制备快速溶解的高填量利巴韦林组合物的方法 【技术领域】
本发明涉及一种包含至少80％重量利巴韦林并且是通过湿法制粒来进行制备的快速溶解地利巴韦林组合物。
背景技术
利巴韦林(C8H12N4O5)是一种抗病毒药，其一直被单独给药或与干扰素α-2b联合给药用于治疗慢性丙型肝炎感染的患者。利巴韦林可以以Virazole和Rebetol的商标以胶囊的形式通过商业途径获得。US6,051,252；5,916,594和5,914,128描述了在约50至约75kN的压力下用干压法制备的利巴韦林组合物。由于利巴韦林的压缩性差，所以必需使用这样的高压力。但是，在干压操作期间产生热量，其可能会引起利巴韦林多晶型的形成。该类多晶型是不希望出现的。
US 4,439,453描述了一种将对乙酰氨基酚制粒的湿法制粒法，其包括将对乙酰氨基酚粉末或结晶与赋形剂进行混合；用粘合剂的水溶液将其润湿至一种潮湿的粉末稠度；干燥；研磨；然后将其与更多的赋形剂和润滑剂进行混合。该湿法制粒法需要大量的赋形剂，以该药物组合物的干重计，赋形剂的量一般为约25至约40重量％。与滚轴压片法相比，湿法制粒的优点在于湿法制粒：(1)提供了一种具有较好润湿性的待压缩物质，特别是在疏水性药物的情况中更是如此；(2)使得在该方法中可以使用使疏水性药物表面更亲水的亲水性赋形剂，其改善了崩解和溶出；(3)因为由此获得的颗粒通常包含大约相同量的成分，所以改善了该固体剂型的含量均匀性，从而避免了由于物理性质如密度的差异而导致的被压缩物质不同成分的分离；和(4)通过产生近似球形的颗粒而优化了颗粒的粒度和形状。
因此，需要一种可以快速溶解、自由流动、并且具有加工成胶囊所需的足够松密度的颗粒状利巴韦林组合物。还需要该类组合物来提供高填充量的利巴韦林，例如在该组合物中有至少80％的利巴韦林。此外，该利巴韦林组合物应基本上没有利巴韦林的多晶型。
本发明的概述
本发明提供了一种基本不含利巴韦林多晶型的快速溶解的高填量的利巴韦林组合物，所说的组合物是通过一种包含下述步骤的方法来进行制备的：(a)将利巴韦林、至少一种崩解剂和/或至少一种填充剂进行混合，从而形成一种均匀的混合物；(b)在水的存在下将该混合物制粒从而形成颗粒；(c)将该颗粒进行干燥；和(d)将至少一种崩解剂和/或至少一种润滑剂与该颗粒混合，从而制备出一种利巴韦林组合物，其中以该组合物的总重量计，所说的利巴韦林组合物包含至少80重量％的利巴韦林。
另一方面，本发明提供了一种基本不含利巴韦林多晶型的快速溶解的高填量的利巴韦林组合物，所说的组合物是通过一种包含下述步骤的方法来进行制备的：(a)将利巴韦林、至少一种崩解剂和/或至少一种填充剂进行混合以形成一种均匀的混合物；(b)在溶剂的存在下将该混合物制粒从而形成颗粒；(c)将该颗粒进行干燥；(c’)将该进行了干燥的颗粒进行研磨；和(d)将至少一种崩解剂和/或至少一种润滑剂与该进行了研磨的颗粒进行混合，从而制成一种利巴韦林组合物，其中以该组合物的总重量计，所说的利巴韦林组合物包含至少80重量％的利巴韦林。
由本发明的湿法制粒法所制得的利巴韦林组合物是均匀的，可自由流动并且具有足以加工成胶囊的松密度。此外，该利巴韦林组合物包含至少80重量％的利巴韦林。此外，该利巴韦林组合物基本不含利巴韦林的多晶型，即，在用红外分光光度法进行测定时在利巴韦林中没有多形变化的迹象。
本发明的详细描述
本发明的利巴韦林组合物可快速溶解。这里所用的“快速溶解”指的是在15分钟内，约90％的利巴韦林从本发明的组合物中连续溶解于水中，并且在约30分钟内约100％的利巴韦林从本发明的组合物中溶解于水中。
以该组合物的总重量计，该利巴韦林组合物优选包含至少80重量％的利巴韦林。更优选地，该组合物包含至少90重量％的利巴韦林。该利巴韦林组合物是用湿法制粒操作来进行制备的。在第一步，步骤(a)中，将利巴韦林、至少一种崩解剂和/或至少一种填充剂进行混合以形成一种均匀的混合物。
