复方甘草药物制剂及其制备方法 技术领域：本发明涉及一种复方甘草药物制剂及其制备方法，属于药物技术的领域。
背景技术：治疗呼吸道感染所致咳嗽、痰多，是多发病，常见病，为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如上市产品复方甘草片是一种较好的祛痰镇咳药，但该药有引湿性和挥发性；在储存过程中易吸潮变质，八角茴香油、樟脑等有效成分易散失；同时片中含有阿片，具有特殊臭味，口感差；崩解性、生物利用度差，而且剂型单一，应用面小，适用人群范围窄。而专利申请号为03119520.2，名称为“复方甘草片及其制备方法”的产品为解决现有技术中产品口感不好的问题，采取加入大量辅料的办法进行处理；虽然有一定的效果，但是新的问题是：由于添加了大量的辅料，影响了药物的吸收利用速度，增加了服用量，患者在服用该产品时吸收了很多无治疗作用的添加剂；尤其是使用了大量蔗糖、乳糖，糖尿病患者不宜服用。所以这些产品尽管能够治疗所叙述的病症，但是在实际使用过程中存在上述新的问题。为此，需要寻找一种又具有良好的治疗效果、口感好，服用时没有不良口感的产品制剂来满足患者的需求。
发明内容：本发明目的在于提供一种复方甘草药物制剂及其制备方法。本申请人通过大量实验，制备八角茴香油、樟脑的包合物，采用喷雾干燥制粒，薄膜包衣技术制片，所制得的产品抗潮湿、抗挥发性能明显增强，稳定性有较大提高，口感良好；在本发明中，制备地软胶囊将药物封闭于软胶壳中而成，解决了挥发性成分不稳定、药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味的，可以起到增加稳定性、改善生物利用度和掩味的作用；本发明提供的分散片、微丸崩解性好，生物利用度高，特别适合于婴幼儿、老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用。同时本申请人还提供了制备无糖型颗粒剂、口服液的方法，通过实验筛选的矫味剂有高甜度，低热能，味道纯正，无毒性以及无蔗糖的副作用等特点，扩大了本品的使用人群，对糖尿病患者、儿童尤为适宜。本发明选用片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂，注射制剂，包括：普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂，其他特殊制剂；包括缓控释制剂。片剂的服用量小，剂量准确，吞服方便，内容物含量差异小，质量稳定，某些易氧化变质及易潮解的药物可借助包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小；口服液吸收快，生物利用度高，使用人群广；胶囊剂可掩盖不适的苦味，利于服用，不透光胶囊与较好的包装材料可使药物不受湿气和空气中氧、光线的影响，从而提高药物的稳定性；注射剂生物利用度高，起效速度快，无首过效应，适用于不能口服的患者；缓控释制剂使用方便，提供平衡持久的有效血药浓度，尤其适用于需长期用药的患者。而且本产品未采用蔗糖、乳糖，口感良好，对糖尿病患者尤为适宜。
本发明是这样构成的：一种复方甘草药物制剂，按照重量配比：它由将甘草浸膏粉100～120g，阿片粉2～6g，樟脑1～4g，八角茴香油1～3g，苯甲酸钠1～3g制备成片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液体制剂、微丸剂、滴丸剂、丸剂、酒剂、浸膏剂，注射制剂；包括：普通针剂、粉针剂、冻干粉针剂、输液剂，其他特殊制剂；包括缓控释制剂、贴膜剂、凝胶剂。准确的说：所制备的制剂为片剂(包衣片)、胶囊剂、口服液体制剂(无糖型)、颗粒剂(无糖型)、分散片剂、微丸剂、软胶囊剂。
本发明的制备方法是：取常规技术制得的甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油制备包合物，再按不同的方法制备不同的制剂。
本发明的颗粒剂这样制备：取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，喷雾至甜蜜素的混合粉末(清膏∶可溶性淀粉∶甜蜜素＝3∶2∶0.30)，(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，即得。
