苯并咪唑衍生物的口服给药的药物制剂及其制备方法 【发明领域】
本发明涉及新型颗粒形式的口服药物制剂，该制剂包含作为活性组分的强效胃酸分泌抑制剂，即取代的2-(2-苯并咪唑基)-吡啶，如奥咪拉唑或兰索拉唑。本发明还涉及该制剂的制备方法。发明背景
已知，苯并咪唑衍生物具有作为胃酸分泌抑制剂的抗溃疡活性。例如，已知具有通式5-甲氧基-2((((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑)的奥咪拉唑具有作为胃粘膜中H+K+-ATPase的抑制剂和质子泵的活性，并可以用于治疗胃和十二指肠溃疡(Pilbrant andCederberg，Scand.J.Gastroenterology(1985)20：113-120)。奥咪拉唑的信息可见于美国专利4,255,431、美国专利4,786,505和EPO124495。通式为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑的兰索拉唑适用于预防和治疗消化道溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡)和胃炎。其经验通式为C16H14F3N3O2S，分子量为369.37。兰索拉唑的信息可见于美国专利4,628,098、美国专利4,689,333和美国专利5,026,560。
奥咪拉唑在水中溶解性很轻微，但是可溶于碱溶液作为带负电的离子。它是具有pKa～4(吡啶鎓)和8.8的两性电解质(苯并咪唑)。兰索拉唑是一种白色至棕白色的无味结晶粉末，其在约166℃熔融并分解。兰索拉唑自由地溶于二甲基甲酰胺中；溶于甲醇中；部分溶于乙醇中；微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈中；非常轻微地溶于乙醚中；实际上不溶于己烷和水中。
根据Pilbrant和Cederberg，Scand.J.Gastroenterology(1985)20：113-120，奥咪拉唑在酸性和中性介质中易于降解/-变化。降解速率为在低于4的pH值下其半衰期小于10分钟。在pH6.5下降解的半衰期为18小时；pH11下约为300天。
由于酸性胃部条件，奥咪拉唑的药物配料形式必须包有肠溶衣以防止奥咪拉唑与胃液过早接触。但是，普通的肠溶衣也是由酸性化合物制成的。因此，如果奥咪拉唑直接用常规肠溶衣包敷，配料形式不仅严重脱色，而且奥咪拉唑的含量也随着时间而降低。为了克服酸性不稳定问题以及为了延长奥咪拉唑的储存稳定性，通常建议将奥咪拉唑与碱性材料混合以产生药物的高pH值。例如，美国专利4,738,974描述了奥咪拉唑的碱盐，其包括Li+，Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Ti4+，N+(R1)4或鈲(guanidinium)盐。
另外，美国专利4,786,505描述了口服形式地奥咪拉唑，其中奥咪拉唑与碱性反应物质混合以产生“微-pH”环境，每个奥咪拉唑颗粒不低于pH＝7，优选不低于pH＝8。所述碱性物质描述于美国专利4,786,505中，包括磷酸、碳酸、柠檬酸或其他合适的弱无机或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；常用于抗酸制剂中的物质例如氢氧化铝、氢氧化钙和氢氧化镁；氧化镁或复合物质，例如Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O)或类似化合物；有机pH-缓冲物质例如三羟甲基氨基甲烷或其他类似pH-缓冲物质。奥咪拉唑的高pH-值可以通过使用描述于美国专利4,738,974中的奥咪拉唑的碱性反应盐得到。
美国专利5,232,706描述了口服形式的奥咪拉唑，其含有通过奥咪拉唑或奥咪拉唑的碱性盐与第一种碱性化合物、第一种包衣材料混合而成的，其中包衣材料含有至少一种赋形剂和第二种碱性化合物以及肠溶衣。所述碱性化合物在美国专利5,232,706中是指氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酸或赖氨酸)或吡啶羧酸(例如烟酸)、或有机碱(例如胍)的钠、钾、镁、钙、铝或二羟基铝盐。
