一种手性3-羟基吡咯酮类化合物及其制备方法与应用 【技术领域】
本发明涉及一种烯酰胺类化合物及其制备方法与应用，特别是一种手性3-羟基吡咯酮类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
烯胺是有机合成中常用的一类亲核试剂，广泛的用于碳碳键的构筑。在烯胺的氮原子上引入酰基后就成了烯酰胺，与烯胺相比，由于羰基的吸电子作用，其亲核性有了一定的降低，其稳定性增加，亲核性有所降低，而且表现出其它不同的反应性能。烯酰胺用作亲核试剂的研究起步很晚，Kobayashi研究组对于烯酰胺用作亲核试剂的研究作了大量卓有成效的工作，2004年至今，他们先后报道了烯酰胺与包括乙醛酸酯(Kobayashi，S.，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，3258-3260，Kobayashi，S.，Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，3814-3816)、N-酰基亚胺酸酯(Kobayashi，S.，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，1679-1681)、2，3-二酮丁烷(Kobayshi，S.，Org.Biomol.Chem.2005，3，2910-2913)、重氮酸二酯(Kobayashi，S.，Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，7993-7995)、丙烯酸酯(Kobayashi，S.，Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，7803-7805)等等不同的亲电试剂之间的发生的对映选择性加成反应，取得了很好的结果。但是Kobayashi研究组报道的都是分子间的反应，而且烯酰胺的氮原子上必须为氢原子。本研究组致力于研究氮原子上烷基取代的烯酰胺的亲核加成反应，通过控制反应条件，高选择性地实现了烯酰胺的α碳、β碳(M-X Wang，Org.Lett.2008，10，2461-2464)和苯环(M-X Wang，Org.Lett.2007，9，1387-1390)的邻位碳对环氧的亲核加成反应，取得了非常好的化学选择性和产率。烯酰胺对环氧的亲核加成反应中产物两个手性中心都是保留了底物的手性，很难实现不对称的诱导，因此把烯酰胺对环氧的加成反应拓展到对前手性的羰基的对应选择性加成非常值得期待。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种手性3-羟基吡咯酮类化合物及其制备方法与应用。
本发明提供的手性3-羟基吡咯酮类化合物，为R构型或S构型，其结构通式如式I所示：
(式I)
式I结构通式中，R，R1，R2均选自下述基团：氢原子、C1-C6烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基；
其中，含有取代基的苯基中，取代基为氢原子、C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。
本发明提供的制备上述手性3-羟基吡咯酮类化合物的方法，是在手性路易斯酸作为催化剂的条件下，式II结构通式所示的化合物进行分子内的对映选择性加成反应，得到手性3-羟基吡咯酮类化合物；
(式II)
其中，式II结构通式中，R，R1，R2均选自下述基团：C1-C6烷基、烯丙基、苄基和含有取代基的苯基；
其中，含有取代基的苯基中，取代基为氢原子、C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基或三氟甲基。
该反应为分子内的烯酰胺对羰基的对映选择性加成反应，反应方程式如下所示：
上述制备方法中，式II结构通式所示的化合物为烯酰胺类化合物，含有各种取代基的上述烯酰胺类化合物均可按照下述文献报道的方法大量制备：Guitian，E.J.Org.Chem.1993，58，3113-3117；Bourguignon，J.Tetrahedron，1994，50，13135-13144。
该方法中所用手性路易斯酸催化剂是salen手性催化剂，其结构通式如式III所示：
(式III)
上述式III结构通式中，M为CrIIICl、CrIIIOTf或CuII；
R3，R4选自下述基团：氢原子、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基和C1-C6烷基；
R5为亚乙基、亚甲基或1，1-二甲基亚甲基。该手性催化剂包含RR和SS两个对映体。
另外，该方法中所用手性路易斯酸催化剂也可为手性配体和过渡金属盐原位生成的手性催化剂；其中，手性配体的结构通式如式IV和式V所示，
(式IV) (式V)
式IV和式V结构通式中，R6、R7均选自下述基团：1-萘基、3，5-二叔丁基苯基、4-溴苯基和4-三氟甲基苯基；过渡金属盐为Cu(CH3CN)4PF6、Cu(CH3CN)4ClO4或Cu(OTf)2。该手性催化剂包含RR和SS两个对映体。
上述手性路易斯酸催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的0.01-200％。
为了抑制碳正离子重排反应的发生，在反应进行之前，还可以向反应体系中加入添加剂，可为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、乙腈、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铯。该添加剂用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的0.01-200％。
该反应是在溶剂中进行的；所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、丙腈和二硫化碳中的任意一种或任意几种以任意比例混合的混合液。反应温度为-78℃至150℃之间，反应时间为0.1至240小时。
传统的合成3-羟基-3-芳基-四氢吡咯类药物的方法是吡咯烷-3-酮与格氏试剂反应(Gould，W.A.，Feldkamp，R.F.，J.Med.Chem.1964，7，60-67)而且只能得到外消旋体。本发明提供的手性3-羟基吡咯酮类化合物合成光学纯的3-羟基-3-芳基-四氢吡咯类药物利用烯酰胺对羰基的对映选择性加成反应，其合成路线如下：
本发明中所使用地原料烯酰胺极易大量制备；手性催化剂价廉易得，在空气中稳定；反应条件温和，产率和对映选择性都非常高，产物易分离纯化。本发明可用于光学纯的α-氨基-γ-羟基吡咯烷酮、光学纯的3-羟基-3-芳基-四氢吡咯类药物的合成，有很好的应用前景。
【具体实施方式】
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：制备式Ia结构通式所示的化合物
