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1、10申请公布号CN104152507A43申请公布日20141119CN104152507A21申请号201410333130722申请日20140710C12P17/04200601C12P7/5820060171申请人东北制药集团股份有限公司地址110027辽宁省沈阳经济技术开发区昆明湖街8号72发明人柴雪青李春杰恒旭红刘丹赵晓峰牛宏伟54发明名称一种制备古龙酸甲醇溶液的方法57摘要一种应用于医药技术领域中的制备古龙酸甲醇溶液的方法，由山梨醇经过发酵，再经过超滤、纳滤后得到的古龙酸钠醪液经过阳离子交换树脂酸化后得到古龙酸树脂交换液；古龙酸树脂交换液经活性炭、膜过滤脱色除杂，再浓缩成高浓度的。
2、古龙酸水溶液；向高浓度的古龙酸水溶液中加入无水甲醇，减压和常压浓缩蒸发带水，得到高浓度的古龙酸甲醇溶液。该发明可降低生产成本，缩短生产周期；去除了古龙酸晶体结晶、离心分离2个工艺流程步骤，不产生古龙酸母液，无古龙酸母液浓缩、母液结晶和母液脱水3个工艺流程步骤。因此，提高生产效率，解决环境污染及安全隐患；用粉末活性炭预处理过的古龙酸溶液可以延长炭柱的使用寿命，减少炭柱再生次数。51INTCL权利要求书1页说明书5页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图1页10申请公布号CN104152507ACN104152507A1/1页21一种制备古龙酸甲醇溶液。
3、的方法，其特征在于所述该制备方法包括如下步骤1由山梨醇经过发酵，再经过超滤、纳滤后得到的古龙酸钠醪液经过阳离子树脂交换酸化后得到古龙酸树脂交换液；2古龙酸树脂交换液经活性炭、膜过滤脱色除杂，再浓缩成高浓度的古龙酸水溶液；3向高浓度的古龙酸水溶液中加入无水甲醇，减压和常压浓缩蒸发带水，得到高浓度的古龙酸甲醇溶液。2根据权利要求1所述的制备古龙酸甲醇溶液的方法，其特征在于步骤2中的活性炭为粉末炭或者颗粒炭，或者用少量的粉末炭预处理古龙酸树脂交换液再过颗粒炭炭柱。3根据权利要求2所述的制备古龙酸甲醇溶液的方法，其特征在于粉末炭用量为古龙酸树脂交换液中古龙酸用量的01510，颗粒炭的体积与古龙酸树脂交。
4、换液体积之比为1120200。4根据权利要求1所述的制备古龙酸甲醇溶液的方法，其特征在于通过炭过滤、膜过滤后的古龙酸水溶液经过二级浓缩，第一级浓缩经过蒸发器，采用减压蒸发的方式浓缩，温度控制在4080，真空度控制在006501MPA；第二级浓缩采用减压浓缩，温度控制在4080，真空度控制在002001MPA，常压蒸馏的方式浓缩，温度控制在6570。5根据权利要求1所述的制备古龙酸甲醇溶液的方法，其特征在于其特征在于步骤3中浓缩古龙酸甲醇溶液，蒸发无水甲醇带出古龙酸树脂交换液中的水，浓缩至冷凝回收的甲醇含水量小于9。6根据权利要求1所述的制备古龙酸甲醇溶液的方法，其特征在于得到的古龙酸甲醇溶液直。
5、接进行酯化反应，再经过转化反应得到中间体维生素CNA。权利要求书CN104152507A1/5页3一种制备古龙酸甲醇溶液的方法技术领域0001本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备古龙酸甲醇溶液的方法。背景技术0002维生素CVC又叫L抗坏血酸，是一种水溶性维生素，能够治疗坏血病并且具有酸性，所以称作抗坏血酸。维生素C的功效它存在于新鲜的蔬菜和某些水果中。参与体内多种代谢过程，可降低毛细血管的脆性，增加肌体抵抗力，同时防治坏血病，也用于多种急慢性传染病及紫癜等的辅助治疗。维生素C能够捕获自由基，在此能预防像癌症、动脉硬化、风湿病等疾病。此外，它还能增强免疫力，对皮肤、牙龈和神经也有好处。00。
6、03VC生产中主要有四个步骤发酵、提取、转化、精制。古龙酸是VC生产提取步骤中，发酵醪液古龙酸钠经阳离子树脂交换后产生的产物。古龙酸甲醇溶液是VC生产转化步骤中制造中间体维生素CNA的反应物。0004传统制备古龙酸甲醇溶液的过程为发酵产生的古龙酸钠醪液经树脂交换后产生古龙酸树脂交换液，通过减压浓缩、结晶、使用离心机分离脱水产生古龙酸晶体同时产生古龙酸母液，古龙酸母液经浓缩后，离心分离，产生古龙酸母液干品，然后古龙酸母液干品留待累计量够酯化反应一批次时集中投料投入反应罐进行酯化、转化反应，得到中间体维生素CNA，补充正号古龙酸的收率。古龙酸晶体投入反应罐内用甲醇溶解进行酯化、转化反应得到中间体维。