由于奥咪拉唑在水中不稳定，多数奥咪拉唑制剂系通过将粉末形式的奥咪拉唑与各种粘合剂、赋形剂和载体混合而制成。例如，美国专利4,786,505描述了奥咪拉唑核的制备方法：将奥咪拉唑与碱性反应物质混合以形成粉末混合物，然后将粉末混合物配成小珠，即粒、片、硬胶囊或软胶囊，即通过挤出机压制并造粒。
美国专利5,385,739公开了奥咪拉唑微球，其中奥咪拉唑的粉末形式用基本上等量的甘露糖醇粉末和月桂硫酸钠和羧甲基淀粉一起稀释，由此制得均匀、稳定的稀释粉末。
美国专利5,026,560描述了制备含有奥咪拉唑或兰索拉唑的球形颗粒的制剂。该制剂含有一个球形颗粒，该颗粒具有一个涂有粘合剂和喷雾粉末的核，所述粉末含有药物和低取代的羟丙基纤维素。
在将要描述的本发明中，将描述奥咪拉唑或兰索拉唑的新型口服药物制剂。这些制剂明显不同于上述专利中的那些：首先，本发明使用奥咪拉唑或兰索拉唑的游离碱而不是药物的碱性盐形式。第二，奥咪拉唑或兰索拉唑的游离碱与非离子表面活性剂和水混合以形成乳剂，而不是粉末混合物，然后可以将所述乳剂喷雾干燥到惰性核上形成颗粒。第三，本发明说明了无须为了产生完全生物可得的剂型而将奥咪拉唑或兰索拉唑的游离碱与碱性物质混合。实际上，与其中奥咪拉唑与碱性物质混合的可商购的奥咪拉唑制剂如prilosec相比，其中奥咪拉唑不与任何碱性物质混合的奥咪拉唑制剂显示出相同或更好的溶解速率。发明概述
本发明的第一种实施方案提供了奥咪拉唑或兰索拉唑的口服给药的药物颗粒，其含有(a)一种由淀粉、糖和淀粉的混合物或微晶纤维素制成的惰性核；(b)沉积在惰性核上的药物乳剂，其中所述药物乳剂包含一种有效量的奥咪拉唑或兰索拉唑的游离碱、非离子表面活性剂、碱性氨基酸和水；(c)沉积在药物涂层上部的保护性涂层，其中保护性涂层包含至少一种成膜化合物和任选地一种增塑剂，所述化合物选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和羟甲基纤维素(HMC)；和(d)沉积在保护性涂层上面的肠溶衣，其中肠溶衣包含至少一种药物可接受的聚合物和所述增塑剂，所述聚合物选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯。所述药物颗粒可以被胶囊化。所述颗粒还可以通过将该颗粒与至少一种赋形剂混合压制成片剂，所述赋形剂选自乳糖、淀粉、滑石、微晶纤维素和聚乙二醇(PEG)。
优选地，该药物乳剂含有30-60wt％的水、1-10wt％的非离子表面活性剂和1-15wt％的碱性氨基酸。碱性氨基酸用于稳定药物并防止药物随时间而脱色。用于该目的的优选碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、组氨酸和色氨酸。最优选的一种为精氨酸。用于药物乳剂的优选非离子表面活性剂为聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如，Poloxamer188)或聚乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯(如Tween80)，最优选Poloxamer188。优选的用于保护性涂层和肠溶衣中的增塑剂包括柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯和邻苯二甲酸二乙酯，最优选柠檬酸三乙酯。肠溶衣中聚合物和增塑剂的重量比优选不低于10∶1，更优选不低于50∶1。
通过如下步骤制备药物颗粒：(a)制备惰性核；(b)通过将药物乳剂喷涂到惰性核上并随后用常规方法(例如温暖空气下)将核干燥，从而将药物乳剂涂敷到惰性核上，所述药物乳剂包含奥咪拉唑或兰索拉唑的游离碱、非离子表面活性剂、碱性氨基酸和水；(c)用保护性涂层涂敷药物乳剂(干燥后)，所述保护性涂层包含成膜化合物、增塑剂和水，通过将保护性涂料喷涂到干燥的药物乳剂上进行所述涂敷并随后干燥；(d)用肠溶衣覆盖保护性涂层，所述肠溶衣包含聚合物、增塑剂和水，通过将肠溶衣喷涂到保护性涂层上进行所述覆盖。