本发明的胶囊剂这样制备：取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，喷雾至羧甲基淀粉钠(清膏∶羧甲基淀粉钠＝7∶3)的粉末上制得颗粒(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，装入胶囊，即得。
本发明的片剂这样制备：取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，喷雾至羧甲基淀粉钠的粉末(清膏∶羧甲基淀粉钠＝4∶1)上制得颗粒(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，压片，包薄膜衣(包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转速控制在5～8r/min；包衣液：胃溶型聚丙烯酸树脂乳胶液120mL，，淀粉90g，LHPC12g，吐温-806g，滑石粉30g，加水800ml)，即得。
本发明的分散片剂这样制备：取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物加入浸膏粉中混匀，加入6％微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，分别过120目筛混匀，以1％聚维酮K30，乙醇溶液为粘合剂制软材，制粒，60℃干燥，整粒，加入0.15％硬脂酸镁，选择下冲力19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最大模壁力15.6494Mpa、最大上冲位移56.13m×10-3进行压片，即得分散片。
本发明的软胶囊剂这样制备：取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油喷入混合粉末中，加入50倍量的3％聚乙二醇400为基质，混匀，囊材处方为明胶∶甘油∶水＝2∶1∶1，制丸，即得。
本发明的微丸剂这样制备：取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入浸膏粉中混匀，按浸膏粉∶枸橼酸∶微粉硅胶∶微晶纤维素＝100∶1∶0.1∶45，将浸膏粉与枸橼酸、微粉硅胶、微晶纤维素过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板(孔径0.9mm)挤成细条状，挤出转速为300r/min，置滚圆机内，滚圆转速为1000r/min，滚圆时间为4min，取出微丸于50℃干燥3～4h，即得。
本发明的口服液这样制备：取甘草浸膏加入苯甲酸钠、阿片粉；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入浸膏，加入0.8％甜菊苷，混匀，加入一定体积的蒸馏水，即得。
本发明中：阿片通过口腔、舌下、呼吸道粘膜而发挥镇咳作用；甘草流浸膏止咳、化痰调和诸药，可覆盖在发炎的咽部粘膜上，起到保护粘膜的作用，减少局部感觉神经末梢所受的刺激；樟脑和八角茴香，前者味辛、热，有轻度的局部麻醉、驱风作用，易被溶化，并有轻微的祛痰作用，对于胃肠道粘膜有刺激作用，使胃部感到温暖、舒适，后者味辛甘、温，含挥发油约1％，主要含茴香醛、茴香醚，进入呼吸道能刺激腺体分泌，迅速达到稀释痰液的作用，并且茴香具有温阳、散寒、理气之功效。中西联用，协同增效。
与现有技术相比，本申请人通过大量实验，制备八角茴香油、樟脑的包合物，提高了挥发性成分的稳定性，增强其在口服液中的溶解度，提高了产品疗效；本申请采用薄膜包衣技术，所得的片剂抗潮湿、抗挥发性能明显增强，稳定性有较大提高，口感良好，筛选所得的工艺条件解决了崩解性差的困难；本发明的胶囊剂不仅掩盖了不良味道，而且本申请人通过实验筛选，采用喷雾干燥制粒技术及羧甲基淀粉钠为辅料(清膏∶羧甲基淀粉钠＝7∶3)解决了崩解性、抗潮湿的问题；本发明的软胶囊将药物封闭于以明胶∶甘油∶水＝2∶1∶1制成的软胶壳中，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