本发明提供了式(I)的化合物及其药物上可接受的盐。式(I)
为：
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其中：
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R2为氢或C1-C3烷基；
n为0，1，2或3；
m为0或1；
提供了m和n之和为0，1，2或3；
R3为氢、C1-C4烷基、苯基或一种形成口服酯的基团；
Y为-CH＝；
R4各自分别为氢、C1-C4烷基或苯基。
本发明还提供了包含式I化合物和其药物上可接受的载体、稀释剂
或赋形剂的药物配方。
本发明还提供了制备式(I)化合物的方法，式(I)为：
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该方法包括：
A)用式HOR3的醇酯化式(II)化合物，其中R3为C1-C4烷基、苯基
或一种形成口服酯的基团，
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B)用式HN(R4)2、HNHSO2R3或HNHCOR3的胺将式(II)化合物胺化，
式(II)为：
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C)用式X-R2的卤化物将式(III)化合物烷基化，式X-R2中R2为C1-
C4烷基，X为溴、氯或碘；式(III)为：
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E)用形成酸性盐或碱性盐的试剂制备式I化合物的盐。
本发明的进一步的实施方案包括阻断一个或多个刺激性氨基酸受体
的方法以及采用式I化合物治疗多种机能紊乱的方法。所述的多种机能
紊乱与刺激性氨基酸受体有关，包括神经病(例如癫痫)、中风、焦虑
症、大脑局部缺血、肌肉痉挛和神经变性病，例如阿耳茨海默氏病和杭
廷顿氏(Huntington)病。
上式中，“C1-C3烷基”和“C1-C4烷基”代表具有一个至四个碳
原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
异丁基、仲丁基和叔丁基。
本发明所采用的“形式口服酯的基团”代表一种取代基，当与羧酸
基连接时，这种取代基能形成适于治疗需要，为哺乳动物服用的一种酯
官能团。形成这类口服酯的基团包括C1-C4烷基；苄基；在苯基环上被
卤素、C1-C4烷或C1-C4烷氧基取代的苄基；C1-C5烷酰基氧甲基；
或在氧甲基上被C1-C4烷基或C4-C7环烷基取代的C1-C5烷酰基氧甲基。
虽然可以认为本发明的所有化合物均为刺激性氨基酸受体的拮抗药，
但具有这类用途的优选的本发明化合物仅为其中一部分。较理想的是
，R1为 ![]()
且R2和R3为氢。另一个优选基团包括其中Y为-CH＝的化合物。
优选基团之二包括这类化合物的盐。优选的化合物中，n为0或1，下文将
叙述本发明的其它优选特征。
本发明的化合物具有两个由哌啶环的碳原子所表示的不对称碳原子，
哌啶环的碳原子直接或通过一个或多个亚甲基与四唑环连接，哌啶环的
碳原子将R1连接于哌啶环。由此，化合物可作为两个非对映异构体、即
其顺式或反式异构体而存在，每个异构体可作为这类异构体的外消旋混
合物或各自的旋光异构体存在。于是，本发明的化合物不仅可包括(±)
外消旋物，还包括其各自的旋光活性(+)-和(-)-异构体。当存在Y基团
时，它产生了不对称的第三点，因此化合物包括E和Z异构体和相应的
外消旋物。
如上所述，本发明包括由式I所限定的化合物的药物上可接受的盐。
这些盐可连同分子的酸性或碱性部分一起存在，并可作为酸加成物、伯
铵、仲铵、叔铵或季铵或碱金属或碱土金属盐存在。通常用来形成这类
盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有
机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、
柠檬酸、苯甲酸和乙酸，和有关的无机酸和有机酸。因此，这类药物上
可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、
磷酸盐、铵、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、
锂、溴化物、碘化物、乙酸盐、镁、丙酸盐、四甲基铵、癸酸盐、辛酸
盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、钾、丙炔酸盐、
草酸盐、三甲基铵、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马
酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、钠、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸
盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、苯甲酸二硝基酯、羟基苯甲酸酯、苯甲
酸甲氧酯、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基铵、二甲苯磺酸盐、乙酸苯酯、
丙酸苯酯、丁酸苯酯、柠檬酸盐、乳酸盐、钙、β-羟基丁酸盐、乙醇
酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘
-2-磺酸盐、扁桃酸盐以及类似的盐。
本发明的化合物可含一个或两个四唑环。四唑是以互变结构存在的。
在1位氮原子上具有双键以及在N-2氮原子上具有R2取代基的四唑全部
可被命名为2H-四唑，可由结构式：
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表示。该化合物具有相应的互变形式，其中R2取代基在N-1上，并且在
4位氮原子上具有双键。这些化合物部分地可命名为1H-四唑，并且具
有以下结构：
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本文中将两种互变体的混合体称?(2)H-四唑。本发明包括两种单独的
互变体以及两种互变体的混合物。
可通过本领域普通技术人员熟知的步骤量制备本发明的化合物。较
为理想的是，将羟基或羟基烷基取代的2-烷氧羰基吡啶还原成相应的羟
基或羟基烷基取代的2-烷氧羰基哌啶，它在环氮处用标准保护试剂保护。
将被保护的羟基或羟烷基取代的2-烷氧羰基哌啶转化成卤代或卤烷基取
代的2-烷氧羰基哌啶。然后将其转化成相应的氰基中间体。当n不为零
时，将被保护的羟基取代的2-烷氧羰基吡啶氧化成酮，然后将酮转化成
α、β-不饱和的腈，然后，通过氢化，将这种腈转化成理想的氰基中
间体。将氰基中间体转化成被保护的四唑取代的2-烷氧羰基哌啶，然后
将其水解成本发明的化合物。这一合成过程可通过以下反应式表示：
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其中n和m如前所定义，R5为C1-C4烷基，R6为保护基团，并最好是
C1-C6烷氧羰基，X为氯溴或碘。
按照标准还原条件，将羟基或羟基烷基取代的2-烷氧羰基吡啶转化
成相应的哌啶衍生物。最好将起始吡啶转化成盐酸盐。较理想的是，在
氧化铂或铑-铝一类催化剂和适宜溶剂的存在下，氢化起始原料。适宜
的溶剂包括醇，例如乙醇，特别是甲醇。在大约20℃至100℃的温度下
进行反应，一至二十四小时后，反应基本完全。将反应混合物经硅藻土
过滤，真空浓缩滤液，可容易地分离得到所需的产物。需要时，可进一
步提纯所得的残余物，但最好在下一步反应中直接使用所得残余物。
接着，用标准保护基团在环氮原子处保护由此制得的羟基或羟烷基
取代的2-烷氧羰基哌啶，以产生相应的被保护的羟基或羟烷基取代的2-
烷氧羰基哌啶。这一反应可通过如下方式进行，即：在碱的存在下，将
大约等摩尔量的哌啶衍生物同等摩尔量或略过量的某种标准保护试剂混
合。所述保护试剂具有诸如氯甲酸甲酯或溴甲酸甲酯或碳酸氢二-叔丁
酯等一类的良好离去基团。典型的碱包括氢化物(如氢化钠)和叔胺碱
(如Hunig′s碱)。反应于约-20℃至25℃的温度下进行大约10分钟至
12小时。通过将所需的化合物提取入水不混溶的有机溶剂，在真空下浓
缩所得溶液，可分离得到所需的化合物。然后，通过标准技术，例如用
普通溶剂结晶，或在诸如硅胶或氧化铝的固体载体上进行色谱纯化，以
进一步提纯残余物。
然后，在叔胺碱的存在下，通过与标准囟化剂反应，将被保护的羟
基或羟烷基取代的2-烷氧羰基哌啶转化成相应的氯、溴或碘取代的衍生
物。典型的囟化剂包括二溴化三苯膦、二碘化三苯膦、二氯化三苯膦等。
在大约-10℃至25℃的温度下反应大约1至12小时后，通过标准步骤分
离所得产物。
接着，用氰化剂处理卤或卤烷基取代的2-烷氧羰基哌啶，得到相应
的氰基或氰烷基取代的2-烷氧羰基哌啶。适用于这一反应的典型氰化剂
包括碱金属氰化物，尤其是氰化钠。通过将溴化的起始原料与等摩尔量，
最好是过量的氰化剂混合，实施该反应。反应于大约40℃至150℃的温
度下进行大约1小时至120小时后，分离所得的产物；需要时，通过标
准步骤将其纯化。
然后，按以下方法，将由此制得的氰基衍生物转化成四唑中间体，
继而转化成本发明的化合物。将氰基起始原料与三丁基叠氮化物(也可
称为叠氮三丁基锡烷)反应。这一反应于大约50℃至120℃，最好是在
80℃的温度下进行大约12至120小时。可分离产物，但最好通过标准的
酸水解或碱性解，将所得产物直接水解成本发明的化合物。这一反应于
大约50℃至150℃的温度下进行大约2小时至24小时，然后分离所得产
物。接着，通过标准程序，例如用普通溶剂(例如水、丙酮或乙醇)进
行结晶，或在固体载体(例如硅胶、离子交换树脂或标准吸附剂)上进
行层析，将所得产物纯化。
可通过本领域普通专业技术人员熟知的步骤制备本发明的化合物，
其中R1不是游离羧酸取代基。在氯化氢气体的参与下，用适宜的醇R3OH
