噻吩并吡啶衍生物及其用途 【发明领域】
本发明涉及一种新的用作消炎药(特别是用作治疗关节炎的药物)的噻吩并吡啶衍生物或其盐。该噻吩并吡啶衍生物或其盐也具有骨吸收抑制活性，可用作预防和治疗骨质疏松症的药物。另外，所述噻吩并吡啶衍生物或其盐可用作如用于预防和治疗与免疫相关疾病的药物，如用作免疫抑制剂。发明背景
关节炎是一种关节炎症性疾病，它可以多种形式发生，如类风湿性关节炎和与关节炎症相关的疾病。
类风湿性关节炎也称为慢性风湿病，它特别是一种以关节囊内层滑液膜中的炎症性变化为特征的慢性多发性关节炎。类风湿性关节炎类的关节炎疾病是一种渐进性疾病，它可导致如畸形和屈挠不能的关节疾病，且由于缺乏有效治疗而引起恶化，故经常可能会导致严重地运动障碍。
根据传统的方法，这些形式的关节炎可利用各种药物进行化学治疗，所述药物包括甾类化合物或其它肾上腺皮质激素(如可的松)、非甾类消炎药(如阿司匹林、吡氧噻嗪、消炎痛)、含金药物(如金硫苹果酸盐)、抗风湿药(如氯喹啉制剂、D-青霉胺)、抗痛风药(如秋水仙碱)和免疫抑制药(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、左咪唑)。
然而，这些药物具有一些缺陷，如严重的副作用、妨碍药物长期使用的副反应、效力不足以及不能有效地治疗已经发生的关节炎。
因此，需要研制一种对关节炎能够显示出优良的预防/治疗作用且在临床条件下具有低毒性的药物。
到目前为上，人们已经合成出了各种化合物，如噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物，所述衍生物包括公开在下列参考文献中的化合物：日本化学学会通报(Bulletin of the Chemical Society of Japan),Vol.61,p.4431(1988)；化学和药物通报(Chemical and.Pharmaceutical Bulletin),Vol.36,p.4389(1988)；磷、硫和硅(Phosphorus,Sulfur and Silicon),Vol.73,p.127(1992)；化学和药物通报(Chemical and PharmaceuticalBulletin),Vol.40,p.1376(1992)和Khim Geterotsikl Soedin,Vol.1,p.124(1987)。但是，这些化合物仅局限于其中噻吩并[2,3-b]吡啶骨架6-位上的取代基为甲基的结构，而且也没有公开这些已知化合物具有抗炎作用、骨吸收抑制作用或免疫抑制作用。发明目的
本发明的目的之一在于提供新的噻吩并吡啶衍生物或其盐，所述衍生物具有抗炎活性，可用作如消炎药，特别是用作治疗关节炎的药物，以及具有骨吸收抑制活性和免疫抑制活性，可用作抑制骨吸收的药物和免疫抑制剂。
本发明的另一目的是提供一种含有新的噻吩并吡啶衍生物或其盐作为活性成分的药物组合物，该药物组合物可用于治疗炎症，特别是关节炎，用于预防或治疗关节炎，用于抑制骨吸收及用作免疫抑制剂。
对于本领域技术人员来说，这些目的和其它目的以及本发明的优点可通过下述说明而变得非常明显。发明概要
本发明人发现，以下式(A)表示的新的噻吩并吡啶衍生物具有抗关节炎的活性，可很好地用作关节损坏的抑制剂；还发现该噻吩并吡啶衍生物具有骨吸收抑制活性，可直接作用于骨骼，很好地用作骨吸收抑制药物。另外，本发明人发现以下式(A)表示的噻吩并吡啶衍生物可用作如预防或治疗与免疫相关疾病的药物。本发明人基于这些发现进行了进一步研究并完成了本发明。
本发明提供了以下式(A)表示的化合物或其盐：其中W为C-G或C-G′(G为可被酯化的羧基，G′为卤原子)；X为氧原子、可被氧化的硫原子或-(CH2)q-(q为0至5的整数)；R为任意取代的氨基或任意取代的杂环基团；环B为任意取代的含氮5-至7-元环；L为氢原子、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基，条件是当W为C-G时，L为氢原子、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基；n为0或1；环A可具有取代基。
本发明还提供了一种制备式(A)化合物或其盐的方法以及含有式(A)化合物或其可药用盐作为有效成分的药物组合物，特别地，本发明提供了一种用于预防或治疗炎症的药物组合物，一种用于预防或治疗关节炎的药物组合物，一种用于预防或治疗风湿病的药物组合物，一种用于预防或治疗慢性类风湿性关节炎的药物组合物，一种具有骨吸收抑制活性的药物组合物，一种预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，一种具有抑制产生胞质分裂活性的药物组合物，一种用于预防或治疗自免疫疾病的药物组合物，以及一种预防在器官移植后预防排异反应的药物组合物。发明详述
式(A)化合物包括由式(Ⅰ)或(Ⅰ′)表示的化合物：或其中Y为C-G；M为氢原子、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基；M′为氢原子、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基；以及其它符号如上文定义。
本发明一方面提供了由式(Ⅰ)表示的化合物或其盐。
优选地，在式(Ⅰ)化合物中，由R表示的任意取代氨基为-N(R1)(R2)(其中R1和R2相同或不同，表示氢原子、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的磺酰基或任意取代的杂环基，或R1和R2可彼此结合成含氮5至7元环)；以及由R表示的任意取代的杂环基为芳族单环杂环基、芳族稠合杂环基或非芳族杂环基。
更优选地，由R1或R2表示的任意取代烃基为任意取代的C1-6烷基，由R1或R2表示的任意取代杂环基为含2至3个杂原子的芳族5元杂环基；以及由R表示的任意取代杂环基为(ⅰ)含一个硫原子、氮原子或氧原子的5-至7-元杂环基，(ⅱ)含2至4个氮原子的5-或6-元杂环基，(ⅲ)含1或2个氮原子和一个硫原子或氧原子的5-或6-元杂环基和(ⅳ)与含2或更少的氮原子的6-元环、苯环或含一个硫原子的5-元环稠合的上述3种杂环之一。
优选地，任意取代的5-至7-元环B为含一个氮原子的任意取代6-元杂环。
优选地，环A可被下述基团取代：卤原子、硝基、任意取代的烷基、任意取代的羟基、任意取代的硫醇基、任意取代的氨基、任意取代的酰基、任意酯化的羧基或任意取代的芳环基团。更优选地，环A的取代基为C1-6烷氧基或羟基。
优选地，X为-(CH2)q-，其中q为0至3的整数，更优选q为0。
优选地，G为C1-6烷氧基羰基。
更特别地，在上述式(Ⅰ)中，由R表示的任意取代的氨基可由-N(R1)(R2)表示，其中R1和R2可相同或不同，各自为氢原子、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的磺酰基或任意取代的杂环基，优选为氢原子、任意取代的烃基或任意取代的杂环基，或者它们可结合在一起形成含氮环。
由R1或R2表示的任意取代烃基的实例包括脂烃基团、脂环烃基、脂环脂烃基团、芳族脂烃基团和芳烃基团。
脂烃基团的实例包括C1-8饱和脂烃基团(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基和辛基)和C2-8不饱和脂烃基团(如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2,4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2,4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基和1-辛炔基)。
脂环烃基的实例包括C3-7饱和脂环烃基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)和C5-7不饱和脂环烃基(如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基和2,4-环庚二烯基)。
脂环脂烃基团的实例包括由上述脂环烃基之一与上述脂烃基团之一的结合所得且具有4至9个碳原子的基团(如环丙甲基、环丙乙基、环丁甲基、环戊甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环己甲基、2-环己烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己乙基、环己丙基、环庚甲基和环庚乙基)。
芳族脂烃基团的实例包括C7-9苯烷基(如苄基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基和1-苯丙基)和C11-13萘烷基(如α-萘甲基、α-萘乙基、β-萘甲基和β-萘乙基)。
芳烃基团的实例包括苯基和萘基(α-萘基和β-萘基)。
由R1和R2表示的酰基实例包括(ⅰ)甲酰基和(ⅱ)通过将C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或芳基与羰基结合形成的基团(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基、巴豆酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基或烟酰基)。
由R1和R2表示的磺酰基的实例包括通过将C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或芳基与磺酰基结合形成的基团(如甲磺酰基、乙磺酰基或苯磺酰基)。
由R1或R2表示的任意取代杂环基的实例包括(ⅰ)含一个硫原子、氮原子或氧原子的5-至7-元杂环基，(ⅱ)含2至4个氮原子的5-或6-元杂环基，(ⅲ)含1或2个氮原子和一个硫原子或氧原子的5-或6-元杂环基，以及(ⅳ)可与含2或更少的氮原子的6-元环、苯环或含一个硫原子的5-元环稠合的这些杂环。
由R1或R2表示的任意取代杂环基的杂环基实例包括芳族单环杂环基、芳族稠合杂环基或非芳族杂环基。
由R1或R2表示的任意取代杂环基的杂环基特别实例包括(ⅰ)芳族单环杂环基(如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基)，(ⅱ)芳族稠合杂环基(如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1,2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、萘嗪基、嘌呤基、喋呤基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、氧硫杂蒽基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡咯并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基和1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪基)，以及(ⅲ)非芳族杂环基(如对苄基苯基甲酰氨基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基)。
R1或R2可彼此结合形成环，特别是形成含氮5-至7-元环。这类-N(R1)(R2)的实例包括1-吡咯烷基、1-咪唑烷基、1-吡唑烷基、1-哌啶基(哌啶子基)、1-哌嗪基、4-吗啉基(吗啉代)、4-硫代吗啉基、高哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、四唑-1-基、苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基和1H-吲唑-1-基。
由R1或R2表示的任意取代烃基的烃基优选地为直链或支链C1-6烷基，更优选C1-4直链或支链烷基。特别优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
当R1或R2彼此结合形成含氮环时，-N(R1)(R2)优选为1,2,4-三唑-1-基、咪唑-1-基、吗啉代(4-吗啉基)、哌啶子基(1-哌啶基)、吡咯烷子基等。
由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基可在其链或环上的任何可能位置上具有1至3个取代基。
在由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基上的取代基实例包括脂链烃基、脂环烃基、芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、卤原子、任意取代的氨基、脒基、任意取代的酰基、任意取代的羟基、任意取代的硫醇基、可被酯化或胺化的羧基、芳烷基(如芳基C1-6烷基)、氨基甲酰基、N-一取代的氨基甲酰基(甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和苯基氨基甲酰基)、N,N-二取代的氨基甲酰基(如N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙氨基甲酰基、哌啶子基氨基甲酰基和吗啉代氨基甲酰基)、氨磺酰基、N-一取代的氨磺酰基(如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、苯基氨磺酰基和对甲苯氨磺酰基)、N,N-二取代的氨磺酰基(如N,N-二甲基氨磺酰基、N-甲基-N-苯基氨磺酰基、哌啶子基氨磺酰基和吗啉代氨磺酰基)、巯基、磺基、氰基、叠氮基、硝基和亚硝基。
作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的脂链烃基的实例包括直链或支链脂烃基团，如烷基(优选C1-10烷基)、链烯基(优选C2-10链烯基)和炔基(优选C2-10炔基)。优选的烷基实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基、戊基、辛基、壬基和癸基。优选的链烯基实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。优选的炔基实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的脂环烃基的实例包括饱和或不饱和C3-8脂环烃基，如C3-8环烷基、C3-8环烯基和C4-8环烷二烯基。优选的C3-8环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基和二环[3.2.1]辛基。优选的C3-8环烯基实例包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。优选的C4-8环烷二烯基实例包括2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基和2,5-环己二烯-1-基。
作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的芳基的实例包括单环或稠合多环芳烃基团。优选芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基，更优选苯基、1-萘基和2-萘基。
作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的优选芳族杂环基团的实例包括芳族单环杂环基(如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基)，以及芳族稠合杂环基(如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1,2-苯并异噻唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、萘嗪基、嘌呤基、喋呤基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、氧硫杂蒽基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡咯并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基和1,2,4-三唑并[4,3-b]哒嗪基)。
作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的优选非芳族杂环基团的实例包括对苄基苯基甲酰氨基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
作为由R1或R2表示的烃基和杂环基的取代基的卤原子实例包括氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的任意取代氨基的实例包括未取代氨基、N-一取代氨基和N,N-二取代氨基。取代氨基的实例包括具有1或2个C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳族基团、杂环基或C1-10酰基作为取代基的氨基(如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙基氨基、环己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基和烟酰氨基)。
作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的酰基的实例包括(ⅰ)甲酰基和(ⅱ)通过将C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或芳基与羰基结合形成的基团(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基、巴豆酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基或烟酰基)。
作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的任意取代羟基的实例包括未取代羟基和具有适当取代基的羟基，特别是具有用作羟基保护基团的取代基的羟基(如烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基)。
烷氧基优选为C1-10烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基)。
烯氧基优选为C2-10烯氧基(如烯丙氧基、巴豆氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-环戊烯基甲氧基或2-环己烯基氧基)。
炔氧基优选为C2-10炔氧基(如乙炔氧基或2-丙炔氧基)。
芳烷氧基优选如苯基-C1-4烷氧基(如苄氧基或苯基乙氧基)。
酰氧基优选为C2-4烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或异丁酰氧基)、C3-4烯酰氧基或C3-4炔酰氧基。
芳氧基优选如苯氧基或4-氯苯氧基。
作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的任意取代硫醇基的实例包括未取代的硫醇基和具有适当取代基的硫醇基，特别是具有用作硫醇保护基团的取代基的硫醇基(如烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳烷硫基、酰硫基或芳硫基)。
