；局部缺血性损伤，包括脑缺血(例如由创伤、癫痫、出血或中风造成的脑损伤，所述各个情况都可能导致神经变性)；肺病(例如ARDS)；多发性骨髓瘤；多发性硬化；骨髓性白血病(例如AML和CML)和其它白血病；肌病(例如肌肉蛋白代谢，尤其为脓毒病时)；骨质疏松症；帕金森氏病；疼痛；早产，牛皮癣；再灌注损伤；败血症性休克；放疗的副作用，颞下颌关节病，肿瘤转移；或者劳损、扭伤、软骨损害、创伤、矫形术、感染或其它疾病过程引起的炎症。
本发明还提供一种这样的方法：将一种或多种本发明化合物给予需要这种治疗的雌性动物，从而基本防止雌性动物生殖系统开始或继续分娩，或者减少出现所述情况的机会。还提供一种基本预防或减少在妊娠期间发生的或者与月经过多相关的子宫收缩的方法。这些方法可以任选包括将本发明化合物与孕激素、孕酮或促孕药联合用药。
本发明各个方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物药学或治疗有效量的本发明化合物。在本文介绍的联合疗法情况下，应当理解的是所述给药进一步包括给予药学或治疗有效量的所讨论的第二种药物。本文介绍的第二种或另外的药物可以按照本领已知的剂量和方案给药。
本发明化合物还可以用于类似的医牲畜的治疗方法，尤其用于牲畜的治疗、抑制或减轻炎症和疼痛。应当理解的是这些方法特别应用于陪伴动物(例如狗和猫)以及用于农场哺乳动物(例如牛、马、骡、驴子、山羊、猪、绵羊等)。这些方法可用于治疗兽医学已知的炎症和疼痛类型，包括但不限于与关节炎、关节缺陷、关节发育缺陷(例如髋部发育异常)、肌腱炎、悬韧带炎症、蹄叶炎、马后脚硬瘤以及粘液囊炎有关的疼痛和炎症，或者与手术、意外伤害、创伤或疾病(例如Lyme病)相关的疼痛和炎症。这些化合物还可用于治疗气道炎症，例如哮喘、喉炎、气管炎、支气管炎、鼻炎和咽炎的炎症。
本发明化合物还可用于类似的医牲畜的治疗方法，尤其用于牲畜的治疗、抑制或减轻与哮喘性疾病相关的炎症和疼痛。应当理解的是这些方法特别应用于陪伴动物(例如狗和猫)，尤其猫哮喘。这些化合物还可用于治疗气道炎症，例如哮喘、喉炎、气管炎、支气管炎、鼻炎和咽炎的炎症。
本发明化合物可联合其它用于哮喘(例如猫哮喘)的疗法(包括口服或注射用类固醇、赛庚啶、环孢菌素A或抗白介素-5抗体)治疗牲畜的哮喘和哮喘性疾病。
以上各个医牲畜的方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物药学有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物可结合其它本领域已知的用于治疗、抑制或减轻炎症或疼痛的药物或食品强化剂用于人或牲畜的治疗方法。这些药物可以包括阿斯匹林(包括经缓冲的阿斯匹林、含Maalox的阿斯匹林和肠包衣阿斯匹林)；COX-2抑制剂，例如塞来考昔、非乙酰化甲酸类(例如水杨酸镁、水杨酰胺或水杨酸钠)、乙酸类(例如双氯芬酸或依托度酸)、丙酸类(例如布洛芬)、萘普生(和)、酮洛芬、(卡洛芬)、氟尼辛葡甲胺、芬那酸类(例如托芬那酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸或尼氟灭酸)、烯醇酸类(例如羟布宗、苯基丁氮酮、吡罗昔康或安乃近)或者非酸性化合物(如萘丁美酮)。也可用于牲畜的有二甲亚砜(DMSO)、肝蛋白(例如肝蛋白)、多硫酸化粘多糖或PS-GAG(例如的多硫酸化粘多糖)、透明质酸及其天然和合成类似物、酮咯酸氨基丁三醇(例如)、(吡罗昔康)或(美洛昔康)。
用于人或牲畜的食品强化剂包括氨基葡萄糖、硫酸软骨素、甲磺酰基甲烷(MSM)和ω3脂肪酸和其它冷水鱼油。本发明化合物和方法还可联合用于人或牲畜的物理疗法、按摩、脊椎指压治疗法以及针灸的治疗方法及方案一起应用。以上各种药物和食品强化剂可以按照本领域已知的方案和有效剂量给予所讨论的哺乳动物。