用作抗肿瘤剂的C7碳酸酯取代的紫杉烷.pdf

优选实施方案详述

在本发明的一个实施方案中，本发明的紫杉烷对应于结构(1)：

其中：

R₂为酰氧基；

R₇为碳酸酯；

R₉为羰基、羟基、或酰氧基；

R₁₀为羟基；

R₁₄为氢或羟基；

X₃为取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、苯基或杂环基，其中烷
基包含至少两个碳原子；

X₅为-COX₁₀、-COOX₁₀、或-CONHX₁₀；

X₁₀为烃基、取代烃基、或杂环基；

Ac为乙酰基；且

R₇，R₉和R₁₀独立地具有α或β立体化学构型。

在一个实施方案中，R₂为酯基(R_2aC(O)O-)，氨基甲酸酯基
(R_2aR_2bNC(O)O-)，碳酸酯基(R_2aOC(O)O-)，或硫代氨基甲酸酯基
(R_2aSC(O)O-)，其中，R_2a和R_2b独立为氢、烃基、取代的烃基或杂环基。
在一个优选的实施方案中，R₂为酯基(R_2aC(O)O-)，其中R_2a为芳基或杂
芳基。在另一个优选的实施方案中，R₂为酯基(R_2aC(O)O-)，其中R_2a为
取代或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基、或吡啶基。在一个特别优选的
实施方案中，R₂为苯甲酰氧基。

在一个实施方案中，R₇为R_7aOCOO-，其中R_7a为(i)取代或未取代的
C₁到C₈烷基(直链，支链或环状)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊
基、或己基；(ii)取代或未取代的C₂到C₈链烯基(直链，支链或环状)，
例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，或己烯基；(iii)取代或未取代
的C₂到C₈炔基(直链或支链)，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，
或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的杂环基，例
如呋喃基，噻吩基或吡啶基。取代基可为烃基或与本文别处取代的烃基
定义相同的任何含有杂原子的取代基。在一个优选的实施方案中，R_7a为
甲基，乙基，直链、支链或环丙基，直链、支链或环丁基，直链、支链
或环己基，直链或支链丙烯基，异丁烯基，呋喃基，或噻吩基。在另一
个实施方案中，R_7a为取代的乙基，取代的丙基(直链，支链或环状)，
取代的丙烯基(直链或支链)，取代的丁烯基，取代的呋喃基或取代的
噻吩基，其中取代基选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，
羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巯基，缩酮
基，缩醛基，酯基和醚基，但基团中不含磷(phosphorous)。

在本发明的一个实施方案中R₉为酮基，而在其它的实施方案中R₉可
以具有α或β立体化学构型，优选β立体化学构型，且可以是，例如α
-或β-羟基或α-或β-酰氧基。例如，当R₉为酰氧基时，它可为酯
基(R_9aC(O)O-)、氨基甲酸酯基(R_9aR_9bNC(O)O-)、碳酸酯基(R_9aOC(O)O-)、
或硫代氨基甲酸酯基(R_9aSC(O)O-)，其中，R_9a和R_9b独立地为氢，烃基，
取代的烃基或杂环基。如果R₉为酯基(R_9a(O)O-)，则R_9a为取代或未取
代的烷基，取代或未取代的链烯基，取代或未取代的芳基，或取代或未
取代的杂芳基。而且更优选R₉为酯基(R_9a(O)O-)，其中R_9a为取代或未
取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，或取代
或未取代的吡啶基。在一个实施方案中R₉为(R_9aC(O)O-)，其中R_9a为甲
基，乙基，丙基(直链，支链或环状)，丁基(直链，支链或环状)，
戊基(直链，支链或环状)，或己基(直链，支链或环状)。在另一个
实施方案中，R₉为(R_9aC(O)O-)，其中R_9a为取代的甲基，取代的乙基，
取代的丙基(直链，支链或环状)，取代的丁基(直链，支链或环状)，
取代的戊基(直链，支链或环状)，或取代的己基(直链，支链或环状)，
其中取代基选自杂环基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，
保护的羟基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，巯基，缩酮基，缩
醛基，酯基和醚基，但基团中不含磷。

X₃取代基的例子包括取代或未取代的C₂-C₈烷基，取代或未取代的C₂-C₈
链烯基，取代或未取代的C₂-C₈炔基，含有5或6个环原子的取代或未取
代的杂芳基，和取代或未取代的苯基。优选的X₃取代基的例子包括取代
或未取代的乙基，丙基，丁基，环丙基，环丁基，环己基，异丁烯基，
呋喃基，噻吩基和吡啶基。

X₅取代基的例子包括-COX₁₀，-COOX₁₀，或-CONHX₁₀，其中，X₁₀为
取代或未取代的烷基，链烯基，苯基或杂芳基。优选的X₅取代基的例子
包括-COX₁₀，-COOX₁₀，或-CONHX₁₀，其中X₁₀为(i)取代或未取代的C₁
-C₈烷基，例如取代或未取代的甲基，乙基，丙基(直链，支链或环状)，
丁基(直链，支链或环状)，戊基(直链，支链或环状)，或己基(直链，
支链或环状)；(ii)取代或未取代的C₂-C₈链烯基，例如取代或未取
代的乙烯基，丙烯基(直链，支链或环状)，丁烯基(直链，支链或环
状)，戊烯基(直链，支链或环状)，或己烯基(直链，支链或环状)；(iii)
取代或未取代的C₂-C₈炔基，例如取代或未取代的乙炔基，丙炔基(直
链或支链)，丁炔基(直链或支链)，戊炔基(直链或支链)，或己炔
基(直链或支链)；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的
杂芳基，例如呋喃基，噻吩基或吡啶基，其中取代基选自杂环基，烷氧
基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰氧基，
硝基，氨基，酰胺基，巯基，缩酮基，缩醛基，酯基和醚基，但基团中
不含磷。

