阿维菌素衍生物 本发明涉及新的阿维菌素衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物，以及制备用于控制动物体内寄生虫和体外寄生虫组合物的用途。
术语阿维菌素是指当微生物除虫链霉菌发酵时产生的一系列物质。它们属于大环内酯类化合物并表现出驱虫、杀寄生虫和杀昆虫作用。这类物质的通式结构如下：
22和23之间虚线键表示单键或双键。当表示单键的情况时，Z1可以是氢或羟基，当为双键时仅表示氢。Z2可以是异丙基或仲丁基，以及Z3是甲氧基或羟基。为表示上述结构变化的特性，已分离出来的天然物质的名称如下表所示。
Z1 Z2 Z3 A1a 22，23双键 仲丁基 -OCH3 A1b 22，23双键 异丙基 -OCH3 A2a -OH 仲丁基 -OCH3 A2b -OH 异丙基 -OCH3 B1a 22，23双键 仲丁基 -OH B1b 22，23双键 异丙基 -OH B2a -OH 仲丁基 -OH B2b -OH 异丙基 -OH
一般来说，由发酵液中分离的化合物是组分a和b的混合物。取代基Z2的结构变化对生物活性仅有很小的影响。
除了上述天然物质外，文献中公开了通过改变发酵条件、使用不同微生物或化学修饰而制备的另一些衍生物(Fisher，M.H.；Mrozik，H.Macrolide Antibiotics；Omura，S.，Ed.，Academic Press，纽约(1984)；Davis，H.G.；Green，R.H.；Nat.Prod.Rep.，(1986)，3，87-121；Fisher，M.H.PestControl with Enhanced Environmental Safety，ACS SymposionSeries 524；Duke，S.O.；Menn，J.J.；Plimmer，J.R.Eds；AmericanChemical Society，华盛顿(1993)。
然而，已知化合物对需要控制的寄生虫没有表现出令人满意的活性，特别是在低剂量应用时。
目前已发现结构式(I)的新化合物
其中
在位置22和23之间的虚线键表示单或双键，当为单键时，R1表示氢，羟基或与位置23的碳原子一起表示羰基，当为双键时，R1表示氢，
R2特别代表α分支的C1-C8-烷基或链烯基，或C3-C8-环烷基，
R3代表羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基，或与位置5的碳原子一起表示肟基或C1-C6-烷氧亚氨基，
R4代表基团其中
R5代表H，任选由烷氧基，烷基氨基，卤素和羟基取代的支链或直链C1-C4-烷基，
R6代表H，支链或直链C1-C4-烷基，芳基或芳烷基，它们可任选被烷氧基、烷基氨基、卤素和羟基取代，
R7和R8各自独立地代表H，任选由烷氧基，烷基氨基，卤素和羟基取代的支链或直链C1-C4-烷基，或
R7和R8同与它们连接地氮原子一起形成5至7元杂环，如适合，还可带有1至2个选自氧，硫或氮的杂原子。
根据取代基的特性，结构式(I)化合物还可在各种组合物中以几何和/或光学异构体或异构体混合物存在，如需要可由常规方式分离。本发明不仅涉及纯异构体，而且包括异构体混合物，它们的制备方法和用途，以及含有它们的组合物。为简便起见下文将统一表述为结构式(I)化合物，但是可以理解为不仅表示纯化合物，而且如需要也包括有各种含量异构体化合物的混合物。
另外，已发现结构式(I)的新化合物可通过下述方法之一获得：
a)起始于结构式(IIa)的化合物
其中基团R1，R2和R4定义同上以及R3a代表羟基-，C1-C6-烷氧基-或C1-C6-烷酰氧基，通过在吡啶中与HF的反应消去-SiMe3，或
b)起始于结构式(IIb)的化合物
其中基团R1，R2和R4定义同上以及R3b代表来自O-TBDMS(叔丁基-二甲基甲硅烷基)系列的保护基，或仅当R4代表基团时，
R3b代表O-Alloc(烯丙氧基羰基)，或
α)如果R3b是O-TBMDS，通过在吡啶中与HF反应的一个步骤中消去两个保护基，或
β)如果R3b是O-Alloc，后者则通过NaBH4/Pd(O)除去以及在吡啶中与HF反应消去-SiMe3，反应顺序并不重要，或
c)结构式(IIc)的化合物其中基团R1和R2定义同上，R4代表基团
其中R5和R6定义同上，以及
R3c代表选自羟基，O-苯氧基乙酰基或O-甲氧基乙酰基系列的基团，
与结构式(V)的胺反应其中R7和R8定义同上，以及随后通过在吡啶中与HF反应消去-SiMe3，或d)结构式(Ia)的化合物其中基团R1和R2定义同上以及R4代表其中R5和R6定义同上
与结构式(V)的胺反应其中R7和R8定义同上，或e)结构式(Ia′)的化合物其中基团R1，R2和R4定义同上在第一步中将其氧化获得结构式(VII)的化合物
随后在第二步中将其与结构式(VIII)的化合物反应
其中R9代表羟基，-OSiMe3或C1-C6-烷氧基。
另外，已发现式(I)的新的阿维菌素衍生物具有很好的杀寄生虫药物活性，特别是抗益畜和宠物保护中的节肢动物，同时对温血动物毒性小。
式(I)提供了本发明化合物的通式定义。上文和下文中所述的通式中的优选取代基或基团范围在下文进行解释。
位置22和23之间的虚线键优选代表单键或双键。
R1优选代表氢。
R2优选代表α分支的C3-C8-烷基或链烯基。
R3优选代表羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷酰氧基、肟基或C1-C4-烷氧亚氨基。
R4优选代表基团
R5优选代表H，支链或非支链C1-C4-烷基。
R6优选代表H，支链或非支链C1-C4-烷基，芳基或芳基-C1-C4-烷基。
R7和R8各自独立地优选代表H，支链或非支链C1-C4-烷基，还优选R7和R8形成5至7元杂环，如需要，可带有氧，硫或氮作为杂原子。
位置22和23之间的虚线键特别优选代表单或双键。R1特别优选代表氢。
R2特别优选代表异丙基，仲丁基或α分支的C3-C8-链烯基。
R3特别优选代表羟基。
R4特别优选代表下述基团
R5特别优选代表H，甲基和乙基。
R6特别优选代表H，甲基，乙基或苄基。
R7和R8各自独立地特别优选代表H，甲基，乙基或异丙基。R7和R8还可形成5至6元杂环，如需要，带有氧或氮作为杂原子。
其它特别优选的式(I)化合物可以是，例如以下化合物：
4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(苄氧基羰基-甲基)-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(氨基甲酰基-甲基)-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(N-甲基-氨基甲酰基-甲基)-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(N，N-二甲基-氨基甲酰基-甲基)-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(N-异丙基-氨基甲酰基-甲基)-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(吗啉基-羰基-甲基)-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-22，23-二氢-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-22，23-二氢-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(苄氧基羰基-甲基)-22，23-二氢-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(氨基甲酰基-甲基)-22，23-二氢-阿维菌素 B1a/B1b
4”-O-(N-甲基-氨基甲酰基-甲基)-22，23-二氢-阿维菌素B1a/B1b
4”-O-(N，N-二甲基-氨基甲酰基-甲基)-22，23-二氢-阿维菌素B1a/B1b
4”-O-(N-异丙基-氨基甲酰基-甲基)-22，23-二氢-阿维菌素B1a/B1b
4”-O-(吗啉基-羰基-甲基)-22，23-二氢-阿维菌素B1a/B1b
4”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-22，23-二氢-阿维菌素B1a/B1b
上述结构式并没有限定的立体化学。这些化合物可存在立体异构体形式。特别是在4”-4’-，13-，5-和23-位上的取代基可以是α-或β-取向，也就是说位于分子平面之上或之下。
以一般术语或优选范围提及的基团的上述定义或说明，可任意互相结合，也就是说在各自的范围和优选范围之间的结合。它们适用于终产物以及相应的前体和中间体。
本发明优选化合物是式(I)化合物，其中作为优选(可优选的)存在上述定义的结合。
本发明特别优选化合物是式(I)化合物，其中作为特别优选存在上述定义的结合。
饱和或不饱和烃基如烷基或链烯基，还可与杂原子连接如在烷氧基中，如可能在每种情况下可以是直链或支链。
用于反应d)和e)的结构式(Ia)和(Ia′)化合物分别是式(I)化合物的子化合物并可通过方法a)至c)获得。
进行反应a)至c)所需的式(II)化合物是新的并也是本发明主题
其中
R1，R2和R4具有式(I)中所述的一般、优选和特别优选的含义以及
R3g代表羟基-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-烷酰氧基(Alkanyloxy)-，O-TBDMS以及，仅当R4代表时代表O-Alloc，O-苯氧基乙酰基或O-甲氧基乙酰基，
其中
R3g优选代表羟基-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-烷酰氧基-，O-TBDMS以及，仅当R4代表时，代表O-Alloc，O-苯氧基乙酰基或O-甲氧基乙酰基，
R3g特别优选代表羟基-，O-TBDMS以及，仅当R4代表时，代表O-Alloc，O-苯氧基乙酰基或O-甲氧基乙酰基，
其中R5和R6每种情况下具有上述一般，优选和特别优选的含义。
