含有氨基苯酚衍生物和异黄 酮类物质的化妆品组合物 【技术领域】
本发明涉及一种组合物，该组合物含有存在于生理学上可接受的介质中的至少一种氨基苯酚衍生物和至少一种异黄酮类物质(isoflavonoid)；本发明还涉及该组合物在用于脱色素和/或漂白人皮肤的化妆品和/或皮肤病学制剂中的应用。背景技术
若干年来，在提出无害的高效局部脱色素物质方面，人们已经作出了许多尝试。最特别需要的是这些高效物质可以用于治疗：由黑素细胞活动过多(例如自发性黑斑病、妊娠期间(“妊娠斑”或褐黄斑)或雌孕激素避孕期间)引起的区域性色素沉着过度、由良性黑素细胞增生和机能亢进引起的局部色素沉着过度(例如被称为光化性雀斑的老年斑、偶发性色素沉着过度或脱色素，其可能由光致敏或损害后结瘢引起)，还有某些白斑病，例如白癜风。对于这些疾病(其中结瘢可以引起伤疤，从而使皮肤更白)和白斑病来说，由于不能使受损害的皮肤进行色素修复，为了使皮肤具有总体均匀的白色，可以把残余的正常皮肤区域进行脱色素处理。
现有技术已经公开了各种脱色素试剂。
在最公知的技术中可以提到的物质有：对苯二酚及其衍生物例如熊果甙及其酯；抗坏血酸及其衍生物特别是葡萄糖基化衍生物；曲酸及其酯；鞣花酸及其衍生物；植物提取物，特别是甘草、桑树或美黄芩提取物；还有谷胱甘肽、半胱氨酸及其前体物质。
另外，本申请人已经证明：某些氨基苯酚衍生物即使在低浓度下也具有抑制黑素生成的活性，并且其不显示任何的细胞毒性(WO99/10318)。
本申请人现已令人意外地发现：联合应用氨基苯酚衍生物和异黄酮类物质具有比单独应用这些化合物更优越的脱色素性能。换句话说，联合应用这两类化合物能加强这些化合物的效果，使这些化合物在皮肤漂白和/或脱色素方面产生协同作用。
异黄酮类属于黄酮类地一亚类，由3-苯基苯并二氢吡喃骨架构成，其可以具有各种取代基，并可以有不同的氧化程度。与黄酮相比，异黄酮仅仅存在于非常有限种类的植物中。
术语“异黄酮类”包括若干类化合物，其中可以提到的有：异黄酮、异黄烷酮、类鱼藤酮、pterocarpans、异黄烷、异黄烷-3-烯、3-芳基香豆素、3-芳基-4-羟基香豆素、coumestans、苯并呋喃色酮(coumaronochromones)、α-甲基脱氧苯偶姻或2-芳基苯并呋喃。在这方面，对异黄酮类、其分析方法和来源作一个完全的回顾，可以参照：P.M.Dewich编著的The Flavonoids第5章“异黄酮类”，由Harbone出版，第125-157页(1998)。
诚然，已知某些异黄酮类可以作为脱色素试剂。然而，据本申请人所知，尚没有关于把异黄酮类与氨基苯酚衍生物结合的技术。
【发明内容】
因此，本发明的一个主题是提供一种组合物，所述组合物含有存在于生理上可接受的介质中的至少一种氨基苯酚衍生物和至少一种异黄酮类。
术语“生理上可接受的介质”意指适合于局部给药至皮肤或其覆盖物的介质，即其能够与皮肤或指甲相容。
本发明另一个主题是该组合物作为皮肤脱色素和/或漂白制剂的化妆应用。
本发明再一个主题是该组合物在制备用于人皮肤脱色和/或漂白制剂中的应用。
本发明还涉及用于人皮肤脱色和/或漂白的化妆方法，其包括将本发明的组合物施用于所述皮肤。
本发明的氨基苯酚化合物优选下式(I)化合物：其中：
R代表氢原子或-COR2基团，
R2代表的基团选自：饱和或不饱和、直链、环状或支链C1-C30任选羟基化的烷基或烷氧基基团，
R1选自下式(a)、(b)或(c)的基团：
(a)-CO-NR3R4
(b)-COOR5
(c)-SO2-R5