在一个实施方案中，本发明的紫杉烷对应于下面的结构(2)：

其中，

R₇为碳酸酯；

R₁₀为羟基；

X₃为取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、或杂环基，其中，烷基
包含至少两个碳原子；

X₅为-COX₁₀，-COOX₁₀，或-CONHX₁₀；且

X₁₀为烃基，取代的烃基，或杂环基。

例如，在紫杉烷对应于结构(2)的优选实施方案中，R₇可以是R_7aOCOO-
，其中R_7a为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，
更优选取代或未取代的甲基、乙基或丙基，还更优选取代或未取代的甲
基、乙基，甚至更优选未取代的甲基或乙基。当R_7a选自上述这些基团时，
在一个实施方案中X₃选自取代或未取代的烷基，链烯基，炔基，苯基或
杂环基，更优选取代或未取代的链烯基，苯基或杂环基，还更优选取代
或未取代的苯基或杂环基，甚至更优选杂环基例如呋喃基，噻吩基或吡
啶基。当R_7a和X₃选自上述这些基团时，在一个实施方案中X₅选自-COX₁₀，
其中X₁₀为苯基，烷基或杂环基，更优选苯基。或者，当R_7a和X₃选自上
述这些基团时，在一个实施方案中X₅选自-COX₁₀，其中X₁₀为苯基，烷基
或杂环基，更优选苯基，或X₅为-COOX₁₀其中X₁₀为烷基，优选叔丁基。
因此，在更优选的实施方案中，紫杉烷对应于结构(2)，其中(i)X₅为
-COOX₁₀，其中X₁₀为叔丁基，或X₅为-COX₁₀，其中X₁₀为苯基，(ii)X₃
为取代或未取代的环烷基，链烯基，苯基或杂环基，更优选取代或未取
代的异丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，还更优选未取代的异
丁烯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R_7a为未取代的甲基，乙
基或丙基，更优选甲基或乙基。

因此，在优选实施方案中，紫杉烷对应于结构(1)或(2)，其中，
R₇为R_7aOCOO-，其中R_7a为甲基。在该实施方案中，X₃优选为环烷基，异
丁烯基，苯基，取代的苯基(例如对硝基苯基)，或杂环基，更优选杂环
基，还更优选呋喃基，噻吩基或吡啶基；且X₅优选为苯甲酰基，烷氧羰
基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在
该实施方案的一个可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰
基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还
更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为酮基，R₁₄为氢。在该实施方案
的另一个可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或
杂环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选
叔丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为酮基，且R₁₄为氢。在该实施方案的另
一个可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环
基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁
氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为酮基，且R₁₄为羟基。在该实施方案的另
一个可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环
基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁
氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为羟基，且R₁₄为羟基。在该实施方案的另
一个可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环
基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁
氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为羟基，且R₁₄为氢。在该实施方案的另一
个可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基
羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧
羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为酰氧基，且R₁₄为羟基。在该实施方案的另一
个可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰
基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂
为苯甲酰基，R₉为酰氧基，且R₁₄为氢。在该实施方案的所有这些可替换方
案中，当紫杉烷具有结构1时，R₇和R₁₀可以都具有β立体化学构型，R₇
和R₁₀可以都具有α立体化学构型，R₇可以具有α立体化学构型而R₁₀具
有β立体化学构型，或R₇可以具有β立体化学构型而R₁₀具有α立体化学
构型。

同样，在优选实施方案中，紫杉烷对应于结构1或2，其中R₇为R_7aOCOO-
，其中R_7a为乙基。在该实施方案中，X₃优选为环烷基，异丁烯基，苯
基，取代的苯基(例如对硝基苯基)，或杂环基，更优选杂环基，还更
优选呋喃基，噻吩基或吡啶基；且X₅优选为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂
环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在该实施方
案的一个可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂
环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔
丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为酮基，R₁₄为氢。在该实施方案的另一个
可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，
更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为
苯甲酰基，R₉为酮基，且R₁₄为氢。在该实施方案的另一个可替换的方
案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选
苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯
甲酰基，R₉为酮基，且R₁₄为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案
中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯
甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲
酰基，R₉为羟基，且R₁₄为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案
中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯
甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲
酰基，R₉为羟基，且R₁₄为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X₃
为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，
叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉
为酰氧基，且R₁₄为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X₃为
杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，
叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉
为酰氧基，且R₁₄为氢。在该实施方案的所有这些可替换方案中，当紫杉
烷具有结构1时，R₇和R₁₀可以都具有β立体化学构型，R₇和R₁₀可以都
具有α立体化学构型，R₇可以具有α立体化学构型而R₁₀具有β立体化学
构型，或R₇可以具有β立体化学构型而R₁₀具有α立体化学构型。

同样，在优选实施方案中，紫杉烷对应于结构1或2，其中R₇为R_7aOCOO-
，其中R_7a为丙基。在此实施方案中，X₃优选为环烷基，异丁烯基，苯
基，取代的苯基(例如对硝基苯基)，或杂环基，更优选杂环基，还更
优选呋喃基，噻吩基或吡啶基；且X₅优选为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂
环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在该实施方
案的一个可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂
环基羰基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔
丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉为酮基，R₁₄为氢。在该实施方案的另一个
可替换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰
基，更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰
基；R₂为苯甲酰基，R₉为酮基，且R₁₄为氢。在该实施方案的另一个可替
换的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，
更优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；
R₂为苯甲酰基，R₉为酮基，且R₁₄为羟基。在该实施方案的另一个可替换
的方案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更
优选苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为
苯甲酰基，R₉为羟基，且R₁₄为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方
案中，X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选
苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯
甲酰基，R₉为羟基，且R₁₄为氢。在该实施方案的另一个可替换的方案中，
X₃为杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，
叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉
为酰氧基，且R₁₄为羟基。在该实施方案的另一个可替换的方案中，X₃为
杂环基；X₅为苯甲酰基，烷氧羰基，或杂环基羰基，更优选苯甲酰基，
叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，还更优选叔丁氧羰基；R₂为苯甲酰基，R₉
为酰氧基，且R₁₄为氢。在该实施方案的所有这些可替换方案中，当紫杉
烷具有结构1时，R₇和R₁₀可以都具有β立体化学构型，R₇和R₁₀可以都
具有α立体化学构型，R₇可以具有α立体化学构型而R₁₀具有β立体化学
构型，或R₇可以具有β立体化学构型而R₁₀具有α立体化学构型。

具有通式1的紫杉烷可通过下面的方法得到，即用具有紫杉烷的四环
核心和C-13金属氧化物取代基的醇盐(alkoxide)处理β-内酰胺形成
在C-13位具有β-酰氨基酯取代基的化合物(详见Holton美国专利
5,466,834)，而后除去羟基的保护基。此β-内酰胺具有下面的结构式
(3)：