烷硫基优选如C1-10烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、环丁硫基、环戊硫基或环己硫基)。
烯硫基优选如C2-10烯硫基(如烯丙硫基、巴豆硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基、2-环戊烯基甲硫基或2-环己烯基硫基)。
炔硫基优选如C2-10炔硫基(如乙炔硫基或2-丙炔硫基)。
芳烷硫基优选如苯基-C1-4烷硫基(如苄硫基或苯基乙硫基)。
酰硫基优选如C2-4烷酰硫基(如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基或异丁酰硫基)。
芳硫基优选如苯硫基或4-氯苯硫基。
作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的任意酯化羧基的实例包括羧基和烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基羰基和芳氧基羰基。
烷氧基羰基的烷基实例包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
烯氧基羰基的链烯基实例包括C2-6链烯基(如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和2-甲基烯丙基)。
炔氧基羰基的炔基实例包括C2-6炔基(如乙炔基和2-丙炔基)。
芳烷氧基羰基的芳烷基是芳基-烷基，芳基-烷基的芳基实例包括被与由R1或R2表示的烃基中所给出的芳基实例相同取代基取代的苯基和萘基。芳烷基的烷基实例包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基和丁基)。优选的芳烷基(即芳基-烷基)实例包括苄基、苯乙基、3-苯丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，更优选苄基和苯乙基。
酰氧基羰基的酰基实例包括甲酰基、C2-4烷酰基、C3-4烯酰基和C3-4炔酰基。
芳氧基羰基的芳基实例包括苯基和萘基。
作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的胺化羧基的实例包括如由-CON(R1)(R2)(R1和R2如上文定义)表示的基团。
在由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基上的上述取代基可进一步地在任何可能的位置上具有一个或多个适当的取代基，优选1至3个取代基。这些取代基的实例包括与由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基上的取代基有关的取代基，特别是C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C4-8环烷二烯基、芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、芳烷基(如芳基C1-6烷基)、氨基、N-一取代氨基、N,N-二取代氨基、脒基、酰基、氨基甲酰基、N-一取代氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和苯基氨基甲酰基)、N,N-二取代氨基甲酰基(如N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙氨基甲酰基、哌啶子基氨基甲酰基和吗啉代氨基甲酰基)、氨磺酰基、N-一取代氨磺酰基(如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、苯基氨磺酰基和对甲苯氨磺酰基)、N,N-二取代氨磺酰基(如N,N-二甲基氨磺酰基、N-甲基-N-苯基氨磺酰基、哌啶子基氨磺酰基和吗啉代氨磺酰基)、羧基、C1-10烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)、羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯氧基、C3-7环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、C1-10烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基和卤素。
上述式(Ⅰ)中由R表示的任意取代杂环基的实例包括与上述R1或R2表示的杂环基相同的基团。
由R表示的任意取代杂环基的实例包括(ⅰ)含一个硫原子、氮原子或氧原子的5-至7-元杂环基，(ⅱ)含2至4个氮原子的5-或6-元杂环基，(ⅲ)含1或2个氮原子和一个硫原子或氧原子的5-或6-元杂环基，以及(ⅳ)可与含2或更少的氮原子的6-元环、苯环或含一个硫原子的5-元环稠合的这些杂环。
这些杂环基可在其环任何可能的位置上具有1至3个取代基。取代基的实例包括与烃基和由R1或R2表示的杂环基上的取代基相同的基团，特别是C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C4-8环烷二烯基、芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、芳烷基(如芳基C1-6烷基)、氨基、N-一取代氨基、N,N-二取代氨基、脒基、酰基、氨基甲酰基、N-一取代氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和苯基氨基甲酰基)、N,N-二取代氨基甲酰基(如N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙氨基甲酰基、哌啶子基氨基甲酰基和吗啉代氨基甲酰基)、氨磺酰基、N-一取代氨磺酰基(如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、苯基氨磺酰基和对甲苯氨磺酰基)、N,N-二取代氨磺酰基(如N,N-二甲基氨磺酰基、N-甲基-N-苯基氨磺酰基、哌啶子基氨磺酰基和吗啉代氨磺酰基)、羧基、C1-10烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)、羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯氧基、C3-7环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、C1-10烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基和卤素。
这些杂环基上的取代基可进一步地在任何可能的位置上具有一个或多个适当的取代基，优选1至3个取代基。这些取代基的实例包括与上述相同的取代基，特别是C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-8环烷二烯基、芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、芳烷基(如芳基C1-6烷基)、氨基、N-一取代氨基、N,N-二取代氨基、脒基、酰基、氨基甲酰基、N-一取代氨基甲酰基、N,N-二取代氨基甲酰基、氨磺酰基、N-一取代氨磺酰基、N,N-二取代氨磺酰基、羧基、C1-10低级烷氧基羰基、羟基、C1-10低级烷氧基、C2-10低级烯氧基、C3-7环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、C1-10低级烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基和卤素。
由R表示的任意取代杂环基的优选实例包括2-咪唑基、1,2,4-三唑-3-基、2-噻唑基、2-噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和2-苯并咪唑基。
在上述式(Ⅰ)中，X为氧原子、可被氧化的硫原子或-(CH2)q-(q为0至5整数，优选0至3整数)。由X表示的任意氧化硫原子包括硫基、亚磺酰基和磺酰基，优选硫基。对于由X表示的-(CH2)q-,q优选为0。
在上述式(Ⅰ)中，Y为C-G(G为可被酯化的羧基)。由Y表示的任意酯化羧基为由式-COOR3(R3为氢原子、烷基、芳烷基或芳基)表示的基团。
由R3表示的烷基包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。由R3表示的芳烷基为具有芳基作为取代基的烷基(如芳基C1-6烷基)。芳烷基中的芳基实例包括苯基和萘基。由R3表示的芳烷基优选地如苄基、苯乙基、3-苯丙基、(1-萘基)甲基或(2-萘基)甲基。
Y优选地为C-COOR3(R3为C1-4烷基)，更优选C-COOC2H5。
在上述式(Ⅰ)中，M为氢原子、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基。
由M表示的任意取代酰基的实例包括与上述作为由R1或R2表示的烃基、酰基、磺酰基或杂环基的取代基的酰基相同的基团，如乙酰基、苯甲酰基或4-氯苯甲酰基。
由M表示的任意取代氨基甲酰基的实例包括由R1NHCO(R1如上文定义)表示的那些基团，如苯基氨基甲酰基或甲基氨基甲酰基。
由M表示的任意取代烷氧基羰基的实例包括由-COOR3(R3如上文定义)表示的那些基团，如乙氧基羰基或苄氧基羰基。
由M表示的任意取代硫代氨基甲酰基的实例包括由R1NHCS(R1如上文定义)表示的那些基团，如苯基硫代氨基甲酰基或甲基硫代氨基甲酰基。
由M表示的任意取代磺酰基的实例包括由R1SO2(R1如上文定义)表示的那些基团，如苯磺酰基。
在上述式(Ⅰ)中，环B与相邻噻吩环的碳双键一起形成含氮原子的任意取代5-至7-元环，优选形成任意取代的6-元含氮环。当由环B表示的6-元含氮环为完全饱和的6-元环时，上述式(Ⅰ)中的n为0；而当其为部分饱和的6-元环时，上述式(Ⅰ)中的n为0或1。特别地，环B和(M)n的优选实例包括下式基团：
在上述式(Ⅰ)中，环A可在任何可能的位置上具有1至4个取代基，优选具有1或2个取代基，它们可相同或不同。环A上的取代基实例包括卤原子、硝基、任意取代的烷基、任意取代的羟基、任意取代的硫醇基、任意取代的氨基、任意酯化的羧基和任意取代的芳环基团。
作为环A取代基的卤原子实例包括氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
作为环A取代基的任意取代烷基实例包括C1-10直链烷基、C3-10支链烷基或C3-10环烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
作为环A取代基的任意取代羟基的实例包括未取代羟基和具有适当取代基的羟基，特别是具有用作羟基保护基团的取代基的羟基(如烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰氧基或芳氧基)。烷氧基优选为C1-10烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基)。烯氧基优选为C2-10烯氧基(如烯丙氧基、巴豆氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-环戊烯基甲氧基或2-环己烯基氧基)。炔氧基优选为C2-10炔氧基(如乙炔氧基或2-丙炔氧基)。芳烷氧基为如苯基-C1-4烷氧基(如苄氧基或苯基乙氧基)。酰氧基优选为C2-4烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或异丁酰氧基)。芳氧基为如苯氧基或4-氯苯氧基。
作为环A取代基的任意取代硫醇基的实例包括未取代的硫醇基和具有适当取代基的硫醇基，特别是具有用作硫醇保护基团的取代基的硫醇基(如烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳烷硫基、酰硫基或芳硫基)。烷硫基优选为C1-10烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、环丁硫基、环戊硫基或环己硫基)。烯硫基优选为C2-10烯硫基(如烯丙硫基、巴豆硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基、2-环戊烯基甲氧基或2-环己烯基甲氧基)。炔硫基优选为C2-10炔硫基(如乙炔硫基或2-丙炔硫基)。芳烷硫基为如苯基-C1-4烷硫基(如苄硫基或苯基乙硫基)。酰硫基优选为具有2至4个碳原子的烷酰硫基(如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基或异丁酰硫基)。芳硫基优选为苯硫基或4-氯苯硫基。
作为环A取代基的任意取代氨基的实例包括未取代氨基和取代氨基，例如具有1或2个C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳族基团、杂环基或C1-10酰基作为取代基的氨基(如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙基氨基、环己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基和烟酰氨基)。
作为环A取代基的酰基实例包括甲酰基和通过将C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或芳基与羰基结合形成的基团(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基、巴豆酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基或烟酰基)。
作为环A取代基的任意酯化羧基实例包括羧基和烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基羰基和芳氧基羰基。它们可由式-COOR4(R4为氢原子、C1-6烷基、芳基C1-6烷基或芳基)表示。烷氧基羰基的烷基包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。芳烷氧基羰基的芳烷基是芳基-烷基，芳基-烷基的芳基实例包括被与由R1或R2表示的烃基中所给出的芳基实例相同取代基取代的苯基和萘基。芳基-烷基的烷基实例优选地包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基和丁基)。优选的芳烷基(即芳基-烷基)实例包括苄基、苯乙基、3-苯丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，更优选苄基和苯乙基等。
作为环A取代基的任意取代芳环实例包括C6-14芳烃基团，如苯基、萘基和蒽基，以及杂芳基，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基和噻唑基。
环A的取代基优选处于环A的3-和/或4-位。当这些环A上的取代基彼此相连时，它们可结合形成由-(CH2)m-或-O-(CH2)1-O-(m为3至5的整数，1为1至3的整数)表示的环，包括与苯环的碳原子一起形成的5-至7-元环。
环A优选地被至少一个C1-6烷氧基(优选C1-3烷氧基，更优选甲氧基)或羟基取代。更优选地，环A被两个烷氧基取代，它们可相同或不同，优选两个C1-3烷氧基，更优选两个甲氧基。特别优选环A在3-和4-位被两个甲氧基取代。
在由上述式(Ⅰ)表示的化合物中，特别优选其中n为1,M为氢原子、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、乙酰基、苯基氨基甲酰基、乙氧基氨基甲酰基、苯基磺酰基或苄氧基羰基，环B为含氮6-元环，Y为C-G(G为乙氧基羰基)，-X-R-为N,N-二乙氨基、1,2,4-三唑-1-基、3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基、2-氧代吡咯烷-1-基或1-甲基咪唑-2-基硫基，以及环A在其3-和4-位上被两个甲氧基取代的那些化合物。
式(Ⅰ)化合物的特别实例为：
7-苯甲酰基-2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，
7-(4-氯苯甲酰基)-2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，
2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，
2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，
2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-7-苯基氨基甲酰基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，
7-乙酰基-2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，
7-(4-氯苯甲酰基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基]噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，
7-(4-氯苯甲酰基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[4-(1,2,4-三唑-1-基)丁基]噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，和
4-(4-乙基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[N,N-二乙氨基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯。
本发明上述式(Ⅰ)化合物的盐是优选的可药用盐，所述盐如与无机碱所成的盐、与有机碱所成的盐、与无机酸所成的盐、与有机酸所成的盐或与碱性或酸性氨基酸所成的盐。与无机碱所成的优选盐包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐，以及铝盐和铵盐。与有机碱所成的优选盐包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N,N′-二苄基乙二胺所成的盐。与无机酸所成的优选盐包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸所成的盐。与有机酸所成的优选盐包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸所成的盐。与碱性氨基酸所成的优选盐包括与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸所成的盐。与酸性氨基酸所成的优选盐包括与天冬氨酸和谷氨酸所成的盐。
上述式(Ⅰ)化合物可通过如下述的方法制备：方法A其中M1为任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的磺酰基或任意取代的硫代氨基甲酰基；Q为离去基团；Y1为C-G1(G1为酯化羧基)；X1为氧原子或硫原子；其它符号如上文定义。
