经皮吸收型制剂 【技术领域】
本发明涉及经皮吸收型痴呆治疗制剂，尤其涉及多奈哌齐、艾考哌齐、Zanapezil、ER-127528等治疗阿尔茨海默型痴呆治疗剂的经皮吸收型制剂。
背景技术
多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶(AChE)阻断药，目前在临床中用作阿尔茨海默型痴呆治疗剂。对于报告有脑内胆碱能神经系统障碍的阿尔茨海默型痴呆，多奈哌齐等AChE阻断药可以使其脑内乙酰胆碱增加，活化脑内胆碱能神经系统。目前使用的多奈哌齐制剂是片剂，作为口服药给阿尔茨海默型痴呆患者开处方。
随着目前对阿尔茨海默型痴呆治疗药的进一步开发，作为具有同样的AChE阻断作用的化合物，可以举出下式所示的ER-127528、
艾考哌齐、Zanapezil等。关于ER-127528，特开2000-319258中证明，本化合物比多奈哌齐具有更强的体外AChE阻断作用。另外，证明艾考哌齐在体外显示比现有AChE阻断剂他克林高的AChE选择性，在体内也使脑内ACh明显增加(J.Med.Chem.1995，38，2802-)。另外，关于Zanapezil，已知其为具有AChE阻断作用和单胺神经赋活作用的高中枢选择性药物(第67回日本药理学会、神经精神药理1994，16，729-)。如上所述，期待上述化合物与多奈哌齐同样对于缓解痴呆症状有较高作用。
特开平11-315016号中，为了给痴呆患者服用，当症状严重导致口服给药困难时，作为在这种情况中给予的适当的剂型，提出用于经皮给药的软膏等及用于直肠给药的栓剂。通过进一步含有高级醇及其酯衍生物的基剂，显示盐酸多奈哌齐的经皮吸收性得到提高。但是，在该公报中，作为实施例举出使用软膏剂、乳剂及栓剂的例子，但它们在长时间持续给予有效成分中并不实用，另外，如下所示，避免口服药具有的不利情况也有实质的困难。
即，目前在临床上使用的剂型是口服药，这种AChE阻断药口服药一般副作用较强，尤其关于肝功能障碍和消化道障碍等的报告较多。其原因是，口服药一般很难避免在肝脏的首过效应，因此容易对肝功能造成影响，另外，消化道内高浓度存在，导致对消化道产生副作用。在口服药地情况下，给药后的药物血浆浓度推移中，给药后达到的最高血浆浓度(A)与24小时后(下次给药时)的血浆浓度(B)的比(A/B)较大，因此，血浆中浓度不达到发现副作用的浓度，则要保持长期的治疗效果较困难。
【发明内容】
因此，本发明的目的是提供经皮吸收型制剂，其以多奈哌齐等痴呆治疗剂为有效成分，能够在有效成分的血浆浓度不达到发现副作用的浓度下维持长期的治疗效果。
经过本发明的发明人的深入研究，发现具有某些特定特性的经皮吸收型制剂没有痴呆治疗剂的血浆浓度一过性升高，并且能够安全有效地给予活体痴呆治疗剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及含有粘着组合物的经皮吸收型痴呆治疗制剂，其中粘着组合物含有分散的有效成分，该有效成分以药理学有效的速度释放，且其皮肤透过速度是至少1小时1.2μg/cm2或1.2μg/cm2以上。
本发明涉及上述制剂，其特征在于粘着组合物能够使经皮吸收型痴呆治疗制剂在皮肤表面上至少保持12小时或12小时以上。
本发明涉及上述制剂，其特征在于给药后有效成分的最高血浆浓度(A)与给药24小时后的有效成分的血浆浓度(B)的比(A/B)为1.3或1.3以下。
本发明涉及上述制剂，其特征在于有效成分是乙酰胆碱酯酶阻断剂。
本发明涉及上述制剂，其特征在于乙酰胆碱酯酶阻断剂是选自多奈哌齐、Zanapezil、艾考哌齐、下式所示的化合物
及它们的药学相容的盐的一种或多种。
本发明涉及上述制剂，其特征在于盐是选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐及醋酸盐的一种或多种。
本发明涉及上述制剂，其特征在于有效成分是多奈哌齐盐酸盐。
本发明涉及上述制剂，其特征在于粘着组合物粘着组合物自身具有粘着力，并且含有疏水性高分子。
本发明涉及上述制剂，其特征在于疏水性高分子是选自聚异戊二烯、聚异丁烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、丁基橡胶、天然橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚硅氧烷及(甲基)丙烯酸类高分子的一种或多种。
本发明涉及上述制剂，其特征在于疏水性高分子是聚异丁烯和/或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
本发明涉及上述制剂，其特征在于疏水性高分子是使一种或多种(甲基)丙烯酸酯聚合或共聚的(甲基)丙烯酸类高分子。