味的，可以起到增加稳定性、改善生物利用度和掩味的作用，所得的产品溶解性、崩解性好；本发明的微丸剂采用1％的枸橼酸、0.1％的微粉硅胶、45％微晶纤维素为辅料及适宜的工艺条件，制得的产品流动性好、可塑性佳、易于成型，生物利用度高；本发明的分散片选用了6％微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，0.15硬脂酸镁和下冲力19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最大模壁力15.6494Mpa、最大上冲位移56.13m×10-3进行压片，制得的产品在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度好；本申请人还研制了无糖型的颗粒剂、口服液，通过实验筛选的矫味剂甜蜜素有高甜度，低热能，味道纯正，无毒性以及无蔗糖的副作用等特点，本品对糖尿病患者尤为适宜。本发明比较成功的将现有产品制剂进行了改剂；得到的产品口感良好，辅料用量较少。本申请人在研制过程中还发现：本发明提供的制剂还可用于治疗消化系统疾病和肝炎、具有消炎解毒等作用。
本申请人作了一系列实验，以证实本发明提供的方法有效可控，制剂疗效好。
实验例1：对小鼠止咳作用
本发明制剂对小鼠的止咳作用小鼠按体重分为6组，每组10只，雌雄各半，灌胃给药或同体积生理盐水1小时后，放入980型超声雾化器中(容积：34×22×26cm3)接受喷雾，喷入氨水(25％)30s后，立即取出小鼠，记录小鼠3min内的咳嗽数。
组别 鼠数(只) 剂量(g/kg) 咳嗽次数(3min)
对照组 10 16.10±954
复方甘草片组 10 4 7.05±6.05
本发明片剂组 10 4 5.08±4.31
本发明颗粒剂组 10 4 5.11±4.20
本发明胶囊剂组 10 4 5.23±3.14
本发明口服液组 10 4 5.03±2.56
结果表明：本发明制剂对对小鼠有明显的止咳作用，疗效不低于复方甘草片组。
实验例2：对四氯化碳致小鼠肝纤维化的防治作用
实验方法：普通级昆明种小白鼠40只，体重20～22g，♀♂各半，按体重对等原则随机分为4组，每组10只，♀♂各半，分笼饲养，A组予NS10ml/kg sc，首剂加倍，5天注射1次，连续5周，注射后予NS10ml/kg灌胃，每天一次，连续6周；B组，予体积分数为40％的CCl4花生油溶液按10ml/kg sc，首剂加倍，5天注射1次，连续5周，注射后予NS按10ml/kg灌胃，每天一次，连续6周；C组按B组同法给予CCl4后按0.01mg/kg予0.01g/L秋水仙碱溶液；D组，按B组同法注射CCl4后按100mg/kg予本发明口服液。在实验过程中每天观察各组小鼠进食、饮水、活动及皮毛变化情况，7天称体重1次，于第5周全部停用CCl4，继续给药1周，末次给药后第2天分别摘眼球取血，分离血清作生化检查。
观察指标及测定方法①对小白鼠一般情况及体重的观察。②检测血清学指标，LW＝肝脏重量/体重×10赖氏法测定ALT(谷丙转氨酶)、AST(谷草转氨酶)的活性，双缩尿法测定血清TB(总蛋白)及溴甲酚绿法测定血清ALB(白蛋白)含量。
小鼠慢性肝损伤后一般情况和体重变化(x±s，n＝10，g)
组别 实验前体重 第1周 第2周 第3周 第4周 第5周 第6周
A 20.4±1.4 24.3±1.8 29.5±4.9 31.7±5.1 31.0±5.3 33.1±6.0 34.1±6.1
B 21±1.6 20.4±1.9 26.7±4.7 27.8±3.4 28.9±2.5 28.1±1.8 28.5±1.8
C 21±1.1 21.4±1.3 26.4±2.3 26.7±2.3 26.9±2.8 30.2±4.1 33.6±3.4
D 21±1.0 19.9±2.0 26.4±2.5 27.5±3.0 30.0±5.1 31.7±4.1 33.5±5.3
实验中仅B组2只小鼠死亡。CCl4染毒1周后B、C、D3组动物的体重均比A组明显减轻，B组至第6周体重明显比A、C、D3组低，而C、D两组的体重并不比A组轻，故认为两种药物对降低CCl4的毒性有一定的作用。
本发明口服液对CCl4小鼠肝损伤后血清生化指标的影响(x±s，n＝10)