在上述式(Ⅱ-1)中，由Q表示的离去基团包括如卤素(优选氯、溴和碘)和酯化活化的羟基，例如有机磺酸残基(如对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)或有机磷酸残基(如二苯基磷酰氧基、二苄基磷酰氧基和二甲基磷酰氧基)。由G1表示的酯化羧基可与由G表示的酯化羧基基团相同。由M1表示的任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的磺酰基或任意取代的硫代氨基甲酰基可分别与由M表示的任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的磺酰基或任意取代的硫代氨基甲酰基相同。
在该方法中，化合物(Ⅱ-1)在碱存在下与化合物(Ⅲ)反应，得到化合物(Ⅰ-1)。化合物(Ⅱ-1)与(Ⅲ)的反应是在适当溶剂中进行。溶剂的实例包括芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇、乙醇和丙醇)，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷，丙酮，2-丁酮及其混合物。化合物(Ⅱ-1)和(Ⅲ)的反应是在存在选自下述碱的条件下进行：碱金属盐(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠)，碳酸银(Ag2CO3)，氢化钠，氢化钾，吡啶和胺(如三乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,5-二氮杂环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)。所使用的碱量为每摩尔当量化合物(Ⅱ-1)大约1至5摩尔当量。该反应一般在-20至150℃下进行，优选大约-10至100℃。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ-1)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。方法B其中p为1至6的整数，其它符号如上文定义。
在该方法中，化合物(Ⅱ-2)在碱存在下与化合物(Ⅳ)反应，得到化合物(Ⅰ-2)。化合物(Ⅱ-2)与(Ⅳ)的反应是在适当溶剂中进行。溶剂的实例包括芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇、乙醇和丙醇)，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷，丙酮，2-丁酮及其混合物。化合物(Ⅱ-2)和(Ⅳ)的反应是在存在选自下述碱的条件下进行：碱金属盐(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠)，吡啶，胺(如三乙胺和N,N-二甲基苯胺)，氢化钠和氢化钾。所使用的碱量为每摩尔当量化合物(Ⅱ-2)大约1至5摩尔当量。该反应一般在-20至150℃下进行，优选大约-10至100℃。该反应也可在使用过量的化合物(Ⅳ)作为碱的条件下进行。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ-2)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法C其中M2为任意取代的酰基或任意取代的烷氧基羰基，其它符号如上文定义。
在上述式(Ⅰ-3)中，由M2表示的任意取代的酰基或任意取代的烷氧基羰基为如与M所例证的那些基团相同的酰基或烷氧基羰基。
在该方法中，化合物(Ⅰ-3)在酸存在下进行水解，得到化合物(Ⅰ-4)。化合物(Ⅰ-3)的水解反应在水化或水合溶剂中进行。所述溶剂的实例包括醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和2-甲氧基乙醇)，乙腈，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，丙酮，2-丁酮、乙酸及其混合物。所述酸为如盐酸、硫酸、硝酸或氢溴酸。所述酸优选以过量形式使用，特别为每摩尔当量化合物(Ⅰ-3)大约5至50摩尔当量。该反应一般在30至150℃下进行，优选大约50至120℃。反应时间一般为1至100小时。
该反应也可在存在碱条件下于水合或无水溶剂中进行。例如，优选的溶剂包括水与醚(如二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等)或醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇等)的混合溶剂。所使用的碱包括如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂等。所使用的碱量一般为过量，优选每摩尔当量化合物(Ⅰ-3)大约5至50摩尔当量。该反应一般在30至150℃下进行，优选大约50至120℃。反应时间一般为1至100小时。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ-4)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法D其中符号如上文定义。
在该方法中，化合物(Ⅰ-4)进行氧化反应，得到化合物(Ⅰ-5)。该反应在存在氧化剂条件下于适当溶剂中进行。所述溶剂包括如芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，乙酸乙酯，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷醇，1,1,2,2-四氯乙烷及其混合物。氧化剂包括如二氧化镁和硝酸。所使用的氧化剂量优选为过量，特别是每摩尔当量化合物(Ⅰ-4)大约5至50摩尔当量。该反应一般在30至150℃下进行，优选大约50至120℃。反应时间一般为1至100小时。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ-5)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法E其中符号如上文定义。
在该方法中，化合物(Ⅰ-4)进行与上述方法D相同的氧化反应，得到化合物(Ⅰ-6)。该反应在与上述方法D中描述的相同方法条件下进行。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ-6)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。方法F其中R5为任意取代的烃基或任意取代的杂环基，其它符号如上文定义。
在上述式(Ⅴ)中，由R5表示的任意取代烃基或任意取代杂环基包括与由R1表示的任意取代烃基或任意取代杂环基所例证的那些相同基团。
在该方法中，化合物(Ⅰ-4)在碱存在下与化合物(Ⅴ)反应，得到化合物(Ⅰ-7)。化合物(Ⅰ-4)与(Ⅴ)的反应是在适当溶剂中进行。溶剂的实例包括芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷，丙酮，2-丁酮及其混合物。化合物(Ⅰ-4)和(Ⅴ)的反应是在存在选自下述碱的条件下进行：碱金属盐(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠)，碳酸银(Ag2CO3)，氢化钠，氢化钾，吡啶和胺(如三乙胺，N,N-二甲基苯胺，1,5-二氮杂环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)。所使用的碱量为每摩尔当量化合物(Ⅰ-4)大约1至5摩尔当量。该反应一般在-20至150℃下进行，优选大约-10至100℃。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ-7)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。方法G其中符号如上文定义。
在该方法中，化合物(Ⅰ-4)和(Ⅵ)反应，得到化合物(Ⅰ-8)。化合物(Ⅰ-4)和(Ⅵ)的反应是在适当溶剂中进行。所述溶剂包括如芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷，丙酮，2-丁酮及其混合物。所使用的化合物(Ⅵ)量为每摩尔当量化合物(Ⅰ-4)大约1至5摩尔当量。该反应一般在-50至150℃下进行，优选大约-20至100℃。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ-8)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法H其中符号如上文定义。
在该方法中，化合物(Ⅶ)、其羧基上的衍生物或其盐与化合物(Ⅰ-4)反应，得到化合物(Ⅰ-9)。优选的化合物(Ⅶ)羧基上的活性衍生物包括酰卤、酸酐、活化胺和活化酯。优选活性衍生物的实例包括酰氯；酰基叠氮；混合酸酐，如与取代磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸或卤代磷酸)或与二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸或硫酸或与磺酸(如甲磺酸)或与脂族羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、异丁新戊酸、戊酸、异戊酸或三氯乙酸)或与芳族羧酸(如苯甲酸)形成的那些混合酸酐；对称酸酐；与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化胺；活化酯，如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基氮杂苯基酯、苯硫基酯、对硝基苯基酯、对甲苯硫基酯、羧甲硫基酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯和8-喹啉硫代酯；以及与N-羟基化合物(如N,N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺和1-羟基-1H-苯并三唑)形成的酯。根据所使用化合物(Ⅶ)的特定种类，这些活性衍生物可进行适当的选择。化合物(Ⅶ)的活性衍生物的优选盐包括与碱形成的盐，如碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铵盐，以及有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N,N-二苄基乙二胺盐)。该反应一般在常用溶剂中进行，如水、醇(如甲醇或乙醇)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲酰胺或吡啶，也可在不干扰反应的其它溶剂中进行。这些常用溶剂可以与水的混合物使用。当化合物(Ⅷ)以其游离酸或盐形式使用时，该反应优选在存在常用缩合剂下进行，所述缩合剂如N,N′-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺；N-环己基-N′-(4-二甲氨基环己基)碳化二亚胺；N,N′-二乙基碳化二亚胺；N,N′-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺；N,N′-羰基双(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；磷酰氯；二苯基磷酰叠氮化物；硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯(如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯)；三苯基膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(邻磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子间盐；N-羟基苯并三唑；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑或所谓的Wilsmeier试剂(该试剂通过将N,N′-二甲基甲酰胺与硫酰氯、碳酰氯、氯甲酸三氯甲酯、硫酰氯等反应制得)。该反应也可在存在无机或有机碱下进行，所述碱如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉或N,N-二(低级)烷基苄胺。尽管反应温度没有特别限定，但该反应一般可在冷却至温和温度的条件下进行。N-烷氧基羰基化合物可根据与上述方法H中描述的相同方法，通过与ClCOOR3(R3如上文定义)反应制得。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ-9)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
用于制备化合物(Ⅰ)的起始化合物可通过如下列方法制备：
方法Ⅰ其中符号如上文定义。
根据医学化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)第17卷第624页(1974)描述的方法，化合物(Ⅹ)可在存在碱的条件下于溶剂中将化合物(Ⅷ)与(Ⅸ)和硫反应制得。所述溶剂包括芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇、乙醇和丙醇)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷及其混合物。该反应是在存在选自下述胺的碱性条件下进行：三乙胺、二乙基苯胺、吗啉、哌啶和N,N-二甲基苯胺。所使用的碱量优选为每摩尔当量化合物(Ⅷ)大约1至5摩尔当量。该反应一般在-20至150℃下进行，优选大约-10至100℃。化合物(Ⅹ)和(Ⅺ)然后反应得到化合物(Ⅱ-3)。化合物(Ⅹ)和(Ⅺ)的反应是在存在适当酸条件下进行，所述酸包括路易斯酸(如氯化铝或氯化锌)、盐酸、硫酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸。所述溶剂包括芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇、乙醇和丙醇)，乙酸乙酯，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷及其混合物。所使用的化合物(Ⅺ)量优选地为每摩尔当量化合物(Ⅹ)大约1.0至2.0摩尔当量。所使用的酸量优选地为每摩尔当量化合物(Ⅹ)大约0.05至2.0摩尔当量。该反应一般在0至200℃下进行，优选大约20至120℃。反应时间一般为0.5至20小时，优选1至10小时。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅱ-3)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化
上述方法A至I提供了制备具有含氮原子的环B的噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶衍生物的方法。这些方法一般可用于制备其中环B为5-、6-或-元环的化合物。方法J其中k和r相同或不同，为1、2或3，其它符号如上文定义。
该方法可根据上述方法Ⅰ中描述的相同方法进行。在化合物(Ⅻ)和(Ⅸ)的反应中形成化合物(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)的混合物。在分别分离和纯化化合物(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)之后，它们与化合物(Ⅺ)反应，分别得到化合物(Ⅱ-4)和(Ⅱ-5)。
由此方法生成的化合物(Ⅱ-4)和(Ⅱ-5)可用于上述方法A与化合物(Ⅲ)的反应，用于上述方法B与化合物(Ⅳ)的反应，或用于上述方法C去除酰基或烷氧基羰基。进一步地，通过使用由酰基或烷氧基羰基的去除反应得到的产物，可根据上述方法D得到具有饱和环B的化合物；通过上述方法F与化合物(Ⅴ)的反应，可制得N-磺酰基衍生物；通过上述方法G与化合物(Ⅵ)的反应，可制得N-氨基甲酰基或N-硫代氨基甲酰基化合物；以及通过上述方法H与化合物(Ⅴ)的反应，可制得N-酰基化合物。
当通过方法A至J制得的噻吩并吡啶衍生物具有作为环A取代基的异丙氧基时，通过利用四氯化钛处理，可将异丙氧基转变成羟基。该反应可在-50至30℃(优选-10至20℃)下于溶剂中进行，所述溶剂包括氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等。
本发明的另一方面提供了由式(Ⅰ′)表示的化合物或其盐。
在式(Ⅰ′)化合物中，X、q和R及环A和B包括与式(Ⅰ)化合物所例证的那些相同符号及环。
由G′表示的卤原子包括如氯、溴、碘或氟，优选氯。
由M′表示的任意取代烃基包括如与式(Ⅰ)化合物的R1或R2所例证的那些相同的烃基，优选甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、苄基、苯乙基和2-、3-和4-吡啶甲基。
由M′表示的任意取代酰基包括如与式(Ⅰ)化合物的R1和R2表示的烃基、酰基、磺酰基和杂环基的取代基所例证的那些相同酰基，优选乙酰基和苯甲酰基。
由M′表示的任意取代氨基甲酰基包括如式(Ⅰ)化合物例证的由R1NHCO(R1如上文定义)表示的基团。
由M′表示的任意取代硫代氨基甲酰基包括如式(Ⅰ)化合物例证的由R1NHCS(R1如上文定义)表示的基团。
由M′表示的任意取代磺酰基包括如式(Ⅰ)化合物例证的由R1SO2(R1如上文定义)表示的基团。
在上述式(Ⅰ′)中，其中n为1,M′为氢原子或苄基，环B为含氮原子的6-元环，G′为氯原子，X-R-为2-氧代-1-吡咯烷基甲基、2-氧代-1-哌啶甲基、2-氧代六亚甲基亚氨基甲基、N,N-二乙氨基、1,2,4-三唑-1-基或1-甲基咪唑-2-基硫基，以及环A在其3-和4-位上被两个甲氧基取代的化合物为特别优选。
式(Ⅰ′)化合物的特别实例包括：
7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧代-1-哌啶甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，
7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧代六亚甲基亚氨基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，
7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，和
7-苄基-3-氯-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶。
本发明式(Ⅰ′)化合物的盐优选地为可药用盐，其实例包括上述式(Ⅰ)化合物所例证的那些化合物。
上述式(Ⅰ′)化合物可通过如下述方法制备：
方法A′其中M1′为任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的烷基、任意取代的氨基甲酰基或任意取代的硫代氨基甲酰基；Q为离去基团；X1为氧原子或硫原子；其它符号如上文定义。