本发明涉及上述制剂，其特征在于(甲基)丙烯酸酯是(甲基)丙烯酸2-乙基己酯和/或(甲基)丙烯酸丁酯。
本发明涉及上述制剂，其特征在于粘着组合物进一步含有用于得到有效成分的治疗有效的血浆浓度的吸收促进剂。
本发明涉及上述制剂，其特征在于吸收促进剂是选自月桂酸二乙醇酰胺、脱水山梨糖醇一月桂酸酯、一月桂酸甘油酯、一油酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一辛酸甘油酯、聚氧乙烯(4)-月桂基醚及焦性硫代癸烷(ピロチオデカン)的一种或多种。
本发明涉及上述制剂，其特征在于粘着组合物进一步含有选自有机酸及其药学相容的盐的一种或多种。
本发明涉及上述制剂，其特征在于有机酸是选自醋酸、丙酸、乳酸及水杨酸的一种或多种。
本发明涉及由疏水性基质在支持体和背衬之间积层而形成的经皮吸收型痴呆治疗制剂，其特征在于疏水性基质含有含有效成分的粘着组合物，该粘着组合物含有分散的有效成分，该有效成分以药理学有效的速度释放，且其皮肤透过速度是至少1小时1.2μg/cm2或1.2μg/cm2以上。
本发明的经皮吸收型痴呆治疗制剂由于具备上述组成，因此没有痴呆治疗剂的血浆浓度一过性升高，并且能够持续释放痴呆治疗剂维持一定的皮肤透过速度，从而可能长期给药。
【附图说明】
图1为本发明的经皮吸收型制剂的一个实施方案的截面图。
图2为显示用本发明的经皮吸收型制剂进行的体外人皮肤透过实验的结果的图。
图3为显示本发明的经皮吸收型制剂单次给药时，有效成分的人血浆浓度的曲线。
图4为显示本发明的经皮吸收型制剂连续给药时，有效成分的人血浆浓度的图。
【具体实施方式】
下面对本发明的经皮吸收型痴呆治疗制剂作进一步详细说明。
说明书中的经皮吸收型制剂指至少含有支持体和粘着组合物的贴剂，一般来说包含储备型(reserver type)的外用贴剂和基质型的外用贴剂。比较储备型的外用贴剂和基质型的外用贴剂，一般基质型的外用贴剂的粘着组合物自身有粘着力，直接与皮肤粘着，因此粘着性更好，并且药物吸收性也更好，以下主要以基质型的外用贴剂为例说明本发明的经皮吸收制剂，但是本发明并不仅限于此。
本发明的经皮吸收型痴呆治疗制剂，粘着组合物含有分散的有效成分，该有效成分以药理学有效的速度释放，且其皮肤透过速度是至少1小时1.2μg/cm2或1.2μg/cm2以上，形态没有特别的限制。例如，图1所示是由含有药物(痴呆治疗剂)的疏水性基质(粘着层)和背面的支持体形成的形态。该粘着层优选具有至少12小时或12小时以上能在皮肤表面上保持治疗上没有问题的有效面积的粘着力，如果这一点有困难的话，也可以使用比药物含有层面积大、且有粘着力的片状覆层(カバ一)。
本发明的经皮吸收型制剂能够提供付着性没有问题的稳定药物，其粘着组合物中溶解或分散了痴呆治疗剂和/或其药学相容的盐。
本发明所用的痴呆治疗剂，只要有抗痴呆效果即可，无特别的限制，可以举出多奈哌齐、艾考哌齐(CP-118954、5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯-[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮马来酸盐)、ER-127528(4-[(5，6-二甲氧基-2-氟-1-茚满酮)-2-基]甲基-1-(3-氟苄基)哌啶盐酸盐)、TAK-147(3-[1-(苯甲基)哌啶-4-基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-1-苄吖庚因-8-基)-1-丙烷富马酸盐)、他克林、毒扁豆碱、新斯的明、利凡斯地明、加兰他敏、美曲膦脂、T-588((-)-R-α-[[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基]苯并[b]噻吩-5-甲醇盐酸盐)、FK-960(N-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-p-氟苯酰胺一水合物)、TCH-346(N-甲基-N-2-焦乙烯基二苯并[b，f]噁庚因-10-甲胺)、SDZ-220-581((S)-α-氨基-5-(膦酰基甲基)-[1，1’-联苯基]-3-丙酸)、EAB-318、SM-31900及它们的药学相容的盐等，这些痴呆治疗剂可以单独使用，也可以在药学允许的范围内两种或两种以上同时使用。
对盐的种类没有特别的限制，优选盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、醋酸盐。
这些痴呆治疗剂中，优选盐酸多奈哌齐。