其反应式如下：(如无特别注明，salen(Cr)均代表下式中所示结构。)
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIa(171mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(32mg，0.05mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约17小时后TLC显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ia 145mg，产率85％，Dicel-AD手性柱测定ee值为99％。
solid；[α]20D＝+128(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：190-192℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)6.96-7.52(m，14H)；6.53(s，1H)；5.62(s，1H)；4.69(d，J＝16.3Hz，1H)；4.62(d，J＝16.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)179.4，145.6，140.6，137.3，130.6，129.3，128.6，128.3，128.2，127.7，127.5，127.0，126.5，125.5，112.5，78.1，43.4；IR(KBr，/cm-1)3339，1702，1653；MS(EI)341[M]+(18)，324(88)，325(76)，295(57)；191(32)；91(100)；HREI：341.1419，Formula：C23H19NO2；Elemental Anal.Cal.C23H19NO2 Cal：C，80.92；H，5.61；N，4.10；Found：C，80.79；H，5.65；N，4.17；
实施例2：制备式Ia结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIa(171mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(32mg，0.05mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的甲苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约48小时后TLC显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ia 132mg，产率77％，Dicel-AD手性柱测定ee值为97％。
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例3：制备式Ia结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIa(171mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(32mg，0.05mmol)，用氩气置换空气，注射器加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，磁力搅拌下室温下反应约48小时后TLC显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ia 97mg，产率57％，Dicel-AD手性柱测定ee值为87％。
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例4：制备式Ia结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIa(171mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入分子筛干燥的四氯化碳25ml，磁力搅拌下室温下反应约29小时后TLC显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ia 163mg，产率95％，Dicel-AD手性柱测定ee值为95％。
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例5：制备式Ia结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，Cu(CH3CN)4PF6(18.6mg，0.05mmol)，注射器加入氢化钙干燥的二氯甲烷25ml，再加入(1R，2R)-dibenzylidenecyclohexane-1，2-diamine(14.5mg，0.05mmol)，0.5小时后加入烯酰胺IIa(171mg，0.5mmol)，salen(Cu)(16mg，0.025mmol)，用氩气置换空气，磁力搅拌下室温下反应约144小时后TLC显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ia 150mg，产率88％，Dicel-AD手性柱测定ee值为62％。
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例6：制备式Ia结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIa(171mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，研细的碳酸钠粉末(10.6mg，0.1mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约16小时后TLC显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ia 167mg，产率98％，Dicel-AD手性柱测定ee值为96％。
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例7：制备式Ib结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIb(146mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，研细的碳酸钠粉末(10.6mg，0.1mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约15小时后TLC显示原料IIb消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ib 138mg，产率95％，Dicel-AD手性柱测定ee值为94％。