在上述式(Ⅱ′-1)中，由Q表示的离去基团包括如卤素(优选氯、溴和碘)和酯化活化的羟基，例如有机磺酸残基(如对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基)和有机磷酸残基(如二苯基磷酰氧基、二苄基磷酰氧基和二甲基磷酰氧基)。由M1′表示的任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的烷基、任意取代的氨基甲酰基或任意取代的硫代氨基甲酰基可分别与由M′表示的任意取代烃基、任意取代的酰基、任意取代的烷基、任意取代的氨基甲酰基或任意取代的硫代氨基甲酰基所例证的那些基团相同。
在该方法中，化合物(Ⅱ′-1)在碱存在下与化合物(Ⅲ′)反应，得到化合物(Ⅰ′-1)。化合物(Ⅱ′-1)与(Ⅲ′)的反应是在适当溶剂中进行。溶剂的实例包括芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇、乙醇和丙醇)，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷，丙酮，2-丁酮及其混合物。化合物(Ⅱ′-1)和(Ⅲ′)的反应是在存在选自下述碱的条件下进行：碱金属盐(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠)，碳酸银(Ag2CO3)，氢化钠，氢化钾，吡啶和胺(如三乙胺、N,N-二甲基苯胺、1,5-二氮杂环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)。所使用的碱量为每摩尔当量化合物(Ⅱ′-1)大约1至5摩尔当量。该反应一般在-20至150℃下进行，优选大约-10至100℃。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ′-1)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法B′其中p为1至6的整数，其它符号如上文定义。
在该方法中，化合物(Ⅱ′-2)在碱存在下与化合物(Ⅳ′)反应，得到化合物(Ⅰ′-2)。化合物(Ⅱ′-2)与(Ⅳ′)的反应是在适当溶剂中进行。溶剂的实例包括芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇、乙醇和丙醇)，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷，丙酮，2-丁酮及其混合物。化合物(Ⅱ′-2)和(Ⅳ′)的反应是在存在选自下述碱的条件下进行：碱金属盐(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠)，吡啶，胺(如三乙胺和N,N-二甲基苯胺)，氢化钠和氢化钾。所使用的碱量为每摩尔当量化合物(Ⅱ′-2)大约1至5摩尔当量。该反应一般在-20至150℃下进行，优选大约-10至100℃。该反应也可在使用过量的化合物(Ⅳ′)作为碱的条件下进行。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ′-2)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法C′其中M2′为任意取代的酰基，其它符号如上文定义。
在式(Ⅰ′-3)中，由M2′表示的任意取代的酰基为如与由M′表示的任意取代酰基所例证的那些相同酰基。
在该方法中，化合物(Ⅰ′-3)在酸存在下进行水解，得到化合物(Ⅰ′-4)。化合物(Ⅰ′-3)的水解反应在水化溶剂中进行。所述溶剂为如醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和2-甲氧基乙醇)，乙腈，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，丙酮，2-丁酮、乙酸及其混合物。所述酸为如盐酸、硫酸、硝酸或氢溴酸。所述酸优选以过量形式使用，特别为每摩尔当量化合物(Ⅰ′-3)大约5至50摩尔当量。该反应一般在30至150℃下进行，优选大约50至120℃。反应时间一般为1至100小时。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ′-4)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法D′其中符号如上文定义。
在该方法中，化合物(Ⅰ′-4)进行氧化反应，得到化合物(Ⅰ′-5)。该反应在存在氧化剂条件下于适当溶剂中进行。所述溶剂为如芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，乙酸乙酯，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷及其混合物。氧化剂包括如二氧化镁和硝酸。所使用的氧化剂量优选为过量，特别是每摩尔当量化合物(Ⅰ′-4)大约5至50摩尔当量。该反应一般在30至150℃下进行，优选大约50至120℃。反应时间一般为1至100小时。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ′-5)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法E′其中符号如上文定义。
在该方法中，化合物(Ⅰ′-4)进行与上述方法D′相同的氧化反应，得到化合物(Ⅰ′-6)。该反应在与上述方法D′中描述的相同方法条件下进行。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ′-6)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法F′其中R5为任意取代的烃基或任意取代的杂环基，其它符号如上文定义。
在上述式(Ⅴ′)中，由R5表示的任意取代烃基或任意取代杂环基为如与由R1表示的任意取代烃基或任意取代杂环基所例证的那些相同基团。
在该方法中，化合物(Ⅰ′-4)在碱存在下与化合物(Ⅴ′)反应，得到化合物(Ⅰ′-7)。化合物(Ⅰ′-4)与(Ⅴ′)的反应是在适当溶剂中进行。溶剂为如芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷，丙酮，2-丁酮及其混合物。化合物(Ⅰ′-4)和(Ⅴ′)的反应是在存在选自下述碱的条件下进行：碱金属盐(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠)，碳酸银(Ag2CO3)，氢化钠，氢化钾，吡啶和胺(如三乙胺，N,N-二甲基苯胺，1,5-二氮杂环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)。所使用的碱量为每摩尔当量化合物(Ⅰ′-4)大约1至5摩尔当量。该反应一般在-20至150℃下进行，优选大约-10至100℃。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ′-7)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法G′其中符号如上文定义。
在该方法中，化合物(Ⅰ′-4)和(Ⅵ′)反应，得到化合物(Ⅰ′-8)。化合物(Ⅰ′-4)和(Ⅵ′)的反应是在适当溶剂中进行。所述溶剂为如芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷，丙酮，2-丁酮及其混合物。所使用的化合物(Ⅵ′)量为每摩尔当量化合物(Ⅰ′-4)大约1至5摩尔当量。该反应一般在-50至150℃下进行，优选大约-20至100℃。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ′-8)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法H′其中R5′为任意取代的烃基，其它符号具有如上文的相同定义。
在式(Ⅰ′-9)和(Ⅶ′)中，由R5表示的任意取代烃基为如由M′表示的任意取代烃基所例证的那些相同基团。
在该方法中，化合物(Ⅰ′-4)在存在碱的条件下与化合物(Ⅶ′)反应，得到化合物(Ⅰ′-9)。化合物(Ⅰ′-4)和(Ⅶ′)的反应是在适当溶剂中进行。所述溶剂为如芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇、乙醇和丙醇)，乙酸乙酯，乙腈，吡啶，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷，丙酮，2-丁酮及其混合物。化合物(Ⅰ′-4)和(Ⅶ′)的反应是在存在选自下述碱的条件下进行：碱金属盐(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠)，碳酸银(Ag2CO3)，氢化钠，氢化钾，吡啶和胺(如三乙胺，N,N-二甲基苯胺，1,5-二氮杂环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)。所使用的碱量为每摩尔当量化合物(Ⅰ′-4)大约1至5摩尔当量。该反应一般在-20至150℃下进行，优选大约-10至100℃。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ′-9)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法Ⅰ′其中符号如上文定义。
在该方法中，化合物(Ⅷ′)、其羧基上的衍生物或其盐与化合物(Ⅰ′-4)反应，得到化合物(Ⅰ′-10)。化合物(Ⅷ′)羧基上优选的活性衍生物包括酰卤、酸酐、活化胺和活化酯。优选的实例包括酰氯；酰基叠氮；混合酸酐，如与取代磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸或卤代磷酸)或与二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸或硫酸或与磺酸(如甲磺酸)或与脂族羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、异丁新戊酸、戊酸、异戊酸或三氯乙酸)或与芳族羧酸(如苯甲酸)形成的那些混合酸酐；对称酸酐；与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化胺；活化酯，如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基氮杂苯基酯、苯硫基酯、对硝基苯基酯、对甲苯硫基酯、羧甲硫基酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯和8-喹啉硫代酯；以及与N-羟基化合物(如N,N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺和1-羟基-1H-苯并三唑)形成的酯。根据所使用化合物(Ⅷ′)的特定种类，这些活性衍生物可进行适当的选择。化合物(Ⅷ′)的活性衍生物的优选盐包括与碱形成的盐，如碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铵盐，以及有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N,N-二苄基乙二胺盐)。该反应一般在常用溶剂中进行，如水、醇(如甲醇或乙醇)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲酰胺或吡啶，也可在不干扰反应的其它溶剂中进行。这些常用溶剂可以与水的混合物使用。当化合物(Ⅷ′)以其游离酸或盐形式使用时，该反应优选在存在常用缩合剂下进行，所述缩合剂如N,N′-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺；N,N′-二乙基碳化二亚胺；N,N′-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺；N,N′-羰基双(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；磷酰氯；二苯基磷酰叠氮化物；硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯(如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯)；三苯基膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(邻磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子间盐；N-羟基苯并三唑；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑或所谓的Wilsmeier试剂(该试剂通过将N,N′-二甲基甲酰胺与硫酰氯、碳酰氯、氯甲酸三氯甲酯、硫酰氯等反应制得)。该反应也可在存在无机或有机碱下进行，所述碱如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉或N,N-二(低级)烷基苄胺。尽管反应温度没有特别限定，但该反应一般可在冷却至温和温度的条件下进行。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅰ′-10)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
用于制备化合物(Ⅰ′)的起始化合物可通过如下列方法制备：
方法J′其中符号如上文定义。
根据医学化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)第17卷第624页(1974)描述的方法，通过将化合物(Ⅸ′)和化合物(Ⅹ′)与硫在存在碱的条件下于溶剂中反应，制得化合物(Ⅺ′)。所述溶剂包括芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇、乙醇和丙醇)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷及其混合物。该反应是在存在选自下述碱的条件下进行：三乙胺、二乙基苯胺、吗啉、哌啶和N,N-二甲基苯胺。所使用的碱量优选为每摩尔当量化合物(Ⅸ′)大约1至5摩尔当量。该反应一般在-20至150℃下进行，优选大约-10至100℃。化合物(Ⅺ′)和(Ⅻ′)然后反应，得到化合物(Ⅱ′-3)。化合物(Ⅺ′)和(Ⅻ′)的反应是在存在适当酸的条件下进行，所述酸包括路易斯酸(如氯化铝或氯化锌)、盐酸、硫酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸。所述溶剂为如芳烃(如苯、甲苯和二甲苯)，醚(如四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷)，醇(如甲醇、乙醇和丙醇)，乙酸乙酯，N,N-二甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，氯仿，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷及其混合物。所使用的化合物(Ⅻ′)量优选地为每摩尔当量化合物(Ⅺ′)大约1.0至2.0摩尔当量。所使用的酸量优选地为每摩尔当量化合物(Ⅺ′)大约0.05至2.0摩尔当量。该反应一般在0至200℃下进行，优选大约20至120℃。反应时间一般为0.5至20小时，优选1至10小时。
得到的噻吩并吡啶衍生物(Ⅱ′-3)可通过分离和纯化的公知方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩，溶剂提取、结晶、重结晶、再溶解和色谱纯化。
方法K′其中符号如上文定义。
在该方法中，化合物(Ⅱ′-1)与二甲酰亚胺钠盐反应形成甲酰氨基化合物(Ⅰ′-11)，然后与酸反应形成氨基化合物(Ⅰ′-12)。化合物(Ⅱ′-1)和二甲酰亚胺钠盐的反应是根据与上述方法A′相同的方法进行的。根据与上述方法C ′相同的方法，将化合物(Ⅰ′-1)转变成化合物(Ⅰ′-12)。根据上述方法F′，可由所得的化合物(Ⅰ′-12)制得磺酰基氨基化合物，再根据上述方法Ⅰ′制得酰基氨基化合物。
当由上述方法A′至K′制得的噻吩并吡啶衍生物具有异丙氧基作为环A的取代基时，通过利用四氯化钛处理，可将异丙氧基转变成羟基。该反应可在-50至30℃(优选-10至20℃)下于溶剂中进行，所述溶剂包括氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等。
本发明式(A)化合物(即式(Ⅰ)或(Ⅰ′)化合物)可与可药用载体形成制剂，经口服或非肠道给药，所述制剂的形式可以是固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒或粉剂；或液体制剂，如糖浆和注射制剂。
可药用载体包括常用作药物材料的各种有机或无机载体物质，包括用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、结合剂和崩解剂，以及用于液体制剂的溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和调匀剂。必要时可使用其它药物添加剂，如保存剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。
优选的的赋形剂包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素和轻硅酐。
优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和硅胶。
优选的结合剂包括纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。
优选的崩解剂包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧基纤维素钠和羧甲基淀粉钠。
优选的溶剂包括注射用水、乙醇、丙二醇、大粒凝胶、芝麻油和玉米油。
优选的溶解助剂包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆甾醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。
优选的悬浮剂包括表面活性剂，如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、杀藻胺、benethonium chloride和甘油一硬脂酸；以及亲水聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
优选的等渗剂包括氯化钠、甘油和D-甘露糖醇。
优选的缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲液。
优选的调匀剂包括苯甲醇。
优选的保存剂包括对氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨醇。
优选的抗氧化剂包括亚硫酸盐和抗坏血酸。