盐酸多奈哌齐作为口服抗痴呆药，常用量是每天一次5mg。即，作为口服使用的该量是产生多奈哌齐药效的必需量。
另一方面，口服给药时的血浆浓度容易测定，当经皮吸收时，不同药物的皮肤透过性完全不一样，当一定皮肤透过速度产生的药效和口服给药药效相当时的血浆中浓度不容易推算。
根据上述情况，本发明的发明人由多奈哌齐的药代动力学考虑，根据多奈哌齐至少以1小时120μg吸收速度才能维持治疗有效的血浆中浓度，以此为目标从而进一步发明了含有粘着组合物的经皮吸收型制剂。
本文中，1小时120μg吸收速度可以根据经皮吸收制剂的皮肤适用面积适当调整，一般情况下，由于经皮吸收制剂的面积都在100cm2以下，所以本发明的发明人制备经皮吸收型制剂的痴呆治疗剂的皮肤透过速度至少是1小时1.2μg/cm2以上，而完成本发明。
另外，作为本发明的经皮吸收制剂的一个实施方案，对人给药时的血浆中浓度推移，制剂给药后的最高血浆中浓度(A)与给药后24小时的血浆中浓度(B)的比(A/B)，无论是单次给药还是连续给药时，都为1.3或1.3以下。这样，可能避免确认的多奈哌齐口服给药时的一过性血浆中浓度升高的副作用。即，本发明的经皮吸收型制剂可以使多奈哌齐的血浆中浓度缓缓上升，其后长时间充分发挥药效，使药剂的血浆中浓度维持在不产生副作用的水平上。
本发明的粘着组合物自身有粘着力，并含有疏水性高分子。对该疏水性高分子没有特别的限制，优选使用丙烯酸类高分子或橡胶类高分子。
作为丙烯酸类高分子，只要是至少含有一种(甲基)丙烯酸衍生物的共聚物，对其没有特别的限制，(甲基)丙烯酸衍生物的代表为丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸羟乙酯及甲基丙烯酸2-乙基己酯等，例如，可以使用医药品添加物事典2000(日本医药品添加剂协会编辑)中收载的粘合剂丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯·乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯·甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚树脂乳剂、丙烯酸树脂烷醇胺液中含有的丙烯酸类高分子等的粘合剂、DURO-TAK丙烯酸粘合剂系列(National Starch and Chemical公司生产)及オイドラギット系列(樋口商会)等。
作为橡胶类高分子，可以列举苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下简称为SIS)、异戊二烯橡胶、聚异丁烯(以下简称为PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下简称为SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶(以下简称为SBR)及聚硅氧烷等，其中优选为SIS和PIB，特别优选SIS。
这种疏水性高分子也可以两种或两种以上混合使用，考虑粘合剂层的形成及充分的透过性，基于这些高分子的组成总重量，它们的配合量可以为5～90重量％，优选为10～70重量％，更优选为10～50重量％。
在本发明的经皮吸收型制剂中，药物的形态为药学上容许的酸加成盐时，粘着层中理想地进一步含有有机酸和/或其药学相容的盐。作为使用的有机酸，对其没有特别的限制，可以列举脂肪族(一元、二元、三元)羧酸(例如乙酸、丙酸、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(例如苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰水杨酸等)、烷基磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(例如N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(以下简称为HEPES等)及胆酸衍生物(例如脱氢胆酸等)，其中优选为乙酸、丙酸、乳酸和水杨酸，特别优选乙酸。这些有机酸也可以使用其盐或与盐的混合物。通过在粘着层中含有这些有机酸，可以增加皮肤透过性。
尤其在使用多奈哌齐盐酸盐时，正是由于粘合组合物中含有乙酸盐，才能达到上述所示的皮肤透过速度。ER-127528的盐酸盐、艾考哌齐的马来酸盐和Zanapezil的富马酸盐同样，也是在粘合组合物中含有乙酸盐，从而增加了其皮肤透过性。
考虑作为贴剂的充分的透过量及对皮肤的刺激性，基于粘着层的组成总重量，这些有机酸的配合量优选为0.01～20重量％，更优选为0.1～15重量％，特别优选为0.1～10重量％。