将游离羧酸酯化，以制得化合物，其中R1为-C(＝O)OR3，R3为C1-C4烷基。
通过标准烷基化或酰化技术，制得化合物，其中R1为-C(＝O)OR3、R3为
一形成口服酯的基团。在偶合试剂和有机互溶剂的存在下，将哌啶的游
离羧酸衍生物中间体(该衍生物在R如上述定义的哌啶环的1位被保护)
与适当取代的苯酚R3OH、胺NH(R4)2、氨磺酰NH2SO2R3或酰胺NH2C(＝O)R3
反应，制得这样一类化合物，其中R1为-C(＝O)O-(苯基)、
-C(＝O)N(R4)2、-C(＝O)NHSO2R3或-C(＝O)NHC(＝O)R3。适宜的偶合试剂包括碳化
二亚胺，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺
或N，N′-二乙基碳化二亚胺；咪唑，例如羰基二咪唑；以及诸如N-乙氧
羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)的试剂。然后，如上所述，将所
得化合物于1位进行去保护。其中R1为四唑或取代的四唑化合物的制备
方法如下：将按照上述方法制备的氰基中间体水解成相应的2-羧酸衍生
物，然后在上述偶合试剂的存在下，用氨进行处理所述衍生物，形成相
应的伯羧胺。在叔胺(例如三乙胺或吡啶)的参与下，用二氯化苯膦酰
或二溴化三苯膦处理后，羧酰胺被脱水成相应的腈。按上述反应条件，
用至少两当量的三丁基叠氮化锡将所得化合物转化为二-四唑中间体。
然后，如上所述，制得所需的化合物。
通过已知的方法，或通过与已知方法类似的方法，也可制得本发明
的化合物，其中四唑环上的R2取代基不是氢。一般来说，用适宜的囟化
物试剂将未取代的起始原料烷基化，得到本发明的所需化合物或中间体，
如上所述该中间体可进一步被转变为本发明的化合物。若在烷基化反应
中采用碱，若其它游离氮原子未被取代的话，则加成反应首先发生在四
唑环上。随后，按照标准反应条件，采用标准保护试剂，在反应前面也
可对任何游离氮原子进行保护及之后去保护。当然，用相同取代基进行
双取代，仅需采用适宜的摩尔过量试剂，以便在最终化合物上构成各自
所需的取代基。
当产物的化合物中存在Y基团时，可采用氧取代的2-烷氧羰基保护
的哌啶来实施反应，该氧取代的2-烷氧羰基保护的哌啶，用氰基烷基磷
酸二乙酯或氰基烷基三苯膦囟化物氰化，以制得所需的氰基亚烷基中间
体。如上所述，可将其中的氰基转化成四唑，离去完整的亚烷基键。另
外，在实施这种一般方法时，可省去通常对氰基亚烷基中间体进行还原
的步骤。
按本发明化合物前述的合成方法可制备顺式和反应异构体，但全要
是反式异构体。采用标准层析技术，例如采用硅胶或矾土吸附剂，可以
方便地将非对映体从混合物中分离出来。用碱(例如叔胺碱)或碱金属
醇盐，于相应的醇中进行处理，可将分离的非对映体转化为别的非对映
体。虽然可按以上合成步骤，通过任何哌啶衍生物进行分离或转化，但
更理想的是，通过上述保护羟基或羟烷基取代的2-烷氧羰基哌啶进行这
种分离。
通过将本发明的哌啶四唑与等摩尔量或过量的成盐试剂反应，一般
可形成本发明的药物上可接受的盐。一般将反应物与互溶剂(例如二乙
醚、苯、乙醇或水)混合后，大约于一小时至十天内，盐一般便从溶液
中沉淀出来，于是可采用过滤法分离之。
在合成本发明化合物时用作起始原料的羟基或羟烷基取代的2-烷氧
羰基吡啶是已知的，可通过本领域普通专业技术人员熟知的方法方便地
制得。例如，将吡啶基(C1-C4)链烷酸酯转化成相应的羟基取代的吡
啶，将这种羟基取代的吡啶酰化，并转化为N-氧化物衍生物。将酰化的
(N-氧化物)吡啶转化为2-氰基-(酰化的)吡啶，最后将2-氰基-(酰化
的)吡啶转化为羟基或羟烷基取代的2-烷氧羰基吡啶。这一反应可通过
以下反应流程表示：
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式中n和m如前所定义，R5为C1-C4烷基，R7为氢或甲基。
以下实施例进一步说明本发明的化合物及其合成方法。这些实施例
并不是用于限制本发明的范围。
实施例1
顺式-(±)-4-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]-2-哌啶羧酸
A.4-吡啶乙醇
将15克(0.091摩尔)4-吡啶乙酸乙酯溶解于180ml无水THF。将该
溶液移至11的三颈圆底烧瓶(该烧瓶已用氮清洗过)。在大约0℃时，
将55ml 1.0M氢化锂铝(0.055摩尔)滴加到该混合物中。加入还原剂后，
该反应混合物即呈黄色。之后，加入2.1ml 0℃的水，使反应骤停，接着
加入2.1ml(15％体积)氢氧化钠和6.3ml水。于室温下，将该混合物搅
拌大约4小时，并通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液，得到6.38g 4-吡啶
乙醇。这种材料可直接用于下一步反应。
B.4-吡啶乙醇乙酸酯
将大约125mg二甲氨基吡啶加到含11.3ml乙酐的100ml二氯甲烷溶
液中，将该溶液冷却至0℃。采用独立的容器，将12.2g(0.099摩尔)4
