含有琥乙红霉素的药物制剂 【技术领域】
本发明属于含有琥乙红霉素药物剂型的改进，涉及医药技术领域。
背景技术
琥乙红霉素(Erythromycin Ethylsuccinate)化学名红霉素2‘-琥珀酸乙酯；分子式：C43H75NO16，分子量：862.07，属于大环内酯类抗生素，是新一代广谱性抗菌消炎药，已经被美国药典、欧洲药典和中国药典(2000版)收录。其最大的特点是抗菌谱广，用药面宽，适用于各种炎症，尤其适用于青霉素类和头孢类过敏及耐药患者。琥乙红霉素疗效确切，作用迅速，特别是对于由军团菌、支原体、衣原体等非典型病原体引起的上呼吸道感染效果非常显著。该药有片剂、胶囊、颗粒剂等肠道给药剂型。而该药肠道给药的最大副作用是对肠胃的刺激，患者服用后多有食欲不振，恶心甚至呕吐，且因吸收相对较慢，影响疗效。由于琥乙红霉素几乎不溶于水，因此，难以开发出具有储存期足够长、速溶于水的可用于注射给药的剂型。这些问题对于大环内酯类化合物尤为严重，这意味着一般无法通过常规方式(如油、表面活性剂或水可混溶助剂)将此化合物溶解。
羟丙基倍他环糊精是倍他环糊精的羟烷基化化合物，该化合物的特点是能作为固溶剂和包络剂改变被包络物质的物理特性，如溶解度、稳定性等，对不同的包络对象和目的经过不同的工艺手段方能达到较理想的效果。
迄今为止尚未见有琥乙红霉素非肠道给药剂型开发成功的相关文献和产品的报道。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种能够速溶于水地含有琥乙红霉素的药物制剂及其制备方法，使其适用于非肠道给药(如静脉给药或肌肉给药)，并具有制备简单、性能稳定、安全性高、副作用低、适用面广的优点。
本发明所提出的含有琥乙红霉素的药物制剂的组成有：琥乙红霉素和式I所示环糊精衍生物，式I为：
其中Ra1、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7独立地代表H或-[CH2-CH(CH3)-O]n-H，n≥1。
本发明所述每个式I分子的-[CH2-CH(CH3)-O]n-H的平均数优选为2.8-10.5(例如5.5)，可增强分子包络作用，从而提高琥乙红霉素的溶解度，这种作用是无法预测的，因为增加取代程度使环糊精空腔周围的位阻加大，从而降低了复合的效率。
本发明所述的制剂中，琥乙红霉素的含量为10-300mg/g(优选50mg/g-100mg/g)；式I的环糊精衍生物将以1∶1-1∶50的琥乙红霉素：环糊精衍生物重量比存在，优选1∶5-1∶17，最佳1∶10-1∶11。
本发明所述的制剂是以可水溶性粉剂形式存在。该制剂适用于非肠道给药，例如静脉给药或肌肉给药。
本发明所述的含有琥乙红霉素的药物制剂的制备方法为，先将式I所示环糊精衍生物加入到药用乙醇水溶液中搅拌溶解，再加入琥乙红霉素搅拌至溶解，经灭菌后冷冻干燥，即可封装；所述乙醇水溶液中乙醇含量为0％-100％(V/V)。优选为80％-100％，最佳为100％。所述的制备方法中，在加入琥乙红霉素搅拌溶解后，需采用能使化合物分子间产生碰撞的物理方法进行处理，例如超声波或微波处理。这样能使两种化合物的分子充分碰撞，达到更好的包络目的。
本发明式I所示的环糊精衍生物，通常统称为羟丙基倍他环糊精，由于羟丙基或/和羟丙基聚合体的数量及取代位的不确定性，难以用准确的结构名称表述，故特列式I表达。
本发明所述新剂型的制备机理是利用式I所示环糊精衍生物的良好水溶性和卓越包络作用使琥乙红霉素溶于水。并利用冷冻干燥(冻干)可以进一步提高琥乙红霉素-环糊精衍生物复合物在水中的稳定性。适用于本发明所述制剂的环糊精衍生物可确保最终的冻干产物含有高水平水分(高达2.5％)，但对其稳定性无不利影响。此外，利用上述环糊精衍生物可控制并且减少琥乙红霉素的分解。
本发明选用的式I所示环糊精衍生物，经毒性试验显示相当于葡萄糖，无致畸、致突变，无长期和急性毒性；琥乙红霉素本身已作为药用多年，因此本发明所述制剂是安全的。
本发明所述制剂可使琥乙红霉素含量达到10-300mg/g，且保质期不低于一年。也能明显看出，本发明具有制备简单、性能稳定、安全性高、副作用低、疗效迅速、适用面广的优点；解决了目前含有琥乙红霉素药物只能单一地由肠道给药的弊端。
【具体实施方式】
在下列实例中，羟丙基倍他环糊精的每个环糊精分子的平均羟丙基取代度为5.5。所制备的药剂均为琥乙红霉素的静脉内给药或肌肉内给药的可水溶性粉剂。
实施例1
组分 规格 mg
琥乙红霉素 利君集团 10
羟丙基倍他环糊精 陕西省微生物研究所 500
葡萄糖 中国药典2000版 490
总量 1000
在搅拌条件下将羟丙基倍他环糊精加入到5ml水中，继续搅拌至完全溶解；加入琥乙红霉素搅拌至完全溶解；冰浴中微波处理2分钟；所得溶液经灭菌的0.2mm尼龙滤膜过滤；加入药用葡萄糖粉剂，搅拌至溶解；经冷冻干燥后，即可封装使用。
实施例2
组分 规格 mg
琥乙红霉素 利君集团 50
羟丙基倍他环糊精 陕西省微生物研究所 500
总量 550
在搅拌条件下将羟丙基倍他环糊精加入到药用无水乙醇5ml中，继续搅拌至完全溶解；加入琥乙红霉素搅拌至完全溶解；所得溶液经滤膜过滤灭菌；再经冷冻干燥后，即可封装使用。
实施例3
组分 规格 mg
琥乙红霉素 利君集团 100
羟丙基倍他环糊精 陕西省微生物研究所 500
总量 600
在搅拌条件下将羟丙基倍他环糊精加入到药用无水乙醇5ml中，继续搅拌至完全溶解；加入琥乙红霉素搅拌至完全溶解；冰浴中超声波处理10分钟；所得溶液经灭菌的0.2mm尼龙滤膜过滤；经冷冻干燥后，即可封装使用。
实施例4
组分 规格 mg
琥乙红霉素 利君集团 200
羟丙基倍他环糊精 陕西省微生物研究所 1800
总量 2000
用中国药典2000版所录注射用水配制50％乙醇溶液。在搅拌条件下将羟丙基倍他环糊精加入到50％的乙醇溶液5ml中，继续搅拌至完全溶解；加入琥乙红霉素搅拌至完全溶解；所得溶液经灭菌的尼龙滤膜过滤；再经冷冻干燥后，即可封装使用。
实施例5
组分 规格 mg
琥乙红霉素 利君集团 300
羟丙基倍他环糊精 陕西省微生物研究所 1700
总量 2000
用中国药典2000版所录注射用水配制80％乙醇溶液。在搅拌条件下将羟丙基倍他环糊精加入到80％的乙醇溶液5ml中，搅拌至完全溶解；加入琥乙红霉素搅拌至完全溶解；冰浴中微波处理5分钟；冰浴中超声波处理10分钟；所得溶液经灭菌的滤膜过滤；再经冷冻干燥后，即可封装使用。