本发明的经皮吸收型制剂的粘着层中也可以含有吸收促进剂，使用的吸收促进剂可以是以往确认具有皮肤吸收促进作用的任何化合物，例如碳链数为6～20的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、酰胺或醚类、芳香族有机酸、芳香族醇、芳香族有机酸酯或醚(以上可以是饱和、不饱和，可以是环状、直链、支链的任何一种)、乳酸酯类、乙酸酯类、单萜烯类化合物、倍半萜烯类化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、焦性硫代癸烷、甘油脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(Span类)、聚山梨酯(Tween类)、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类(HCO类)、聚氧乙稀烷基醚类、蔗糖脂肪酸酯类及植物油等。
具体而言，辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、鲸蜡醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基月桂酯、棕榈酸鲸蜡酯、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鲸蜡酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香叶醇、百里香酚、丁子香酚、萜品醇、1-薄荷醇、冰片、d-柠檬烯、异丁子香酚、异冰片、橙花醇、dl-樟脑、一辛酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一月桂酸甘油酯、一油酸甘油酯、脱水山梨糖醇一月桂酸酯、蔗糖一月桂酸酯、聚山梨酯20、丙二醇、丙二醇一月桂酸酯、聚乙二醇一月桂酸酯、聚乙二醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、HCO-60、焦性硫代癸烷及橄榄油是优选的，特别优选月桂醇、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、一辛酸甘油酯、一癸酸甘油酯、一油酸甘油酯、脱水山梨糖醇一月桂酸酯、丙二醇一月桂酸酯、聚氧乙烯月桂基醚及焦性硫代癸烷。
这些吸收促进剂也可以两种或两种以上混合使用，考虑作为贴剂的充分的透过性及发红、浮肿等对皮肤的刺激性等，基于粘着层的组成总重量，吸收促进剂的配合量优选为0.01～20重量％，更优选为0.05～10重量％，特别优选为0.1～5重量％。
本发明的经皮吸收型的粘着剂组合物中也可以含有增塑剂，作为可以使用的增塑剂，可以列举石油类油(例如石蜡类加工油、环烷类加工油、芳香族类加工油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物类油(例如橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、硅油、二元酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等)、液体橡胶(例如聚丁烯、液体异戊二烯橡胶)、液体脂肪酸酯类(肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯)、二甘醇、聚乙二醇、水杨酸乙二醇酯、丙二醇、一缩二丙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯及克罗他米通等。特别优选液体石蜡、液体聚丁烯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯及月桂酸己酯。
这些成分也可以两种或两种以上混合使用，基于粘着层的组成总重量，考虑作为贴剂的充分的透过性及维持充分的凝集力，这样的增塑剂的配合量为10～70重量％，优选为10～60重量％，更优选为10～50重量％。
本发明的粘着层在至少适用12小时的粘着力不足时，也可以含有增粘树脂，作为可以使用的增粘树脂，可以列举松香衍生物(例如松香、松香的甘油酯、加氢松香、加氢松香的甘油酯及松香的季戊四醇酯等)、脂环族饱和烃类树脂(例如Arkon P100，荒川化学工业)、脂肪族类烃类树脂(例如クイントンB170，日本ゼオン)、萜烯树脂(例如Clearon P-125，Yasuhara Chemical)及马来酸树脂等。特别优选加氢松香的甘油酯、脂环族饱和烃类树脂、脂肪族烃类树脂及萜烯树脂。