该药物制剂可以用于治疗患有胃肠紊乱包括溃疡(如胃溃疡和十二指肠溃疡)的患者。该治疗包括向需要这种治疗的患者口服给药治疗有效量的所述制剂。
本发明的第二种实施方案提供了奥咪拉唑或兰索拉唑的口服药物颗粒，其包含：(a)一种由淀粉、糖和淀粉的混合物或微晶纤维素制成的惰性核；(b)沉积在惰性核上的药物乳剂，其中所述药物乳剂包含有效量的奥咪拉唑或兰索拉唑的游离碱、非离子表面活性剂、和水，其中该药物乳剂不含有碱性盐或化合物；(c)沉积在药物涂层上部的保护性涂层，其中所述保护性涂层包含至少一种成膜化合物以及任选的聚乙二醇(PEG)，所述成膜化合物选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、和羟基甲基纤维素；和(d)沉积在保护性涂层上面的肠溶衣，其中肠溶衣包含至少一种聚合物和增塑剂，所述聚合物选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、和共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯。所述药物颗粒可以制成胶囊。所述颗粒还可以通过将该颗粒与至少一种赋形剂混合压制成片剂，所述赋形剂选自乳糖、淀粉、滑石、微晶纤维素和聚乙二醇(PEG)。
优选地，该药物乳剂的优选非离子表面活性剂为聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如，Poloxamer188)或聚乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯(如Tween80)，最优选Poloxamer188。还优选，保护性涂层含有碱性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸、组氨酸和色氨酸。最优选的碱性氨基酸为精氨酸。在保护性涂层中加入碱性氨基酸不仅为制剂提供了更佳的稳定性，而且有助于防止药物随时间而脱色。PEG是优选的用于该保护性涂层中的赋形剂。最优选的PEG是PEG6000，其具有7000-9000的分子量。用于肠溶衣中的增塑剂包括柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯和邻苯二甲酸二乙酯，优选柠檬酸三乙酯。肠溶衣中聚合物和增塑剂的重量比优选不低于10∶1，更优选不低于50∶1。此外，保护性涂层可以具有一个或更多个底层。优选这些底层中的至少一层含有碱性氨基酸。
描述于第二种实施方案中的药物颗粒的制备方法包括如下步骤：(a)制备惰性核；(b)通过将药物乳剂喷涂到惰性核上从而将药物乳剂涂敷到惰性核上，所述药物乳剂包含奥咪拉唑或兰索拉唑的游离碱、非离子表面活性剂、和水，其中该药物乳剂不含任何碱性盐或碱性化合物；(c)用保护性涂层涂敷药物乳剂，所述保护性涂层包含成膜化合物、赋形剂(如PEG6000)和水，通过将保护性涂料喷涂到药物乳剂上进行所述涂敷；(d)用一种肠溶衣覆盖保护性涂层，所述肠溶衣包含聚合物、增塑剂和水，通过将肠溶衣喷涂到保护性涂层上进行所述覆盖。
第二种实施方案给出的该药物制剂可以用于治疗患有胃肠紊乱包括溃疡(如胃溃疡和十二指肠溃疡)的患者。该治疗胃肠紊乱的方法包括以治疗有效量口服给药的方法，所述给药方法用于治疗溃疡，包括向需要这种治疗的患者以治疗有效量口服给药。发明详述
描述于本发明中的药物颗粒含有四个不同层，它们是：(1)惰性核，(2)药物乳剂，(3)保护性涂层，和(4)肠溶衣。
所述惰性核由蔗糖、淀粉、滑石或微晶纤维素单独或任意组合制成，并且不含任何碱性盐或碱性化合物。所述惰性核可以通过造粒机制备或得自任何批量药物生产商。有三种主要的可商购的惰性核，它们是：(1)纯糖核；(2)含有糖和淀粉的混合物的核；以及(3)微晶核。