本发明提供的式(Ⅰ)或(Ⅰ′)化合物或其盐显示出抗炎活性，在显示与人类风湿性关节炎类似的关节炎症状的辅助性关节炎实验模型中，它们被确定为具有优良的抗关节炎活性。另外，本发明化合物具有优良的骨吸收抑制活性，可用于预防或治疗关节炎伴随的骨破坏、骨质疏松症等。进一步地，本发明化合物具有抑制产生免疫胞质分裂的活性(如白介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ))，可用于预防或治疗免疫相关疾病(包括人和其它哺乳动物的自免疫疾病)。再者，本发明化合物毒性很低。
因此，本发明化合物可用于预防或治疗在哺乳动物(包括人类，如人、马、牛、猪、狗、猫)关节中显示炎症症状的任何关节炎、骨破坏和骨质疏松症。
免疫相关疾病的实例包括全身性红斑狼疮、肠炎(自发溃疡性结肠炎、Crohn疾病)、多发性硬化、牛皮癣、慢性肝炎、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性肌纤维性白血病、结肠和直肠肿瘤、结肠癌、直肠癌、幽门螺杆菌细菌感染性疾病、何杰金氏疾病、与胰岛素有关的糖尿病、恶性黑瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴组织瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、消化溃疡、前列腺癌、败血症休克、结核病、不育症、动脉硬化、白塞氏疾病、哮喘、特发性皮炎、肾炎、系统性真菌感染、急性细菌性脑膜炎、急性心肌梗塞形成、急性胰腺炎、急性病毒性脑炎、成年人呼吸窘迫综合症、细菌性肺炎慢性胰腺炎、单纯性疱疹病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染疾病、艾滋病、人乳头状瘤病毒感染疾病、外周脉管病、脓毒症、间质性肝病、节段性回肠炎和多发性硬化症。特别地，本发明化合物可用于预防或治疗全身性红斑狼疮、慢性肝炎、间质性肝病、哮喘、牛皮癣、自发溃疡性结肠炎、Crohn疾病、节段性回肠炎和多发性硬化症。本发明化合物可用于预防器官移植后的排异反应。
尽管用于本发明的式(Ⅰ)或(Ⅰ′)化合物的剂量可根据特定的给药途径和接受治疗的患者症状而改变，但对于成年人的日剂量，经口给药时可选择5mg至1,000mg，而经非肠道给药时可选择1mg至100mg；所述剂量每天可分1至3次给药。
下列试验实施例阐明了本发明式(Ⅰ)或(Ⅰ′)化合物或其盐的药理活性。
试验实施例1A
对大鼠辅助关节炎的活性
通过在右后爪中皮下注射0.05ml弗氏完全佐剂(于液体石蜡中的0.5％死亡结核杆菌细胞悬浮液)，使雄性路易斯大鼠(7周龄，Clea日本)敏化。每天给用试验药物(6.25mg/kg，0.5％甲基纤维素悬浮液)，正好从敏化前(第0天)开始给药，共给药14天。在第0天和第14天，利用体积测量仪(由意大利Ugo Basile公司制造)和电子称(EB-3200D，由日本Shimadzu公司制造)分别测量动物左爪体积和体重，然后测定相对于非敏化大鼠的爪肿胀抑制率(％)和体重增加率(％)。
通过Dunnet方法比较和统计分析以每组(N=6)平均值±S.E.表示的结果。显著水平低于5％。正如表1所示，通过测定爪肿胀抑制和体重增加可知，本发明化合物在缓解系统性症状方面是有效的。
表1 化合物(实施例序号)肿胀抑制率 (％) 体重增加率1) (％) 1A 7A 15A 49 84** 60** 15 26** 9
1)[(给药大鼠)-(敏化对照大鼠)]/[(正常对照大鼠)-(敏化对照大鼠)]×100
**：相对于对照组p＜0.01
试验实施例2A
骨吸收抑制活性
通过Raisz[临床研究杂志(J.Clin.Invest.),44,103-116(1965)]方法测定骨吸收活性。也就是说，将50μCi45Ca(于CaCl2中的钙放射性同位素)皮下注射到怀孕18天的Sprague-Dawlay大鼠中，第二天打开腹部，无菌取出胎鼠。在解剖显微镜下从身体中取出左侧和右侧的肱骨(桡骨和尺骨)，尽可能取出结缔组织和软骨。由此制备骨培养样品，在37℃、空气中的5％CO2气氛中，将骨在含2mg/ml牛血清白蛋白的BCJb培养基(0.6ml)(Fitton-Jackson改性：美国GIBCO实验室)中培养24小时。将该骨再在含最终化合物浓度为10μM的上述培养基中培养2天。根据下列方程计算从骨中释放到培养基中的45Ca释放率。
从骨中释放到培养基中的45Ca释放率(％)=
(培养基中45Ca量)/(培养基中45Ca量+骨中45Ca量)×100
将同窝仔的骨再在不加入化合物的相同培养基中培养2天，用作对照组。计算每组5根骨的平均值±标准偏差，计算该值相对于对照组值的比例(％)。结果示于表2。
表2 化合物(实施例序号)骨吸收抑制活性(45Ca释放) (基于对照组值的％) 2A 5A 12A 27A 28A 33A 62** 72* 77* 74* 67*** 72**
*：相对于对照组(Studentt-试验)p＜0.05；**：相对于对照组p＜0.02；***；相对于对照组p＜0.01。
试验实施例1B
对大鼠辅助关节炎的活性
通过在右后爪中皮下注射0.05ml弗氏完全佐剂(于液体石蜡中的0.5％死亡结核杆菌细胞悬浮液)，使雄性路易斯大鼠(7周龄，Clea日本)敏化。每天给用试验药物(6.25mg/kg或3.13mg/kg,0.5％甲基纤维素悬浮液)，正好从敏化前(第0天)开始给药，共给药14天。利用体积测量仪(由意大利Ugo Basile公司制造)和电子称(EB-3200D，由日本Shimadzu公司制造)分别测量动物左爪体积和体重，然后测定相对于非敏化大鼠的爪肿胀抑制率(％)和体重增加率(％)。
通过Dunnet方法比较和统计分析以每组(N=6)平均值±S.E.表示的结果。显著水平低于5％。正如表3所示，通过测定爪肿胀抑制和体重增加可知，本发明化合物在缓解系统性症状方面是有效的。
表3 化合物(实施例序号)剂量(mg/kg)肿胀抑制率 (％)体重增加率1) (％) 28B 29B 6.25 3.13 78** 69** 19** 12
1)[(给药大鼠)-(敏化对照大鼠)]/[(正常对照大鼠)-(敏化对照大鼠)]×100
**：相对于对照组p＜0.01
试验实施例2B
骨吸收抑制活性
通过Raisz[临床研究杂志(J.Clin.Invest.),44,103-116(1965)]方法测定骨吸收活性。也就是说，将50μCi45Ca(于CaCl2中的钙放射性同位素)皮下注射到怀孕18天的Sprague-Dawlay大鼠中，第二天打开腹部，无菌取出胎鼠。在解剖显微镜下从身体中取出左侧和右侧的肱骨(桡骨和尺骨)，尽可能取出结缔组织和软骨。由此制备骨培养样品，在37℃、空气中的5％CO2气氛中，将骨在含2mg/ml牛血清白蛋白的BCJb培养基(0.6ml)(Fitton-Jackson改性：美国GIBCO实验室)中培养24小时。将该骨再在含最终化合物浓度为10μM的上述培养基中培养2天。根据下列方程计算从骨中释放到培养基中的45Ca释放率。
从骨中释放到培养基中的45Ca释放率(％)=
(培养基中45Ca量)/(培养基中45Ca量+骨中45Ca量)×100
将同窝仔的骨再在不加入化合物的相同培养基中培养2天，用作对照组。计算每组5根骨的平均值±标准偏差，计算该值相对于对照组值的比例(％)。结果示于表4。
表4 化合物 (实施例序号) 骨吸收抑制活性(45Ca释放) (基于对照组值的％) 24B 25B 28B 44** 52** 47**
**：相对于对照组(Studentt-试验)p＜0.01
下列参考实施例和实施例进一步详细地说明了式(Ⅰ)和(Ⅰ′)化合物的制备，但它们并不是用来限制本发明的范围。
A．制备式(Ⅰ)化合物
参考实施例1A
在回流条件下搅拌ω-氰基-3,4-二甲氧基苯乙酮(10.54g)、硫(1.77g)、1-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮(13.1g)、吗啉(4.67ml)和乙醇(100ml)的混合物2小时。将反应混合物注入到冰水中，通过过滤收集分离的晶体并利用乙醇重结晶，得到2-氨基-6-(4-氯苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶(21.33g,91％)，为淡黄色针状晶体，熔点为138至140℃。
参考实施例2A和3A
根据与参考实施例1A相同的方法制得表5中所列出的化合物。
表5
参考实施例4A
在回流条件下搅拌2-氨基-6-(4-氯苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶(20.55g)、4-氯乙酰基乙酸乙酯(8.17g)、盐酸-乙醇(23％,7.34g)和乙醇(80ml)的混合物2.5小时。通过过滤收集分离的晶体并利用乙酸乙酯重结晶，得到7-(4-氯苯甲酰基)-2-氯甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(结构式如下)(12.38g,47％)，为淡黄色晶体，熔点为132至133℃。
参考实施例5A和6A
根据与参考实施例4A相同的方法制得表6中所列出的化合物。
表6
1)非晶形固体。NMR(δppm，于CDCl3中)：1.02(3H,t,J=6.8Hz),2.03-2.18(2H，宽峰)，3.38-3.73(2H，宽峰)，3.87(3H,s),3.95(3H,s),4.07(2H,q,J=6.8Hz),4.65-5.10(2H，宽峰)，4.87(2H,s),6.81-6.94(3H,m),7.43(5H,m)。
参考实施例7A
根据实施例1A相同的方法，将ω-氰基-3,4-二甲氧基苯乙酮、1-苄氧基羰基-3-吡咯烷酮和硫反应，制得2-氨基-5-苄氧基羰基-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡咯烷，由乙醇重结晶，得到淡黄色棱形晶体，熔点为195至196℃。
参考实施例8A
在回流条件下加热参考实施例7A得到的化合物(1.0g)、4-氯乙酰基乙酸乙酯(3.4g)、对甲苯磺酸一水合物(0.607g)和苯(300ml)5小时，同时除去生成的水，混合物由水、碳酸氢钠饱和水溶液和水顺序洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。残留物进行硅胶色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱，得到2-苄氧基羰基-6-氯甲基-8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3′,4′:4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(具有如下结构)(5.7g,63％)，然后重结晶得到无色棱形晶体，熔点为137至138℃。
参考实施例9A
根据与参考实施例1A相同的方法，将ω-氰基-3,4-亚甲基二氧代苯乙酮、1-苯甲酰基-4-哌啶酮和硫反应，制得2-氨基-6-苯甲酰基-3-(3,4-亚甲基二氧代苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶，由氯仿-己烷重结晶，得到淡黄色棱形晶体，熔点为211至212℃。
参考实施例10A
根据与实施例4A相同的方法，将参考实施例9A得到的化合物与4-氯乙酰乙酸乙酯反应，得到7-苯甲酰基-2-氯甲基-4-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为185至186℃。
参考实施例11A-13A
根据与实施例1A相同的方法，得到如表7所示的化合物。
表7参考实施例序号 R熔点(℃)重结晶溶剂 11A 12A 13A C2H5 C3H7(CH3)2CH 70-72 85-87 55-57乙酸乙酯-己烷乙酸乙酯-己烷乙酸乙酯-己烷
参考实施例14A-16A
根据与参考实施例4A相同的方法，得到如表8所示的化合物。
表8参考实施例序号 R熔点(℃)重结晶溶剂 14A 15A 16A C2H5 C3H7(CH3)2CH 205 196-197 209-210乙酸乙酯-乙醇乙酸乙酯-己烷乙酸乙酯-己烷
参考实施例17A
根据与参考实施例1A相同的方法，将ω-氰基-4-异丙氧基-3-甲氧基苯乙酮、1-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶酮和硫反应，得到2-氨基-6-(4-氯苯甲酰基)-3-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶，由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色棱形晶体，熔点为118至119℃。
参考实施例18A
根据与实施例4A相同的方法，将参考实施例17A得到的化合物与4-氯乙酰乙酸乙酯反应，得到7-(4-氯苯甲酰基)-2-氯甲基-4-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色针状晶体，熔点为135至136℃。
参考实施例19A
在100℃下，将3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯(17.8g)和乙腈(7.0g)的甲苯(30ml)溶液滴加到油状氢化钠(60％,6.8g)的甲苯(170ml)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(17ml)悬浮液中。滴加之后，在100℃下搅拌悬浮液3小时，将反应混合物注入到冰水中，分离有机相。利用2N盐酸酸化水层，利用乙酸乙酯萃取。利用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)并减压干燥，得到ω-氰基-3,4-二甲氧基苯乙酮(1.4g,80％)，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色针状晶体，熔点为141至142℃。
参考实施例20A-25A
根据与参考实施例19A相同的方法，得到表9所示的化合物。
表9参考实施例序号 R熔点(℃)重结晶溶剂 20A 21A 22A 23A 24A 25A 4-C2H5 C3H7 (CH3)2CH 3-CH3,4-(CH3)2CHO 4-Cl 3,4-OCH2O 1) 2) 3) 114-115 4) 135-136乙酸乙酯-己烷乙酸乙酯-己烷乙酸乙酯-己烷乙酸乙酯-己烷乙酸乙酯-己烷乙酸乙酯-己烷
1)NMR(δppm，于CDCl3中):1.25(3H,t,J=7.0Hz),2.70(2H,q,J=7.0Hz),4.08(2H,s),7.33(2H,d,J=8.0Hz),7.84(2H,d,J=8.0Hz)
2)NMR(δppm,于CDCl3中):0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.67(2H,m),2.67(2H,q,J=7.4Hz),4.07(2H,s),7.32(2H,d,J=8.2Hz),7.84(2H,d,J=8.2Hz)
3)NMR(δppm，于CDCl3中):1.28(6H,d,J=7.0Hz),2.99(1H,m),4.08(2H,s),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.86(2H,d,J=8.6Hz)
4)NMR(δppm，于CDCl3中):4.06(2H,s),7.51(2H,d,J=8.8Hz),7.87(2H,d,J=8.8Hz)
参考实施例26A
在回流条件下，加热1-苄氧基羰基-3-哌啶酮(9.1g)、ω-氰基-3.4-二甲氧基苯乙酮(8.0g)、硫(1.3g)、吗啉(3.6ml)和乙醇(150ml)的混合物3小时。减压浓缩反应混合物，向残留物中加入乙酸乙酯，过滤不溶物，滤液用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(2∶3,v/v)洗脱，得到2-氨基-7-苄氧基羰基-3-(3,4-二甲氧基苄氧基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-b]吡啶(2.76g,16％)，为淡黄色晶体，熔点为177至178℃。
参考实施例27A
从参考实施例26A的柱色谱纯化洗脱液馏份中得到2-氨基-5-苄氧基羰基-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(6.50g,37％)，为淡黄色粉末。
NMR(δppm，于CDCl3中):2.6-2.7(2H,m),3.72(2H,t,J=5.8Hz),3.8-4.1(8H,m),5.07(2H,s),6.2-6.4(1H,m),6.7-7.5(9H,m)。
参考实施例28A
根据与参考实施例26A相同的方法，将ω-氰基-3,4-二甲氧基苯乙酮、1-(4-氯苯甲酰基)-3-哌啶酮和硫反应，得到2-氨基-5-(4-氯苯甲酰基)-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，为粉末。
NMR(δppm，于CDCl3中):2.6-2.8(2H,m),3.4-4.0(4H,m),3.93(6H,s),6.5-7.5(9H,m)。
参考实施例29A
根据与参考实施例4A相同的方法，将参考实施例28A得到的化合物和4-氯乙酰乙酸乙酯反应，得到6-(4-氯苯甲酰基)-2-氯甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:4,5-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，为粉末。NMR(δppm，于CDCl3中):0.98(3H,t,J=7.2Hz),2.9-3.2(2H,m),3.6-4.2(6H,m),3.98(6H,s),4.85(2H,s),6.52-7.5(7H,m)。
参考实施例30A
根据与参考实施例4A相同的方法，将参考实施例26A得到的化合物和4-氯乙酰乙酸乙酯反应，得到8-苄氧基羰基-2-氯甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-b′]联吡啶-3-甲酸乙酯，由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为178至179℃。
参考实施例31A
根据与参考实施例4A相同的方法，将参考实施例27A得到的化合物和4-氯乙酰乙酸乙酯反应，得到6-苄氧基羰基-2-氯甲基-4-(3,-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为125至126℃。
实施例1A
在回流条件下，搅拌由参考实施例5A得到的化合物(0.80g)、二乙胺(0.64g)和二氯甲烷(25ml)4小时。利用水洗涤反应混合物并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(2∶1,v/v)洗脱，得到7-苯甲酰基-2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(0.60g,70％)，为非晶形固体，熔点为86至87℃。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.93(3H,t,J=7.2Hz),0.95(6H,t,J=7.0Hz),1.95-2.16(2H，宽峰)，2.00-2.18(2H,m),2.54(4H,q,J=7.0Hz),3.36-3.70(2H，宽峰)，3.86(3H,s),3.91(2H,s),3.93(2H,q,J=7.2Hz),4.62-4.73(1H，宽峰)，4.73-5.16(1H，宽峰)，6.81-6.92(3H,m),7.43(5H,s).