其中R3代表氢原子或直链或支链、饱和或不饱和、任选羟基化的C1-C6烷基，
R4代表氢原子，或者选自饱和或不饱和、直链、支链或环状的任选羟基化的C1-C30烷基，
R5代表的基团选自饱和或不饱和、直链、环状或支链、任选羟基化的C1-C30烷基，
以及其于生理上可接受的酸或碱的加成盐。
这些化合物的优点在于其容易获得。它们特别容易由下列反应得到：氨基苯酚与活性化学物质例如咪唑烷(imidazolide)或异氰酸酯(当R1为式(a)基团时)、氯甲酸酯(当R1为式(b)基团时)或磺酰氯(当R1为式(c)基团时)反应。
在那些含有1-30个碳原子的直链或支链烷基中，特别可以提到的有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、壬基、2-乙基己基、十二烷基、十三烷基、十六烷基、二十二烷基、十八烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基、三十烷基、2-丁基辛基和2-己基癸基。更特别优选地，所述烷基通常含有1-6个碳原子，可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和己基。
当烷基是不饱和的时，优选含有1个或多个烯不饱和键，例如橙花基、2-壬基-2-丁烯基、6-(1，3-戊二烯基)-2，4，7-十二烷三烯-9-炔基和更优选的烯丙基。
当烷基为环状时，可以特别提到的例子有环己基、胆甾烯基或叔丁基环己基。
当其被羟基化时，所述基团优选含有1-6个碳原子和1-5个羟基。
在单羟基烷基中，优选的基团为优选含有1-3个碳原子的基团，特别是羟甲基、2-羟基乙基或者2-或3-羟基丙基。
在这些多羟基烷基基团中，优选的基团为含有3-6个碳原子和含有2-5个羟基的基团，例如2，3-二羟基丙基、2，3，4-三羟基丁基、2，3，4，5-四羟基戊基和2，3，4，5，6-五羟基己基。
烷氧基化基团为前面含有氧原子的烷基、尤其是如上所述的烷基。
有利地，式(I)氨基苯酚衍生物可以选自符合至少一个下列条件并优选符合全部下列条件的化合物：
-R代表氢原子，
-苯基上的-OR位于邻位，或者有利地位于对位，
-R1选自式(a)或(b)的基团。
本发明的式(I)化合物特别选自N-乙氧基羰基-4-氨基苯酚、N-乙氧基羰基-O-乙氧基羰基-4-氨基苯酚、N-胆甾烯基氧-羰基-4-氨基苯酚和N-乙基氨基羰基-4-氨基苯酚。
在本发明中，优选应用N-乙氧基羰基-4-氨基苯酚。
可以从天然来源或合成来源中得到适合用于本发明的异黄酮类。术语“天然来源”意指纯净形式或各种浓度溶液形式的异黄酮，其可以通过从天然来源的物质通常为植物中经各种提取方法得到。术语“合成来源”意指纯净形式或各种浓度的溶液的异黄酮，其可以经化学合成得到。
优选应用天然来源的异黄酮。其中，可以提到的有：黄豆苷、染料木苷、黄豆苷原、芒柄花黄素、cuneatin、染料木黄酮、异樱黄素和樱黄素、cajanin、二羟四氢黄酮、红车轴草素、紫檀酸、junipegeninA、大豆黄素、afrormosin、retusin、鸢尾黄素、irisolidone、牙买黄素，以及其类似物和代谢物，及其混合物。
本发明所优选应用的是异黄酮。该术语既覆盖异黄酮的糖苷配基形式(黄豆苷原、染料木黄酮和大豆黄素)，又覆盖葡萄糖基形式(黄豆苷、染料木苷、大豆苷)。
制备异黄酮的方法特别记载于WO95/10530、WO95/10512、US 5679 806、US 5 554 519、EP 812 837和WO97/26269中。