基于粘着组合物的组成总重量，考虑作为贴剂的充分的粘着力及剥离时对皮肤的刺激性，这样的增粘树脂的配合量可以为5～70重量％，优选为5～60重量％，更优选为10～50重量％。
此外，如果需要，可以使用抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂、紫外线吸收剂，抗氧化剂理想地是生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸硬脂酸酯、降二氢愈疮木酸(ノルジヒトログアヤレチン酸)、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚等。填充剂理想地是碳酸钙、碳酸镁、硅酸盐(例如硅酸铝、硅酸镁等)、硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛等。交联剂理想地是氨基树脂、酚醛树脂、环氧树脂、醇酸树脂、不饱和聚酯等热固性树脂、异氰酸酯化合物、嵌段异氰酸酯化合物、有机类交联剂及金属或金属化合物等无机类交联剂。防腐剂理想地是对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯等。紫外线吸收剂理想地是对氨基苯甲酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、水杨酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸类化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物及二噁烷衍生物等。
基于贴剂的粘着层的组成总重量，这样的抗氧化剂、填充剂、交联剂、防腐剂和紫外线吸收剂的配合量总计优选为10重量％或10重量％以下，更优选为5重量％或5重量％以下，特别优选或2重量％或2重量％以下。
具有上述组成的含药物的粘着层可以用任何方法制造。例如，将含有药物的基质成分热熔解，涂布在离型纸或支持体上后，与支持体或离型纸粘合得本制剂。另，将含有药物的基质成分在甲苯、己烷、乙酸乙酯等溶媒中溶解，在离型纸或支持体上铺展开、干燥除去溶剂后，与支持体或离型纸粘合得本制剂。
本发明的经皮吸收型制剂的典型例子如图1所示，其中支持体可以使用弹性或非弹性支持体。例如布、无纺布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯及铝片等，或选自它们的复合材料。
此外，内衬只要是使经皮吸收型制剂适用于皮肤、保护粘着层、不使痴呆治疗剂变质，并且容易剥离出来的硅酮层(シリコンコ一ト)，对其没有特别的限制，其具体的例子可以举出将聚乙烯膜、聚对苯二甲酸乙二醇酯膜或聚丙稀膜形成硅酮层。
实施例
下面用实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明不只限于这些实施例，可以在不脱离本发明的技术思想的范围内进行各种变更。在实施例中，“％”无其他特定所示，全部表示重量％。
实施例1
(处方)
SIS 17.1％
PIB 7.3％
脂环族饱和烃类树脂(Arkon P100) 41.6％
液体石蜡 29.4％
乙酸钠 0.6％
盐酸多奈哌齐 1.0％
焦性硫代癸烷 3.0％
总量 100.0％
预先将盐酸多奈哌齐、乙酸钠、焦性硫代癸烷及液体石蜡放入研钵中，充分混合后，与在甲苯中溶解的剩余的成分混合。将其涂布到离型纸上后，干燥除去溶剂，与PET膜支持体粘合，得本发明的经皮吸收型制剂。
实施例2
(处方)
SIS 16.6％
丙烯酸类聚合物 7.0％
(Duro.Tak87.2287，National Starch and Chemical公司)
脂环族饱和烃类树脂(Arkon P100) 40.2％
液体石蜡 28.4％
乙酸钠 1.8％
盐酸多奈哌齐 3.0％
焦性硫代癸烷 3.0％
总量 100.0％
预先将盐酸多奈哌齐、乙酸钠、焦性硫代癸烷及液体石蜡放入研钵中，充分混合后，与在甲苯中溶解的剩余的成分混合。将其涂布到离型纸上后，干燥除去溶剂，与PET膜支持体粘合，得本发明的经皮吸收型制剂。
实施例3
(处方)
SIS 16.0％
PIB 6.8％
脂环族饱和烃类树脂(Arkon P100) 38.8％
液体石蜡 27.4％
乙酸钠 3.0％
盐酸多奈哌齐 5.0％
脱水山梨糖醇一月桂酸酯 3.0％
总量 100.0％
预先将盐酸多奈哌齐、乙酸钠、脱水山梨糖醇一月桂酸酯及液体石蜡放入研钵中，充分混合后，与在甲苯中溶解的剩余的成分混合。将其涂布到离型纸上后，干燥除去溶剂，与PET膜支持体粘合，得本发明的经皮吸收型制剂。
实施例4
(处方)