其中P₂是羟基的保护基，X₃和X₅如前面所定义，而醇盐具有结构式
(4)：

其中M为金属或铵，P₁₀为羟基保护基，且R₂、R₉、R₇和R₁₄如前面
所定义。

醇盐4可由10-去乙酰基浆果赤霉素III(或其衍生物)通过下面的
方法制备，即选择性保护C-10羟基，而后酰化C-7位羟基，而后用氨基
化金属(metallic amide)处理。在本发明的一个实施方案中，10-去乙
酰基浆果赤霉素III的C(10)位羟基用甲硅烷基选择性保护，使用例如
甲硅烷基酰胺或双甲硅烷酰胺作为甲硅烷基化剂。优选的甲硅烷基化剂
包括三(烃基)甲硅烷基-三氟甲基乙酰胺和双三(烃基)-甲硅烷基
三氟甲基乙酰胺(烃基部分为取代或未取代的烷基或芳基)，例如N，O-双-
(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，N，O-双-(三乙基甲硅烷基)三氟乙酰
胺，N-甲基-N-三乙基甲硅烷基三氟乙酰胺，和N，O-双(叔丁基二甲基甲硅
烷基)三氟乙酰胺。甲硅烷基化剂可以单独或与催化量的碱例如碱金属碱结
合使用。一般而言，优选氨基化碱金属(例如氨基化锂催化剂)，特别地优
选六甲基二甲硅烷基氨基化锂(lithium hexamethyldisilazide)。选择性
甲硅烷基化反应的溶剂优选醚类溶剂例如四氢呋喃。但是，作为替代，
也可使用其它溶剂例如乙醚或二甲氧基乙烷。C(10)位进行选择性甲硅
烷基化的温度不是很苛刻的。但通常在0℃或以上进行。

对C(10)保护的紫杉烷的C(7)羟基进行选择性酰化形成C(7)碳酸酯
可使用任何一类通用的酰化剂如卤代甲酸酯(haloformate)来实现。通
常，C(10)保护的紫杉烷的C(7)羟基的酰化比7，10-二羟基紫杉烷例如
10-DAB的C(7)位酰化更有效和更具有选择性；也就是说，一旦C(10)位
羟基被保护了，剩下的C(7)、C(13)和C(1)羟基的反应性就存在显著
的差别。这些酰化反应可任选在存在或不存在胺碱(amine base)的情
况下进行。

在C(2)、C(9)和C(14)位具有不同的取代基的10-去乙酰基浆果
赤霉素III的衍生物及其制备方法在本领域中是已知的。在C(2)位具
有酰氧基取代基而并非苯甲酰氧基的紫杉烷可按如下制备，例如，按
Holton等人在美国专利5,728,725中所述，或Kingston等人在美国专
利6,002,023中所述进行。在C(9)位具有酰氧基或羟基取代基代替酮基
的紫杉烷可按如下制备，例如，按Holton等人在美国专利6,011,056中
所述，或Gunawardana等人在美国专利5,352,806中所述进行。在C(14)
位具有β羟基取代基的紫杉烷可以由天然存在的14-羟基-10-去乙酰基
浆果赤霉素III制备。

制备和拆解β-内酰胺原料的方法是众所周知的。例如，β-内酰
胺可按照Holton在美国专利5,430,160中的方法制备，得到的β-内酰
胺对映体混合物可通过使用例如Patel在美国专利5,879,929和Patel
在美国专利5,567,614中所述的脂肪酶或酶，或使用例如PCT专利申请
00/41204中所述的肝匀浆物进行立体选择性水解而拆解。在β-内酰胺
在C(4)位被呋喃基取代的一个优选实施方案中，该β-内酰胺可通过下
面的反应路线所示的方法制备：

其中Ac为乙酰基，NEt₃为三乙胺，CAN为硝酸铵铈，且p-TsOH为对甲
苯磺酸。牛肝拆分可按如下进行，例如，通过将对映体β-内酰胺混合
物与牛肝悬浮液(例如按如下制备，向捣碎器中加入20g冷冻的牛肝，
而后加入pH8的缓冲液，使总体积为1升)混合进行拆分。

本发明式1化合物在抑制哺乳动物(包括人类)的肿瘤生长方面是有
用的，优选以包含抗肿瘤有效量的本发明化合物与至少一种药学或药理
学可接受的载体的药物组合物的形式给药。载体也是本领域已知的，如
赋形剂，媒介物，辅助剂，辅药或稀释剂，可以是药学上惰性的、赋予
组合物适当的稠度或形式且不降低抗肿瘤化合物的疗效的任何物质。如
果适当地向哺乳动物或人施用时不会造成不利的、过敏性的或其它不适
当的反应，则载体为“药学或药理学上可接受的”。

含有本发明的抗肿瘤化合物的药物组合物可通过任何常规的方法配
制。适宜的制剂取决于所选择的给药途径。本发明的组合物可以制成任
何给药途径的制剂，只要通过该途径可到达靶组织。适宜的给药途径包
括，但不限于，口服、肠胃外(例如静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮
下、肌内、眼眶内、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内的)、局部的(鼻、
经皮(transdermal)、眼内)、膀胱内、鞘内、肠内、肺、淋巴管内、腔
内、阴道、经尿道、真皮内、耳、乳房内、颊、常位、气管内、损伤内、
经皮(percutaneous)、内镜、粘膜内、舌下、和肠内给药。

用于本发明组合物的药学可接受的载体是本领域技术人员所熟知的，
并根据下面一些因素加以选择：具体使用的抗肿瘤化合物，其浓度、稳
定性、和预期的生物利用度；用此组合物所要治疗的疾病、失调或情况；
对象，其年龄，体重和总体状况；和给药的途径。适宜的载体可由本领
域普通技术人员很容易地确定(见，例如，J.G.Nairn，在Reminciton’s
Pharmaceutical Science(A.Gennaro编)中，Mack出版公司，Easton，
Pa.，(1985)，第1492-1517页，其内容在此引作参考)。

该组合物优选制成片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、凝胶胶囊、小胶囊、
凝胶剂、微脂粒、粒剂、溶液、混悬剂、乳剂、糖浆、酏剂、锭剂、糖
衣丸、糖锭、或其它任何可口服给药的剂型。本发明中用于制备口服剂
型的技术和组合物如下面的参考文献所描述：现代药学7(7 Modern
Pharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes，编，1979)；Lieberman
等人，药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)(1981)；
及Ansel，药物剂型介绍(Introduction to Pharmaceutical Dosage
Forms)第2版(1976)。

本发明口服给药的组合物包含在药学可接受的载体中的抗肿瘤有效量
的本发明的化合物。固体剂型的适宜载体包括糖、淀粉和其它常规物质，
这包括乳糖、滑石粉、蔗糖、明胶、羧甲基纤维素、琼脂、甘露糖醇、
山梨糖醇、磷酸钙、碳酸钙、碳酸钠、高岭土、藻酸、阿拉伯胶、玉米
淀粉、马铃薯淀粉、糖精钠、碳酸镁、西黄蓍胶、微晶纤维素、二氧化
硅胶体、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、滑石粉、硬
脂酸镁、和硬脂酸。此外，上述固体剂型可以是没有包衣的，或根据已
知技术包衣的，如用于延缓崩解和吸收。