在特别优选的方式中，优选应用大豆提取物，其具有37％效价的异黄酮，被Maruzen公司以商品名Fujiflavones P40出售。
所述氨基苯酚衍生物和异黄酮类物质以一定量存在于本发明组合物中，这样它们之间协同作用，使该组合物的脱色素效果比含有仅仅一种这些化合物的组合物更优越。
因此，在本发明组合物中，氨基苯酚衍生物特别存在的量为组合物总重的0.01％-10％重量，优选0.5％-3％重量。
作为另一部分，优选异黄酮类物质含量为组合物总重的0.0001％-10％，优选0.001-1％。当然，如果异黄酮类以含有植物提取物的溶液形式存在时，本领域技术人员能够根据本发明调整该溶液在组合物中的含量，从而获得上述浓度范围的异黄酮类物质。
本发明的组合物可以是通常用于局部给药的任何药物形式，其特别是水溶液、水-醇溶液或油溶液、水包油或油包水或多重乳剂、水或油凝胶、液体、糊剂或固体无水产品、借助于小球而分散于水中的油分散体，这些小球可以是聚合物纳米颗粒例如纳米球和纳米胶囊或者更好地为离子型和/或非离子型类脂泡载体。
该组合物多多少少具有流动性，并且其外观可能为白色或彩色膏霜、软膏、乳液、洗剂、浆液、糊剂或奶油冻。其可任选地以气溶胶形式施用于皮肤。其还可以为固体形式，例如棒剂。其可以用作皮肤的护理品和/或化妆品。
通过已知的方式，本发明的组合物还可以含有化妆品中通常的辅料例如亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性活性试剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、香料、填充剂、掩蔽剂、颜料、气味吸收剂和染料。这些不同辅料的含量是所述领域的常规用量，例如其含量为组合物总重量的0.01％-20％。根据这些物质的性质，可以把这些辅料加入到脂肪相中、水相中、类脂泡中和/或纳米颗粒中。在所有情况下，应该选择这些辅料及其比例从而使本发明的脱色素剂的组合的所需性质不会受到破坏。
当本发明的组合物为乳剂时，脂肪相的比例为组合物总重的5-80％重量比、优选5-50％重量比。在乳剂形式的组合物中，所用的油、乳化剂和辅助乳化剂选自所述领域常用的那些物质。在该组合物中，乳化剂和辅助乳化剂的比例为组合物总重的0.3％-30％重量、优选0.5％-20％重量。
作为本发明所用的油，可以提到的例子为矿物油(液体凡士林)及其酯、植物油(鳄梨油、大豆油)、动物油(羊毛脂)、合成油(全氢化角鲨烯)、硅油(环甲聚硅氧烷(cyclomethicone))和氟油(全氟化聚醚)。脂肪醇(十六烷基醇)、脂肪酸和蜡(巴西棕榈蜡、地蜡)也可以用作脂肪物质。
作为本发明所用的乳化剂和辅助乳化剂，可以提到的例子有例如聚乙二醇脂肪酸酯例如PEG-20硬脂酸酯和甘油脂肪酸酯例如甘油硬脂酸酯。
作为亲水性胶凝剂，特别可以提到的例子为羧乙烯基聚合物卡波姆、丙烯酸共聚物例如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺类、多糖、天然树胶和粘土；至于亲脂性胶凝剂，可以提到的例子为改性粘土例如膨润土、脂肪酸金属盐、疏水性硅胶和聚乙烯类。
作为活性成分，所述组合物优选含有至少一种紫外掩蔽剂和/或一种溶角蛋白剂和/或脱皮剂。
作为可以用于本发明的紫外掩蔽剂，可以提到的例子为(非限制性例子)下述类型的物质(这些名称对应于掩蔽剂的CTFA名称)：