solid；[α]20D＝+136(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：106-108℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)7.29-7.54(m，10H)；6.46(s，1H)；5.69-5.63(m，1H)，5.60(s，1H)；4.94-5.04(m，2H)，4.04(t，J＝2.0Hz，2H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)179.1，145.7，140.6，133.4，130.7，129.4，128.7，128.2，127.6，127.5，125.5，115.9，112.3，78.0，42.2；；IR(KBr，/cm-1)3357，1710，1649；MS(EI)EI：EI：291[M]+(22)，275(35)，274(100)；Elemental Anal.Cal.C19H17NO2
Cal：C，78.33；H，5.88；N，4.81；Found：C，78.38；H，5.97；N，5.14；
实施例8：制备式Ic结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIc(163mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约7小时后TLC显示原料IIc消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ic 158mg，产率97％，Dicel-AD手性柱测定ee值为88％。
solid；[α]20D＝+192(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：56-158℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.06-7.60(m，15H)；5.80(s，1H)；3.27(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)178.9，146.8，139.7，135.2，130.4，129.2，128.8，128.4，128.3，127.7，127.1，126.8，125.4，112.1，79.3；IR(KBr，/cm-1)3388，1721，1635；MS(EI)327[M]+(18)，311(39)，310(30)，282(53)，281(65)，280(100)；180(45)；Elemental Anal.Cal.C22H17NO2 Cal：C，80.71；H，5.23；N，4.28；Found：C，80.40；H，5.10；N，4.31；
实施例9：制备式Id结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IId(133mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约4小时后TLC显示原料IId消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Id 132mg，产率99％，Dicel-AD手性柱测定ee值为89％。
oil；[α]20D＝+96(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：156-158℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.29-7.51(m，10H)；5.56(s，1H)；3.90(s，1H)；3.01(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)180.2，147.4，139.7，130.6，129.6，128.7，128.6，128.2，128.0，125.5，111.3，79.2，28.4；IR(KBr，/cm-1)3388，1721，1635；MS(EI)265[M]+(14)，248(100)，249(42)，220(25)；118(38)；HREI：265.1102，Formula：C17H15NO2。
实施例10：制备式Ie结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIe(186mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约11小时后TLC显示原料IIe消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ie 184mg，产率99％，Dicel-AD手性柱测定ee值为98％。
solid；[α]20D＝+88(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：136-138℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.25-7.53(m，10H)；6.86(d，J＝8.7Hz，2H)；6.71(d，J＝8.7Hz，2H)；4.66(d，J＝15.3Hz，1H)；4.59(d，J＝15.3Hz，1H)；3.75(s，3H)；3.28(s，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)180.2，158.9，147.5，139.6，130.8，129.5，129.1，128.8，128.7，128.5，128.2，125.4，113.9，111.6，79.1，55.2，44.1；IR(KBr，/cm-1)3415，1670，1642；MS(EI)371[M]+(13)，250(20)，136(28)，121(100)；Elemental Anal.Cal.C24H21NO3，Cal：C，77.61；H，5.70；N，3.77；Found：C，77.45；H，5.67；N，3.85；
实施例11：制备式If结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIf(210mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约96小时后TLC显示原料IIf消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得If204mg，产率97％，Dicel-AD手性柱测定ee值为99％。