可提及的下述式(II)化合物分别为：
4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿维菌素-B1
4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-阿维菌素-B1
4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙酰基-阿维菌素-B1
4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙酰基-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙酰基-阿维菌素-B1
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙酰基-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿维菌素-B1
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-阿维菌素-B1
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙酰基-阿维菌素-B1
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙酰基-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙酰基-阿维菌素-B1
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙酰基-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(N-甲基-氨基甲酰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿维菌素-B1
4”-O-(N-甲基-氨基甲酰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(N，N-二甲基-氨基甲酰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿维菌素-B1
4”-O-(N，N-二甲基-氨基甲酰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(N-异丙基-氨基甲酰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿维菌素-B1
4”-O-(N-异丙基-氨基甲酰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(吗啉基-羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿维菌素-B1
4”-O-(吗啉基-羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氢-阿维菌素-B1
4”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-阿维菌素-B1
4”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-22，23-二氢-阿维菌素-B1
实施制备式(I)化合物的方法e)所需的式(VII)化合物是新的并也是本发明的主题
其中R1，R2和R4具有上述一般、优选和特别优选的含义。
可提及的下述式(VII)化合物分别为：
4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(氨基甲酰基-甲基)-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(N-甲基-氨基甲酰基-甲基)-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(N，N-二甲基-氨基甲酰基-甲基)-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(N-异丙基-氨基甲酰基-甲基)-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(甲氧基羰基-甲基)-22，23-二氢-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(乙氧基羰基-甲基)-22，23-二氢-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(氨基甲酰基-甲基)-22，23-二氢-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(N-甲基-氨基甲酰基-甲基)-22，23-二氢-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(N，N-二甲基-氨基甲酰基-甲基)-22，23-二氢-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(N-异丙基-氨基甲酰基-甲基)-22，23-二氢-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(吗啉基-羰基-甲基)-22，23-二氢-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
4”-O-(4-甲基-哌嗪-羰基-甲基)-22，23-二氢-5-氧代-阿维菌素-B1a/B1b
式(II)化合物的制备可通过将式(III)化合物
其中
R1和R2具有上述一般、优选和特别优选的含义以及
R3g’代表C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷酰氧基-、O-Alloc、O-TBDMS、O-苯氧乙酰基或O-甲氧乙酰基，
与式(IV)的重氮化合物反应
其中
R5和R6具有上述一般、优选和特别优选的含义，
随后，当R3g代表C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷酰氧基-、TBDMS、苯氧乙酰基或O-甲氧乙酰基时，如适合将产物与式(V)化合物反应
其中
R7和R8具有上述一般、优选和特别优选的含义，
或当R3g代表Alloc时，如适合通过NaBH4/Pd(O)除去后者以及随后如适合将产物与式(V)化合物反应
其中
R7和R8具有上述一般、优选和特别优选的含义。
用于实施制备式(II)化合物的方法所需的式(III)化合物是新的并也是本发明主题
其中
R1和R2定义同上
其中
R3g’优选代表C1-C4-烷氧基-，C1-C4-烷酰氧基-、O-Alloc、O-苯氧乙酰基或O-甲氧乙酰基，
R3g’特别优选代表O-Alloc、O-苯氧乙酰基和O-甲氧乙酰基。
可提及的下述式(III)化合物分别为：
7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-烯丙氧基羰基-阿维菌素B1
7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-烯丙氧基羰基-22，23-二氢-阿维菌素B1
7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙酰基-阿维菌素B1
7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-苯氧乙酰基-22，23-二氢-阿维菌素B1
7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙酰基-阿维菌素B1
7-O-三甲基甲硅烷基-5-O-甲氧乙酰基-22，23-二氢-阿维菌素B1。
式(III)化合物的制备是通过式(VI)化合物
其中R1和R2定义同上以及
R3’代表羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、苯氧乙酰基、甲氧乙酰基，
在标有OH-的羟基位置引入三甲基甲硅烷基保护基，以及当R3也代表羟基时，还可在式(VI)化合物上引入保护基Alloc，TBDMS，苯氧乙酰基或甲氧乙酰基。
用于制备式(III)化合物的式(V)化合物是已知的或可通过已知方法制备(参见，例如，Fisher，M.H.；Mrozik，H.MacrolideAntibiotics；Omura，S.，Ed.，Academic Press，纽约(1984)；Davis，H.G.；Green，R.H.；Nat.Prod.Rep.，(1986)，3，87-121；Fisher，M.H.Pest Control with Enhanced EnvironmentalSafety，ACS Symposion Series 524；Duke，S.O.；Menn，J.J.；Plimmer，J.R.Eds；American Chemical Society，华盛顿(1993)。
式(IV)化合物是已知的或可通过已知方法制备(参见有机化学教科书，例如Jerry March，Advanced Organic Chemistry，WileyInterscience)。可提及的下述式(IV)化合物分别为：
重氮基乙酸甲酯
重氮基乙酸乙酯
重氮基乙酸叔丁酯
重氮基乙酸苯酯
重氮基丙酸甲酯
重氮基丙酸乙酯
重氮基丙酸叔丁酯
重氮基丙酸苯酯
重氮基丙酸苄酯。
式(V)的胺是市场上可购得的，已知的或可通过已知方法制备的。可提及的下述式(V)化合物分别为：
氨
甲胺
二甲胺
乙胺
异丙胺
吗啉
4-甲基-哌嗪。
以游离碱或它们的盐形式使用的式(VIII)的羟胺类化合物是羟胺和O-烷基羟胺。如果反应在无水介质中进行，优选使用O，N-双-三甲基甲硅烷基或O-三甲基甲硅烷基羟胺。优选羟胺的盐酸盐和O-甲基羟胺的盐酸盐。式(VIII)化合物可以是市售商品，已知的或可通过已知方法获得的化合物。