邻氨基苯甲酸酯类，特别是邻氨基苯甲酸薄荷醇酯；二苯甲酮类，特别是二苯甲酮-1、二苯甲酮-3、二苯甲酮-5、二苯甲酮-6、二苯甲酮-8、二苯甲酮-9、二苯甲酮-12和优选地二苯甲酮-2(羟苯甲酮)或二苯甲酮-4(来自于BASF的Uvinul MS40)；亚苄基樟脑类，特别是3-亚苄基-樟脑、亚苄基樟脑磺酸、樟脑苯甲烃铵(benzalkonium)甲基磺酸盐、聚丙酰氨基甲基亚苄基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑磺酸和优选地4-甲基亚苄基樟脑(Eusolex 6300，可购自Merck)；苯并咪唑类特别是benzimidazilate(Neo Heliopan AP，可购自Haarmann和Reimer)或苯基苯并咪唑磺酸(Eusolex 232，可购自Merck)；苯并三唑类，特别是drometrizoletrisiloxane或亚甲基双苯并三唑四甲基丁基苯酚(Tinosorb M，购自Ciba)；肉桂酸酯，特别是cinnoxate、DEA甲氧基肉桂酸酯、二异丙基甲基肉桂酸酯、甘油乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯、异丙基甲氧基肉桂酸酯、异戊基肉桂酸酯和优选ethocrylene(Uvinul N35，可购自BASF)、乙基己基甲氧基肉桂酸酯(Parsol MCX，可购自Hoffmann La Roche)或octocrylene(Uvinul539，可购自BASF)；二苯甲酰基甲烷类特别是丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(Parsol 1789)；咪唑啉类，特别是乙基己基二甲氧基亚苄基二氧咪唑啉；PABAs，特别是乙基二羟基丙基PABA、乙基己基二甲基PABA、甘油基PABA、PABA、PEG-25 PABA和优选地二乙基己基丁酰胺三嗪酮(diethyhexylbutamidotriazone，Uvasorb HEB，可购自3VSigma)，乙基己基三嗪酮(Uvinul T150，可购自BASF)或乙基PABA(苯佐卡因)；水杨酸酯类，特别是二丙二醇水杨酸酯、乙基己基水杨酸酯、水杨酸三甲环己酯或TEA水杨酸酯；三嗪类，特别是aniso三嗪(Tinosorb S，可购自Ciba)。
本发明将通过下列非限制性实施例进行举例说明。具体实施方式实施例1：本发明化合物的协同作用的举例证明
体外生物学测试(抑制真菌酪氨酸酶)证明了本发明化合物联合应用的脱色素活性。
该测试为：对于各个要测试的脱色素活性试剂，测定其作为时间函数的在波长475nm处的吸收度(光密度OD)。
把这些试剂(以各种浓度)溶解于合适溶剂中，其中所述合适溶剂含有磷酸盐缓冲液、1毫升2.0×10-3M的L-酪氨酸的磷酸盐缓冲液、0.1毫升1.0×10-4M的L-多巴的磷酸盐缓冲液和50微升浓度为1g/L的真菌酪氨酸酶的磷酸盐缓冲溶液，对照品由含同样浓度的磷酸盐缓冲液的溶剂组成。通过下列等式计算抑制百分比：％抑制值＝[DO最大，475nm(对照)-DO最大，475nm(活性试剂)]/DO最大，475nm(对照)×100％
对于各个要研究的活性化合物，测定应该能观察到接近25％抑制值的摩尔浓度(IC理论值)。从而获得相应于单独应用各个活性试剂的浓度C1和C2。然后检测在浓度C1和C2处获得的实际抑制值(IC获取值)。
然后把上述两个活性成分以上述发现的浓度C1和C2相混合。再计算出该混合物的理论抑制百分比(或IC理论值)，其相当于各个化合物所观测到的抑制百分比总数，然后在独立测试所述化合物的同样实验条件下测定获得的抑制百分比(或IC测定值)。