solid；[α]20D＝+104(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：178-180℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)6.97-7.60(m，14H)；6.58(s，1H)；5.68(s，1H)；4.71(d，J＝16.4Hz，1H)；4.62(d，J＝16.4Hz，1H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)179.3，144.5，140.3，137.2，131.5，129.8，129.7，128.4，128.2，127.6，127.0，126.5，125.5，122.7，113.1，78.1，43.4；IR(KBr，/cm-1)3343，1703，1636；MS(EI)419[M]+(20)，421(17)，373(100)，374(32)；375(96)；376(29)；Elemental Anal.Cal.C24H21NO3，Cal：C，77.61；H，5.70；N，3.77；Found：C，77.45；H，5.67；N，3.85；
实施例12：制备式Ig结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIg(188mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约114小时后TLC显示原料IIg消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ig 186mg，产率99％，Dicel-AD手性柱测定ee值为96％。
solid；[α]20D＝+112(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：198-200℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)6.97-7.51(m，14H)；6.58(s，1H)；5.67(s，1H)；4.71(d，J＝16.4Hz，1H)；4.62(d，J＝16.4Hz，1H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)179.3，144.4，140.36，137.2，134.0，129.5，128.6，128.4，128.2，127.6，127.0，126.5，125.5，113.1，78.1，43.4；IR(KBr，/cm-1)3346，1709，1647；MS(EI)375[M]+(9)，377(3)，358(11)，360(4)；329(100)；331(30)；Elemental Anal.Cal.C23H18ClNO2 Cal：C，73.50；H，4.83；N，3.73；Found：C，73.19；H，4.84；N，4.09；
实施例13：制备式Ih结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIh(178mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约4小时后TLC显示原料IIh消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ih 175mg，产率99％，Dicel-AD手性柱测定ee值为98％。
solid；[α]20D＝+104(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：168-170℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)7.01-7.54(m，14H)；6.56(s，1H)；5.58(s，1H)；4.69(d，J＝16.6Hz，1H)；4.63(d，J＝16.6Hz，1H)；2.30(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)179.5，145.7，140.7，138.9，137.4，129.1，128.3，128.2，127.8，127.6，127.5，127.0，126.4，125.5，112.1，78.1，43.4，20.8；IR(KBr，/cm-1)3342，1706，1649；MS(EI)355[M]+(28)，340(20)，339(85)，338(68)；309(80)；91(100)；Elemental Anal.Cal.C24H21NO2 Cal：C，81.10；H，5.96；N，3.94；Found：C，81.09；H，6.00；N，4.07；
实施例14：制备式Ii结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIi(178mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约68小时后TLC显示原料IIi消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ii 174mg，产率98％，Dicel-AD手性柱测定ee值为97％。
solid；[α]20D＝+144(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：164-166℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)6.95-7.41(m，14H)；6.45(s，1H)；5.59(s，1H)；4.68(d，J＝16.6Hz，1H)；4.62(d，J＝16.6Hz，1H)；2.30(s，3H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)179.5，145.4，137.6，137.4，136.7，130.7，129.3，128.7，128.6，128.3，127.7，127.0，126.5，125.4，112.5，77.9，43.4，20.7；IR(KBr，/cm-1)3367，1707，1651；MS(EI)355[M]+(5)，338(6)，309(100)，310(18)；Elemental Anal.Cal.C24H21NO2 Cal：C，81.10；H，5.96；N，3.94；Found：C，81.16；H，6.04；N，4.23；
实施例15：制备式Ij结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIj(188mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约16小时后TLC显示原料IIj消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ij 184mg，产率98％，Dicel-AD手性柱测定ee值为97％。