7、生素CNA。0005传统的生产方法周期长、成本高、流程多。生产过程中产生大量的古龙酸母液，古龙酸母液经浓缩、降温、结晶、离心分离得到古龙酸母液干品及古龙酸多母，古龙酸母液干品作为原料制备VC虽然补充收率但是影响成品质量。0006古龙酸多母排放环保处理费用高，对环境污染大。并且离心分离生产古龙酸晶体过程中大量使用三足离心机，危险性很大。发明内容0007本发明在于提供一种制备古龙酸甲醇溶液的方法，其特点是0008山梨醇在无菌培养基中通过黑醋菌发酵产生山梨糖，然后山梨糖经过假单胞杆菌在无菌培养基中发酵产生古龙酸钠醪液。0009古龙酸钠醪液经过超滤过滤去除蛋白、菌丝等杂质，发酵醪液古龙酸钠再经阳离子树。
8、脂交换后产生的古龙酸树脂交换液，经过炭过滤、膜过滤，然后进行一级减压浓缩除水，二级减压浓缩用甲醇带出体系中的水分，再经过常压浓缩用甲醇带出体系中的水分，得到古龙酸甲醇溶液，再经过酯化转化反应得到维生素C生产中间体维生素CNA。0010本发明的目的是这样实现的一种制备古龙酸甲醇溶液的方法，其特征在于所述该制备方法包括如下步骤00111由山梨醇经过发酵，再经过超滤后得到的古龙酸钠醪液经过阳离子交换树脂酸化后得到古龙酸树脂交换液；说明书CN104152507A2/5页400122古龙酸树脂交换液经活性炭、膜过滤脱色除杂，再浓缩成高浓度的古龙酸水溶液；00133向高浓度的古龙酸水溶液中加入无水甲醇，减。
9、压和常压浓缩蒸发带水，得到高浓度的古龙酸甲醇溶液。0014步骤2中的活性炭为粉末炭或者颗粒炭，或者用少量的粉末炭预处理古龙酸树脂交换液再过颗粒炭炭柱，或者用少量的粉末炭预处理古龙酸树脂交换液再过颗粒炭炭柱；粉末炭用量为古龙酸树脂交换液中古龙酸用量的01510，颗粒炭的体积与古龙酸树脂交换液体积之比为1120200。通过炭过滤、膜过滤后的古龙酸水溶液经过二级浓缩，第一级浓缩经过三效蒸发器，采用减压蒸发的方式浓缩，温度控制在4080，真空度控制在006501MPA；第二级浓缩采用减压浓缩，温度控制在4080，真空度控制在002001MPA，常压蒸馏的方式浓缩，温度控制在6570。0015步骤3中浓。
10、缩古龙酸甲醇溶液，蒸发无水甲醇带出古龙酸树脂交换液中的水，浓缩至冷凝回收的甲醇含水量小于9。0016得到的古龙酸甲醇溶液直接进行酯化反应，再经过转化反应得到中间体维生素CNA。0017与现有技术相比，本发明的优点在于00181、本发明可缩短生产周期，降低生产成本。00192、去除了古龙酸晶体结晶、离心分离2个工艺流程步骤，不产生古龙酸母液，无古龙酸母液浓缩、母液结晶和母液脱水3个工艺流程步骤。因此，提高生产效率，解决环境污染及安全隐患。00203、用粉末活性炭预处理过的古龙酸溶液可以延长炭柱的使用寿命，减少炭柱再生次数。附图说明0021图1为传统工艺制备古龙酸甲醇溶液流程图0022图2为本发明。
11、制备古龙酸甲醇溶液的方法流程图具体实施方式0023以下结合具体实施例进一步阐释本发明，但不限制本发明的保护范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明范围。0024若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。0025传统工艺试验如下0026山梨醇在无菌培养基中通过黑醋菌发酵产生山梨糖，然后山梨糖经过假单胞杆菌在无菌培养基中发酵产生古龙酸钠醪液。0027古龙酸钠醪液经过超滤过滤去除蛋白、菌丝等杂质，再经过树脂柱进行树脂交换，产生古龙酸树脂交换液。0028量取古龙酸树脂交换液1170ML，古龙酸含量6847MG/ML，纯量。