制备式(I)化合物的方法a)可例如通过以下反应路线表示：
用于制备式(I)化合物的方法b)α)可通过以下反应路线表示：
用于制备式(I)化合物的方法b)β)可例如通过以下反应路线表示：
根据方法a)，b)α)和b)β的第二步反应通过在溶剂中将阿维菌素衍生物与水反应消去甲硅烷基保护基。反应是在有质子酸作催化剂条件下进行的。
反应优选由质子酸如盐酸、甲磺酸、氢氟酸或硫酸催化进行。
特别优选使用氢氟酸。
反应在pH2-8，优选2-6条件下进行。
为获得上述pH，还可将比所需量更大量的酸加入反应介质，随后用胺中和(缓冲作用)。
可提及的胺包括：吡啶、三乙胺、氨。
特别优选吡啶。
反应是在-70至+100℃，优选-10至+50℃条件下进行。
优选反应在大气压条件下进行。然而，反应也可以在高压或减压条件下进行。
可使用的稀释剂包括所有惰性有机溶剂。这些溶剂特别包括，脂族和芳族烃如戊烷、己烷、环己烷、石油醚、挥发油、苯；氯代烃如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿；醚类如二乙醚、甲基叔丁基醚、THF和乙二醇二甲醚；醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇以及这些溶剂的混合物。
优选醇如甲醇、乙醇和醚如THF。
如果使用氢氟酸，反应也可以在无水条件下进行。然而，在这种情况下，每摩尔阿维菌素衍生物必须使用1-100mol，优选5-20mol化学计算量的氢氟酸。
根据方法b)β)第一步反应，使用过渡金属催化剂将Alloc保护基还原脱去。
可用于实施方法的还原剂列举如下：
甲酸铵、甲酸三乙铵、三丁基氢化锡、硼氢化钠、硼氢化锂。
优选使用下述还原剂：硼氢化钠和硼氢化锂。
实施方法是在溶剂中将阿维菌素衍生物与过量还原剂反应。
反应在使用催化剂的条件下进行。
使用的催化剂是钯。反应中使用的催化剂是Pd(O)或反应条件下形成Pd(O)的盐。
可提及的Pd化合物如下：钯(O)-四-三苯膦、钯(O)-双-二亚苄基丙酮、钯(O)-三-二亚苄基丙酮、二乙酸钯、二氯化钯。
优选使用钯(O)-四-三苯膦。
如果使用的钯化合物不合膦配位体，可加入膦。
可提及的膦包括：三苯膦、1，2-双-(二苯膦基)乙烷。
优选使用三苯膦。
反应在-70至+150℃，优选-15至+50℃条件下进行。
优选反应在大气压下进行。然而，反应也可以在高压或减压下进行。
可使用的稀释剂包括所有惰性有机溶剂。这些溶剂特别包括，脂族和芳族烃如戊烷、己烷、环己烷、石油醚、挥发油、苯；醚如二乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚，四氢呋喃；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇以及这些溶剂的混合物。
优选醇如甲醇和乙醇(参见Cvetovich，R.J.；Kelly，D.H.；DiMichele，L.M.；Shuman，R.F.；Grabowski，E.J.J.，J.Org.Chem.59(1994)7704-7708；EP632725；Fraser-Reid，B.；Barchi，J.；Faghih，Ramin，J.Org.Chem.53(1988)925-926；Trost，B.M.；Caldwell，C.G.；Murayama，E.；Heissler，D.，J.Org.Chem.48(1983)3252-3265)。
用于制备式(I)化合物的方法c)可例如通过以下反应路线表示：
用于制备式(I)化合物的方法d)可例如通过以下反应路线表示：
根据方法c)和d)与胺的反应是通过在溶剂中将式(IIc)或(Ia)化合物与过量胺反应进行。这里，胺优选使用量为摩尔比2-200∶1，特别是10-100∶1(胺∶(IIc)或(Ia))。反应可在有或没有催化剂的条件下进行。适合的催化剂是质子酸和路易斯酸。
反应优选由质子酸催化进行。
特别优选的催化剂是盐酸，甲酸或乙酸。
反应是在-70至+150℃，优选-10至+50℃条件下进行。
优选反应在大气压下进行。然而，反应也可以在高压或减压下进行。
可使用的稀释剂包括所有惰性有机溶剂。这些溶剂特别包括，脂族和芳族烃如戊烷、己烷、环己烷、石油醚、挥发油、苯；氯代烃如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿；醚如二乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚；醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇以及这些溶剂的混合物。
优选醇如甲醇和乙醇。
用于制备式(I)化合物的方法e)可例如通过以下反应路线表示：
方法e)是通过第一步中式(Ia′)化合物与氧化剂/活化剂混合物和辅助碱在溶剂中反应。
用于反应的氧化剂是脂族亚砜。特别优选二甲基亚砜。以起始物式(Ia′)计，氧化剂使用比例为1-10mol，优选1-5mol。
反应在有活化剂的条件下进行。
适合的活化剂包括所有非亲核的酰化剂。它们特别包括：
酰基氯如光气、草酰氯、二氯磷酸苯酯、氯代磷酸二苯酯；酸酐如三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、五氧化二磷；吡啶/SO3加合物。优选二氯磷酸苯酯和草酰氯。基于氧化剂，活化剂的使用比例为1-10mol，优选1-3mol。
适合的辅助碱包括惰性叔胺碱如三乙胺、二乙基环己胺、二异丙基乙胺、二氮杂二环十一碳烯、二氮杂二环壬烯。优选三乙胺和二异丙基乙胺。基于氧化剂，胺的使用比例为2-20mol，优选3-15mol。
反应是在-100至+100℃，优选-70至+50℃条件下进行。
优选反应在大气压下进行；然而，反应也可以在高压或减压下进行。
适合的稀释剂包括所有惰性有机溶剂。这些溶剂特别包括，脂族和芳族烃如戊烷、己烷、环己烷、石油醚、挥发油、苯、甲苯；氯代烃如二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、氯苯；醚如二乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚，四氢呋喃；酯如乙酸，乙酸丁酯以及这些溶剂的混合物。
优选甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
在第二步中，式(VII)的中间体与羟胺在溶剂中反应。这里羟胺的反应摩尔比为1-20∶1，优选2-20∶1(羟胺：VII)。
上述反应可在有催化剂的条件下进行。
适合的催化剂包括：
在质子化介质中的酸如HCl、甲酸、乙酸、丙酸；碱如三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、三丁胺；
在非质子化介质中：路易斯酸如，ZnCl2。
反应是在pH1-8，优选1.5-6条件下进行。
反应是在-10至+80℃，优选-10至+50℃条件下进行。
优选反应在大气压下进行；然而，反应也可以在高压或减压下进行。
适合的稀释剂包括所有惰性有机溶剂。这些溶剂特别包括，脂族和芳族烃如戊烷、己烷、环己烷、石油醚、挥发油、苯、甲苯；氯代溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、氯苯；醚如乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚，四氢呋喃；酯如乙酸乙酯、乙酸、乙酸丁酯；醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和水，以及这些溶剂的混合物。
优选乙酸乙酯和乙酸异丙酯，异丙醇，乙醇，甲醇和水。
式(II)化合物的制备方法可例如通过以下反应路线表示：
式(II)化合物的制备方法是通过将式(III)化合物与过量的式(IV)的重氮基化合物在溶剂中反应进行。这里，重氮基化合物(VI)与化合物(III)的摩尔比优选为1-15∶1，特别是2-7∶1。反应可在有或没有催化剂的条件下进行。适合的催化剂是质子酸和过渡金属络合物。
反应优选使用质子酸催化。
特别优选使用四氟硼酸或三氟甲磺酸。
反应是在-70至+150℃，优选-10至+50℃条件下进行。
优选反应在大气压下进行；然而，反应也可以在高压或减压下进行。
适合的稀释剂包括所有惰性有机溶剂。这些溶剂特别包括，脂族和芳族烃如戊烷、己烷、环己烷、石油醚、挥发油、苯；氯代烃如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿；醚如乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚。
优选醚和氯代烃。
方法c)和d)所采用的上述另一种反应之后任选与胺进行下一步反应。任选地必要的Alloc保护基的消去在方法a)和b)所采用的上述另一种反应之后进行。
当进行制备式(III)化合物的反应时，类似于文献中的已知方法引入保护基(Cvetovich，R.J.；Kelly，D.H.；DiMichele，L.M.；Shuman，R.F.；Grabowski，E.J.J.，J.Org.Chem.59(1994)7704-7708；EP632725；Fraser-Reid，B.；Barchi，J.；Faghih，Ramin，J.Org.Chem.53(1988)925-926)。
式(I)的活性化合物适于控制人和动物保护以及畜牧业中育种家畜、饲养家畜、动物园动物、实验室动物、实验动物和宠物中发现的致病性体外/体内寄生虫，同时具有令人满意的温血动物毒性。这些化合物对害虫的所有或个别发育阶段以及抗性和普通的敏感种群都有效。对致病性寄生虫的控制就是要减少病害，死亡的发生并恢复品质(例如肉、奶、羊毛、皮革、蛋、蜂蜜等产品)，这样通过使用活性化合物尽可能地获得更经济和方便地动物保护。致病性的体内寄生虫包括绦虫、吸虫、线虫以及体外寄生虫节肢动物，优选昆虫和蜘蛛类。
特别列举以下体内寄生虫：
假叶目，例如，二叶槽虫属、迷惑旋宫绦虫属、裂头绦虫属、舌形绦虫属、突盘绦虫属、Diphlogonoporus spp.