通过将药物(例如奥咪拉唑或兰索拉唑)与非离子表面活性剂(如Poloxamer188或Tween80)和水混合以形成均匀乳剂来制备药物乳剂。Poloxamer188是一种平均分子量为8350的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。Tween80是聚乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯的商品名。任选地，可以向药物乳剂中加入碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸、组氨酸和色氨酸。在药物乳剂中加入碱性氨基酸有助于防止药物脱色。药物乳剂具有优于“发明背景”部分中公开的现有技术参考文献的下述特点：(1)无需粘合剂(在现有技术参照文献中，粘合剂是必须的，因为药物为粉末形式)；(2)无需碱性盐或碱性化合物(与药物混合)，药物乳剂有助于保持稳定性和药物随时间的含量；和(3)药物均匀地悬浮于乳剂中，然后将悬浮液定量地和均匀地分布到惰性核上。药物乳剂可以通过常规涂敷方法涂到惰性核上或通过使用流化床涂敷装置例如Glatt或Huttlin机喷涂到惰性核上。
保护性涂层用于将药物与肠溶衣分开。它可以含有不只一个底层。用于分隔层的材料选自用于膜涂敷的药物可接受的、水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、和羟基甲基纤维素(HMC)。任选地，可以向保护性涂层中加入增塑剂。可用于保护性涂层的增塑剂包括邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯。还任选地，异丙醇和二氯甲烷可以用于替代保护性涂层中的纯净水。另外，第二种实施方案的保护性涂层中，任选地使用赋形剂例如PEG6000替代增塑剂。保护性涂层可以通过常规涂敷方法涂敷到惰性核上或通过使用流化床涂敷装置例如Glatt或Huttlin机喷涂到惰性核上。
肠溶衣用于保护药物以防止其与酸性胃液接触。用于肠溶衣中的材料包括Eudragit L、Eudragit S(Rohm Pharma)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、或乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)。Eudragit L、EudragitS是共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的商品名。肠溶衣还含有一种增塑剂，例如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯或甘油三乙酸酯。聚合物和增塑剂的重量比优选不低于10∶1，更优选不低于50∶1。肠溶衣可以通过常规涂敷方法涂敷到惰性核上或通过使用流化床涂敷装置例如Glatt或Huttlin机喷涂到惰性核上。
本发明更详细地描述于下面的实施例中：实施例1A.药物颗粒的制剂：
(1)惰性核：1097.6g糖、糖加淀粉(以任意组合)、或微晶纤维
素。
(2)药物乳剂：
奥咪拉唑 147g
Poloxamer188 98g
精氨酸 78.4g
纯净水 924ml(3)保护性涂层：
HPMC 78.4g
柠檬酸三乙酯 7.84g
纯净水 784ml(4)肠溶衣层：
Eudragit L30D 1437.33g
柠檬酸三乙酯 21.56g
纯净水 478.8mlB.制备该制剂的方法
购自批发药物材料的公司或用Glatt机(从德国进口的流化床造粒机)制备惰性核。
通过在纯净水中混合奥咪拉唑、Poloxamer188和精氨酸制备药物乳剂。然后在Glatt机设定为运转(循环)条件时将乳剂放进Glatt机的喷枪中并喷涂到核颗粒上。这使得药物被均匀地涂布到核颗粒上以形成药物-涂布的球形颗粒。在Glatt机内温暖空气下干燥药物-涂布的颗粒。
然后，通过将HPMC和柠檬酸三乙酯在纯净水中混合制备保护性涂料溶液。然后在Glatt机设定为运转条件时将所述涂料放进Glatt机的喷枪中并喷涂到药物-涂布的颗粒上。涂布完成后，在Glatt机内温暖空气中再次干燥保护性涂层-覆盖的颗粒。