本发明的抗肿瘤化合物也可以优选制成非肠胃给药的制剂，如制成经
静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮下、肌内、眼眶内、囊内、脊柱内、
腹膜内或胸骨内途径注射的制剂。用于非肠胃给药的本发明组合物包含
在药学可接受的载体中的抗肿瘤有效量的本发明抗肿瘤化合物。非肠胃
给药的适宜剂型包括溶液、混悬液、分散体、乳剂或其它任何适宜非肠
胃给药的剂型。用于制备非肠胃给药剂型的技术和组合物是本领域已知
的。

用于制备口服或非肠胃给药的液体剂型的适宜载体包括非水性的、药
学可接受的极性溶剂，例如油类、醇类、酰胺类、酯类、醚类、酮类、
烃类和它们的混合物，也包括水、盐水溶液、葡萄糖溶液(如DW5)、电
解质溶液、或任何其它含水的、药学可接受的液体。

适宜的非水性的药学可接受的极性溶剂包括，但不限于，醇类(例如，
α-丙三醇缩甲醛，β-丙三醇缩甲醛，1，3-丁二醇，具有2-30个碳原
子的脂肪醇或芳香醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，
己醇，辛醇，戊烯水合物(amylene hydrate)，苯甲醇，丙三醇(甘油)，
乙二醇，己二醇，四氢糠醇，月桂醇，鲸蜡醇，或十八烷醇，脂肪醇的
脂肪酸酯，例如聚(亚烷基)二醇(例如，聚丙二醇，聚乙二醇)，脱
水山梨糖醇，蔗糖和胆固醇)；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，苯甲
酸苄酯DMA(benzyl benzoate DMA)，二甲基甲酰胺，N-(β-羟乙基)-
乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙
烯基吡咯烷酮)；酯类(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸
酯例如一醋精，二醋精，和三醋精，脂肪酯类或芳香酯类例如辛酸乙酯，
油酸烷基酯，苯甲酸苄酯，乙酸苄酯，二甲亚砜(DMSO)，甘油酯例如
柠檬酸或酒石酸单、二或三甘油酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，
乳酸乙酯，油酸乙酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，单
硬脂酸甘油酯，甘油酯例如甘油单、二、或三酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻
酸异丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羟基油酸酯和PEG-羟基硬脂酸
酯，N-甲基吡咯烷酮，pluronic 60，聚油酸氧乙烯山梨醇酯
(polyoxyethylene sorbitol oleic polyesters)例如聚(乙氧基化)_{30- 60}
山梨醇聚(油酸酯)_2-4，聚(氧乙烯)_15-20单油酸酯，聚(氧乙烯)
_{15 -20}单12-羟基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)_15-20单蓖麻醇酸酯，聚氧乙烯
脱水山梨醇酯，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨
醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇
单硬脂酸酯，和Polysobate^20、40、60或80(产自ICI Americas，
Wilmington，DE)，聚乙烯基吡咯烷酮，烯氧基修饰的脂肪酸酯，例如
聚烃氧基40(polyoxyl 40)氢化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如，
Cremophor^EL溶液或Cremophor^RH40溶液)，糖类的脂肪酸酯(即
单糖(例如，戊糖如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和木酮糖，
己糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖，丙糖，丁糖，庚糖和
辛醣)、二糖(例如，蔗糖，麦芽糖，乳糖和海藻糖)或寡糖或其混合
物与C₄-C₂₂脂肪酸(例如，饱和脂肪酸如辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，
棕榈酸，和硬脂酸，及不饱和脂肪酸如棕榈油酸，油酸，反油酸，顺芥
子酸，和亚油酸)的缩合物)，或甾族酯)；具有2-30个碳原子的烷基、
芳基或环状醚(例如，乙醚，四氢呋喃，二甲基异山梨醇(dimethyl
isosorbide)，二甘醇单乙基醚)；glycofurol(四氢糠醇聚乙二醇醚)；
具有3-30个碳原子的酮类(例如，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮)；具
有4-30个碳原子的脂肪族、环脂肪族或芳香族烃类(例如，苯，环己
烷，二氯甲烷，二氧戊环，己烷，正癸烷，正十二烷，正己烷，环丁砜，
四氢噻吩砜，四亚甲基亚砜，甲苯，二甲亚砜(DM50)，四亚甲基亚砜)；
矿物、植物、动物、天然或合成来源的油类(例如，矿物油如脂肪族或
蜡基烃类，芳香烃，混合的脂肪族和芳香族为基础的烃类，及精炼石蜡
油，植物油如亚麻子油，油桐油，红花油，大豆油，蓖麻油，棉籽油，
落花生油，油菜籽油，椰子油，棕榈油，橄榄油，玉米油，玉米胚油，
芝麻油，桃仁油和花生油，和甘油酯例如甘油单、二或三酯，动物油例
如鱼油，海生动物油，鲸蜡油，鳕鱼肝油，鲆鱼肝油，角鲨烯，角鲨烷，
及鲨鱼肝油，油酸的油类，和聚氧乙基化的蓖麻油)；具有1-30个碳
原子和任选的一个以上卤原子取代基的烷基或芳基卤化物；二氯甲烷；
单乙醇胺；石油醚；trolamine；ω-3多不饱和脂肪酸(例如，α-亚麻
酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸)；12-羟基硬脂
酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯(Solutol^HS-15，产自BASF，Ludwigshafen，
德国)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸钠；油酸钠，或脱水山梨醇一油酸酯。

其它用于本发明的药学可接受的溶剂是本领域技术人员所熟知的，并
在下面的书中定义：化学治疗来源名册(The Chemotherapy Source
Book)(Williams & Wilkens Publishing)，药学赋形剂手册(The Handbook
of Pharmaceutical Excipients)，(美国药学协会(American
Pharmaceutical Association)，Washington，D.C.，和大不列颠药学
会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)，伦敦，英国，
1968)，现代药学(Modern Pharmaceutics)，(G.Banker等编，第3
版)(Marcel Dekker公司，New York，New York，1995)，治疗学的药理
学基础(The Pharmacological Base of Therapeutics)；(Goodman &
Gilman，McGraw Hill Publishing)，药学剂型(Pharmaceutical Dosage
Forms)(H.Lieberman等编)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，
1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro编，第19
版)(Mack Publishing，Easton，PA，1995)，美国药典24(The United
States Pharmacopeia 24)，国家药品处方集19(The National Formulary
19)，(National Publishing，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel
等人，非水性溶剂在非肠道产品中的用途(Use of Nonaqueous Solvents
in Parenteral Products)，药学科学杂志(JOURNAL OF PHARMACEUTICAL
SCIENCES)，第52卷，第10期，第917-927页(1963)。