实施例2A
将参考实施例4A得到的化合物进行与实施例1A相同的反应，得到7-(4-氯苯甲酰基)-2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式),为非晶形固体，熔点为96至98℃。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.93(3H,t,J=7.4Hz),0.95(6H,t,J=7.0Hz),2.09(2H，宽峰)，2.54(4H,q,J=7.0Hz),3.86(3H,s),3.94(2H,q,J=7.0Hz),3.95(3H,s),4.73(1H,s),4.96(1H,s),6.81-6.93(3H,s),7.40(4H,s).
实施例3A
在室温下搅拌参考实施例4A得到的化合物(1.16g)、异哌啶甲酸乙酯(0.40g)、碳酸钾(0.50g)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)3小时，之后注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。利用水洗涤乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱，得到7-(4-氯苯甲酰基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-乙氧基羰基哌啶子基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(0.70g,50％),为非晶形固体，熔点为99至101℃。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.90(4H,m),2.00-2.36(5H,m),2.75-2.88(2H,m),3.50(2H,宽峰s),3.84(2H,s),3.871(3H,s),3.95(3H,s),4.10(2H,q,J=7.2Hz),4.73(1H，宽峰)，4.98(1H，宽峰)，6.81-6.95(3H,m),7.33-7.44(4H,m).
实施例4A
在回流条件下，搅拌由参考实施例6A得到的化合物(6.49g)、二乙胺(2.71g)和四氢呋喃(50ml)17小时，之后将反应混合物注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。利用水洗涤乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂，得到7-苯甲酰基-4-(4-氯苯基)-2-(N,N-二乙氨基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(5.81g,84％)，接着用乙酸乙酯-己烷重结晶，生成无色针状晶体，熔点为177至178℃。
实施例5A
在80℃下搅拌实施例1A得到的化合物(4.02g)和3N HCl(12ml)的混合物13.5小时。在利用1N NaOH碱化反应混合物之后，利用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用氯仿-甲醇(30∶1,v/v)洗脱，得到2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(2.30g,70％)，为非晶形固体，熔点为72至75℃。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.94(3H,t,J=7.6Hz),0.96(6H,t,J=7.2Hz),1.95-2.15(2H,m),2.54(4H,q,J=7.2Hz),2.91(2H,t,J=5.8Hz),3.86(3H,s),3.92(2H,s),3.94(3H,s),3.95(2H,q,J=7.6Hz),4.11(2H,s),6.82-6.87(3H,m).
实施例6A
在90℃下搅拌实施例4A得到的化合物(2.09g)和浓盐酸(8ml)-水(16ml)的混合物4小时。在利用1NNaOH碱化反应混合物之后，利用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂。残留物由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-(4-氯苯基)-2-(N,N-二乙氨基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(1.34g,79％)，为无色针状晶体，熔点为104至106℃。
实施例7A
在回流条件下，搅拌实施例5A得到的化合物(10.16g)、活化二氧化锰(30.93g)和甲苯(200ml)的混合物11.5小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷-甲醇(20∶20∶1,v/v)洗脱，得到2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(3.1g,31％)，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色针状晶体，熔点为163至165℃。
实施例8A
由实施例7A柱色谱纯化的洗脱馏份，得到2-(N,N-二乙氨基乙基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6-二氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(3.1g,31％)，熔点为118至120℃。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.95(3H,t,J=7.2Hz),0.96(6H,t,J=7.2Hz),2.08(2H,t,J=8.0Hz),2.55(4H,q,J=7.2Hz),3.63(2H,dt,J=8.0&2.2Hz),3.87(3H,s),3.95(2H,s),3.96(2H,q,J=7.2Hz),6.78-6.88(2H,m),6.93(1H,d,J=8.0Hz),8.36(1H,t,J=2.2Hz)
实施例9A
在室温下搅拌实施例5A得到的化合物(0.96g)、苯磺酰氯(0.43g)、三乙胺(0.42ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物14小时。将反应混合物注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。利用水洗涤乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷-甲醇(20∶20∶1,v/v)洗脱，得到7-苯磺酰基-2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(0.96g,76％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色针状晶体，熔点为161至162℃。
实施例10A
根据与实施例9A相同的方法，得到2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲磺酰基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)，为无色针状晶体，熔点为147至148℃。
实施例11A
在室温下搅拌实施例5A得到的化合物(1.0g)、异硫氰酸苯基酯(0.31g)和四氢呋喃(20ml)的混合物14小时，之后减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷-甲醇(20∶20∶1，v/v)洗脱，得到2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-7-苯硫基氨基甲酰基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(1.03g,80％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色晶体，熔点为104至106℃。
实施例12A
在室温下搅拌实施例5A得到的化合物(1.0g)、异氰酸苯基酯(0.27g)和四氢呋喃(20ml)的混合物3小时，之后减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷-甲醇(20∶20∶1,v/v)洗脱，得到2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-7-苯基氨基甲酰基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(1.10g,88％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为154至155℃。
实施例13A
在室温下搅拌实施例5A得到的化合物(1.22g)、异氰酸甲酯(0.17g)和四氢呋喃(20ml)的混合物5小时，之后减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷-甲醇(20∶20∶1,v/v)洗脱，得到2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲基氨基甲酰基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(0.30g,22％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为153至155℃。
实施例14A
在室温下搅拌实施例5A得到的化合物(1.12g)、氯碳酸乙酯(0.35g)、碳酸钾(0.47g)和四氢呋喃(20ml)的混合物3小时。将反应混合物注入到水中，利用乙酸乙酯萃取；然后利用水洗涤乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱，得到2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-7-乙氧基羰基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(0.89g,56％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为119至120℃。
实施例15A
在冰冷却条件下，搅拌实施例5A得到的化合物(2.00g)、乙酰氯(0.19g)、三乙胺(0.37ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物3小时。将反应混合物注入到水中并利用乙酸乙酯萃取。然后利用水洗涤乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用氯仿-甲醇(100∶1,v/v)洗脱，得到7-乙酰基-2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(可参见下列结构式)(0.65g,60％)，为非晶形固体，熔点为72至75℃。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.94(3H,t,J=7.6Hz),0.96(6H,t,J=7.2Hz),1.95-2.15(2H,m),2.54(4H,q,J=7.2Hz),2.91(2H,t,J=5.8Hz),3.86(3H,s),3.92(2H,s),3.94(3H,s),3.95(2H,q,J=7.6Hz),4.11(2H,s),6.82-6.87(3H,m).
实施例16A
在回流条件下加热参考实施例8A得到的化合物(3.3g)、二乙胺(2.2g)和四氢呋喃(70ml)的混合物6小时，减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，残留物用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱，得到2-苄氧基羰基-8-(3,4-二甲氧基苯基)-6-二乙氨基甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3′,4′:4,5]-噻吩并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(2.42g,69％)，然后由异丙醚重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为142至143℃。
实施例17A
在回流条件下加热参考实施例8A得到的化合物(1.9g)、1H-1,2,4-三唑(0.347g)、碳酸钾(0.463g)和丙酮(50ml)的混合物6小时，减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，残留物用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-甲醇(6∶1,v/v)洗脱，得到2-苄氧基羰基-8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-6-(1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吡咯并[3′,4′:4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(0.96g,48％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为166至167℃。
实施例18A
从实施例17A的柱色谱纯化洗脱液馏份中得到2-苄氧基羰基-8-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-6-(1,2,4-三唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[3′,4′:4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(0.218g,11％)，为无色粉末。
实施例19A
将油状氢化钠(60％,0.504g)加入到2-吡咯烷酮(1.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，混合物在室温下搅拌20分钟。然后向其中加入参考实施例10A得到的化合物(4.5g)，混合物在60℃下搅拌20分钟，将反应混合物注入到水中，过滤沉淀的固体。将该晶体进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱，得到7-苯甲酰基-4-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(0.93g,19％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色棱形晶体，熔点为270至271℃。
实施例20A
根据与实施例17A相同的方法，将参考实施例5A得到的化合物和1H-1,2,4-三唑反应，得到7-苯甲酰基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为193至194℃。
实施例21A
将氢化铝锂(0.164g)加入到实施例20A得到的化合物(5.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液中，混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，利用乙酸乙酯萃取混合物。利用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用氯仿-甲醇(50∶1,v/v)洗脱，得到4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(3.08g,75％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为164至165℃。
实施例22A
根据实施例7A的方法处理实施例21A得到的化合物，得到4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1,2,4-三唑基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为172至174℃。
实施例23A
根据参考实施例4A的方法处理参考实施例2A得到的化合物和5-(1-甲基咪唑-2-基)-3-氧基戊酸乙酯，得到7-苯甲酰基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为170至171℃。
实施例24A
根据参考实施例4A的方法处理参考实施例2A得到的化合物和3-氧代-5-(1-三苯甲游基-1,2,3-三唑-4-基)戊酸乙酯，得到7-苯甲酰基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[2-(1,2,3-三唑-4-基)乙基]噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为184至185℃。
实施例25A
根据与实施例17A相同的方法，将参考实施例5A得到的化合物和盐酸羟胺反应，得到7-苯甲酰基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(N-羟基-N-甲氨基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为129至130℃。
实施例26A
根据参考实施例4A的方法处理参考实施例1A得到的化合物和3-氧代-5-(1,2,4-三唑-1-基)戊酸乙酯，得到7-(4-氯苯甲酰基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为195至197℃。
实施例27A
根据参考实施例4A的方法处理参考实施例1A得到的化合物和3-氧代-6-(1,2,4-三唑-1-基)己酸乙酯，得到7-(4-氯苯甲酰基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基]噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为114至116℃。
实施例28A
根据参考实施例4A的方法处理参考实施例1A得到的化合物和3-氧代-7-(1,2,4-三唑-1-基)庚酸乙酯，得到7-(4-氯苯甲酰基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-[4-(1,2,4-三唑-1-基)丁基]噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为165至166℃。
实施例29A
在回流条件下搅拌实施例27A得到的化合物(5.99g)、4N KOH(24ml)和乙醇(30ml)的混合物1小时。将反应混合物注入到水中，利用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。残留物溶解在甲苯(80ml)中，向其中加入活化二氧化锰(3.25g)，混合物在回流条件下加热14.5小时。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷-甲醇(10∶10∶1,v/v/v)，得到4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基]噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(1.54g,33％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为127至129℃。
实施例30A
根据实施例29A的方法处理实施例28得到的化合物，得到4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[4-(1,2,4-三唑-1-基)丁基]噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为118至119℃。
实施例31A
在室温下搅拌实施例16A得到的化合物(0.3g)和HBr-乙酸(25％,0.804g)的混合物50分钟并减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，过滤固体。将该固体溶解在二氯甲烷中，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和水顺序地洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到8-(3,4-二甲氧基苯基)-6-二乙氨基甲基-2,3-二氢-1H-比咯并[3′,4′:4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯(0.21g,90％)，为粉末。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.01(6H,t,J=7.0Hz),2.62(4H,q,J=7.0Hz),3.51-3.75(2H,m),3.87(3H,s),3.89-4.06(7H,m),4.29-4.41(2H,m),6.78-6.88(2H,m),6.92(1H,d,J=8.8Hz).