-吡啶乙醇悬浮于80ml二氯甲烷中，并加入12.14g(0.120摩尔，16.7ml)
三乙胺。通过吸移管将该混合物加到乙酐溶液中。将所得混合物于室温
下搅拌约90分钟，加入大约100ml水使反应骤停。将该混合物置于一独
立漏斗，分离有机层，用100ml份数的水洗两次。将水层合并，用二氯
甲烷萃取两次，用二乙醚萃取一次。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干
燥，过滤，真空浓缩，得到16.2g所需化合物。通过高压液相色谱法，
得到11.19g 4-吡啶乙醇乙酸酯。
C.4-吡啶乙醇乙酸酯1-氧化物
通过吸移管(用20ml丙酮漂洗)将纯24.70g(0.15摩尔)4-吡啶乙
醇乙酸酯加到含38.82g(0.18摩尔，80％重量)3-氯过氧苯甲酸的360ml
丙酮溶液中。于室温下将反应混合物搅拌大约一小时，直至所有起始原
料被消耗，如以乙醇∶乙酸乙酯(1∶9，V∶V)作洗脱液的薄层色谱所显示。
真空浓缩该反应混合物，将残留物于300ml水和300ml二乙醚间分配。
分离水层，用二乙醚萃取三次，合并有机萃取液。将有机相合并，用水
洗涤三次。弃去有机层，真空浓缩所合并的水层。将所得残余物溶解于
氯仿，用无水硫酸镁干燥溶液，真空浓缩。将残余物于真空下干燥，得
到24.06g 4-吡啶乙醇乙酸酯1-氧化物，该化合物可直接用于下一步反
应。
D.4-[2-(乙酰氧基)乙基]-2-吡啶腈
将15.87g(0.16摩尔，21.4ml)三甲基甲硅烷基氰化物加到含24.06g
(0.13摩尔)4-吡啶乙醇乙酸酯1-氧化物的260ml二氯甲烷溶液中。将
该混合物搅拌大约5分钟，加入17.21g(0.16摩尔，16.6ml)N，N′-二甲
基氨基甲酰氯。该反应为轻度放热反应。于室温下将该混合物搅拌过夜，
细心地加入440ml 10％(重量)碳酸钾水溶液。将混合物搅拌约15分钟，
分离有机层。用二氯甲烷将水层萃取三次，合并有机萃取液，用无水硫
酸钠干燥，真空浓缩得到25.5g所需化合物。经过高压液相色谱提纯该
物质，得到18.45g灰白色固体：4-[2-(乙酰氧基)乙基]-2-吡啶腈，
mp＝49°～52℃。
E.4-(2-羟乙基)-2-吡啶羧酸甲酯
将18.24g(0.096摩尔)4-[2-(乙酰氧基)乙基]-2-吡啶腈和380ml
甲醇加到11的圆底烧瓶中。将96ml 5N氢氧化钾水溶液加到该反应混合
物中，并将该反应混合物搅拌回流过夜。冷却该反应混合物，真空浓缩。
将用盐酸饱和的甲醇(400ml)加到残留物中，并将所得混合物加热回流
30分钟，冷却至室温，真空浓缩。将400ml由盐酸饱和的甲醇加到残余
物中。将该混合物回流过夜，冷却至室温，真空浓缩。将混合物于二氯
甲烷和含20％(重量)碳酸氢钾之间分配。分离有机层，用二氯甲烷将水
层萃取三次，用二乙醚萃取一次。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，
过滤，真空浓缩，得到11.51g所需化合物。将水层浓缩至大约为其原体
积的一半，用二氯甲烷萃取三次，用二乙醚萃取一次。如上所述，合并
有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到另外1.15g所需化合
物。将该粗制产物合并，采用高压液相色谱法纯化，得到9.02g纯净的
油：4-(2-羟乙基)-2-吡啶羧酸甲酯。
F.顺式-4-(2-羟乙基)-2-哌啶羧酸甲酯
将4-(2-羟乙基)-2-吡啶羧酸甲酯(9.02g，0.050摩尔)置于250ml
的圆底烧瓶中，加入100ml由盐酸气体饱和的甲醇(pH1)。真空浓缩所
形成的溶液，得到10.98g盐酸盐。采用89ml甲醇和1.8g氧化铂，于50℃、
60p.s.i.下，将这种物质氢化过夜。将混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤，
真空浓缩，得到10.64g顺式-4-(2-羟乙基)-2-哌啶-羧酸甲酯，这种化
合物不经提纯便可直接使用。
G.顺式-4-(2-羟乙基)-N-叔丁氧基羰基-2-哌啶羧酸甲酯
将10.64g(0.048摩尔)顺式-4-(2-羟氧基)-2-哌啶羧酸甲酯和
160ml二氯甲烷加到500ml的圆底烧瓶中。将18.10g(0.14摩尔，
24.4ml)Hunig氏碱加到混合物中，细心地搅拌所形成的混合物，直至
所有起始原料溶解。将该混合物冷却至0℃，加入12.66g(0.058摩尔，
13.3ml)二-叔丁基二碳酸酯，将混合物搅拌过夜，升至室温。加入
200ml二氯甲烷到混合物中，并用100ml 10％(重量)硫酸氢钠水溶液将
该溶液洗涤三次。将水层合并，用二氯甲烷萃取两次，用二乙醚萃取一
次。将有机萃取液合并，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤三次。合并水层，用
二氯甲烷洗涤两次，用二乙醚洗涤一次。合并有机萃取液，用无水硫酸
镁干燥，过滤，真空浓缩得到16.31g残余物。经过用高压液相色谱提纯