园叶目，例如，中殖孔绦虫属、裸头绦虫属、副裸头绦虫属、蒙尼绦虫属、缨体绦虫属、隧体绦虫属、无卵黄腺绦虫属、斯特列绦虫属、鸣绦虫属、Anhyra spp.、伯特绦虫属、带绦虫属、棘球绦虫属、Hydratigera spp.、斧钩绦虫属、瑞立绦虫属、膜壳绦虫属、棘壳绦虫属、棘杯绦虫属、两睾绦虫属、复孔绦虫属、Joyeuxiella spp.、双孔绦虫属
单殖亚纲，例如，Cyrodactylus spp.、指环虫属、多盘吸虫属
复殖亚纲，例如，复口吸虫属、Posthodiplostomum spp.、裂体吸虫属、毛睾吸虫属、鸟毕吸虫属、溴毕吸虫属、巨毕吸虫属、彩蚴吸虫属、短咽吸虫属、棘口吸虫属、棘缘吸虫属、棘隙吸虫属、低颈吸虫属、片形吸虫属、拟片形吸虫属、姜片吸虫属、环肠吸虫属、盲腔吸虫属、同盘吸虫属、杯殖吸虫属、殖盘吸虫属、巨盘吸虫属、菲策吸虫属、Gastrothylacus spp.、背孔吸虫属、下弯吸虫属、斜睾吸虫属、前殖吸虫属、双腔吸虫属、饼体吸虫属、侏体吸虫属、后睾吸虫属、枝睾吸虫属、次睾吸虫属、异形吸虫属、后殖吸虫属
嘴刺线虫目，例如，毛尾属、毛细线虫属、Trichlomosoidesspp.、毛形线虫属
小杆线虫目，例如，Micronema spp.、类圆线虫属
圆形线虫目，例如，圆线虫属、三齿线虫属、食道齿线虫属、毛线线虫属、似六齿线虫属、柱咽属、盆口线虫属、Cyclococercus spp.、杯冠亚属、结节线虫属、夏柏特线虫属、肾线虫属、钩口线虫属、钩线虫属、仰口线虫属、球头线虫属、比翼线虫属、盅口线虫属、后圆线虫属、网尾线虫属、缪勒线虫属、原圆线虫属、新圆线虫属、囊尾线虫属、肺圆线虫属、刺尾属、麂圆属、副麂圆属、环棘属、Paracrenosoma spp.、官圆属、Aelurostrongylus spp.、似丝虫属、副丝虫属、毛圆属、血矛属、奥斯特属、马歇尔属、古伯属、细颈属、猪圆属、若剑属、裂口属、壶肛属、杯环属、双冠属
尖尾线虫目，例如，尖尾线虫属、住肠线虫属、栓尾线虫属、管状线虫属、无刺线虫属、异刺线虫属
蛔虫目，例如，蛔虫属、弓蛔虫属、弓首线虫属、副蛔虫属、异尖线虫属、禽蛔虫属
旋尾线虫目，例如，颚口线虫属、泡翼线虫属、吸吮线虫属、筒线虫属、胃线虫属、副柔线虫属、德拉西属、龙线属
丝虫目，例如，Stephanofilaria spp.、副丝虫属、丝状属、罗阿属、恶丝虫属、Litomosoides spp.、布鲁线虫属、吴策线虫属、盘尾丝虫属
Gigantohynchida类，例如，Filicollis spp.、捻珠棘头属、巨棘吻棘头虫属、Prosthenorchis spp.
体外寄生虫特别包括以下种类：
虱目，例如，血虱属、颚虱属、管虱属、虱属、Pthirus spp.；
食毛目，例如，毛羽虱属、Menopon spp.、Eomenacanthus spp.、Menacanthus spp.、嚼虱属、猫羽虱属、Damalina spp.、Bociolaspp.、Werneckiella spp.、Lepikentron spp.；
双翅目，例如，斑虻属、虻属、家蝇属、齿股蝇属、腐蝇属、血喙蝇属、角蝇属、螫蝇属、厕蝇属、舌蝇属、绿蝇属、丽蝇属、Cardylobiaspp.、锥蝇属、金蝇属、麻蝇属、Wohlfahrtia spp.、胃蝇属、Oesteromyia spp.、Oedemagena spp.、皮蝇属、狂蝇属、鼻狂蝇属、蜱蝇属、虱蝇属
蚤目，例如，栉首蚤属、鱼头蚤属、角叶蚤属
后气门亚目，例如，璃眼蜱属、扇头蜱属、牛蜱属、花蜱属、Haemophysalis spp.、革蜱属、硬蜱属、锐缘蜱属、纯缘蜱属、残喙蜱属
中气门亚目(Mesastigmata)，例如，皮刺螨属、禽刺螨属、肺刺螨属
前气门亚目，例如，姬螫螨属、疮螨属、肉螨属、蠕形螨属、新恙螨属；
无气门亚目，例如，粉螨属、癣螨属、瘙螨属、痒螨属、耳螨属、疥螨属、痂螨属、疙螨属、Neoknemidodoptex spp.、Lytodites spp.、皮膜螨属
家畜和饲养动物包括哺乳动物如，例如，牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、黇鹿、驯鹿、毛皮兽如，例如水貂、灰鼠、浣熊、鸟如，例如鸡、鹅、火鸡、鸭，淡水和海水鱼类如，例如鳟鱼、鲤鱼、鳗、两栖动物、昆虫如，例如蜜蜂和蚕。
实验室动物和试验动物包括，例如小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。
宠物包括，例如狗和猫。
上述化合物可用于预防和治疗。
活性化合物可直接或以适合的制剂经肠、不经肠胃、经皮、鼻使用，通过环境处理或借助含活性化合物的特定形状的物品如，例如带(Streifen)、板(Platten)、棉纱带(Bnder)、Halsbnder、耳标(Ohrmarken)、Gliedmaβenbnder、Markierungsvorrichtungen应用。
活性化合物经肠给药方式例如采用粉剂、片剂、胶囊、糊剂、丸剂、饮剂、颗粒剂或溶液、悬浮液或乳剂经口以口服给药、药物食品或饮用水方式使用。皮肤给药方式，例如以浸泡、喷雾、灌洗、点滴和喷粉方式使用。不经肠胃的给药方式例如采用注射(肌肉、皮下、静脉、腹膜)或植入方式。
特别优选经皮给药方式制剂。它们包括溶液、胶悬剂、乳油和微乳剂，这些制剂使用前需用水稀释，灌注和点滴制剂、粉末和粉剂、气雾剂和含活性化合物的特定形状的物品，以及抖粉袋和施药器(backrubber)。
这些制剂可通过已知方法制备，例如将活性化合物与增量剂即液体溶剂混合，任选使用表面活性剂即乳化剂和/或分散剂。如果使用水作为增量剂，例如有机溶剂也可用作助溶剂。
除水外，液体稀释剂包括醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、戊醇、辛醇；
二醇如丙二醇、1，3-丁二醇、乙基乙二醇、二丙二醇单甲基醚；
甘油；
芳族醇如苄醇；
羧酸酯，如乙酸乙酯、苯甲酸苄酯、乙酸丁酯、碳酸异丙烯酯、乳酸乙酯；
脂族烃如石蜡、环己烷、二氯甲烷、氯化乙烯；
芳烃如二甲苯、甲苯、烷基萘、氯苯；
酮，例如丙酮和甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮；
与天然脂肪酸如棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油形成的天然和合成甘油单-和三酯；
还包括二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、2，2-二甲基-4-羟甲基(oxymethyl)-1，3-二氧戊环。
表面活性剂包括：
乳化剂和湿润剂如阴离子表面活性剂，例如烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、芳基磺酸盐、十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯单乙醇胺盐、烷芳基磺酸钙；
阳离子表面活性剂，例如，氯化十六烷基三甲基铵；
两性表面活性剂，例如，N-十二烷基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；
非离子表面活性剂，例如，聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙基化脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、甘油单硬脂酰酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、聚氧乙基化脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯化一缩甘露醇一月桂酸酯、烷基聚乙二醇醚、油基聚乙二醇醚、十二烷基聚乙二醇醚、乙氧基化壬基酚、异辛基酚聚乙氧基乙醇。
此外制剂中可含有：
粘着剂，例如，羧甲基纤维素，甲基纤维素和其它纤维素以及淀粉衍生物，聚丙烯酸盐、藻酸盐、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、聚乙二醇、石蜡、油、蜡、氢化蓖麻油、卵磷脂和合成磷脂。
制剂中可含有着色剂如无机染料，例如氧化铁、氧化钛、普鲁士蓝和有机染料如茜素，偶氮和金属肽菁染料。