SIS 16.0％
PIB 6.9％
脂环族饱和烃类树脂(Arkon P100) 38.9％
液体石蜡 27.5％
乙酸钠 2.7％
ER-127528 5.0％
焦性硫代癸烷 3.0％
总量 100.0％
预先将ER-127528、乙酸钠、焦性硫代癸烷及液体石蜡放入研钵中，充分混合后，与在甲苯中溶解的剩余的成分混合。将其涂布到离型纸上后，干燥除去溶剂，与PET膜支持体粘合，得本发明的经皮吸收型制剂。
实施例5
(处方)
SIS 16.1％
PIB 6.9％
脂环族饱和烃类树脂(Arkon P100) 39.0％
液体石蜡 27.5％
乙酸钠 2.5％
Zanapezil 5.0％
焦性硫代癸烷 3.0％
总量 100.0％
预先将Zanapezil(TAK-147)、乙酸钠、焦性硫代癸烷及液体石蜡放入研钵中，充分混合后，与在甲苯中溶解的剩余的成分混合。将其涂布到离型纸上后，干燥除去溶剂，与PET膜支持体粘合，得本发明的经皮吸收型制剂。
实施例6
(处方)
SIS 16.1％
PIB 6.9％
脂环族饱和烃类树脂(Arkon P100) 39.0％
液体石蜡 27.5％
乙酸钠 2.5％
艾考哌齐 1.0％
焦性硫代癸烷 3.0％
总量 100.0％
预先将艾考哌齐(CP-118954)、乙酸钠、焦性硫代癸烷及液体石蜡放入研钵中，充分混合后，与在甲苯中溶解的剩余的成分混合。将其涂布到离型纸上后，干燥除去溶剂，与PET膜支持体粘合，得本发明的经皮吸收型制剂。
比较例1～3
在实施例1～3的经皮吸收型制剂中，不含乙酸钠而制备经皮吸收型制剂，分别作为比较例1～3。除不含乙酸钠以外，其余成分和工序与实施例1～3相同。
试验例1无毛小鼠皮肤透过试验
剥离无毛小鼠背部皮肤，将真皮侧作为受体层侧，并置于外周循环37℃温水的流通池(5cm2)中。将实施例1～6及比较例1～3得到的制剂贴在角质层侧，受体层用生理盐水，以5ml/小时的速度每2小时取样直到24小时。精确测量每小时得到的受体溶液的流量，用高效液相色谱法测定药物浓度。通过流量和药物浓度的测定值算出1小时的透过速度，求各实施例的最大皮肤透过速度。
实施例1～3及比较例1～3的制剂的结果如表1所示。实施例4～6的制剂的结果如表2所示。
试验例2家兔皮肤一次刺激性试验
实施例1～3所得制剂用示踪(ド レ一ス)法进行皮肤一次刺激性试验。得到的各制剂的PII值如表1所示。
试验例3制剂物性试验
将实施例1～6得到的制剂，用探针标记测试仪(プロ一ブタックテスタ一)及剥离(ビ一ル)测定仪测定粘着力，用蠕变测定仪测定凝集力。用肉眼判断拉丝现象、溶液成分的渗出等。对制剂物性进行评价，没有问题的用○表示，有问题的用×表示。
实施例1～3的制剂的结果如表1所示。实施例4～6的制剂的结果如表2所示
表1
药物皮肤透过速度 PII值 制剂物性
(μg/cm2/小时)
实施例1 6.4 0.8 ○
实施例2 14.0 0.9 ○
实施例3 18.8 0.9 ○
比较例1 0.1 - -
比较例2 0.3 - -
比较例3 0.4 - -
-：无数据
表2
药物皮肤透过速度 制剂物性
(μg/cm2/小时)
实施例4 1.6 ○
实施例5 4.2 ○
实施例6 2.7 ○
试验例4体外人皮肤透过试验
植出约500μm的人皮肤，真皮侧作受体层侧，并置于外周循环33℃温水的流通池(5cm2)中。将实施例1所得制剂贴在角质层上，受体层用生理盐水以5ml/小时的速度每2小时取样直到48小时。精确测量每小时得到的受体溶液的流量，用高效液相色谱法测定药物浓度，算出1小时的透过速度。结果如图2所示。
试验例5人血浆中浓度图计算法
人口服盐酸多奈哌齐的药代动力学参数，用公开的口服药(5mg)数据、药物动态解析软件和WinNonlin(Scientific Consulting.Inc.)求出。用这些参数和试验例4所得人皮肤透过试验结果(图2)，通过经皮吸收预测系统和SKIN-CADTM Professional Edition ver.1.1(イ一ハイブ·コミュニケ一ション公司)，算出单次给药时及连续给药时(2周连续给药)的人血浆中浓度。结果如图3和图4所示。24小时给药时制剂面积是60cm2，48小时给药时制剂面积是100cm2。同时显示用于比较的5mg口服药的血浆浓度。
以上结果表明，本发明各实施例所得的含有盐酸多奈哌齐的贴剂，药物皮肤透过速度显著提高，对皮肤的刺激性和制剂的物性具有充分的实用性。
产业实用性
本发明的经皮吸收型制剂，可以使盐酸多奈哌齐等痴呆治疗剂通过皮肤有效地吸收进入循环血液中。并能够避免口服给药时出现的消化器系统副作用及由于血中浓度急剧上升引起的中枢系统副作用。此外，对皮肤的附着性也优良，作为以经皮适用为目的的外用制剂特别有效。