残余物后得到11.58g顺式-4-(2-羟乙基)-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸甲
酯。
H.顺式-4-(2-溴乙基)-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸甲酯
将9.00g(0.035摩尔)三苯膦和5.50g(1.80ml，0.035摩尔)含溴的
90ml二氯甲烷于0℃下混合起来，制得二溴三苯膦。将9.00g(0.031摩
尔)顺式-4-(2-羟乙基)-N-叔丁基氧羰基-2-哌啶二羧酸甲酯和3.70g(
3.8ml，0.047摩尔)含吡啶的10ml二氯甲烷加到上述混合物中。于0℃
下将反应混合物搅拌一小时，加入二乙醚。用10％(重量)硫酸氢钠水溶
液将反应混合物洗涤两遍，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将形
成的残留物悬浮于二乙醚，过滤，真空浓缩。再次将残余物悬浮于二乙
醚，过滤，将滤液同第一批过滤所得残余物合并。真空浓缩所得混合物，
得到12.95g顺式-4-(2-溴乙基)-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸甲酯(油状
固体)，该化合物不用提纯便可用于下一步反应。
I.顺式-4-(2-氰乙基)-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸甲酯
将2.30g(0.047摩尔)氰化钠加到12.95g(0.031摩尔，含氧化三苯
膦)顺式-4-(2-溴乙基)-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸甲酯和40ml DMSO
的溶液中。于50℃将混合物搅拌约30分钟。将各为50ml的水和盐水加到
混合物中，用二氯甲烷将混合物萃取四次，用二乙醚萃取一次。合并有
机萃取液，用水洗涤两遍，用盐水洗涤一遍，用无水硫酸钠干燥，真空
浓缩。将所得残余物溶解于100ml的乙酸乙酯∶己烷(1∶3，V∶V)中，滤
过一英寸的硅胶填塞(230-400目)(在150ml的中等孔隙的烧结玻璃漏斗
内)。用另外400ml乙酸乙酯∶己烷(1∶3，V∶V)作洗脱液对硅胶填塞进
行洗涤。真空浓缩滤液，得到7.85g顺式-4-(2-氰乙基)-N-叔丁氧羰基
-2-哌啶羧酸甲酯。
J.将7.57g(0.026摩尔)顺式-4-(2-氰乙基)-N-叔丁氧羰基-2-哌
啶羧酸甲酯和17.0g(0.051摩尔)三丁基叠氮化锡装入250ml的圆底烧
瓶中。将所得混合物于80℃加热约48小时，冷却至室温。将100ml由盐
酸饱和的甲醇加到混合物中。于室温下将混合物搅拌两小时，真空浓缩。
将50ml 6N的盐酸和150ml二乙醚加到混合物中。分离水层，再次用
150ml二乙醚萃取。真空浓缩水层。将残余物溶解于50ml 6N的盐酸中。
将所得混合物加热回流过夜，冷却，真空浓缩。将残留物溶解于水，于
50℃用4.2g氧化丙烯处理一小时，真空浓缩。将残留物溶解于最低量的
水中，将所得混合物冷却于0℃72小时。通过真空过滤法收集沉淀的结
晶，用水、丙酮和二乙醚洗涤。将结晶体由水中再结晶，得到3.25g顺
式-(±)-4-[2(1(2)H-四唑-5-基)乙基]-2-哌啶羧酸二水合物，mp＝26
0°～265℃。
C9H15N5O2.2H2O的元素分析：
理论值：C，41.37；H，7.33；N，26.80；
实际值：C，41.60；H，7.27；N，26，75。
按实施例1所述的一般方法，制得实施例2的化合物。
实施例2
顺式-(±)-4-[3-(1(2)H-四唑-5-基)丙基]-2-哌啶羧酸，mp＝257
°～261℃
C10H17N5O2的元素分析：
理论值：C，50.20；H，7.16；N，29.82；
实际值：C，49.90；H，7.23；N，29.52。
实施例3
顺式-(±)-4-[(1(2)H-四唑-5-基)甲基]-2-哌啶羧酸
A.4-羟基-2-哌啶羧酸氢溴化物
将30.3g(0.31摩尔，40.7ml)三甲基甲硅烷基氰化物加到含30.5g
(0.24摩尔)4-甲氧基吡啶-N-氧化物的250ml二氯甲烷溶液中。大约
五分钟后，于一小时内，分四批(每批7ml)加入32.sg(0.31摩尔，
28.0ml)N，N-二甲基氨基甲酰氯。于室温下，将反应混合物搅拌过夜。
细心地将250ml 10％(重量)碳酸钾水溶液加到该混合物中。15分钟后，
于室温下将有机层分离，用二氯甲烷将水层萃取两次，用二乙醚萃取一
次。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发浓缩。将残余
物溶解于150ml 48％(重量)氢溴酸水溶液中。将所得混合物加热回流过
夜，并冷却至0℃。通过真空过滤收集所形成的结晶，用二乙醚洗涤，
于50℃下真空干燥，得到45.5g 4-羟基-2-吡啶羧酸氢溴化物。
B.4-羟基-2-吡啶羧酸乙酯盐嵫?