制剂中可含有扩展剂，例如不同粘度的硅油，脂肪酸酯如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁基酯、月桂酸己酯、壬酸二丙二醇酯、中链长度的支链脂肪酸与饱和脂肪醇C16-C18的酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、链长为C12-C18的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸异丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蜡脂肪酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、与后者相关的酯混合物等；甘油三酯如辛酸/癸酸甘油三酯、与链长为C8-C12的植物脂肪酸或其它特别选择的天然脂肪酸的甘油三酯混合物、饱和或不饱和的部分甘油酯混合物、如适合还包括含羟基的脂肪酸、C8-C10的脂肪酸的单甘油二酸酯等；
脂肪醇如异十三烷基醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基硬脂醇、油醇。
为制备固体制剂，可将活性化合物与适合的载体混合，如必要加入助剂，并根据需要成型。
可提及的载体包括所有生理上可接受的固体惰性物质。可使用无机和有机物质。无机物质包括任选碾碎并分级的，例如合成和天然岩粉如高岭土、滑石、白垩、石英、硅藻土、氯化钠、碳酸盐如碳酸钙、碳酸氢盐、氧化铝、二氧化硅、粘土、沉淀或胶体二氧化硅、磷酸盐。
有机物质的实例包括糖、纤维素、食料和饲料如奶粉、动物粉、细和粗谷粉、淀粉、锯末。
助剂包括防腐剂、抗氧化剂、上述已经提及的着色剂。
其它适合的助剂包括润滑剂和滑润剂如，例如，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，膨润土，崩解剂如淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂如，例如，淀粉，明胶或线型聚乙烯吡咯烷酮和干粘合剂如微晶纤维素。
上述固体或液体制剂形式的活性化合物还可以采用胶囊形式。
活性化合物也可以使用气雾剂形式。为此，合适制剂中的活性化合物在压力下精细地分布。
使用以缓释方式释放制剂中的活性成分也是有利的。可提及的上述制剂包括含有活性化合物的成型物品如，例如，板(Platten)、棉纱带(Bnder)、带(Streifen)、Halsbnder、耳标(Ohrmarken)、Schwanzmarken、Gliedmaβenbnder、Halfter、Markierungvorrichtungen。本发明还涉及含有活性化合物的植入体和大丸剂。
活性化合物还可以与食物和/或饮用水一起给药。
本发明活性化合物，其制剂和由上述制剂制备的应用形式中可与其它活性化合物如杀虫剂、杀菌剂(sterilants)、杀细菌剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀真菌剂混合制成混合物。杀虫剂包括，例如磷酸酯、氨基甲酸酯、羧酸酯、氯代烃、苯基脲、烟碱、新烟碱、由微生物产生的物质等。
特别优选的混合组分的实例如下：
杀真菌剂：
Aldimorph、氨丙膦酸、氨丙膦酸钾盐、Andoprim、敌菌灵、氧环唑、腈嘧菌酯
苯霜灵、麦锈灵、苯菌灵、苄烯酸、苄烯酸异丁酯、双丙氨膦、乐杀螨、联苯、联苯三唑醇、灭瘟素、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、丁硫啶
石硫合剂、Capsimycin、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、萎锈灵、Carvon、灭螨猛、灭瘟唑、苯咪唑菌、地茂散、氯化苦、百菌清、乙菌利、Clozylaeon、硫杂灵、霜脲氰、环丙唑醇、嘧菌环胺、酯菌胺
咪菌威、双氯酚、苄氯三唑醇、Diclofluanid、哒菌酮、氯硝胺、乙霉威、苯醚甲环唑、二甲嘧酚、烯酰吗啉、烯唑醇、烯唑醇-M、敌螨普、二苯胺、吡菌硫、灭菌磷、二氰蒽醌、十二环吗啉、多果定、敌菌酮
敌瘟磷、氧唑菌、乙环唑、乙嘧酚、土菌灵
恶唑酮菌、咪菌腈、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、呋菌胺、种衣酯、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、醋酸三苯基锡、羟基三苯锡、福美铁、嘧菌腙、氟啶胺、氟联苯菌、氟氯菌核利、氟喹唑、呋嘧醇、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、灭菌丹、三乙膦酸铝、三乙膦酸钠、四氯苯酞、麦穗宁、呋霜灵、呋吡唑灵、灭菌胺、呋菌唑、呋醚唑、拌种胺
双胍盐
六氯苯、己唑醇、恶霉灵
抑霉唑、亚胺唑、双胍辛、双八胍盐、双胍辛醋酸盐、Iodocarb、种菌唑、异稻瘟净(IBP)、异菌脲、Irumamycin、稻瘟灵、氯苯咪菌酮
春雷霉素、亚胺菌、含铜制剂如：氢氧化铜、环烷酸铜、王铜、硫酸铜、氧化铜、喹啉酮和波尔多液
代森锰铜、代森锰锌、代森锰、Meferimzone、嘧菌胺、灭锈胺、甲霜灵、叶菌唑、磺菌威、呋菌胺、代森联、苯吡咯菌、噻菌胺、米多霉素、腈菌唑、甲菌利
福美镍、异丙消、氟苯嘧啶醇
呋酰胺、恶霜灵、Oxamocarb、喹菌酮、氧化萎锈灵、Oxyfenthiin
多效唑、稻瘟酯、戊菌唑、戊菌隆、氯瘟磷、多马霉素、哌丙灵、多抗霉素、Polyoxorim、烯丙苯噻唑、咪鲜胺、腐霉利、霜霉威、Propanosine-sodium、丙环唑、丙森锌、吡菌磷、啶斑肟、嘧霉胺、咯喹酮、氯吡呋醚
唑喹菌酮、五氯硝基苯(PCNB)
硫磺粉和硫制剂
戊唑醇、叶枯酞、四氯硝基苯、四环唑、四氟醚唑、噻菌灵、噻菌腈、溴氟唑菌、甲基硫菌灵、福美双、硫氰苯甲酰胺、甲基立枯磷、甲苯氟磺胺、三唑酮、三唑醇、叶锈特、咪唑嗪、水杨菌胺、三环唑、十三吗啉、氟菌唑、嗪胺灵、灭菌唑
烯效唑
有效霉素、乙烯菌核利、烯霜苄唑
氰菌胺、代森锌、福美锌以及
咪草酸
OK-8705
OK-8801
α-(1，1-二甲基乙基)-β-(2-苯氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，
α-(2，4-二氯苯基)-β-氟-b-丙基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，
α-(2，4-二氯苯基)-β-甲氧基-a-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，
α-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基)-β-[[4-(三氟甲基)-苯基]-亚甲基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，
(5RS，6RS)-6-羟基-2，2，7，7-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-辛酮，
(E)-a-(甲氧基亚氨基)-N-甲基-2-苯氧基-苯乙酰胺，
{2-甲基-[[[[1-(4-甲基苯基)-乙基]-氨基]-羰基]-丙基]-氨基甲酸1-异丙基酯，
1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酮O-(苯基甲基)肟，
1-(2-甲基-1-萘基)-1H-吡咯-2，5-二酮，
1-(3，5-二氯苯基)-3-(2-丙烯基)-2，5-琥珀酰亚胺，
1-[(二碘甲基)-磺酰基]-4-甲基苯，
1-[[2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]-甲基]-1H-咪唑，
1-[[2-(4-氯苯基)-3-苯基环氧乙烷基]-甲基]-1H-1，2，4-三唑，
1-[1-[2-[(2，4-二氯苯基)-甲氧基]-苯基]-乙烯基]-1H-咪唑，
1-甲基-5-壬基-2-(苯基甲基)-3-吡咯烷醇，
2’，6’-二溴-2-甲基-4’-三氟甲氧基-4'-三氟-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰苯胺(carboxanilid)，
2，2-二氯-N-[1-(4-氯苯基)-乙基]-1-乙基-3-甲基-环丙烷甲酰胺，
2，6-二氯-5-(甲硫基)-4-嘧啶基硫氰酸酯，