solid；[α]20D＝+144(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：157-159℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)6.94-7.52(m，14H)；6.64(s，1H)；5.62(s，1H)；4.69(d，J＝16.3Hz，1H)；4.61(d，J＝16.3Hz，1H)；3.32(s，1H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)179.0，156.0，139.6，137.2，132.3，130.5，129.4，128.6，128.3，128.2，127.7，127.5，127.0，126.5，111.9，77.6，43.4；IR(KBr，/cm-1)3349，1704，1644；MS(EI)375[M]+(14)，377(5)，359(45)，361(15)；329(34)；331(11)；91(100)；Elemental Anal.Cal.C23H18ClNO2 Cal：C，73.50；H，4.83；N，3.73；Found：C，73.47；H，4.88；N，3.55；
实施例16：制备式Ik结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIk(180mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(16mg，0.025mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下室温下反应约72小时后TLC显示原料IIk消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ik 178mg，产率99％，Dicel-AD手性柱测定ee值为97％。
solid；[α]20D＝+104(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：180-181℃；1H NMR(300MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)6.95-7.52(m，14H)；5.55(s，1H)；4.68(t，J＝16.0Hz，2H)；3.78(s，1H)；3.40(s，1H)；13C NMR(75MHz，d6-DMSO，TMS)δ(ppm)180.0，164.4，161.1，147.7，136.8，135.4，135.3，130.5，129.6，128.6，128.5，128.2，127.5，127.4，127.3，115.7，115.7，115.4，111.3，78.6，44.7；IR(KBr，/cm-1)3343，1702，1649；MS(EI)359[M]+(64)，360(18)，342(57)，343(33)；268(34)；91(100)；Elemental Anal.Cal.C23H18FNO2 Cal：C，76.86；H，5.05；N，3.90；Found：C，76.85；H，5.12；N，3.90；
实施例17：制备式Ia结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIa(171mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(0.032mg，0.00005mmol)，研细的碳酸钠粉末(0.0053mg，0.00005mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下封管150℃下反应约240小时后TLC显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ia 167mg，产率98％，Dicel-AD手性柱测定ee值为96％。
化合物结构分析鉴定数据同上实例1中Ia。
实施例18：制备式Ia结构通式所示的化合物
其反应式如下：
具体制备方法是：
在氩气保护下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，烯酰胺IIa(171mg，0.5mmol)，再加入salen(Cr)(640mg，1mmol)，研细的碳酸钠粉末(106mg，1mmol)，用氩气置换空气，注射器加入金属钠干燥的苯25ml，磁力搅拌下低温反应器中-78℃下反应约0.1小时后TLC显示原料IIa消耗完全。向反应体系中加入2mL三乙胺，粗硅胶拌样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶5)淋洗。分离得Ia 167mg，产率98％，Dicel-AD手性柱测定ee值为96％。
化合物结构分析鉴定数据同上实例1中Ia。
实施例19、制备式X结构式所示的3-羟基-3-芳基-四氢吡咯类药物
其合成路线如下：
具体制备方法是：
步骤1)
室温下，向干燥、洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，实施例10得到的式Ie所示化合物(371mg，1mmol)，加入无水甲醇10ml，再加入10％Pd/C(3.7mg)，用氢气置换空气，磁力搅拌下室温下反应2-24小时后TLC显示原料式Ie所示化合物消耗完全。硅藻土减压过滤，浓缩得到产物式VI结构式所示化合物373mg，产率100％。HNMR显示产物结构式VI所示化合物de＞98％。
solid；[α]20D＝+96(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：153-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.11-7.54(m，10H)；6.98(d，J＝8.6Hz，2H)；6.79(d，J＝8.6Hz，2H)；5.08(d，J＝14.4Hz，1H)；4.56(t，J＝7.4Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.58(d，J＝14.4，Hz，1H)；3.24(s，1H)；2.77(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)；2.17(ddd，J＝1.8，7.6，14.1Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)175.6，159.1，142.6，139.4，129.8，129.0，128.4，128.3，127.8，127.7，127.3，125.6，114.0，78.9，58.6，55.2，46.5，44.3；IR(KBr，/cm-1)3351，1687，1613；MS(EI)373[M]+(34)，355(45)，136(54)，121(100)；105(69)；Elemental Anal.Cal.C24H33NO3 Cal：C，77.19；H，6.21；N，3.75；Found：C，76.84；H，6.17；N，3.86；