优选的溶剂包括那些已知可稳定抗肿瘤化合物的溶剂，例如，富含甘
油三酯的油类，例如红花油，大豆油或它们的混合物，及烯氧基修饰的
脂肪酸酯例如聚烃氧基40氢化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如，
Cremophor^EL溶液或Cremophor^RH40溶液)。可商购的甘油三酯
包括Intralipid^乳化大豆油(Kabi-Pharmacia Inc.，Stockholm，瑞
典)，Nutralipid^乳剂(McGaw，Irvine，California)，Liposyn^II20％
乳剂(20％的脂肪乳剂溶液，该溶液每毫升含有100mg红花油，100mg
大豆油，12mg卵磷脂，和25mg甘油；Abbott实验室，Chicago，
Illinois)，Liposyn^III2％乳剂(2％的脂肪乳剂溶液，该溶液每毫升
含有100mg红花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg丙三醇；
Abbott实验室，Chicago，Illinois)，含有脂肪酸总重量的25％到100％
的二十二碳六烯酰基的天然或合成甘油衍生物，(Dhasco^(产自Martek
Biosciences公司，Columbia，MD)，DHA Maguro^(产自Daito
Enterprises，Los.Angeles，CA)，Soyacal^，和Travemulsion^。乙
醇是用于溶解抗肿瘤化合物形成溶液、乳剂等的优选溶剂。

用于制药工业中各种已知用途的另外的次要组分可包含在本发明的组
合物中。这些组分多半将赋予如下性质，即增加抗肿瘤化合物在给药位
点的停留，保护组合物的稳定性，控制pH值，便于抗肿瘤化合物加工成
药物制剂等。优选这些组分每种单独存在的量小于组合物总重量的约15
％，更优选小于总重量的约5％，最优选小于组合物总重量的约0.5％。
一些组分，例如充填剂或稀释剂，可如在制剂领域所熟知的那样，构成
多达组合物总重量的90％。这样的添加剂包括防冻剂以防止紫杉烷的再
沉积，表面活性剂、润湿剂或乳化剂(例如卵磷脂，多乙氧基醚
(polysorbate-80)，Tween^80，pluronic 60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，保
存剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯)，微生物防腐剂(例如，苄醇，苯酚，间
甲酚，氯丁醇，山梨酸，硫柳汞和对羟基苯甲酸酯)，用于调节pH值的
试剂或缓冲剂(例如，酸，碱，乙酸钠，月桂酸脱水山梨醇酯)，用于调
节重量克分子渗透浓度的试剂(例如，甘油)，增稠剂(例如，一硬脂酸
铝，硬脂酸，鲸蜡醇，十八烷醇，瓜尔胶，甲基纤维素，羟丙基纤维素，
三硬脂酸甘油酯，鲸蜡基蜡酯，聚乙二醇)，着色剂，染料，助流剂，不
挥发的硅氧烷(例如，环(二)甲基硅酮)，粘土(例如，膨润土)，粘合
剂(adhesive)，增量剂，调味料，增甜剂，吸附剂，填料(例如，糖诸如
乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素，或磷酸钙)，稀释剂(例如，水，
盐水，电解质溶液)，粘结剂(binder)(例如，淀粉诸如玉米淀粉、小
麦淀粉、稻米淀粉或马铃薯淀粉，明胶，黄蓍树胶，甲基纤维素，羟丙
基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，糖类，聚合物，阿
拉伯胶)，崩解剂(例如，淀粉诸如玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，马
铃薯淀粉，或羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，藻酸或其盐，
例如藻酸钠，交联羧甲纤维素钠或聚乙烯聚吡咯烷酮)，润滑剂(例如，二
氧化硅，滑石，硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁，或聚乙二醇)，包衣剂(例
如含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二
醇或二氧化钛的浓缩糖溶液)，及抗氧化剂(例如，偏亚硫酸氢钠，重亚
硫酸钠，亚硫酸钠，葡萄糖，苯酚，和苯硫酚)。

在优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含至少一种非水性的、
药学可接受的溶剂和在乙醇中具有至少约100、200、300、400、500、600、
700或800mg/ml溶解度的抗肿瘤化合物。不受到具体理论的限制，可
认为抗肿瘤化合物的乙醇溶解度可能直接与其效果相关。抗肿瘤化合物
也能够在溶液中结晶出来。也就是说，可将结晶的抗肿瘤化合物，例如
化合物1393，溶于一种溶剂中形成溶液，而后蒸发除去溶剂进行重结晶，
而不会形成任何非晶形的抗肿瘤化合物。还优选在根据实施例中所示方
法测量时，该抗肿瘤化合物具有至少小于帕尼特西4、5、6、7、8、9、
或10倍的IC50值(即，造成集落形成50％抑制的药物浓度)。

根据例如患者的生理条件，给药的目的是治疗性的还是预防性的，以
及或其它专业技术人员已知的和可估计的因素，通过这些途径给药的剂
型可以是连续的或间断的。

那些治疗肿瘤的普通技术人员可以容易地确定本发明药物组合物的给
药剂量和方案。应该理解，抗肿瘤化合物的剂量将取决于根据接受者的
年龄，性别，健康状况和体重，同时治疗的种类(如果有的话)，治疗
的频率，以及预期效果的性质。对任何给药形式，抗肿瘤化合物的实际
用量，及到达在此所描述的有益效果所必需的剂量安排，也将要部分地
取决于如下因素：抗肿瘤化合物的生物利用度，所要治疗的疾病，期望
的治疗剂量，及其它本领域技术人员知晓的因素。在本发明的上下文中，
动物，特别是人类的给药剂量必须足以在一段合理的时间内在动物中达
到期望的治疗反应。优选抗肿瘤化合物的有效量，不管是口服还是经其
它途径给药，为当按照该途径给药时可导致期望治疗反应的任何剂量。
优选口服给药的组合物通过如下方法制备，即在一或多个口服制剂中单
个剂量包含每平方米患者身体表面积至少20mg抗肿瘤化合物，或每平
方米患者身体表面积至少50，100，150，200，300，400，或500mg抗
肿瘤化合物，其中人体的体表面积平均为1.8m²。优选口服给药的组合
物的单剂量包含每平方米患者身体表面积约20mg到约600mg抗肿瘤化
合物，更优选为约25到约400mg/m²，甚至更优选约40到约300mg/m²，
甚至更优选约50到约200mg/m²。优选非肠胃给药的组合物可通过如下
方法制备，即在单剂量中包含每平方米患者身体表面积至少20mg抗肿
瘤化合物，或每平方米患者身体表面积至少40，50，100，150，200，300，
400，或500mg抗肿瘤化合物。优选地，在一种或多种非肠道制剂的单
剂量含有每平方米患者身体表面积约20mg到约500mg抗肿瘤化合物，
更优选为约40到约400mg/m²，还更优选约60到约350mg/m²。但是，剂
量可根据剂量方案加以改变，如果需要的话，为达到预期的治疗效果可
以调整剂量方案。应该注意，在此所提供的有效剂量范围并不意在限制
本发明，而是代表优选的剂量范围。更优选的剂量将根据具体给药对象
进行调整，这由本领域普通技术人员不须过量的实验就可知道和确定。