2，6-二氯-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺，
2，6-二氯-N-[[4-(三氟甲基)苯基]-甲基]-苯甲酰胺，
2-(2，3，3-三碘-2-丙烯基)-2H-四唑，
2-[(1-甲基乙基)-磺酰基]-5-(三氯甲基)-1，3，4-噻二唑，
2-[[6-脱氧-4-O-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃葡萄糖基]-氨基]-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-腈，
2-氨基丁烷，
2-溴-2-(溴甲基)-戊二腈，
2-氯-N-(2，3-二氢-1，1，3-三甲基-1H-茚-4-基)-3-吡啶甲酰胺，
2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-N-(异硫氰酸根合甲基)-乙酰胺，
2-苯基苯酚(OPP)，
3，4-二氯-1-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮，
3，5-二氯-N-[氰基[(1-甲基-2-丙炔基)-氧基]-甲基]-苯甲酰胺，
3-(1，1-二甲基丙基-1-氧代-1H-茚-2-腈，
3-[2-(4-氯苯基)-5-乙氧基-3-异噁唑烷基]-吡啶，
4-氯-2-氰基-N，N-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺，
4-甲基-四唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮，
8-(1，1-二甲基乙基)-N-乙基-N-丙基-1，4-二噁螺[4.5]癸烷-2-甲胺，
8-羟基喹啉硫酸盐，
9H-呫吨-9-羰酸-2-[(苯基氨基)-羰基]-酰肼，
双-(1-甲基乙基)-3-甲基-4-[(3-甲基苯甲酰基)-氧基]-2，5-噻吩二羧酸酯，
顺-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-环庚醇，
顺-4-[3-[4-(1，1-二甲基丙基)-苯基-2-甲基丙基]-2，6-二甲基-吗啉盐酸化物，
乙基-[(4-氯苯基)-偶氮]-氰基乙酸酯，
碳酸氢钾，
甲基四硫醇钠盐，
1-(2，3-二氢-2，2-二甲基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯，
N-(2，6-二甲基苯基)-N-(5-异噁唑基羰基)-DL-氨基丙酸甲酯，
N-(氯乙酰基)-N-(2，6-二甲基苯基)-DL-丙氨酸甲酯，
N-(2，3-二氯-4-羟基苯基)-1-甲基-环己烷甲酰胺，
N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)-乙酰胺，
N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)-乙酰胺，
N-(2-氯-4-硝基苯基)-4-甲基-3-硝基-苯磺酰胺，
N-(4-环己基苯基)-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺，
N-(4-己基苯基)-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺，
N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基-N-(2-氧代-3-噁唑烷基)-乙酰胺，
N-(6-甲氧基)-3-吡啶基)-环丙烷甲酰胺，
N-[2，2，2-三氯-1-[(氯乙酰基)-氨基]-乙基]-苯甲酰胺，
N-[3-氯-4，5-双-(2-丙炔氧基)-苯基]-N'-甲氧基-甲基亚氨酸酰胺(methanimidamid)，
N-甲酰基-N-羟基-DL-丙氨酸钠，
[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]-乙基硫代氨基磷酸O，O-二乙酯，
苯基丙基硫代氨基磷酸O-甲基S-苯基酯，
1，2，3-苯并噻二唑-7-硫代羟酸S-甲酯，
螺[2H]-1-苯并吡喃-2，1’(3’H)-异苯并呋喃]-3’-酮，
杀细菌剂：
溴硝丙二醇、双氯酚、三氯甲基吡啶、福美镍、春雷霉素、辛噻酮、呋喃羧酸、土霉素、烯丙苯噻唑、链霉素、叶枯酞、硫酸铜和其它铜制剂。
杀虫剂/杀螨剂/杀线虫剂：
阿维菌素、乙酰甲胺磷、啶虫脒、氟丙菊酯、棉铃威、涕灭威、砜灭威、顺式氯氰菊酯、甲体氯氰菊酯、双甲脒、齐墩螨素、AZ 60541、艾扎丁、甲基吡恶磷、谷硫磷A、谷硫磷M、三唑锡
日本甲虫芽孢杆菌、球形芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、苏云金杆菌、Baculoviruses、蚕白僵菌、纤细白僵菌、恶虫威、丙硫克百威、杀虫磺、苯螨特、高效氟氯氰菊酯、联苯肼酯、联苯菊酯、Bioethanomethrin、生物氯菊酯、仲丁威、溴硫磷A、合杀威、噻嗪酮、特嘧硫磷、丁酮威、Butylpyridaben
硫线磷、甲萘威、克百威、三硫磷、丁硫克百威、杀螟丹、Chloethocarb、氯氧磷、氟唑虫清、毒虫畏、氟啶脲、氯甲磷、毒死蜱、甲基毒死蜱、顺式苄呋菊酯、顺式氯菊酯、Clocythrin、除线威、四螨嗪、杀螟腈、Cycloprene、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、三环锡、氯氰菊酯、灭蝇胺、Cymiazole
溴氰菊酯、甲基内吸磷、内吸磷硫赶式异构体、甲基内吸磷硫赶式异构体、丁醚脲、二嗪磷、敌敌畏、除虫脲、乐果、甲基毒虫畏、苯虫醚、乙拌磷、碘酰丁二辛、苯氧炔螨
Efusilanate、Emamectin、右旋烯炔菊酯、硫丹、虫霉属、S-氰戊聚酯、乙硫苯威、乙硫磷、灭线磷、醚菊酯、特苯恶唑、乙嘧硫磷、苯线磷、喹螨醚、苯丁锡、杀螟硫磷、苯硫威、Fenoxacrim、苯氧威、甲氰菊酯、Fenpyrad、Fenpyrithrin、唑螨酯、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶胺、啶蜱脲、溴氟菊酯、氟环脲、氟氰戊菊酯、氟虫脲、氟氯苯菊酯、Flutenzine、氟胺氰菊酯、地虫硫磷、丁苯硫磷、噻唑磷、Fubfenprox、呋线威
颗粒体病毒
特丁苯酰肼、六六六、庚烯磷、氟铃脲、噻螨酮、烯虫乙酯、吡虫啉、噁二唑虫、氯唑磷、异柳磷、异噁唑磷、齐墩螨素
核多角体病毒
高效氯氟氰菊酯、氟丙氧脲
马拉硫磷、灭蚜磷、四聚乙醛、甲胺磷、Metharbiziumanisopliae、Metharhizium flavoviride、杀扑磷、甲硫威、灭多威、甲氧苯酰肼、速灭威、速灭磷、米尔螨素、久效磷
二溴磷、烯啶虫胺、硝虫噻嗪、双苯氟脲
氧乐果、杀线威、亚砜磷
玫烟色拟青霉、对硫磷A、甲基对硫磷、氯菊酯、稻丰散、甲拌磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、磷胺、辛硫磷、抗蚜威、甲基嘧啶磷、嘧啶磷A、丙溴磷、猛杀威、残杀威、丙硫磷、发硫磷、吡蚜酮、吡唑硫磷、反灭虫菊、除虫菊素、哒螨灵、Pyridathion、嘧螨醚、喹硫磷
Ribavirin
杀抗松、硫线磷、氟硅菊酯、艾克敌105、Sulfotep、硫丙磷
氟胺氰菊酯、虫酰肼、吡螨胺、嘧丙磷、氟苯脲、七氟菊酯、双硫磷、灭虫畏、特丁硫磷、杀虫畏、辛体氯氰菊酯、Thiamethoxam、噻丙腈、Thiatriphos、硫环杀、硫双威、久效威、敌贝特、溴氯氰菊酯、四溴菊酯、苯螨噻、唑蚜威、三唑磷、Thiazuron、氯咪唑、敌百虫、杀铃脲、混杀威、蚜灭多、氟吡唑虫、麦柯特尔
YI 5302
己体氯氰菊酯、zolaprofos
(1R-顺)-[5-(苯基甲基)-3-呋喃基]-甲基-3-[(二氢-2-氧代-3(2H)-亚呋喃基(furanyliden))-甲基]-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯
(3-苯氧基苯基)-甲基-2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸酯
1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]四氢-3，5-二甲基-N-硝基-1，3，5-三嗪-2(1H)-亚胺