12、80G，进行减压浓缩温度4080，真空度006501MPA，再降温至5结晶，经过离心分离得到古龙说明书CN104152507A3/5页5酸晶体正号含量9089，715G，水分916及古龙酸母液50ML。古龙酸树脂交换液离心后产生古龙酸母液，减压浓缩温度4080，真空度006501MPA，再降温至5结晶、离心分离得到古龙酸母液干品，古龙酸母液干品含量16728MG/ML，收率1088，纯量87G，留待累计量够酯化反应一批次时集中投料处理。古龙酸晶体正号烘干得古龙酸干品，古龙酸干品65G加入至四口烧瓶中，加入无水甲醇，浓硫酸07ML，进行酯化3小时后，加入碳酸钠197G，转化3小时，得到产品VCN。
13、A，含量8634，纯量6668G，收率8679。0029实施例10030山梨醇在无菌培养基中通过黑醋菌发酵产生山梨糖，然后山梨糖经过假单胞杆菌在无菌培养基中发酵产生古龙酸钠醪液。0031古龙酸钠醪液经过超滤过滤去除蛋白、菌丝等杂质，再经过树脂柱进行树脂交换，产生古龙酸树脂交换液。0032量取古龙酸树脂交换液1150ML，古龙酸含量5601MG/ML，古龙酸纯量7977G，加入交换液体积65活性炭75G搅拌20分钟后减压抽滤，用此预处理的古龙酸交换液过颗粒炭柱，炭柱高径比为101，用约200ML纯水洗炭柱，合并炭柱后古龙酸树脂交换液、洗液，再用直径1M的膜过滤，得到的古龙酸树脂交换液，进行一级减。
14、压浓缩温度4080，真空度006501MPA，浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇水分01，进行二级减压浓缩温度4080，真空度002001MPA、常压浓缩温度6570，约进300ML无水甲醇分次加入，至冷凝甲醇的水分小于9，向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液中加入酯化反应的无水甲醇，将古龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中，加入浓硫酸086ML，酯化3小时后，降温至50加入碳酸钠242G，转化反应3小时得到维生素C钠，含量8956，纯量7317G，收率8989。0033实施例20034同实施例10035量取古龙酸树脂交换液600ML，古龙酸含量6844MG/ML，古龙酸纯量4106G，加入交换液体积1。
15、活性炭6G搅拌20分钟后减压抽滤，用此预处理的古龙酸交换液过颗粒炭柱，炭柱高径比为101，用约150ML纯水洗炭柱，合并炭柱后古龙酸树脂交换液、洗液，再用直径05M的膜过滤，得到的古龙酸树脂交换液，进行一级减压浓缩温度4080，真空度006501MPA，浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇水分01，进行二级减压浓缩温度4080，真空度002001MPA、常压浓缩温度6570，约进250ML无水甲醇分次加入，至冷凝甲醇的水分小于9，向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液中加入酯化反应的无水甲醇，将古龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中，加入浓硫酸043ML酯化3小时后，降温至50加入碳酸钠12G，转化反应3小。
16、时得到维生素C钠，含量8928，纯量3798G，收率9063。0036实施例30037同实施例10038量取古龙酸树脂交换液600ML，古龙酸含量7157MG/ML，纯量4294G，加入交换液体积5活性炭3G搅拌20分钟后减压抽滤，用约100ML纯水洗炭层，合并后再用直径05M的膜过滤，得到的古龙酸树脂交换液，进行一级减压浓缩温度4080，真空度006501MPA，浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇水分01，说明书CN104152507A4/5页6进行二级减压浓缩温度4080，真空度002001MPA、常压浓缩温度6570，约进300ML无水甲醇分次加入，至冷凝甲醇的水分小于9，向上述。