崩解剂的实例包括在化学和物理学上可以与利巴韦林相容的可药用的崩解剂。优选的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、预胶化淀粉、波拉克林钾、聚丙烯酸酯如Carbopol、羧甲基纤维素钠、马铃薯淀粉、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝、皂土、藻酸和藻酸盐。还可以使用崩解剂的组合。优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
以利巴韦林组合物的总重量计，本发明组合物中崩解剂的含量优选为约0.1至约10重量％。更优选地，该利巴韦林组合物中崩解剂的量为约2至约8重量％，最优选为约3至约6重量％。
填充剂的实例包括可以增加该利巴韦林组合物的体积并在物理和化学上与利巴韦林可相容的任何可药用的填充剂。优选的填充剂选自无水乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙三水合物、硫酸钙二水合物、碳酸钙、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇。还可以使用填充剂的组合。优选的填充剂是甘露醇和乳糖单水合物。
以该利巴韦林组合物的总重量计，本发明组合物中填充剂的含量优选为约1至约20重量％。更优选地，该利巴韦林组合物中填充剂的量为约5至约17重量％，最优选为约10至约15重量％。
在第二步，步骤(b)中，向在第一步中所制得的均匀混合物中加入一种溶剂来形成颗粒。适宜的溶剂非限制性地包括水、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。还可以使用溶剂的组合。该溶剂优选是水。
在第三步，步骤(c)中，将第二步中所制备的颗粒进行干燥。干燥优选用VMA 1200 Vega干燥器来进行。在干燥后，在该方法中可以任选地进行研磨步骤。优选的研磨装置是配有1.1mm筛的BTS 200高速研磨机。
在第四步，步骤(d)中，将至少一种崩解剂和/或至少一种润滑剂与在步骤(c)中所制备的干燥的颗粒或与在步骤(c’)中所制备的进行了研磨的颗粒进行混合。将润滑剂与干燥的颗粒进行混合的优选装置是BIN混合器。可以任选地采取预润滑步骤，其中在与润滑剂进行混合之前将干燥的颗粒与崩解剂进行混合。
润滑剂的实例包括可用于增强制粒后利巴韦林组合物的流动性和防止其粘附并且在化学和物理学上可以与利巴韦林相容的任何可药用的润滑剂。优选的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、丙二醇、聚乙二醇、硬脂酸、植物油、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、矿物油和聚氧化乙烯单硬脂酸酯。还可以使用润滑剂的组合。优选的润滑剂是硬脂酸镁。
以该组合物的总重量计，本发明组合物中润滑剂的含量为约0.1至约5重量％。更优选地，该利巴韦林组合物中润滑剂的量为约0.5至约2重量％，最优选为约0.8至约1.8重量％。
在本发明的方法中使用的特定化合物可具有一种以上的功能，其也在本发明的范围内。例如，崩解剂也可以作为润滑剂或反之亦然，等等。就该方法的关键组分而言，在一种化合物以至少两种方式起作用的情况中，除利巴韦林外，崩解剂、填充剂以及润滑剂的量应当是各自功能所需的至少最小添加量。
本发明的利巴韦林组合物优选是胶囊的形式。在优选的实施方案中，将该利巴韦林组合物装在胶囊内。优选的装胶囊装置是配有2号交换零件的MG2 Suprema胶囊填充机。
本发明组合物中利巴韦林的量优选为约50mg至2500mg。更优选地，该组合物中利巴韦林的量为200mg至400mg。
除利巴韦林、崩解剂、填充剂和润滑剂外，本发明的组合物还可以包含另外的成分。该类另外的成分包括制备药物组合物常用的天然和/或人工成分。另外的成分的实例包括肠溶包衣剂、稀释剂、粘合剂、抗结块剂、氨基酸、纤维类物质、增溶剂、乳化剂、矫味剂、酶、缓冲剂、稳定剂、着色剂、染料、抗氧化剂、抗粘剂、防腐剂、电解质、助流剂和载体物质。还可以使用另外的成分的组合。该类成分对于本领域技术人员而言是公知的，因此，仅对其提供有限数目的特定参考。