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4，5-二氢-噁唑
2-(乙酰氧基)-3-十二烷基-1，4-萘二酮
2-氯-N-[[[4-(1-苯基乙氧基)-苯基]-氨基]-羰基]-苯甲酰胺
2-氯-N-[[[4-(2，2-二氯-1，1-二氟乙氧基)-苯基]-氨基]-羰基]-苯甲酰胺
3-甲基苯基-丙基氨基甲酸酯
4-[4-(4-乙氧基苯基)-4-甲基戊基]-1-氟-2-苯氧基-苯
4-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯氧基)乙基]硫代]-3(2H)-哒嗪酮
4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-[(6-碘-3-吡啶基)甲氧基]-3(2H)-哒嗪酮
4-氯-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-(3，4-二氯苯基)-3(2H)-哒嗪酮
苏云金芽孢杆菌EG-2348株系
[2-苯甲酰基-1-(1，1-二甲基乙基)]-苯甲酰肼
2，2-二甲基-3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4，5]癸-3-烯-4-基丁酸酯
[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-亚噻唑烷基]-氨腈
二氢-2-(硝基亚甲基)-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-甲醛
[2-[[1，6-二氢-6-氧代-(苯基甲基)-4-哒嗪基]氧基]乙基]-氨基甲酸乙酯
N-(3，4，4-三氟-1-氧代-3-丁烯基)-甘氨酸
N-(4-氯苯基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲酰胺
N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-N’-甲基-N”-硝基-胍
N-甲基-N'-(1-甲基-2-丙烯基)-1，2-肼硫代二甲酰胺
N-甲基-N'-2-丙烯基-1，2-肼硫代二甲酰胺
[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]-乙基硫代氨基磷酸O，O-二乙酯
另外，本发明活性化合物可以其市售商品制剂以及由这些制剂制备的应用制剂与增效剂的混合物形式使用。增效剂是可提高活性化合物作用的化合物，然而加入的增效剂本身不是必须是活性的。
直接应用制剂含有10-7至5％重量，优选10-4至1％重量活性化合物。
仅在进一步稀释后使用的制剂含1-95％重量，优选5-90％重量活性化合物。
本发明活性化合物的制备和应用可参考以下实施例。
制备实施例
阿维菌素B1a/B1b 9∶1混合物用于试验。
实施例II-1
4”-O-乙氧基羰基甲基-5-O-Alloc-7-O-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1
将4.67g(4.5m)的5-O-Alloc-7-O-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1溶解在47ml的无水二氯甲烷中，并在O℃加入溶解在14ml二氯甲烷中的2.5g(22m)的重氮基乙酸乙酯。随后将溶解在2ml二氯甲烷中的81mg(0.45m)的四氟硼酸/二乙醚络合物逐滴加入其中并将混合物在室温下搅拌2小时。然后，再逐滴加入溶解在2ml二氯甲烷中的81mg(0.45m)的四氟硼酸/二乙醚络合物并在室温下继续搅拌1小时。转化率约为50％。为进行处理，将混合物倒入5％浓NaH2PO4溶液中，并分离有机相以及用二氯甲烷再萃取一次。合并的抽提物用Na2SO4干燥和蒸发。
粗产量：5.41g
为进行纯化，将产物用己烷/乙酸乙酯4∶1(v/v)过硅胶色谱柱(柱30×8cm)。作了很宽范围的分级以几乎均匀地分离洗脱产物。
产率：1.25g 4” -O-乙氧基羰基甲基-5-O-Alloc-7-O-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1(以使用的起始物计算的理论值的25％)
纯度：90％(HPLC面积)
实施例II-2
4”-O-乙氧基羰基甲基-7-O-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1
将1.2g(1.1m)的4”-O-乙氧基羰基甲基-5-O-Alloc-7-O-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1溶解在6.3ml的分析级乙醇中，溶液用氢气脱气，0℃下加入12.8mg(0.011m)的四-(三苯膦)-钯(0)，并分三部分加入83.5mg(2.2m)的NaBH4。0℃下20分钟后，反应完成。为进行处理，将混合物倒入NaH2PO4溶液中并用乙醚抽提三次。合并的抽提物用硫酸钠干燥并蒸发。
残留物：0.96g
为进行纯化，将产物用二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1(v/v)通过硅胶柱色谱纯化。
产率：0.54g(理论值的50％)的4”-O-乙氧基羰基甲基-7-O-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1
实施例II-3
4”-O-氨基甲酰基甲基-7-O-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1
将640mg(0.62m)的4”-O-乙氧基羰基甲基-7-O-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1溶解在3.2ml的甲醇中，加入3.2ml氨饱和的甲醇和130mg的乙酸铵。将混合物在室温下搅拌5小时。在转化还没有完成时，分解产物就已经清晰可见。为进行处理，将混合物倒入20ml 5％的磷酸二氢钠溶液中，分离有机相并用醚再萃取三次。合并的提取物用硫酸钠干燥并真空蒸发。
为进行纯化，将产物过硅胶柱色谱。流动相：首先乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1(v/v)回收起始物，而后乙酸乙酯/二氯甲烷2∶1(v/v)分离副产物，然后纯乙酸乙酯洗脱得目标产物。
产率：130mg(理论值的21％)的4”-O-氨基甲酰基甲基-7-O-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1
实施例I-1
4”-O-氨基甲酰基甲基-阿维菌素B1
将500mg(17.5m)的氟化氢/吡啶络合物，与10ml THF和2.5ml(31m)吡啶混合，然后，冰浴条件下加入409mg(0.41m)的4”-O-氨基甲酰基甲基-7-O-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1的2ml THF溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌24小时。为进行处理，将上述混合物倒入50ml饱和的碳酸氢盐溶液中，分离有机相并用乙醚再萃取三次。合并的提取物用硫酸钠干燥并用旋转蒸发仪真空蒸发。剩余物与少许乙醚搅拌混合，在此过程中使其结晶。
产率：270mg 4”-O-氨基甲酰基甲基-阿维菌素B1(理论值的71％)
起始物和中间体的制备
用于制备上述化合物的起始物归根结底都是上述阿维菌素的发酵产物。其它在25位(式(I)中定义为R2)上带有α-分支的烷基或链烯基的阿维菌素衍生物公开于EP-A-214 731，EP-A-276 131和EP-A-276 103。其它起始物带有22-23单键。还原发酵产物制备上述化合物的方法公开于US-A-4,199,569中。
实施例III-1
5-O-Alloc-7-O-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1数量 摩尔数 内容3.4g 3.55m 氩气中将 5-Alloc 阿维菌素 B1
(R.J.Cvetovich，D.H.Kelly，L.M.DiMichele，
R.F.Shuman和E.J.J.Grabowski J.Org.