实施例32A
根据实施例15A的方法处理实施例31A得到的化合物，得到2-乙酰基-8-(3,4-二甲氧基苯基)-6-二乙氨基甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3′,4′:4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-7-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为123至124℃。
实施例33A-35A
根据与实施例6A相同的方法，得到表10所示的化合物。
表10实施例序号 R熔点(℃)重结晶溶剂 33A 34A 35A C2H5 C3H7(CH3)2CH 107-108 75-79 155-157乙酸乙酯-异丙醚乙酸乙酯-异丙醚乙酸乙酯-异丙醚
实施例36A-38A
根据与实施例12A相同的方法，得到表11所示的化合物。
表11实施例序号 R熔点(℃) 重结晶溶剂 36A 37A 38A C2H5 C3H7(CH3)2CH 112-114 116-118 167-168 乙酸乙酯-异丙醚 乙酸乙酯-己烷 乙酸乙酯-己烷
实施例39A-41A
根据与实施例14A相同的方法，得到表12所示的化合物。
表12实施例序号 R熔点(℃)重结晶溶剂 39A 40A 41A C2H5 C3H7(CH3)2CH 97-99 99-100 139-140异丙醚-己烷异丙醚-己烷乙酸乙酯-异丙醚
实施例42A-44A
根据与实施例9A相同的方法，得到表13所示的化合物。
表13实施例序号 R熔点(℃)重结晶溶剂 42A 43A 44A C2H5 C3H7(CH3)2CH 140-141 133-135 155-156乙酸乙酯-己烷乙酸乙酯-己烷乙酸乙酯-乙醚
实施例45A-46A
根据与实施例7A相同的方法，得到表14所示的化合物。
表14实施例序号 R熔点(℃) 重结晶溶剂 45A 46A C3H7(CH3)2CH 175-176 153-155乙酸乙酯-异丙醚 乙酸乙酯
实施例47A
根据实施例7A的方法处理实施例21A得到的化合物，得到4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为172至174℃。
实施例48A
根据与实施例16A相同的方法，将参考实施例18A得到的化合物和二乙胺反应，得到7-(4-氯苯甲酰基)-2-二乙氨基甲基-4-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.92(3H,t,J=7.2Hz),0.99(6H,t,J=7.2Hz),1.40(3H,d,J=6.2Hz),1.43(3H,d,J=6.2Hz),2.13(2H,br s),2.53(4H,q,J=7.2Hz),3.49(2H,br s),3.89(3H,s),3.94(2H,q,J=7.2Hz),4.62(1H,m),4.72(1H,br s),4.96(1H,br s),6.78-6.82(2H,m),6.94(1H,d,J=8.4Hz),7.49(4H,s).
实施例49A
在回流条件下搅拌实施例48A得到的化合物(8.9g)、4N KOH(18ml)和乙醇(150ml)的混合物5小时。将反应混合物注入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。利用水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(4∶1,v/v)洗脱，得到2-二乙氨基甲基-4-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(6.5g,88％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.91(3H,t,J=7.0Hz),0.92(3H,t,J=7.0Hz),0.95(3H,t,J=7.2Hz),1.39(3H,d,J=6.2Hz),1.42(3H,d J=6.2Hz),1.96-2.06(4H,q,J=7.0Hz),2.91(2H,t,J=5.8Hz),3.83(3H,s),3.91(2H,s),3.93(2H,q,J=7.2Hz),4.10(2H,s),4.60(1H,m),6.78-6.82(2H,m),6.91(1H,d,J=8.6Hz).
实施例50A
根据实施例7A的方法处理实施例49A得到的化合物，得到2-二乙氨基甲基-4-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，为油状物。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.95(3H,t,J=7.2Hz),0.98(6H,t,J=7.0Hz),1.44(3H,d,J=6.0Hz),1.49(3H,d,J=6.0Hz),2.58(4H,q,J=7.0Hz),3.82(3H,s),3.99(2H,q,J=7.2Hz),4.00(2H,s),4.69(1H,m),6.81(1H,dd,J=5.6 & 0.8Hz),6.89-6.98(2H,m),7.07(1H,d,J=8.6Hz),8.33(1H,d,J=5.6Hz),9.13(1H,d,J=0.8Hz).
实施例51A
在冰冷却条件下，将四氯化钛(0.85ml)滴加到实施例50A得到的化合物(1.0g)的二氯甲烷(35ml)溶液中，混合物在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物注入到冰水中，利用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液和水顺序地洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-氯仿(1∶1,v/v)洗脱，得到2-二乙氨基甲基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯(0.41g,44％)，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为179至181℃。
实施例52A
根据与实施例17A相同的方法，将参考实施例5A得到的化合物和1-甲基乙内酰脲反应，得到7-苯甲酰基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙内酰脲-3-基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为185至187℃。
实施例53A
根据与实施例16A相同的方法，将参考实施例29A得到的化合物和二乙胺反应，得到6-(4-氯苯甲酰基)-2-二乙氨基甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:4,5-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为91至92℃。
实施例54A
在回流条件下加热实施例53A得到的化合物(1.8g)、氢氧化钾(0.6g)水(10ml)溶液和乙醇(20ml)的混合物5小时，将其注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层由水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到2-二乙氨基甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:4,5-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，为油状物。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.93(3H,t,J=7.2Hz),0.95(6H,t,J=7.2Hz),2.54(4H,q,J=7.2Hz),2.7-3.3(6H,m),3.85(3H,s),3.91(2H,s),3.92(2H,q,J=7.2Hz),3.93(3H,s),6.7-7.0(3H,m).
实施例55A
根据与实施例7A相同的方法，将实施例54A得到的化合物和活化二氧化锰反应，得到2-二乙氨基甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩并[2,3-b:4,5-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为141至142℃。
实施例56A
根据与实施例17A相同的方法，将参考实施例30A得到的化合物和1H-1,2,4-三唑反应，得到8-苄氧基羰基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-b′]f联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-氯仿重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为184至185℃。
实施例57A
由实施例56A柱色谱纯化的洗脱馏份，得到8-苄氧基羰基-4-(2,3-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-b′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-氯仿重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为184至185℃。
实施例58A
根据与实施例16A相同的方法，将参考实施例30A得到的化合物和二乙胺反应，得到8-苄氧基羰基-2-二乙氨基甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-b′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为138至139℃。
实施例59A
根据与实施例17A相同的方法，将参考实施例31A得到的化合物和1H-1,2,4-三唑反应，得到6-苄氧基羰基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:4,5-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为169至170℃。
实施例60A
由实施例59A柱色谱纯化的洗脱馏份，得到6-苄氧基羰基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:4,5-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为181至182℃。
实施例61A
在室温和1大气压力下，将实施例58A得到的化合物(0.6g)、阮内镍(1.0g)和乙醇(30ml)的混合物进行催化氢化。过滤催化剂，减压浓缩滤液，得到2-二乙氨基甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-b′]联吡啶-3-甲酸乙酯，为油状物。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.90-0.99(9H,m),1.65-1.72(2H,m),1.86-1.89(2H,m),2.53(4H,q,J=7.2Hz),3.27-3.30(2H,m),3.84(2H,s),3.87(3H,s),3.92(2H,q,J=7.0Hz),3.93(3H,s),6.83-6.86(3H,m).
实施例62A
根据与实施例31A相同的方法，由实施例56A得到的化合物，得到4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-b′]联吡啶-3-甲酸乙酯，为油状物。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.89(3H,t,J=7.0Hz),1.68-1.74(2H,m),1.86-1.92(2H,m),3.27-3.30(2H,m),3.85(3H,s),3.93(3H,s),3.94(2H,q,J=7.0Hz),5.54(2H,d,J=1.8Hz),6.79-6.89(3H,m),7.91(1H,s),8.21(1H,s).
实施例63A
根据与实施例31A相同的方法，由实施例59A得到的化合物，得到4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，为无色粉末，熔点为180至181℃。
NMR(δppm，于CDCl3中):0.88(3H,t,J=7.0Hz),2.91(2H,t,J=5.3Hz),3.11(2H,t,J=5.3Hz),3.21-3.22(2H,m),3.84(3H,s),3.93(3H,s),3.95(2H,q,J=7.0Hz),5.66(2H,s),6.77-6.91(3H,m),7.93(1H,s),8.26(1H,s).
实施例64A
根据与实施例7A相同的方法，将实施例61A得到的化合物和活化二氧化锰反应，得到2-二乙氨基甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩并[2,3-b:5,4-b′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为156至157℃。
实施例65A
根据与实施例7A相同的方法，将实施例62A得到的化合物和活化二氧化锰反应，得到4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-b′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为180至182℃。
实施例66A
根据与实施例7A相同的方法，将实施例63A得到的化合物和活化二氧化锰反应，得到4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:4,5-c′]联吡啶-3-甲酸乙酯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为166至167℃。
B．制备式(Ⅰ′)化合物
参考实施例1B
在100℃下，将3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯(17.8g)和乙腈(7.0g)的甲苯(30ml)溶液逐滴加入到油状氢化钠(60％,6.8g)的甲苯(170ml)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(17ml)的悬浮液中。滴加后再将该混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物注入到冰水中，分离出有机相。利用2N盐酸酸化水层，利用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤并干燥(MgSO4)，之后减压蒸馏溶剂，得到ω-氰基-3,4-二甲氧基苯乙酮(14.0g,80％)，然后由乙酸乙酯重结晶，得到无色针状晶体，熔点为141至142℃。
参考实施例2B
在回流条件下搅拌ω-氰基-3,4-二甲氧基苯乙酮(10.0g)、硫(1.7g)、1-苄基-4-哌啶酮(10.1g)、吗啉(4.7g)和乙醇(50ml)的混合物2小时。将反应混合物注入到冰水中，接着利用2N HCl和1NKOH顺序地洗涤并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用氯仿-乙酸乙酯(20∶1,v/v)洗脱，得到2-氨基-6-苄基-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶(8.4g,42％)，然后由乙醇重结晶，得到黄色棱形晶体，熔点为149至150℃。
参考实施例3B
在90℃下搅拌2-氨基-6-苄基-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶(10.0g)、1,3-二氯丙酮(3.4g)、浓硫酸(2.6g)和乙酸(200ml)的混合物4小时。减压浓缩反应混合物之后，残留物利用2N NaOH碱化，然后利用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水洗涤并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱，得到7-苄基-3-氯-2-氯甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(可参见下列结构式)(3.5g,29％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为171至172℃。
参考实施例4B
根据与参考实施例2B相同的方法，将ω-氰基-3,4-二甲氧基苯乙酮、1-苯甲酰基-4-哌啶酮和硫反应，得到2-氨基-6-苯甲酰基-3-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶，然后由乙醇重结晶，得到淡黄色棱形晶体，熔点为143至145℃。
参考实施例5B
在回流条件下加热参考实施例4B的化合物(1.0g)、1,3-二氯丙酮(0.331g)、对甲苯磺酸一水合物(0.045g)和苯(15ml)的混合物6小时，减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，混合物利用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水顺序地洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(3:2,v/v)洗脱，得到7-苯甲酰基-3-氯-2-氯甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.484g,40％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为208至209℃。
参考实施例6B
根据与参考实施例1B相同的方法，将2,3-二甲氧基苯甲酸乙酯和乙腈反应，得到ω-氰基-2,3-二甲氧基苯乙酮，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色针状晶体，熔点为94至95℃。
参考实施例7B
根据与参考实施例2B相同的方法，将ω-氰基-2,3-二甲氧基苯乙酮、1-苄基-4-哌啶酮和硫反应，得到2-氨基-6-苄基-3-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色棱形晶体，熔点为172至173℃。
参考实施例8B
根据与参考实施例5B相同的方法，将参考实施例7B得到的化合物和1,3-二氯丙酮反应，得到7-苄基-3-氯-2-氯甲基-4-(2,3-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为137至138℃。
参考实施例9B
根据与参考实施例1B相同的方法，将4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸乙酯和乙腈反应，得到ω-氰基-4-异丙氧基-3-甲氧基苯乙酮，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色针状晶体，熔点为114至115℃。
参考实施例10B
根据与参考实施例2B相同的方法，将ω-氰基-4-异丙氧基-3-甲氧基苯乙酮、1-苯甲酰基-4-哌啶酮和硫反应，得到2-氨基-6-苯甲酰基-3-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到黄色棱形晶体，熔点为158至160℃。
参考实施例11B
根据与参考实施例5B相同的方法，将参考实施例10B得到的化合物和1,3-二氯丙酮反应，得到7-苯甲酰基-3-氯-2-氯甲基-4-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，为油状物。
NMR(δppm，于CDCl3中):1.41(6H,d,J=6.0Hz),2.09-2.35(2H,m),3.30-3.81(2H,m),3.89(3H,s),4.30-4.70(3H,m),4.96(2H,s),6.78(1H,d,J=1.8Hz),6.80(1H,dd,J=8.0 & 1.8Hz),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.35-7.55(5H,m).