在液体药物组合物中抗肿瘤化合物的浓度优选为每毫升组合物约
0.01mg到约10mg之间，更优选在每毫升约0.1mg到约7mg之间，甚
至更优选在每毫升约0.5mg到约5mg之间，最优选在每毫升约1.5mg
到约4mg之间。通常相对低的浓度是优选的，因为在较低的浓度下抗肿
瘤化合物在溶液中最易溶解。用于口服给药的固体药物组合物中抗肿瘤
化合物的浓度优选为组合物总重量的约5％到约50％，更优选约8％到约
40％，最优选约10％到约30％。

在一个实施方案中，口服给药的溶液是按如下制备的，即将抗肿瘤化
合物溶于任何药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯
甲烷)中形成溶液。向该溶液加入适当体积的溶液状的载体，例如
Cremophor^EL溶液，搅拌形成用以对患者口服给药的药学可接受的溶
液。如果需要，这样的溶液可制成含有最少量的乙醇或不含有乙醇的制
剂，因为本领域中已知在口服制剂中某些浓度的乙醇可导致不利的生理
作用。

在另一实施方案中，口服给药的粉末或片剂是按如下制备的，即将抗
肿瘤化合物溶于任何药学可接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇
或二氯甲烷)中形成溶液。该溶液任选在对其真空干燥时是可挥发的。在
干燥前向溶液中加入另外的载体，例如Cremophor^EL溶液。得到的溶
液在真空中干燥形成玻璃状物质。该玻璃状物质与粘结剂混合形成粉末。
该粉末可与填料或其它常规的制片剂混合，加工成对患者口服给药的片
剂。也可以将粉末加入到上述的任何液体载体中形成口服给药的溶液、
乳剂、混悬剂等。

非肠胃给药的乳剂可按如下制备，即将抗肿瘤化合物溶于任何药学可
接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。
向该溶液加入适当体积的乳剂载体，例如Liposyn^II或Liposyn^III
乳剂，搅拌形成用以对患者非肠胃给药的药学可接受的乳剂。如果需要，
这样的乳剂可制成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor^溶液的制
剂，因为本领域中已知其在非肠道制剂中以某些浓度施用时可导致不利
的生理作用。

非肠胃给药的溶液可按如下制备，即将抗肿瘤化合物溶于任何药学可
接受的能够溶解该化合物的溶剂(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成溶液。
向该溶液加入适当体积的溶液载体，例如Cremophor^溶液，搅拌形成用
以对患者非肠胃给药的药学可接受的溶液。如果需要，这样的溶液可制
成含有最少量的或不含有乙醇或Cremophor^溶液的制剂，因为本领域中
已知其在非肠道制剂中以某些浓度施用时可导致不利的生理作用。

如果需要，上述的口服或非肠胃给药的乳剂或溶液可以以浓缩的形式
包装在IV包、小瓶或其它常规容器中，并可在使用前如本领域已知的那
样用任何可药用液体(如盐水)稀释形成可接受的紫杉烷浓度。
定义

术语“烃”和“烃基”在本文中是指仅由碳和氢构成的有机化合物
或基团。这些部分包括烷基，链烯基，炔基或芳香基部分。这些部分也
包括被其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、链烯基、炔基或芳香基，例
如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另外指明，这些部分优选含有1到20
个碳原子。

“取代的烃基”部分在本文中是指被至少一个非碳原子取代的烃基
部分，包括一个碳链原子为杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤原子
取代的部分。这些取代基包括卤素，杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，
芳氧基，羟基，保护的羟基，酮基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺
基，硝基，腈基，巯基，缩酮，缩醛，酯基和醚基。

除非另外指明，这里所描述的烷基优选为主链上具有1到8个碳原
子，且最多含有20个碳原子的低级烷基。它们可为直链或支链或环状，
并包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基等。

除非另外指明，这里所描述的链烯基优选为主链上具有2到8个碳
原子，且最多含有20个碳原子的低级烯基。它们可为直链，或支链或环
状，包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，己烯基等。

除非另外指明，这里所描述的炔基优选为主链上具有2到8个碳原
子，最多含有20个碳原子的低级炔基。它们可为直链或支链，包括乙炔
基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，己炔基等。

术语“芳基”或“芳”在此单独或作为其它基团的一部分是指任选
被取代的碳环芳香基团，优选在环部分含有6到12个碳原子的单环或双
环基团，例如苯基，联苯基，萘基，取代的苯基，取代的联苯基，或取
代的萘基。苯基或取代的苯基为最优选的芳基。

术语“卤素”或“卤”在此单独或作为其它基团的一部分是指氯，
溴，氟和碘。

术语“杂环”或“杂环的”在此单独或作为其它基团的一部分是指
任选被取代的，全部饱和或不饱和的，单环或双环的，芳香或非芳香的，
在至少一个环中具有至少一个杂原子，且优选在每个环中有5或6个原
子的基团。杂环基团优选在环中具有1或2个氧原子，1或2个硫原子，
和/或1-4个氮原子，且可通过碳原子或杂原子与分子的其余部分相键
合。杂环的例子包括杂芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡
咯基，吲哚基，喹啉基，或异喹啉基等。取代基的例子包括一个或多个
下面的基团：烃基，取代的烃基，酮基，羟基，保护的羟基，酰基，酰
氧基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，卤素，酰胺基，氨基，硝
基，腈基，巯基，缩酮，缩醛，酯基或醚基。