最后，通过将Eudragit L30D和柠檬酸三乙酯在纯净水中混合制备肠溶衣。将所述涂料放进Glatt机的喷枪中并喷涂到保护性涂层-覆盖的颗粒上形成药物颗粒。最后，干燥所述颗粒以完成制备肠溶衣覆盖的颗粒的步骤。实施例2A.药物颗粒的制剂：
(1)惰性核：1187.41g糖、糖加淀粉(以任意组合)、或微晶纤维
素。(2)药物乳剂：
兰索拉唑 149.8(或更多)g
Poloxamer188 98g
精氨酸 78.4g
纯净水 910ml(3)保护性涂层：
HPMC 78.4g
柠檬酸三乙酯 7.84g
纯净水 784ml(4)肠溶衣层：
Eudragit L30D 1143.3g
柠檬酸三乙酯 17.15g
纯净水 378mlB.制备该制剂的方法：
与实施例1相同。实施例3：A.药物颗粒的制剂：(1)惰性核：1263.15g糖、糖加淀粉(以任意组合)、或微晶纤维
素。(2)药物乳剂：
奥咪拉唑 157.5g
Poloxamer188 126g
精氨酸 84g
纯净水 855ml(3)保护性涂层：
HPMC 126g
柠檬酸三乙酯 12.6g
异丙醇 1764ml
纯净水 756ml(4)肠溶衣层：
Eudragit L30D 1050g
柠檬酸三乙酯 15.75g
纯净水 345mlB.制备该制剂的方法
与实施例1相同。实施例1-3中所示的药物制剂的稳定性的测试
表I给出了如实施例1-3所描述的药物制剂稳定性研究的结果。药物颗粒在75％相对湿度和30℃、37℃和45℃下储放0-6个月。在45℃下的6个月储放期相当于常温下(25℃)3年的储放期。
表I.实施例1-3的药物颗粒的稳定性测试温度 储放时间 实施例1 实施例2 实施例3(℃) (月) (wt％) (wt％) (wt％)对照 0 103.5 104.1 104.530 1 103.3 103.1 103.930 2 102.7 102.7 103.130 3 101.4 101.9 102.530 6 97.3 98.0 99.737 1 102.1 102.7 102.337 2 101.1 101.3 101.537 3 100.1 100.9 100.137 6 96.5 97.2 98.745 1 101.1 101.0 101.645 2 99.7 99.3 99.245 3 97.3 98.2 98.745 6 94.8 96.4 97.4
表I的结果表明实施例1-3的药物颗粒在较高温度下具有优异的生物利用度和稳定性。
表II给出了％(溶解)，即实施例1-3的药物释放到pH1.2(释放120分钟)和pH6.8(释放30分钟)的溶液中的百分数。引用来自可商购的奥咪拉唑药物(Prilosec_)的数据用于对比。表II：实施例1-3的药物颗粒的％(溶解)
pH1.2 pH6.8
(120分钟) (30分钟)
％(溶解) ％(溶解)实施例1 100.6 88.3实施例2 100.1 87.4实施例3 101.2 90.25Prilosec_ 98.4 81.4
表2的结果表明实施例1-3的药物颗粒显示出比现有技术(Prilosec_)制剂更高的释放速率(％(溶解))。实施例4：A.药物颗粒的制剂：
(1)惰性核：1294.72g糖、糖加淀粉(以任意组合)、或微晶纤维
素。(2)药物乳剂：
奥咪拉唑 168g
Poloxamer188 112g
纯净水 720ml(3)保护性涂层：
HPMC 134.4g
PEG6000 13.44g
纯净水 1680ml(4)肠溶衣层：
Eudragit L30D 1642.7g
柠檬酸三乙酯 24.64g
纯净水 400ml制备该制剂的方法：
得自批发药物材料或用Glatt机(从德国进口的流化床造粒机)制备惰性核。
如下制备药物乳剂：首先通过混合Poloxamer188和纯净水形成乳化溶液，随后在搅拌下向所述溶液中加入奥咪拉唑以形成药物乳剂。然后在Glatt机设定为运转(循环)条件时将乳剂放进Glatt机的喷枪中并喷涂到核颗粒上。这使得药物被均匀地涂布到核颗粒上以形成药物-涂布的球形颗粒。在Glatt机内温暖空气下干燥药物-涂布的颗粒。