17、高浓度的古龙酸甲醇溶液中加入酯化反应的无水甲醇，将古龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中，加入浓硫酸048ML，酯化3小时后，降温至50加入碳酸钠133G，转化反应3小时得到维生素C钠，含量8789，纯量3981G，收率9085。0039实施例40040同实施例10041量取古龙酸树脂交换液800ML，古龙酸含量7157MG/ML，纯量5726G，加入交换液体积5活性炭4G搅拌20分钟后减压抽滤，用约100ML纯水洗炭层，合并后再用直径1M的膜过滤，得到的古龙酸树脂交换液，进行一级减压浓缩温度4080，真空度006501MPA，浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇水分01，进行二级减压浓缩温度40。
18、80，真空度002001MPA、常压浓缩温度6570，约进300ML无水甲醇分次加入，至冷凝甲醇的水分小于9，向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液中加入酯化反应的无水甲醇，将古龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中，加入浓硫酸061ML酯化3小时后，降温至50加入碳酸钠172G，转化反应3小时得到维生素C钠，含量9138，纯量5307G，收率9081。0042实施例50043同实施例10044装颗粒炭柱颗粒炭用量为20ML，炭柱高径比为1010045量取古龙酸树脂交换液800ML，古龙酸含量6844MG/ML，纯量5475G，用此古龙酸树脂交换液过颗粒炭柱，用约100ML纯水洗炭柱，合并炭柱后古龙酸树脂交换液、洗。
19、液，再用直径05M的膜过滤，得到的古龙酸树脂交换液进行一级减压浓缩温度4080，真空度006501MPA，浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇水分01，进行二级减压浓缩温度4080，真空度002001MPA、常压浓缩温度6570，约进300ML无水甲醇分次加入，至冷凝甲醇的水分小于9，向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液中加入酯化反应的无水甲醇，将古龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中，加入浓硫酸059ML酯化3小时后，降温至50加入碳酸钠165G，转化反应3小时得到维生素C钠，含量8947，纯量500G，收率9135。0046实施例60047同实施例10048装颗粒炭柱颗粒炭用量为20ML，炭柱高径比为。
20、1010049量取古龙酸树脂交换液500ML，古龙酸含量6820MG/ML，纯量3410G，用此古龙酸树脂交换液过颗粒炭柱，用约100ML纯水洗炭柱，合并炭柱后古龙酸树脂交换液、洗液，再用直径1M的膜过滤，得到的古龙酸树脂交换液进行一级减压浓缩温度4080，真空度006501MPA，浓缩至高浓度古龙酸树脂交换液时加入无水甲醇水分01，进行二级减压浓缩温度4080，真空度002001MPA、常压浓缩温度6570，约进300ML无水甲醇分次加入，至冷凝甲醇的水分小于9，向上述高浓度的古龙酸甲醇溶液中加入酯化反应的无水甲醇，将古龙酸甲醇溶液转移至反应瓶中，加入浓硫酸037ML酯化3小时后，降温至50。
21、加入碳酸钠103G，转化反应3小时得到维生素C钠，含说明书CN104152507A5/5页7量8881，纯量3137G，收率9013。0050古龙酸树脂交换液用粉末活性炭预处理，可以延长炭柱的使用寿命，减少炭柱再生次数。0051本发明的方法制得的古龙酸甲醇溶液直接酯化、转化得到的VCNA含量及收率对比传统工艺均有所提高。本发明可缩短生产周期，降低生产成本，去除了古龙酸晶体结晶、离心2个工艺流程步骤，不产生古龙酸母液，无古龙酸母液浓缩、母液结晶和母液脱水3个工艺流程步骤。提高生产效率，解决环境污染，减少工人的劳动强度及安全隐患，改善生产环境，因此，该工艺有较好的应用前景，工业化可操作性很强。说明书CN104152507A1/1页8图1图2说明书附图CN104152507A。