术语“杂芳族的”在此单独或作为其它基团的一部分是指任选被取
代的，在至少一个环中具有至少一个杂原子，且优选在每个环中有5或6
个原子的芳香基团。杂芳香基团优选在环中具有1或2个氧原子，1或2
个硫原子，和/或1-4个氮原子，且可通过碳原子或杂原子与分子的其
它部分相键合。杂芳基的例子包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，
吡咯基，吲哚基，喹啉基，或异喹啉基等。取代基的例子包括一个或多
个下面的基团：烃基，取代的烃基，酮基，羟基，保护的羟基，酰基，
酰氧基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，卤素，酰胺基，氨基，
硝基，腈基，巯基，缩酮，缩醛，酯基或醚基。

术语“酰基”在此单独或作为其它基团的一部分是指从有机羧酸的
-COOH基团除去羟基而形成的部分，例如RC(O)-，其中R为R¹，R¹O-，R¹R²N-，
或R¹S-，R¹为烃基，杂取代的烃基，或杂环，R²为氢，烃基或取代的烃
基。

术语“酰氧基”在此单独或作为其它基团的一部分是指通过一个氧
键(-O-)成键的上述酰基基团，例如RC(O)O-，其中R如上述的术语
“酰基”中所定义。

除非另外指明，在此所描述的烷氧羰基氧基包含低级烃或取代的烃或
取代的烃的部分。

除非另外指明，在此所描述的氨甲酰氧基部分为氨基甲酸的衍生物，
其中氨基的一个或两个氢任选被烃基、取代的烃基或杂环部分所替代。

本文所用术语“氢氧基保护基”和“羟基保护基”是指可保护游离
的羟基(“被保护的羟基”)的基团，在采取保护的反应之后，该基团
可被除去而不干扰分子的其余部分。用于羟基的各种保护基及其合成可
参见“有机合成中的保护基”(″Protective Groups in Organic
Synthesis″)T.W.Greene著，John Wiley and Sons，1981，或Fieser
& Fieser。羟基保护基的例子包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，苄氧基
甲基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，四氢吡喃基，2，2，2-三氯乙
氧基羰基，叔丁基(联苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基
碳基，和2，2，2-三氯乙氧基甲基。

如在此所用的，“Ac”指乙酰基；“Bz”指苯甲酰基；″Et″指乙
基；″Me″指甲基；″Ph″指苯基；“iPr”指异丙基；“tBu”和“t-Bu”
指叔丁基；“R”指低级烷基，除非另有定义；“Py”指吡啶或吡啶基；
“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“LAH”指氢
化铝锂；“10-DAB”指10-去乙酰浆果赤霉素III；“氨基保护基”包
括，但不限于，氨基甲酸酯，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，或氨基甲
酸叔丁酯；“被保护的羟基”指-OP，其中P为羟基保护基团；“tBuOCO”
和“Boc”指叔丁氧基羰基；“tAmOCO″指叔戊氧基羰基；“2-FuCO”指
2-呋喃基羰基；“2th”是指2-噻吩基；“PhCO”是指苯基羰基；“2-
ThCO”指2-噻吩基羰基；“2-PyCO”指2-吡啶基羰基；“3-PyCO”指3-
吡啶基羰基；“4-PyCO”指4-吡啶基羰基；“C₄H₇CO”指丁烯基羰基；
“EtOCO”指乙氧基羰基；“ibueCO”指异丁烯基羰基；“iBuCO”指
异丁基羰基；“iBuOCO”指异丁氧基羰基；“iPrOCO”指异丙氧基羰基；
“nPrOCO”指正丙氧基羰基；“nPrCO”指正丙基羰基；“ibue”指异
丁烯基；“THF”指四氢呋喃；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“LHMDS”
指六甲基二甲硅烷基氨基化锂。

用下面的实施例举例说明本发明。

                     实施例1

10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基浆果赤霉素III

在-10℃及氮气氛下，在3分钟内，向1.0克(1.84毫摩尔)10-去乙
酰基浆果赤霉素III于50毫升THF中形成的溶液中加入0.857毫升(2.76
毫摩尔，1.5摩尔当量)N，O-(二)-TES-三氟乙酰胺。随后加入0.062毫
升0.89M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(lithium
bis(trimethylsilyl)amide)的THF溶液(0.055毫摩尔，0.03摩尔当量)。
10分钟后，加入0.038毫升(0.92毫摩尔，0.5摩尔当量)甲醇，再过5分
钟后，加入4毫升(0.055毫摩尔，0.03摩尔当量)乙酸。将该溶液用300
毫升乙酸乙酯稀释，然后用100毫升碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次。合并
的水层用100ml乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤两次，用
硫酸钠干燥并减压浓缩。在残留物中加入100毫升己烷，过滤收集固体
(1.23克，101％)。通过将该固体溶于沸腾的乙酸乙酯(20毫升，17毫升/
克)并冷却至室温重结晶，得到1.132克(94％)白色固体。熔点242℃；
[α]_D²⁵-60.4(c0.7，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ(p.p.m)：8.10
(2H，d，Jm＝7.5Hz，Bzo)，7.60(1H，t，Jm＝7.5Hz，Bzp)，7.47(2H，t，Jo＝7.5Hz，
Bzm)，5.64(1H，d，J3＝6.9Hz，H2)，5.26(1H，s，H10)，4.97(1H，dd，J6β＝2.2Hz，
J6α＝9.9Hz，H5)，4.85(1H，dd，J14α＝8.9Hz，J14β＝8.9Hz，H13)，4.30(1H，d，
J20β＝8.5Hz，H20α)，4.23(1H，ddd，J7OH＝4.5Hz，J6α＝6.6Hz，J6β＝11.0Hz，
H7)4.15(1H，d，J20α＝8.5Hz，H20β)，4.00(1H，d，J2＝6.9Hz，H3)，2.58(1H，
ddd，J7＝6.6Hz，J5＝9.9Hz，J6β＝14.5Hz，H6α)，2.28-2.25(5H，m，4Ac，
H14α，H14β)，2.02(3H，s，18Me)，1.97(1H，d，J7＝4.5Hz，H7OH)，1.78(1H，
ddd，J7＝11.0Hz，J5＝2.2Hz，J6α＝14.5Hz，H6β)，1.68(3H，s，19Me)，1.56(1H，
s，OH1)，1.32(1H，d，J13＝8.8Hz，OH13)，1.18(3H，s，17Me)，1.06(3H，s，
16Me)，0.98(9H，t，JCH₂(TES)＝7.3Hz，CH₃(TES))，0.65(6H，dq，JCH₃(TES)＝
7.3Hz，CH₂(TES)).