组别 LW/g/g ALT/IU AST/IU TP/g·L A1b/g·L
A 0.41±0.07 53.9±12.6 82.1±16.0 51.3±5.8 24.8±2.7
B 0.73±0.08 110.9±16.3 98.1±11.2 64.9±9.08 17.1±3.01
C 0.51±0.13 75.9±9.28 90.0±19.1 53.1±11.7 22.0±1.21
D 0.49±0.07 64.9±5.01 79.8±16.8 53.0±8.77 22.5±1.92
肝纤维化的血清生化指标变化表现为LW、ALT、AST、TP均升高，Alb下降，本实验表明，本发明口服液能明显改善CCl4小鼠肝损伤后血清生化指标，同时病检发现肝脏细胞交性、坏死和肝纤维化程度均有明显减轻，说明了本发明口服液对肝纤维化有一定防治作用。
实验例2：成型工艺筛选
在制备过程中，成型工艺是否得当直接影响制剂的质量和临床应用效果，本申请人尝试过许多不同的辅料，得到不同的结果；本申请人从中选取出能够指导工业化生产的工艺；为此，申请人进行了一系列实验以获得这种工艺。
(1)β-环糊精包合物(β-CD)制备工艺研究
①正交实验优选工艺
饱和水溶液法 取30gβ-CD，加一定量的蒸馏水，在规定温度下配制成饱和溶液，缓慢定量滴加挥发油，保温搅拌一定时间，使成混悬态，冷藏24h，抽滤，得白色沉淀物，用石油醚清洗，干燥，即得。
超声波法 取30gβ-CD制成规定温度下的饱和溶液，定量滴加挥发油，置超声波清洗器中按规定时间超声处理，冷藏24h，抽滤，用石油醚清洗，干燥，即得。
胶体磨法 取30gβ-CD置胶体磨中，加适量蒸馏水，在规定温度下缓慢加入定量挥发油，按规定时间研磨，冷藏24h，抽滤，用石油醚清洗，干燥，即得。
正交实验 根据预实验结果，确定挥发油与β-环糊精的比例、包合方法、包合温度、包合时间几个因素的水平，按L18(37)正交表实验，以包合率作为考察指标。
因素水平表
水平 A B C D E F G
油∶β环糊精 包合法 温度/℃ 时间/min
1 1∶8 饱和溶液法 40 30
2 1∶9 超声法 50 60
3 1∶10 胶体磨法 60 90
实验结果
实验号 包合率/％ 实验号 包合率/％ 实验号 包合率/％
1 20.34 7 50.9 13 44.3
2 66.1 8 62.4 14 55.6
3 87.0 9 25.2 15 80.7
4 40.4 10 19.4 16 20.3
5 52.4 11 76.3 17 68.5
6 78.0 12 67.5 18 74.9
结果表明，最佳工艺条件为A2B3E3F3，即油与β-CD比例为1∶9，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，也可以采用其他类型环糊精和工艺条件，但是本发明的工艺最佳。
②稳定性考察
以萘为内标物，环已烷为溶剂，气相色谱测定樟脑含量。
实验1组：β-CD包合樟脑、八角茴香油制备的片剂
实验2组：未采用包合技术制得的片剂
樟脑mg/片
组别 0月 6月
实验1组 2.0 1.8
实验2组 1.7 1.2
结果表明，本发明采用β-环糊精包合提高了本产品挥发性成分的稳定性。
③口服液溶解度
实验1组：β-CD包合樟脑、八角茴香油制备的口服液
实验2组：未采用包合技术制得的口服液
外观
组别 0月 12月
实验1组 无沉淀产生 沉淀
实验2组 无沉淀产生 无沉淀产生
结果表明，本发明采用β-环糊精包合，可以增加本产品挥发性成分在口服液中的溶解度，明显提高产品质量，进而确保产品的临床疗效。
(2)颗粒剂、片剂、胶囊剂制粒方法的比较
挤出制粒：药物经提取，浓缩，调整相对密度，喷雾干燥，得到细粉。加入适量糊精，用乙醇作润湿剂制软材，挤出制粒，挥去乙醇，60℃干燥，整粒，包装。
干法制粒：药物经提取、浓缩，经喷雾干燥得到细粉，加入适量糊精，混合均匀，用干压机(压力50kg/cm2，转速2转/min)制粒，经整粒，取20～60目颗粒为成品，包装。
喷雾干燥制粒：药材经提取，浓缩至相对密度，用多功能干燥制粒/包衣机将药液喷雾至糊精粉末上直接形成颗粒，(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～2.9Pa，)干燥，整粒，包装。