Chem.59(1994)7704-7708)溶于10ml 无水DMF并加入10ml 37.6m 双-(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺。
随即，将混合物在60度下保温3.5小时。然后将
混合物转移至更大的烧瓶中，加入100ml 无水甲苯并在40mb/50度条件下蒸发混合物至干
燥。上述步骤重复两次。将85ml THF，36ml 冰醋酸和17ml 水加入残渣中。在室温下搅拌上述混合物。约2.5
小时后，反应完成(DC∶硅胶，己烷/乙酸乙酯
50∶50(v/v))。然后将混合物蒸发至干燥，残渣用20ml 二氯甲烷处理，并将上述溶液小心地加入到200ml 饱和碳酸氢盐溶液中。将混合物搅拌5分钟后，
在分液漏斗中分离各相，并用二氯甲烷再萃取水
相。合并的有机相用100ml 碳酸氢盐溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。为进
行纯化，将产物通过硅胶柱色谱。
柱：5×22cm，用己烷/乙酸乙酯洗脱：
900ml 20∶10
900ml 60∶40
400ml 50∶50
产率：3.03g(理论值的83％)5-O-Alloc-7-O-三
甲基甲硅烷基-阿维菌素B1，白色泡沫，根据
HPLC：
91.8％ 5-Alloc-7-三甲基甲硅烷基-阿维菌素-
B1a
7.2％5-Alloc-7-三甲基甲硅烷基-阿维菌素-B1b
实施例VI-2
5-苯氧基乙酰基-阿维菌素B1数量 摩尔 内容2g 2.3m 在氩气中阿维菌素B1溶解在10.2ml 甲基叔丁基醚并冷却至-15℃。然后，加入0.37ml 2.47m 四甲基-亚乙基二胺并随后加入0.36ml 2.65m 苯氧基乙酰氯。在-10℃再搅拌60分钟。为进行
处理，将混合物倒入5％磷酸二氢钠溶液中，分离
有机相并再萃取。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤
合并的有机相，用硫酸钠干燥和蒸发。产
率：2.11g 5-苯氧基乙酰基-阿维菌素B1
实施例III-2
5-苯氧基乙酰基-7-三甲基甲硅烷基-阿维菌素B1数量 摩尔 内容2.1g 2.1m 氩气下5-苯氧基乙酰基-阿维菌素B1溶解在6ml 无水DMF并加入6ml 2.1m 双-(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺。随即在40
℃下将混合物保温4小时。然后将混合物转移至
更大的烧瓶中，加入60ml 无水甲苯，并在40mb/50度下将混合物蒸发至干
燥。该步骤重复两次。向残渣中加入51ml THF，21ml 冰醋酸和10ml 水。室温下将上述混合物搅拌2小时，然后在-15
℃的冰箱中保存过夜。此后，反应完成。(DC∶硅
胶，己烷/乙酸乙酯50∶50(v/v))。将混合物蒸发
至干燥，残渣用20ml 二氯甲烷处理并将混合物小心加入200ml 饱和碳酸氢盐溶液中。用乙醚抽提混合物三次。
合并的有机相用100ml 碳酸氢盐溶液洗，用Na2SO4干燥并蒸发。
产率：2.5g 5-苯氧基乙酰基-7-0-三甲基甲硅烷
基-阿维菌素B1
生物活性实施例
实施例1
丽蝇类幼虫试验/发育抑制剂活性
试验动物： 铜绿蝇幼虫(1-3龄)
溶剂： 二甲亚砜
将20mg活性化合物溶解在1ml的二甲亚砜中。为制备适合的制剂，用水稀释活性化合物溶液至各种所需浓度。
将约20头铜绿蝇幼虫放入含有1cm3马肉和0.5ml需测试活性化合物制剂的试管中。24和48小时后，测定活性化合物制剂的活性。将试管转移至底部用砂覆盖的烧杯中。再过2天后，取出试管并统计蛹的数量。
根据未处理对照发育时间的1.5倍时间后孵化的蝇数量评估活性化合物制剂的活性。100％表示没有蝇孵化；0％表示所有蝇已正常孵化。
在上述试验中，例如实施例I-1化合物在例示的1ppm浓度下表现出100％的活性。
实施例2
抗单寄主的牛蜱/SP-抗Parkhurst株系试验
试验动物： 微小牛蜱的雌性吸血的成虫(Parkhurst株系-
SP-抗性)
溶剂： 二甲亚砜
将20mg活性化合物溶解在1ml二甲亚砜中。为制备适合的制剂，用水稀释活性化合物溶液至各种所需浓度。
将10头抗性微小牛蜱成虫浸在要测试的活性化合物制剂中1分钟。将动物转移至塑料烧杯并保持在可控环境温室中(28℃，相对湿度85％)，10天后确定伤害程度或对产卵的抑制作用。
100％表示所有蜱均已被杀灭或没有卵孵化；0％表示没有蜱被杀灭以及与对照相比产卵正常。
在上述试验中，例如实施例I-1化合物在例示的1ppm浓度下表现出100％的活性。
实施例3
蝇试验(家蝇Musca domestica)
试验动物： 家蝇成虫，WHO(N)株系(敏感株系)
溶剂： 二甲亚砜
将20mg活性化合物溶解在1ml二甲亚砜中。为制备适合的制剂，用水稀释活性化合物溶液至各种所需浓度。
将2ml上述活性化合物制剂移液到放置在适合尺寸的陪替氏培养皿(Petrischalen)中的滤纸皿(φ9.5cm)中。滤纸片干燥后，糖水浸湿并置于φ2cm的Tablettenblister中的小块海绵(约1.5*1.5cm)被转移，并将100μl活性化合物制剂吸至海绵上。随后将25头测试动物用CO2麻醉，转移至陪替氏培养皿中并盖上盖。
1，3，5和24小时后测定活性化合物制剂活性。100％表示所有孵化的家蝇被杀死；0％表示没有家蝇被杀死。
在上述试验中，例如实施例I-1化合物在例示的1ppm浓度下表现出100％的活性。