10-三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基-7-甲氧基羰基-浆果赤霉素III

在0℃及氮气氛下，在9.3克(14.1毫摩尔)10-三乙基甲硅烷基-10-
去乙酰基浆果赤霉素III和10.35克(84.6毫摩尔)DMAP于500毫升二氯
甲烷里中形成的溶液中加入2.15毫升(22.7毫摩尔，1.5摩尔当量)氯甲
酸甲酯。将该混合物在0℃下搅拌4小时，用300毫升氯化铵饱和水溶液
稀释，然后用200毫升乙酸乙酯萃取两次。有机层用500毫升10％硫酸
铜水溶液、500毫升碳酸氢钠饱和水溶液、100毫升盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并减压浓缩。将粗产物于乙酸乙酯重结晶，得到8.92克(88％)10-
三乙基甲硅烷基-10-去乙酰基-7-甲氧基羰基-浆果赤霉素III。
m.p.260-262℃；[α]_D²⁵-54.3(c0.89，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ(ppm)：
8.10(2H，d，Jm＝8.5Hz，Bzo)，7.60(1H，t，Jm＝8.5Hz，Bzp)，7.47(2H，t，Jo＝
8.5Hz，Bzm)，5.64(1H，d，J3＝7.0Hz，H2)，5.31(1H，dd，J6α＝7.0Hz，J6β＝10.0
Hz，H7)，5.28(1H，s，H10)，4.96(1H，d，J6α＝8.5Hz，H5)，4.86(1H，t，J14α＝
14.0Hz，J14β＝7.0Hz，H13)，4.31(1H，d，J20β＝8.0Hz，H20α)，4.16(1H，d，
J20α＝8.0Hz，H20β)，4.06(1H，d，J2＝7.0Hz，H3)，3.77(3H，s，OMe)2.65(1H，
ddd，J7＝7.0Hz，J5＝8.5Hz，J6β＝10.0Hz，H6α)，2.29-2.26(5H，m，
4Ac，H14α，H14β)，2.08(3H，s，18Me)，2.01(1H，d，13OH)，1.92(3H，ddd，J7＝
10.0Hz，J5＝2.3Hz，J6α＝10.0Hz，H6β)，1.80(3H，s，19Me)，1.18(3H，s，
17Me)，1.05(3H，s，16Me)，0.97(9H，t，JCH₂(TES)＝8.0Hz，CH₃(TES))，0.59
(6H，dq，JCH₃(TES)＝8.0Hz，CH₂(TES)).

2’-O-MOP-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-三乙基甲硅烷基-7-甲氧基
羰基泰索帝(taxotere)。

在-45℃氮气氛下，向495毫克(0.690毫摩尔)10-三乙基甲硅烷基-
10-去乙酰基-7-甲氧基羰基浆果赤霉素III于4毫升无水THF内形成的
溶液中加入0.72毫升(0.72毫摩尔)LiHMDS于THF中形成的1M溶液。0.5
小时后，加入278毫克(0.814毫摩尔)b-内酰胺于2毫升无水THF中形成
的溶液。将该混合物温热至0℃，2小时后加入0.5毫升碳酸氢钠饱和水
溶液。将该混合物用50毫升乙酸乙酯稀释，用5毫升盐水洗涤两次。将
有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体。将固体通过溶于12
毫升回流的乙酸乙酯和己烷的1∶5混合物，冷却至室温，进行重结晶，
得到679毫克(93％)白色结晶固体，直接用于接下来的反应中。

3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-7-甲氧基羰基泰索帝。

在0℃下，在211毫克(0.199毫摩尔)2’-O-MOP-3’-去苯基-3’-(2-噻
吩基)-10-三乙基甲硅烷基-7-甲氧基羰基泰索帝于1.7毫升吡啶和5.4
毫升乙腈内形成的溶液中加入0.80毫升49％HF水溶液(2.0毫摩尔)。将
该混合物温热至室温14小时，用20毫升乙酸乙酯稀释，用2毫升碳酸氢
钠饱和水溶液洗涤三次，然后用8毫升盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干
燥，减压浓缩，得到174毫克(100％)白色固体。将粗产品用2毫升溶剂(二
氯甲烷∶己烷＝1∶1.7)结晶，得到168毫克(97％)白色结晶。m.p.142.5-143
℃；[a]_D²⁵-25.1(c0.53，CHCl₃)；C₄₃H₅₃NO₁₆S的理论值：C，59.23；H，
6.13。实测值：C，58.99；H，6.25。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：
质子              d(ppm)      类型       J(Hz)
2                 5.69        d          H3(6.5)
苯甲酸酯基邻位    8.12        d          苯甲酸酯基间位(7.5)
苯甲酸酯基间位    7.51        t          苯甲酸醚基邻位(7.5)，苯甲酸酯基对位(7.5)
苯甲酸酯基对位    7.62        t          苯甲酸酯基间位(7.5)
3                 4.01        d          H2(6.5)
4Ac               2.39        s
5                 4.93        d          H6a(8.0)
6a                2.53        ddd        H7(7.5)，H5(9.5)，H6b(15.0)
6b                2.00        ddd        H7(11.0)，H5(2.5)，H6a(15.0)
7                 5.29        dd         H6a(7.5)，H6b(11.0)
OMe               3.76        s
10                5.39        s
10-OH             4.06        br s
13                6.23        t          H14a(9.0)，H14b(9.0)
14a+14b           2.34        m
16Me              1.11        s
17Me              1.23        s
18Me              1.93        s
19Me              1.86        s
20a               4.33        d           H20b(8.5)
20b               4.21        d           H20a(8.5)
2’                                 4.64        br
2’OH             3.43        br
3’                                 5.51        br
3”                                 7.10        d           H4”(3.5)
4”                                 7.01        dd          H5”(5.0)，H3”(3.5)
5”                                 7.28        d           H4”(5.0)
NH                5.34        d           H3’(9.5)
(CH3)3C           1.35
实施例2

重复实施例1所述的步骤，但使用其它被适当地保护的β-内酰胺代
替实施例1的β-内酰胺外，制备具有结构式(13)和下表所示取代基组合
的系列化合物。

按照实施例1和本文别处所述的方法，可制备下列具有结构式14的
特定紫杉烷，其中R₇如前定义，包括R_7aOCOO-，R_7a为(i)取代的或未取代
的C₂到C₈烷基(直链，支链或环状)如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，或己
基；(ii)取代或未取代的C₂到C₈链烯基(直链，支链或环状)如乙烯基，丙
烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的C₂到C₈炔基(直链
或支链)如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的
苯基；或(v)取代或未取代的杂环基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。取代基
可以为烃基或任何含杂原子的取代基，这些取代基选自杂环基，烷氧基，
链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，被保护的羟基，酮基，酰氧基，硝
基，氨基，酰胺基，巯基，缩酮基，缩醛基，酯和醚部分，但不包括含
磷部分。