肠溶包衣剂的实例包括：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醋酸酯-邻苯二甲酸酯和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
粘合剂的实例包括：淀粉，例如，马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉；树胶如西黄蓍胶、阿拉伯胶和明胶；微晶纤维素，例如，以注册商标Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel公知的产品、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素；和聚乙烯吡咯烷酮，例如聚维酮。
助流剂的实例包括：硅石、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。特别优选胶态二氧化硅(例如，Aerosil)。
增溶剂和/或乳化剂的实例包括：脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇三油酸酯、磷脂如卵磷脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯和脱水山梨醇的其它乙氧基化的脂肪酸酯、聚氧乙烯化的脂肪、聚氧乙烯化的三油酸甘油酯、亚油酸化的(linolizated)三油酸甘油酯、脂肪醇的聚氧化乙烯缩合产物、烷基酚或脂肪酸或1-甲基-3-(2-羟基乙基)咪唑啉酮-(2)。在本文中，聚氧乙烯化指的是所讨论的物质包含聚氧乙烯链，其聚合度一般为2至40并且特别是10至20。
用下面的实施例对本发明进行进一步的定义，这些实施例是用来对本发明进行说明而不是对其进行限制的。
实施例1
利巴韦林组合物的制备
制备一种包含200mg利巴韦林、45mg甘露醇、10mg Phamacoat 606和10mg聚维酮K-90的预混合物。向该预混合物中加入去离子水以形成一种颗粒。将该颗粒用VMA 1200 Vega干燥器进行干燥。将干燥的颗粒用配有1.1mm筛的BTS 200高速研磨机进行研磨。向研磨后的颗粒中加入12.5mg用20号手工筛进行了筛分的交联羧甲基纤维素钠并用PM 1000Bin混合器进行混合。向其中加入2.5mg硬脂酸镁并用PM 1000 Bin混合器对其进行混合从而形成一种最终的混合物。粉末的总重量＝280mg。
实施例2
利巴韦林组合物的评估
用所制备的利巴韦林组合物进行了三种不同的试验(试验I、II和III)。
在实施例1中。在各试验中，对实施例1所制备的利巴韦林随机样品的松密度和实密度进行分析。这里所用的“实密度”指的是在被“向下轻扣”后在达到一种极限体积的情况下在量筒中测定的粉末的质量，其一般是通过一种机械装置来进行测量的。实密度是根据USP 23，NF 18，附录6(1997)，3768页中编号为616的操作中所描述的方法来进行测量的。将试验结果概括地列于表1中。
表I利巴韦林组合物利巴韦林组合物混合物定位松密度(g/mL)实密度(g/mL)试验I顶部中心0.5 0.63中间中心0.51 0.63底部中心0.51 0.63组合物样品0.5 0.63试验II顶部中心0.52 0.7中间中心0.53 0.7底部中心0.53 0.67组合物样品0.54 0.68试验III顶部中心0.53 0.67中间中心0.54 0.69底部中心0.54 0.67组合物样品0.53 0.67
表1的结果清楚地表明根据本发明的湿法制粒操作所制备的利巴韦林组合物的实密度均匀并且具有加工成胶囊所需的足够的松密度。此外，该利巴韦林组合物包含80重量％的利巴韦林。
用红外分光光度计对实施例1所制备的利巴韦林组合物进行了分析，其表明在利巴韦林中没有多形变化的迹象。
虽然已经参考其某些实施方案对本发明进行了描述，但应当清楚的是本领域普通技术人员在下面权利要求的范围和主旨内可以对其进行变化和修改。