以实施例方式，用N-乙氧基羰基-4-氨基苯酚和含37％效价异黄酮的大豆提取物(Maruzen公司出售的商品Fujiflavone P40)测定的结果如下：活性试剂 浓度C IC理论值(％) IC获取值(％)N-乙氧基羰基-4-氨基苯酚/乙醇 C1＝1.25×10-4M 24.8 23.5大豆提取物(Fujiflavone P40)/DMSO C2＝0.04％ 24.0 31.4活性试剂的组合 IC的预期理论值(％) IC测定值IC(％)N-乙氧基羰基-4-氨基苯酚和大豆提取物 54.9 72.6
明显可以看出：IC测定值远远高于活性试剂混合物的IC理论值。
由于测试准确(为5％左右)，因此明显证明联合应用这两种化合物的协同作用。实施例2：油脂体(Oleosome)-型O/W流体
制备下列组合物，其各组成的重量百分比如下
A相
N-乙氧基羰基-4-氨基苯酚 0.5％
庚酸硬脂醇酯和辛酸硬脂醇酯 5.5％
植物油 11.6％
UVA掩蔽剂 1.9％
环戊硅氧烷 3.7％
蔗糖三硬脂酸酯 2.0％
氧乙烯基化(4EO)脱水山梨醇单硬脂酸酯 1.35％
硬脂酸 1.0％
氧乙烯基化(60EO)氢化蓖麻油 2.5％
醋酸生育酯 0.5％
B相
Fujiflavone P40(Maruzen) 0.1％
防腐剂 0.29％
三乙醇胺 0.50％
EDTA二钠 0.05％
甘油 3.0％
水 加至100.0％
获得一种脸部用漂白流体。
其可以按照下列方式得到：分别把相A和相B加热到65℃，然后将其冷却至室温。然后把B相加入到A相中得到一种W/O型乳液，再将其在高压均化器中进行均化(500b，1-3次)。实施例3：油脂体-型O/W流体
制备下列组合物，其各组成的重量百分比如下
A相
N-乙氧基羰基-4-氨基苯酚 0.5％
庚酸硬脂醇酯和辛酸硬脂醇酯 5.5％
植物油 11.6％
UVA掩蔽剂 1.9％
环戊硅氧烷 3.7％
蔗糖三硬脂酸酯 2.0％
氧乙烯基化(4EO)脱水山梨醇单硬脂酸酯 1.35％
硬脂酸 1.0％
氧乙烯基化(60EO)氢化蓖麻油 2.5％
醋酸生育酯 0.5％
B相
Flavosterone SB(Ichimaru Pharcos) 10.0％
防腐剂 0.29％
三乙醇胺 0.50％
EDTA二钠 0.05％
甘油 3.0％
水 加至100.0％
可以按照实施例2相同的方法得到脸部用漂白流体。实施例4：脱色素凝胶
A相
UVB掩蔽剂 0.5％
环己硅氧烷 5.0％
B相
Soy Life 150 NGMO(Schouton产品) 0.5％
防腐剂 0.65％
EDTA二钠 0.1％
氢氧化钠 0.11％
甘油 10.0％
乙醇 2.5％
N-乙氧基羰基-4-氨基苯酚 0.5％
水 加至100.0％
C相
卡波姆 0.4％
水 14.6％
以本领域技术人员常规应用的方式可以得到上述凝胶。实施例5：不含表面活性剂的O/W乳剂
A相
N-乙氧基羰基-4-氨基苯酚 0.5％
植物油 12.0％
UVA掩蔽剂 2.0％
UVB掩蔽剂 4.0％
环戊硅氧烷 6.0％
B相
Flavosterone SB(Ichimaru Pharcos) 2.0％
EDTA二钠 0.05％
二甘醇/CHDM/间苯二甲酸酯/SIP共聚物
(Eastman AQ 38S，来自Eastman Chemical) 2.0％
甘油 5.0％
乙醇 10.0％
水 加至100.0％
得到一种漂白霜，其特别适合用于敏感的或活性皮肤。
该漂白霜可以按照本领域技术人员常规应用的方式制备得到。