然后，通过首先将HPMC和纯净水混合以形成溶液，随后向该溶液中加入PEG6000来制备保护性涂料溶液。然后在Glatt机设定为运转(循环)条件时将所述涂料放进Glatt机的喷枪中并喷涂到药物-涂布的颗粒上。涂布完成后，在Glatt机内温暖空气中再次干燥保护性涂层-覆盖的颗粒。
最后，按照与实施例1中描述的方法相同的方法制备肠溶衣。将所述涂料放进Glatt机的喷枪中并喷涂到保护性涂层-覆盖的颗粒上形成药物颗粒。最终干燥所述颗粒以完成肠溶衣覆盖的颗粒的制备步骤。实施例5：A.药物颗粒的制剂：
(1)惰性核：1229.76g糖、糖加淀粉(以任意组合)、或微晶纤维
素。(2)药物乳剂：
奥咪拉唑 168g
Poloxamer188 89.6g
纯净水 720ml(3)保护性涂层：
HPMC 112g
PEG6000 11.2g
精氨酸 112g
纯净水 1723ml(4)肠溶衣层：
Eudragit L30D 1642.7g
柠檬酸三乙酯 24.64g
纯净水 400mlB.制备该制剂的方法
实施例5中所示的制剂制备方法与实施例4中的方法相同，只不过
在保护性涂层中，将精氨酸加入含有HMPC、PEG 6000和纯净水
的溶液中。实施例6：A.药物颗粒的制剂：
(1)惰性核：1229.76g糖、糖加淀粉(以任意组合)、或微晶纤维
素。(2)药物乳剂：
奥咪拉唑 168g
Poloxamer188 89.6g
纯净水 720ml
(3)保护性涂层(含有两个底层)：
(i)底层1(其与药物溶剂层相邻)
HPMC 44.8g
PEG6000 4.48g
纯净水 680ml
(ii)底层2(其与肠溶衣相邻)
HPMC 67.2g
PEG6000 6.72g
精氨酸 112g
纯净水 1244ml
(4)肠溶衣层：
Eudragit L30D 1642.7g
柠檬酸三乙酯 24.64g
纯净水 400mlB.制备该制剂的方法
实施例6中所示的制剂制备方法与实施例5中的方法相同，只不过在保护性涂层内有必须顺序涂敷的两个底层，底层1直接涂敷到药物涂敷的颗粒上，然后涂敷底层2，再将肠溶衣涂布到底层2上以形成药物颗粒。实施例4-6中所示的药物制剂的稳定性的测试
表III给出了％(溶解)，即实施例4-6的药物释放到pH1.2(释放120分钟)和pH6.8(释放30分钟)的溶液中的百分数。引用来自可商购的奥咪拉唑药物(Prilosec_)的数据用于对比。表III：实施例4-6的药物颗粒的％(溶解)
PH1.2 pH6.8
(120分钟) (30分钟)
％(溶解) ％(溶解)实施例4 92.9 87.3实施例5 95.4 86.0实施例6 100.1 85.8Prilosec_ 98.4 81.4
表III的结果表明实施例4-6的药物颗粒显示出与现有技术(Prilosec_)制剂相当或更高的释放速率(％(溶解))。
还测试了实施例4-6中药物制剂的脱色稳定性。测试在下述条件下进行：温度控制在45℃，相对湿度控制在75±5％，储放时间为1个月。实施例4-6中药物颗粒的颜色在制备该颗粒时是白色的。表IV.：在45℃和75±5％的相对湿度下储放1个月后药物颗粒的稳定性颗粒颜色实施例4浅褐色实施例5白色实施例6白色Prilosec淡紫色
表IV的结果表明，实施例4中的药物颗粒的％(溶解)与实施例5-6中的那些和可商购的奥咪拉唑颗粒Prilosec_一样好，但是它的稳定性可能比实施例5-6中的那些稍差(尽管实施例4的颗粒和Prilosec_之间的稳定程度是可以相比的)。由于实施例4和实施例5-6之间的主要差异在于实施例4的保护性涂层不含精氨酸，因此可能得出这样的结论：在保护性涂层中加入精氨酸(或其他碱性氨基酸)有助于药物颗粒的稳定性。
尽管已经通过实施例和优选的实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解，本发明并不受这些公开的实施方案的限制。相反，它是用来覆盖各种对本领域普通技术人员来说显而易见的改进。因此，所附的权利要求书的范围应当符合最宽的解释以囊括各种此类改进。