将45.5g(0.21摩尔)4-羟基-2-吡啶羧酸氢溴化物和500ml由盐酸
饱和的乙醇加到11的圆底烧瓶中。将混合加热回流过夜，冷却，真空浓
缩至其原体积的1/3。将混合物冷却至大约0℃后，通过真空过滤法收
集所形成的结晶，用乙醇和二乙醚洗涤，真空干燥得到29.5g 4-羟基-2
-吡啶羧酸乙酯盐酸盐。
C.顺式-4-羟基-N-叔-丁氧基羰基-2-哌啶羧酸乙酯
在100℃、1000p.s.i下，于200ml乙醇中，将4-羟基-2-吡啶羧
酸乙酯盐酸盐(27.2g，0.13mol)用15.5g5％(重量)铑-氧化铝氢化10
小时。将混合物冷却，过滤，真空浓缩。将250ml二氯甲烷、50ml乙醇
和25.2g(0.20摩尔，34.0ml)Hunig氏碱加到残余物中，接着，在三十分
钟内，滴加入28.4g(0.13摩尔，29.9ml)二-叔丁基二碳酸酯。一小时后，
将混合物真空浓缩；将残留物溶解于二氯甲烷，用10％(重量)硫酸氢钠
水溶液洗涤两次。将洗液合并，用二氯甲烷和二乙醚各萃取一次。将有
机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。利用高压液相色
谱提纯残余物，得到21.3g无色油：顺式-4-羟基-N-叔丁氧羰基-2-
哌啶羧酸乙酯。
D.4-氧-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸乙酯
将33.6g(0.16摩尔)氯铬酸盐吡咯鎓、35g粉状4A分子筛和200ml
二氯甲烷加到11的圆底烧瓶中。室温下将混合物搅拌60分钟后，加入含
21.3g(0.078摩尔)顺式-4-羟基-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸乙酯的
50ml二氯甲烷的溶液。室温下搅拌该混合物60分钟后，加入700ml二乙
醚。在650ml中等孔隙的烧结玻璃漏斗中，将混合物滤过四分之三英寸
的硅藻土和四分之三英寸的硅胶(230-400目)。用11的二乙醚洗涤固体，
真空浓缩滤液。将200ml二乙醚加到残余物中，在150ml中等孔隙的烧
结玻璃漏斗中，将混合物滤过八分之三英寸的硅藻土和八分之三英寸的
硅胶(230-400目)。用500ml二乙醚洗涤固体，真空浓缩滤液。经高压
液相色谱提纯残余物，得到14.6g 4-氧-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸乙
酯(无色油)。
E.4-氰基亚甲基-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸乙酯
将3.34g(0.019摩尔)二乙基氰基甲基磷酸酯加到含0.75g[0.019
摩尔，60％(重量)油]氢化钠(已用己烷洗过三遍)的40ml THF悬浮液
中。室温下将反应混合物搅拌30分钟后，加入含有4.26g 4-氧-N-叔丁
氧羰基-2-哌啶羧酸乙酯的10ml THF的溶液。室温下将该混合物搅拌30
分钟，在反应混合物的回流温度下搅拌90分钟，然后冷却至室温，加水
使反应骤停。分离有机层，用二乙醚将水层萃取两次。合并有机萃取液，
用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用高压液相色谱法提纯残留物，
得到3.58g 4-氰基亚甲基-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸乙酯。
F.顺式-4-氰甲基-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸乙酯
在室温60p.s.i下，于140ml乙醇中，用0.90g 5％(重量)披钯碳
将4-氰基亚甲基-N-叔丁氧羰基-2-哌啶羧酸乙酯(9.00g，0.031摩尔)
氢化60分钟。将混合物滤过硅藻土，真空浓缩。用高压液相色谱法提纯，
残余物，得到8.20g顺式-4-氰甲基-N-叔-丁氧羰基-2-哌啶羧酸乙
酯。
G.将顺式-4-氰甲基-N-叔-丁氧羰基-2-哌啶羧酸乙酯(8.0g，
27.0毫摩尔)和17.9g(54.0毫摩尔)三丁基叠氮化锡加热至80℃，时间
持续72小时。将混合物冷却至室温，加入10ml甲醇。将100ml由氯化氢
气体饱和的甲醇加到该溶液中。室温下搅拌两小时后，真空浓缩混合物，