生产成本 外观 细粒度 溶化性
挤出制粒 一般(++) 较好(+++) 较浅(++) 好(+++)
干压制粒 较高(+++) 较差(+) 较浅(++) 较好(++)
喷雾干燥制粒 较低(+) 较差(+) 深(+) 好(+++)
(3)颗粒剂、片剂、胶囊剂喷雾干燥工艺筛选
①供液速度筛选
供液速度筛选
进料速度(rpm) 物料干燥情况
15～20 干燥粉末
20～25 干燥粘结
25～30 物料粘壁
由表可得：进料速度在45～55ml/min范围，均可得到干燥粉末，为提高效率，确定进料速度在50～55ml/min。
②风量，雾化压力筛选
风量(m/s) 雾化压力(Pa) 物料干燥情况
5～10 1.5～2.0 物料粘壁，粘结
15～30 2.5～2.9 干燥粉末
30～45 3.0～3.5 物料粘壁，粘结
结果表明，本发明采用喷雾干燥制粒：药材经提取，浓缩至相对密度，用多功能干燥制粒/包衣机将药液喷雾至糊精粉末上直接形成颗粒，(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～2.9Pa，)所制的产品性能好。
(4)成型工艺筛选
①无糖型口服液的制备
矫味剂 用量％ 口感 外观
- - 苦涩 深棕色、澄明
蔗糖 40 甜腻、微苦 棕色、澄明
甜菊苷 0.5 爽口、微苦 棕色、澄清
甜菊苷 0.8 爽口、甜 棕色、澄清
甜蜜素 0.5 爽口、微苦 棕色、澄清
甜蜜素 0.8 爽口、微苦 棕色、澄清
结果表明，本申请人通过实验筛选的矫味剂有高甜度，低热能，味道纯正，无毒性以及无蔗糖的副作用等特点，本品对糖尿病患者尤为适宜。
按所用辅料品种进行实验，喷雾干燥制成颗粒，观察并记录制备情况，检查制剂质量。
崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，片剂或胶囊剂取6片/粒，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
溶化性检查：取颗粒剂10g，加热水20倍，搅拌5分钟，立即观察。
②颗粒剂
处方 清膏 可溶性淀粉 甜蜜素 蛋白糖 溶化性 口感
1 3 2 0.03 t＝15s 爽口、甜
2 3 2 0.03 t＞30s 微苦
3 3 1 0.03 t＞30s 微苦
4 3 1 0.03 t＝20s 爽口、微苦
5 3 1 0.02 t＝25s 爽口、甜
6 3 1 0.03 t＝20s 爽口、甜
结果表明，本申请人通过实验筛选的矫味剂甜蜜素制得的产品有高甜度，，溶化性好、低热能，味道纯正，无毒性以及无蔗糖的副作用等特点，本品对糖尿病患者尤为适宜。
③胶囊剂
辅料 用量(清膏∶辅料) 崩解时限(min)
羧甲基淀粉钠 7∶3 15
羧甲基淀粉钠 7∶2 20
羧甲基纤维素 7∶3 25
羧甲基纤维素 7∶2 30
干燥淀粉 7∶3 32
干燥淀粉 7∶2 28
结果表明，本申请人通过实验筛选的辅料：羧甲基淀粉钠，用量为清膏∶辅料＝7∶3所制得的胶囊剂崩解性好。
④片剂不同的薄膜包衣工艺
参数 工艺1 工艺2 工艺3 工艺4
流速 (g/min) 120-140 150-180 230-250 270-300
进风温度(℃) 95-98 88-90 85-88 83-85
锅体转速(r/min) 2-4 4-6 5-8 7-10
包衣时间(min) 300 215 195 150
含水量(％)
时间(月) 工艺1 工艺2 工艺3 工艺4
0 2.13 2.38 2.52 2.75
3 6.65 5.16 3.43 3.96
溶出度(％)
时间(月) 工艺1 工艺2 工艺3 工艺4
0 90.1 85.6 80.9 68.8
3 62.8 68.3 75.8 61.9
结果表明，本申请人通过实验筛选的薄膜包衣工艺，即包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转速控制在5～8r/min制得的产品溶出度好，外观质量稳定，含水量小，抗潮性能好。
⑤软胶囊：软胶囊剂的剂型特点决定了胶囊壳内装药物与外界隔离，软胶囊剂能否产生较好的生物利用度，取决于口服后能否及时崩解。所以本申请人通过实验研究筛选囊材解决了本产品崩解的问题。