参考实施例12B
根据与参考实施例2B相同的方法，将ω-氰基-4-异丙氧基-3-甲氧基苯乙酮、1-苄基-4-哌啶酮和硫反应，得到2-氨基-6-苄基-3-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到黄色棱形晶体，熔点为113至114℃。
参考实施例13B
根据与参考实施例5B相同的方法，参考实施例12B得到的化合物和1,3-二氯丙酮反应，得到7-苄基-3-氯-2-氯甲基-4-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色棱形晶体，熔点为173至174℃。
实施例1B
在室温下搅拌参考实施例3B得到的化合物(1.5g)、乙胺水溶液(70％,4.8g)和N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物3天，之后减压浓缩。注入水后，残留物用乙酸乙酯萃取。利用水洗涤乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯洗脱，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-乙氨基甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(可参见下列结构式)(0.5g,33％)，然后由乙醇重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为135至136℃。
实施例2B
在回流条件下搅拌参考实施例3B得到的化合物(1.5g)、二乙胺(1.1g)和四氢呋喃(50ml)的混合物10小时，之后减压浓缩。注入水后，残留物用乙酸乙酯萃取。利用水洗涤乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)，之后蒸馏溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯洗脱，得到7-苄基-3-氯-2-(N,N-二乙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(可参见下列结构式)(0.5g,33％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色针状晶体，熔点为150至151℃。实施例3B
在室温下搅拌参考实施例3B得到的化合物(1.0g)、叔丁胺(2.9g)、碳酸钾(0.276g)和丙酮(30ml)的混合物2天，减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯洗脱，得到7-苄基-2-(叔丁氨基甲基)-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.68g,64％)，然后由异丙醚重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为134至135℃。
实施例4B
根据与实施例3B相同的方法，将参考实施例3B得到的化合物和叔戊胺反应，得到2-(叔戊氨基甲基)-7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，然后由异丙醚重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为128至129℃。
实施例5B
根据与实施例3B相同的方法，将参考实施例3B得到的化合物和环丙胺反应，得到7-苄基-3-氯-2-(环丙氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，然后由异丙醚重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为131至132℃。
实施例6B
将油状氢化钠(60％,0.125g)加入到2-羟基吡啶(0.297g)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，在室温下搅拌15分钟。然后向其中加入参考实施例3B得到的化合物(1.2g)，混合物在80℃下搅拌30分钟，之后将反应混合物注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(2∶1,v/v)洗脱，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-吡啶氧基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.13g,10％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色棱形晶体，熔点为165至167℃。
实施例7B
由实施例6B的柱色谱纯化洗脱馏份，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1,2-二氢-2-氧代吡啶-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(1.0g,75％)，为无色粉末。
实施例8B
根据与实施例2B相同的方法，将参考实施例5B得到的化合物和叔丁胺反应，得到7-苯甲酰基-2-(叔丁氨基甲基)-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，熔点为204至205℃。
实施例9B
根据与实施例2B相同的方法，将参考实施例11B得到的化合物和叔丁胺反应，得到7-苯甲酰基-2-(叔丁氨基甲基)-3-氯-4-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，熔点为165至166℃。
实施例10B
在100℃下搅拌实施例8B得到的化合物(3.0g)、氢氧化钾水溶液(4N,6.8ml)和2-甲氧基乙醇(50ml)10小时，然后减压浓缩。将水注入残留物中，利用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯洗脱，得到2-(叔丁氨基甲基)-4-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(1.25g,51％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为162至163℃。
实施例11B
根据与实施例10B相同的方法处理实施例9B得到的化合物，得到2-(叔丁氨基甲基)-3-氯-4-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色棱形晶体，熔点为157至158℃。
实施例12B
根据与实施例3B相同的方法，将参考实施例8B得到的化合物和哌啶反应，得到7-苄基-3-氯-4-(2,3-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-哌啶子基甲基噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，然后利用乙醇盐酸盐处理，得到盐酸盐，为无色粉末，熔点为173至174℃。
实施例13B
根据与实施例3B相同的方法，将参考实施例8B得到的化合物与吗啉反应，得到7-苄基-3-氯-4-(2,3-二甲氧基苯基)-2-吗啉代甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，然后利用乙醇盐酸盐处理，得到盐酸盐，为淡黄色粉末，熔点为176至177℃。
实施例14B
根据与实施例2B相同的方法，将参考实施例3B得到的化合物与N-乙酰基哌嗪反应，得到2-(4-乙酰基哌嗪-1-基甲基)-7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色针状晶体，熔点为183至184℃。
实施例15B
在回流条件下加热参考实施例3B得到的化合物(1.0g)、吡咯烷(0.284g)和乙醇(30ml)的混合物3小时，减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(2∶1,v/v)洗脱，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡咯烷基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.65g,61％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为157至158℃。
实施例16B
在80℃下搅拌实施例3B得到的化合物(3.0g)、二甲酰胺钠[NaN(CHO)2](0.856g)和N,N-二甲基甲酰胺(40ml)的混合物3小时。将反应混合物注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层利用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱，得到7-苄基-3-氯-2-(二甲酰氨基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(1.0g,31％)，为无色粉末。
C28H26N3O4SCl·1/2H2O元素分析：
计算值：C,61.70；H,4.99；N,7.71
实测值：C,61.94；H,5.30；N,7.35
实施例17B
由实施例16B的柱色谱纯化洗脱馏份，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲酰氨基甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.7g,23％)，为无色粉末。
C27H26N3O3SCl·1/4H2O元素分析：
计算值：C,63.27；H,5.21；N,8.20
实测值：C,63.27；H,5.54；N,7.85
实施例18B
在回流条件下加热实施例16B得到的化合物(0.9g)和乙酸盐酸盐(5％,6ml)的混合物1小时，减压浓缩。利用2N NaOH使残留物变成碱性，之后利用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-乙醇(5∶1,v/v)洗脱，得到2-氨基甲基-7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.59g,81％)，为无色粉末。
实施例19B
在冰冷却条件下，将苯磺酰氯(0.156g)加入到实施例18B得到的化合物(0.35g)、三乙胺(0.096g)和二氯甲烷(8ml)的混合物中，搅拌混合物1小时，反应混合物顺序地利用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-苯基磺酰基氨基甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.25g,55％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为153至154℃。
实施例20B
将N-羟基苯并三唑(HOBt)(0.427g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)(0.535g)加入到实施例18B得到的化合物(1.0g)、(1,2,4-三唑-1-基)乙酸(0.325g)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)的冰冷混合物中，混合物在室温下搅拌8小时，注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-甲醇(20∶1,v/v)洗脱，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(1,2,4-三唑-1-基乙酰氨基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.55g,50％)，然后由乙酸乙酯-己烷洗涤，得到无色粉末，熔点为101至102℃。
实施例21B
在室温下搅拌实施例18B得到的化合物(0.3g)、乙酐(0.142g)和吡啶(2.5ml)的混合物1小时，减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，利用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯洗脱，得到2-乙酰氨基甲基-7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，为油状物，然后利用乙醇盐酸盐处理，得到盐酸盐，再由二氯甲烷-乙醚重结晶，得到淡黄色粉末，熔点为172至174℃。
实施例22B
将烟酰氯盐酸盐(0.18g)加入到实施例18B得到的化合物(0.29g)的吡啶(4ml)溶液中，混合物在室温下搅拌1小时，注入水中，利用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯洗脱，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(烟酰氨基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.2g,51％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为124至125℃。
实施例23B
将油状氢化钠(60％,0.394g)加入到2-吡咯烷酮(0.839g)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，混合物在室温下搅拌20分钟。然后向其中加入参考实施例11B得到的化合物(4.0g)，混合物在60℃下搅拌20分钟，将反应混合物注入到水中，过滤沉淀的固体。将该晶体进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(4∶3,v/v)洗脱，得到7-苄基-3-氯-4-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.72g,17％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为140至141℃。
实施例24B
根据与实施例23B相同的方法，将参考实施例3B得到的化合物和2-哌啶酮反应，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧代-1-哌啶基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，然后由乙醇-异丙醚重结晶，得到淡黄色棱形晶体，熔点为113至114℃。
实施例25B
根据与实施例23B相同的方法，将参考实施例3B得到的化合物和ε-己内酰胺反应，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧代六亚甲基亚氨基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色棱形晶体，熔点为113至114℃。
实施例26B
在回流条件下搅拌参考实施例3B得到的化合物(2.5g)、1H-1,2,4-三唑(0.414g)、碳酸钾(0.691g)和丙酮(50ml)的混合物10小时，减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯洗脱，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(1,2,4-三唑-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(1.93g,73％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为165至166℃。
实施例27B
由实施例26B的柱色谱纯化洗脱馏份，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-2-(1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.22g,8％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为176至177℃。
实施例28B
将油状氢化钠(60％,0.088g)加入到2-吡咯烷酮(0.204g)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，混合物在室温下搅拌15分钟。然后向其中加入参考实施例3B得到的化合物(1.0g)，混合物在90℃下搅拌20分钟，将反应混合物注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯洗脱，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.21g,19％)，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为139至140℃。
实施例29B
在冰冷却条件下，将四氯化钛(6.3g)滴加到实施例23B得到的化合物(3.8g)的二氯甲烷(75ml)溶液中，混合物在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物注入到饱和碳酸氢钠冰水溶液中，过滤不溶物，有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(7∶3,v/v)洗脱，得到7-苄基-3-氯-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.89g,25％)，然后重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为190至191℃
实施例30B
根据与实施例28B相同的方法，将参考实施例3B得到的化合物和4-羟基-2-氧代吡咯烷反应，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，为非晶形固体。
NMR(δppm，于CDCl3中):1.90-2.15(2H,m),2.40-2.68(3H,m),2.82(1H,dd,J=17.6 & 5.4Hz),3.50(1H,dd,J=10.6 & 4.0Hz),3.66(2H,s),3.71(2H,s),3.87(3H,s),3.96(3H,s),4.45-4.65(2H,s),5.15(1H,d,J=16.6& 3.6Hz),6.68-6.85(2H,m),6.95(1H,dd,J=7.8 & 2.0Hz),7.20-7.48(5H,m).
实施例31B
根据与实施例28B相同的方法，将参考实施例3B得到的化合物和5-甲基-2-氧代吡咯烷反应，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，为非晶形固体。
NMR(δppm，于CDCl3中):1.22(3H,d,J=6.2Hz),1.94-2.08(2H,m),2.20-2.63(6H,m),3.65(2H,s),3.70(2H,s),3.78-4.05(7H,m),4.42(1H,d,J=16.8Hz),5.24(1H,d,J=16.8Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),6.77(1H,dd,J=8.0 & 1.8Hz),6.94(1H,d,J=8.0Hz),7.20-7.42(5H,m).
实施例32B
根据与实施例28B相同的方法，将参考实施例3B得到的化合物和3-氧代-1-苯基吡咯烷反应，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯基-2-吡咯烷-3-基氧基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱形晶体，熔点为157至158℃。
实施例33B
由实施例32B的柱色谱纯化洗脱馏份，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3-氧代-1-苯基吡咯烷-2-基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，为非晶形固体。
NMR(δppm，于CDCl3中):1.90-2.10(2H,m),2.57(2H,t,J=5.8Hz),2.71(2H,t,J=7.6Hz),3.66(2H,s),3.71(2H,s),3.85(3H,s),3.94(3H,s),4.17(2H,t,J=7.6Hz),4.98(2H,s),6.68(1H,d,J=1.8Hz),6.75(1H,dd,J=8.3&1.8Hz),6.93(1H,d,J=8.2Hz),6.98-7.15(3H,m),7.25-7.50(5H,m).
实施例34B
根据与实施例28B相同的方法，将参考实施例3B得到的化合物和3-甲基-5-氧代-2-吡咯烷反应，得到7-苄基-3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3-甲基-5-氧代-2-吡咯烷-1-基甲基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶，为非晶形固体。
NMR(δppm，于CDCl3中):1.82-2.08(2H,m),2.25(3H,s),2.50-2.63(2H,m),3.66(2H,s),3.71(2H,s),3.87(3H,s),3.95(3H,s),5.30-5.62(3H,m),6.70-6.85(2H,m),6.94(1H,d,J=7.88Hz),7.20-7.43(5H,m).
实施例35B
在100℃下搅拌参考实施例3B得到的化合物(1.0g)、琥珀酰亚胺(0.238g)、碳酸钾(0.276g)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物1小时，注入到水中，利用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残留物在SiO2上进行色谱纯化，利用乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱，得到7-苄基-3-氯-2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.65g,58％)，为晶体。由乙醇-己烷重结晶，得到浅黄色棱晶，熔点为128-130℃。
实施例36B
在回流条件下搅拌实施例28B得到的化合物(3.0g)、钯/碳(5％,5.0g)、硝基苯(1.3g)和二甲苯(100ml)的混合物4小时，过滤不溶物。真空浓缩滤液，将残留物在SiO2上进行色谱纯化，利用乙酸乙酯洗脱，得到3-氯-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基甲基)噻吩并[2,3-b:5,4-c′]联吡啶(0.25g,10％)，为晶体。由乙醇-己烷重结晶，得到无色棱晶，熔点为228-230℃。
正如上文所述，本发明提供了新的噻吩并吡啶衍生物，该衍生物具有优良的抗炎活性，所述噻吩并吡啶衍生物可用作消炎药，特别是用作治疗关节炎(特别是慢性关节炎)的药物。该新的噻吩并吡啶衍生物还显示出了优良的骨吸收抑制活性，可用作预防和治疗骨破坏和骨质疏松症的药物。另外，所述噻吩并吡啶衍生物可用作预防和治疗与免疫相关疾病的药物。