将其于6N盐酸水溶液和二乙醚间分配。分离水层，再次用二乙醚萃取水
层。真空浓缩水层。将残余物溶解于70ml 6N的盐酸水溶液。将混合物
加热回流过夜，冷却至室温，真空浓缩。将残辔锶芙庥谒?0℃用
6ml氧化丙烯处理一小时，真空浓缩。将75ml乙醇加到残余物中，将所
得混合物加热回流一小时。将混合物冷却，经真空过滤法收集所产生的
沉淀物，用乙醇和丙酮洗涤。将沉淀物悬浮于丙酮中，回流一小时。将
混合物冷却，过滤。用丙酮和二乙醚洗涤沉淀物，真空干燥得到3.0g顺
式-(±)-4-[(1(2)H-四唑-5-基)甲基]-2-哌啶羧酸丙酮溶剂化物。mp
＝125°～128℃。
C8H13N5O2C3H6O的元素分析
理论值：C，46.68；H，7.44；N，27.22；
实际值：C，46.58；H，7.12；N，27.28。
实施例4
Z-(±)-4-[(1(2)H-四唑-5-基)亚甲基]-2-哌啶羧酸
将2.16g 4-氰基亚甲基-N-甲氧羰基-2-哌啶羧酸乙酯(按以上实
例3的A-E步骤制备)溶解5ml二甲醚中，加入5.69g三丁基叠氮化锡。
将混合物于80℃搅拌六天。在反应过程中，不时补充加入总共为6g的叠
氮化物。在反应的最后阶段，将混合物冷却，加入50ml二乙醚。将氯化
氢气体通入溶液约五分钟，直至溶液变浊，然后真空浓缩混合物。加入
50ml乙腈，用总共为500ml的己烷将混合物萃取五次。弃去己烷萃取液，
真空浓缩乙腈层。经100g硅胶对残留物进行层析，用4％的含乙酸的二乙
醚洗脱。
将含有产品的馏份合并，真空浓缩得到1.7g粗制产品。将该产品于回
流下同70ml 6N的盐酸一起加热20小时。然后将混合物冷却，真空浓缩
得到固体产物。加水，将该固体过滤，用丙酮和乙醚洗涤，真空干燥得
到0.42g呈二水合物的产品。
C8H11N5O2H2O的元素分析：
理论值：C，39.28；H，6.17；N，28.56；
实际值：C，39.17；H，6.01；N，28.31。
实施例5
顺式-(±)-4-[(1(2)H-四唑-5-基)甲基]-2-哌啶羧酸丁酯
将1.02g实施例3的产品加到250ml由盐酸饱和的正丁醇中，从而
将该产品酯化。将混合物加热回流过夜，然后冷却，真空浓缩。将残余
物溶解于水，通过离子交换柱，对残余物进行提纯，用10％的吡啶水溶
液洗脱。将含有产品的馏份合并，真空浓缩，将残余悬浮于丙酮中，回
流加热一小时。然后过滤该混合物，真空浓缩滤液。用二乙醚处理残余
物，过滤该混合物。用二乙醚洗涤该固体，得到0.50g所需产品。
mp＝182°-185℃。
C12H21N5O2的元素分析：
理论值：C，53.92；H，7.92；N，26.20；
实际值：C，53.66；H，8.02；N，26.05。
实施例6
顺式-(±)-4-[(1(2)H-四唑-5-基)甲基]-2-哌啶羧酸乙酯
将1.05g实施例3的产品于乙醇中酯化(基本上按实施例5的方法)
，只是在离子交换后获得的固体不溶于丙酮，因此将其过滤，用丙酮和
二乙醚洗涤，得到0.75g所需产品，mp＝98°-101℃。
C10H17N5O2·0.95H2O的元素分析：
理论值：C，46.84；H，7.43；N，27.31；
实际值：C，46.49；H，7.11；N，27.91。
实施例7
顺式-(±)-4-[(1(2)-甲基-1(2)H-四唑-5-基)-甲基]-2-哌啶羧
酸
将四克顺式-(±)-4-[(1(2)H-四唑-5-基)甲基]-N-甲氧基羰基-2
-哌啶羧酸乙酯加到含0.6g氢化钠的16ml二甲基甲酰胺中。充氮下
将溶液搅拌一小时，然后加入1.9g甲基碘的于1ml二甲基甲酰胺中。
室温下将混合物搅拌过夜，然后补充加入0.06g氢化物，再将混合物搅
拌三小时以上。缓慢加入约2ml水，以使氢化物骤冷，然后真空浓缩该
混合物。用乙酸乙酯和水提取残余物，用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩
得到3.2g残余物。用7∶3的异丙醇∶乙酸洗脱，经250g的硅胶层析
提纯粗制产品。将含有产品的馏份真空浓缩，得到1.47g呈被保护形式
的产品。
将1.39g上述中间体加到50ml 6N盐酸中，将该混合物加热回流过
夜，冷却。真空浓缩混合物，经离子交换柱提纯残余物，以10％的吡啶
水溶液洗脱。合并含产品的馏份，真空浓缩，于丙酮中将残余物加热回
流一小时。然后冷却混合物，过滤，将残余物烘干，得到0.814g呈水
合物形式的所需产物。