本申请人以柠檬黄为指标，采用溶出度测定方法以溶解速率为指标，考察了明胶、甘油比例的改变以加入高分子材料等对囊壳溶解速率的影响。囊心药液为浸膏粉∶3％聚乙二醇400＝1∶50的混合液；囊壳的制备：称取处方量的柠檬黄，用适量水溶解，以处方量明胶在柠檬黄水溶液中浸泡36h，低于45℃下加热使之溶解约3min，再加入甘油搅拌均匀，备用。将已制囊心药液和60℃明胶溶液用轧囊机压制成丸。冷风固化成型，用石油醚洗去表面油层，于20～32℃热风干燥，即得。溶解速率测定：取上述处方精密称重，采用转篮法，以500ml蒸馏水为溶出介质，温度为(37±0.5)℃，转速为30r/min，每分钟取样1次，每次取样5ml，直到完全溶解，于波长423nm处测定吸光度，确定柠檬黄的含量，求得不同时间柠檬黄累积溶解量，得溶解速率值。经40℃贮存21天后再次测定溶解速率。
囊壳不同处方组成
处方号 明胶/甘油/柠檬黄/水/g 明胶/甘油/水
1 10.0/5/1.11/5.0 2/1/1
2 10.0/10/1.32/5.0 1/1/1
3 10.0/15/1.54/5.0 0.75/1/1
4 10.0/20/1.63/5.0 0.50/1/1
5 100/25/1.72/5.0 0.45/1/1
溶解速率结果
处方号 1 2 3 4 5
溶解速率(mg/min) 1.456 1.275 1.384 1.114 0.715
21天后溶解速率(mg/min) 0.845 0.217 0.236 0.455 0.162
囊材 囊心药液 崩解时限(min)
明胶∶甘油∶水 浸膏粉∶3％聚乙二醇400 0月 3月
2∶1∶1 1∶50 18 20
1∶1∶1 1∶50 25 28
0.75∶1∶1 1∶50 30 35
0.50∶1∶1 1∶50 26 28
0.45∶1∶1 1∶50 23 25
结果表明，囊材处方为明胶∶甘油∶水＝2∶1∶1，囊壳溶解性、崩解性好。
⑥分散片：遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了复方甘草片崩解性差，溶出缓慢的缺点，采用制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
辅料筛选：称取干浸膏粉适量，加稀释剂、崩解剂适量、分别过120目筛混匀，以1％聚维酮K30，乙醇溶液为粘合剂制软材、制粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。
筛选结果(％)
处方 糊精 微晶纤维素 乳糖 羧甲淀粉钠 羟丙纤维素 硬脂酸镁 结果
1 6 - - 2.5 - 0.15 崩解慢、混悬
2 - 6 - - - 0.15 崩解快、不混悬
3 - - - 2.5 - 0.15 崩解慢、混悬液沉降快
4 - - - 2.5 - 0.15 崩解快、混悬液沉降快
5 - - 6 2.5 - 0.15 崩解、不混悬
6 - - 6 1.5 1.5 0.15 崩解快、混悬液均匀
7 - - 6 - 2.5 0.15 崩解快、不混悬
组别 崩解时限
复方甘草片 25min
本发明分散片 45s
结果表明，选择了6％微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，0.15硬脂酸镁制得的产品崩解性能好。
工艺条件筛选：
制备：使用重型单冲压片机，在不同压力下，以82片/min的速度压片，考察不同下冲力、残余模壁力、最大模壁力、最大上冲位移对所压成的片的质量的影响，以分散均匀度及崩解时间为指标，同时观察所压片的外观。
分散片分散均匀度的测定 取本发明分散片2片，分别置于100ml蒸馏水中，搅拌使之完全分散，颗粒应完全通过孔径710um的筛网。
实验号 下冲力 残余模壁力 最大模壁力 最大上冲位移 分散均匀
度 崩解时间
Mpa Mpa Mpa m×10-3
(min)
1 5.8427 19.504 7.4526 54.00 全部通过710um的筛网
1.6
2 19.9929 29.718 15.6494 56.13 全部通过710um的筛网
1.5
3 25.8702 31.460 26.9868 60.50 90％通过710um的筛网
3.1