步骤2)
室温下，向干燥、洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，将式VI结构式所示的化合物(373mg，1mmol)，加入二氯甲烷10ml，再加入N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.1mmol，12.2mg)和三乙胺(2mmol，202mg)，用氩气置换空气，磁力搅拌下室温反应24小时后TLC显示原料消耗完全。加入食盐水，二氯甲烷萃取(50mlX3)，无水硫酸钠干燥，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶3)淋洗。分离得式VII结构式所示化合物407mg，产率98％，Dicel-AD手性柱测定ee值为99％。
solid；[α]20D＝+96(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：153-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.11-7.54(m，10H)；6.98(d，J＝8.6Hz，2H)；6.79(d，J＝8.6Hz，2H)；5.08(d，J＝14.4Hz，1H)；4.56(t，J＝7.4Hz，1H)；3.79(s，3H)；3.58(d，J＝14.4，Hz，1H)；3.24(s，1H)；2.77(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)；2.17(ddd，J＝1.8，7.6，14.1Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)175.6，159.1，142.6，139.4，129.8，129.0，128.4，128.3，127.8，127.7，127.3，125.6，114.0，78.9，58.6，55.2，46.5，44.3；IR(KBr，/cm-1)3351，1687，1613；MS(EI)373[M]+(34)，355(45)，136(54)，121(100)；105(69)；Elemental Anal.Cal.C24H33NO3 Cal：C，77.19；H，6.21；N，3.75；Found：C，76.84；H，6.17；N，3.86；
步骤3)
室温下，向干燥、洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，将式VII结构式所示化合物(415mg，1mmol)，加入二氯甲烷10ml，水1ml，再加入硝酸铈铵(CAN，6mmol，2.430g)，磁力搅拌下室温反应24小时后TLC显示原料消耗完全。加入食盐水，二氯甲烷萃取(50mlX3)，无水硫酸钠干燥，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶1)淋洗。分离得式VIII结构式化合物268mg，产率91％，Dicel-AD手性柱测定ee值为99％。式VIII结构式化合物未进行结构分析，直接用于下一步反应。
步骤4)
室温下，向干燥、洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，将式VIII结构式所示化合物(295mg，1mmol)，加入无水甲醇10ml，再加入碳酸钾(2mmol，276mg)，磁力搅拌下室温反应12小时后TLC显示原料消耗完全。加入食盐水，二氯甲烷萃取(50mlX3)，无水硫酸钠干燥，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1∶1)淋洗。分离得式IX结构式所示化合物250mg，产率99％，Dicel-OD手性柱测定ee值为＞99％。
solid；[α]20D＝+27(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：189-190℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.25-7.49(m，10H)；6.69(s，1H)；5.12(dd，J＝5.5，8.8Hz，1H)；3.20(dd，J＝9.0，14.9Hz，1H)；2.63(dd，J＝5.4，14.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)178.3，142.0.141.1，128.9，128.3，127.9，127.7，125.7，125.6，79.3，55.2，48.8；IR(KBr，/cm-1)3428，3276，1688；MS(EI)253[M]+(4)，235(27)，234(31)，105(100)，77(35)；
步骤5)
室温下，向干燥、洁净的两口烧瓶中依次加入磁子，将式IX结构式所示化合物(253mg，1mmol)，加入金属钠干燥的四氢呋喃10ml，再加入氢化锂铝(5mmol，190mg)，用氩气置换空气，磁力搅拌下回流反应2小时后TLC显示原料消耗完全。加入氯化铵水溶液，硅藻土减压过滤；二氯甲烷萃取(50mlX3)，无水硫酸钠干燥，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(2∶1)淋洗。分离得式X结构式所示化合物225mg，产率90％，Dicel-OD手性柱测定ee值为＞99％。
solid；[α]20D＝-37(c＝0.25，CH2Cl2)，mp：162-164℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)7.24-7.52(m，10H)；4.73(dd，J＝6.3，9.8Hz，1H)；3.48(d，J＝11.6Hz，1H)；3.35(dd，J＝1.6，11.6Hz，1H)；2.54(ddd，J＝1.7，6.6，13.2Hz，1H)；2.29(b，2H)；2.23(dd，J＝9.9，13.2Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，TMS)δ(ppm)145.1，144.3，128.6，128.5，127.4，126.9，126.3，125.2，83.3，61.6，61.3，50.7；IR(KBr，/cm-1)3401，3274；MS(EI)239[M]+(15)，221(28)，220(38)，219(100)，119(53)，118(84)；Elemental Anal.Cal.C16H17NO Cal：C，80.30；H，7.16；N，5.85；Found：C，80.24；H，7.19；N，6.05。