4 33.9842 37.340 27.7935 65.00 87％通过710um的筛网4.5
结果表明，1号实验所得片表面粗糙明显，易掉粉屑，2号实验所压片所得片全部通过710um的筛网，崩解时间小于3min，光泽光洁度好，3号、4号分散均匀度达不到要求。故选择下冲力19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最大模壁力15.6494Mpa、最大上冲位移56.13m×10-3进行压片。
⑦微丸剂：微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时，最大的困难就是吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型。经下述处方辅料筛选，确定本品浸膏粉加入1％的枸橼酸、0.1％的微粉硅胶、微晶纤维素等辅料，主药与辅料的比例为1∶1时丸收率、休止角及丸粒均匀性好。
辅料筛选：称取处方量的药物和辅料，并将其混合均匀，加入适量无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转动的糖衣机(45r/min)中滚圆，并置于40℃烘箱中干燥后取出，过筛分样。
休止角测定：采用固定漏斗法，将漏斗固定于水平放置的坐标纸上，漏斗下口距坐标纸的距离为3cm，将不同处方丸粒分别倒入漏斗，直到最下面形成的圆锥体尖端接触到下面漏斗口为止，量取圆锥底部的直径，计算出休出角(相对湿度＝75％)。
均一性为18-40目之间的丸重/总丸重×100％，收率P％＝W1/W×100％(其中18-24目丸的重量W1，投料总重量W)
辅料筛选结果 单位(g/100g浸膏粉)
实验号 微晶纤维素 淀粉 甲基纤维素 微粉硅胶 枸橼酸
1 45 - - 0.1 1.0
2 - 45 - 0.1 1.0
3 60 - - 0.1 1.0
4 - - 45 0.1 1.0
5 30 - - 0.5 0.5
6 - 60 - 0.1 1.0
7 - - 60 0.1 1.0
实验号 收率(％) 休止角 均一性(％)
1 62.11 35.46 86.45
2 44.41 40.56 65.23
3 55.92 36.11 79.45
4 57.91 37.67 71.65
5 57.33 36.56 82.60
6 48.95 37.84 68.56
7 51.64 43.23 70.48
结果表明，浸膏粉∶枸橼酸∶微粉硅胶∶微晶纤维素＝100∶1∶0.1∶45为最佳处方，收率达60％以上，18-40目的丸达85％以上，均一性良好。
工艺条件筛选：制备流程：将浸膏粉粉与辅料过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板(孔径0.9mm)挤成细条状，置滚圆机内，调节转速及滚圆时间，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h。筛分后，以18～24目的微丸进行工艺评价。
影响挤出滚圆工艺的3个主要因素为：(A)挤出转速；(B)滚圆转速；(C)滚圆时间。本实验以微丸的圆整度(以平面临界角φ表示)及18～24目的收率(f)为指标进行工艺条件的优化筛选。
圆整度的测定：将一定量微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角(φ)，该角越小，微丸的圆整度越好。
实验号 挤出转速(r/min) 滚圆转速(r/min) 滚圆时间(min) 2φ/°
f/％
1 100 500 2 37.4 55.7
2 200 500 4 37.0 62.9
3 300 800 2 32.8 71.5
4 100 1000 6 38.4 71.2
5 300 1000 4 25.6 89.5
结果表明：挤出转速为300r/min，滚圆转速为1000r/min，滚圆时间为4min为最优工艺条件。
具体实施方式：
本发明的实施例1：甘草浸膏粉100g，阿片粉2g，樟脑1g，八角茴香油1g，苯甲酸钠1g，取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，喷雾至甜蜜素(清膏∶可溶性淀粉∶甜蜜素＝3∶2∶0.030)的粉末上制得颗粒(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，即得颗粒剂，服用方法：口服，每日3次，每次1袋。
本发明的实雄例2：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油3g，苯甲酸钠3g，取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，喷雾至羧甲基淀粉钠(清膏∶羧甲基淀粉钠＝7∶3)的粉末上制得颗粒(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。服用方法：口服，每日3次，每次1-2粒。
本发明的实施例3：甘草浸膏粉112.5g，阿片粉4g，樟脑2g，八角茴香油2g，苯甲酸钠2g，取甘草浸膏，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合，喷雾至羧甲基淀粉钠(清膏∶羧甲基淀粉钠＝4∶1)的粉末上制得颗粒(风量：15～30m/s，供液速度15～20rpm，雾化压力2.5～2.9Pa)；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入颗粒中混匀，干燥，整粒，压片，包薄膜衣(包衣液喷入速度为230～250g/min，进风温度为控制在85～88℃之间，锅体转速控制在5～8r/min；包衣液：胃溶型聚丙烯酸树脂乳胶液120mL，蔗糖粉30g，淀粉90g，LHPC12g，乳糖30g，吐温-806g，滑石粉30g，加水800ml)，即得片剂。服用方法：口服，每日3次，每次1-2片。
本发明的实施例4：甘草浸膏粉112.5g，阿片粉4g，樟脑2g，八角茴香油2g，苯甲酸钠2g，取甘草浸膏加入苯甲酸钠、阿片粉；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入浸膏，加入1.5mg/ml甜菊叶甙，混匀，加入一定体积的蒸馏水，即得口服液。
本发明的实施例5：甘草浸膏粉112.5g，阿片粉4g，樟脑2g，八角茴香油2g，苯甲酸钠2g，取甘草浸膏加入苯甲酸钠、阿片粉；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入浸膏，滴入聚乙烯醇-4000中，即得滴丸剂。
本发明的实施例6：甘草浸膏粉120g，阿片粉6g，樟脑4g，八角茴香油3g，苯甲酸钠3g，取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物，加入浸膏粉中混匀，按浸膏粉∶枸橼酸∶微粉硅胶∶微晶纤维素＝100∶1∶0.1∶45，将浸膏粉与枸橼酸、微粉硅胶、微晶纤维素过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板(孔径0.9mm)挤成细条状，挤出转速为300r/min，置滚圆机内，滚圆转速为1000r/min，滚圆时间为4min，取出微丸于50℃干燥3～4h，即得微丸剂。
本发明的实施例7：甘草浸膏粉100g，阿片粉2g，樟脑1g，八角茴香油1g，苯甲酸钠1g，取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油喷入混合粉末中，加入50倍量的3％聚乙二醇400为基质，混匀，囊材处方为明胶∶甘油∶水＝2∶1∶1，制丸，即得软胶囊剂。服用方法：口服，每日3次，每次1-2粒。
本发明的实施例8：甘草浸膏粉112.5g，阿片粉4g，樟脑2g，八角茴香油2g，苯甲酸钠2g，取甘草浸膏，干燥，粉碎，加入苯甲酸钠、阿片粉均匀混合；樟脑、八角茴香油与β-CD(1∶9)，采用胶体磨法，在60℃时研磨90min，得包合物加入浸膏粉中混匀，加入6％微晶纤维素，2.5％羧甲淀粉钠，分别过120目筛混匀，以1％聚维酮K30，乙醇溶液为粘合剂制软材，制粒，60℃干燥，整粒，加入0.15％硬脂酸镁，选择下冲力19.9929Mpa、残余模壁力29.718Mpa、最大模壁力15.6494Mpa、最大上冲位移56.13m×10-3进行压片，即得分散片。服用方法：口服，每日3次，每次1-2片。