C9H15N5O21.3H2O的元素分析：
理论值：C，43.47；H，7.13；N，28.16；
实际值：C，43.78；H，6.71；N，27.82。
如上所述，本发明的化合物为刺激性的氨基酸拮抗药。因此，本发
明的另一个实施方案是保护哺乳动物的一个或多个刺激性氨基酸受体的
方法，该方法包括向需要减少刺激性氨基酸传递神经的哺乳动物施以药
物上有效量的本发明的化合物。
本文所述的“药物上有效量”是指能够保护一个或多个刺激性氨基
酸受体的本发明化合物的量。本发明的化合物的具体施用剂量将由病例
的具体情况而定，需考虑所施用的化合物的性质，用药方式、受治疗的
具体病症，以及类似的考虑。该化合物可按各种途径施用，这些途径包
括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内等给药。一般的日剂
量为每公斤体重约含0.0lmg至20mg本发明的活性化合物。优选的日
剂量为约0.05～10mg/kg，更理想的为约0.1～5mg/kg。
由于受刺激性氨基酸神经传递极度刺激的影响，已显示出多种生理
功能。就此而论，可以认为本发明的化合物具有治疗哺乳动物中与此有
关的多种病症的能力，这些病症包括诸如惊厥病之类的神经性病症，例
如：癫痫，中风，焦虑症，大脑局部缺血，肌肉痉挛，和神经变性病症，
例如阿耳茨海默氏病和杭廷顿氏病。因此，本发明还提供了用上述哺乳
动物的刺激性氨基酸受体拮抗药治疗上述病症的方法。
以下进行的实验旨在显示本发明的化合物能抑制刺激性氨基酸兴奋
剂的能力。典型的受体物质以N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)为代表。
将雄性查尔斯河(Charles River)CF1小鼠于实验室内至少养3天，
然后分笼，每笼12只，笼子为带有金属丝网眼的透明塑料盒，盒底部铺
锯屑，实验前给予充足的食物和水。
除非另外说明，配制时，将所有试验化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)
中，并稀释成5％的DMSO/无菌水溶液(体积)。以160mg/kg的剂量开
始用药。若检测到显著的活性，就将试验药的剂量减半，直至不再检测
到活性为止。利用腹膜内注射(i.p.)途径，以0.01cc/gm的体积施用所
有试验化合物。
从塑料笼中取五只小鼠，向其施以试验化合物，个别置于清洁的塑
料观察笼内。在30分钟的药物吸收过程之后，对小鼠腹膜内注射200mg
/kg NMDA。这一剂量的NMDA导致95％以上受治疗的对照小鼠死亡。在给
动物注射NMDA二十分后，记下生存的和死亡的数据。将有关数据记为阻
断NMDA诱发的致死率的最低有效剂量(MED)。至少60％的小鼠免于死亡。
表1显示了有关数据，其中已知的刺激性氨基酸拮抗药AP5和AP7的数
据用作比较。
表I
NMDA在体内诱发的致死率
试验化合物的实施例编号 MED(mg/kg)
1 20
2 10
3 10
4 20
5 160
7 160
AP5 80
AP7 160
在另一个试验中，将新生的(鼠龄7至8天)雄性或雌性Sprague-
Dawley鼠从dam中取出，置于维持在30-32℃的塑料观察室中。将全部
试验药溶解于标准生理盐水中。由于这些鼠中NMDA受体的激活，可观察
到95％以上的鼠产生运动性癫痫发作。采用非NMDA选择性拮抗药未阻断
癫痫的发作，但采用NMDA选择性化合物很容易阻断之。
对动物腹膜内注射试验药物(每100g体重1ml)，观察癫痫(潜在
的兴奋剂)活性30分钟。然后，以20mg/kg体重的剂量腹膜内对鼠注射
NMDA，以测试拮抗药活性。注射了NMDA后，再次观察鼠的癫痫发作30分
钟。根据动物的控制能力的丧失而明显出现的强直的阵挛性癫痫发作，
评估动物是阳性的还是阴性的。一般，以五只鼠为一组使用每一剂量化
合物。逐渐减少剂量，直至5只鼠中的至少3只显示出癫痫发作。最低
有效剂量为最低试验剂量，即：预防至少达60％NMDA诱发的癫痫发作的
剂量。
上述实施例6中的MED为200mg/kg。
本发明的化合物最好在使用前配制。因此，本发明的另一个实施例
是一种药方，它包含本发明的化合物和药物上可接受的载体，稀释剂或
赋形剂。
采用公知的易购得的成分，通过已知步骤，可制得本发明的药方。
就制备本发明的组合物而言，通常将活性成分与载体混合，或通过载体
稀释，或包含在载体内，可呈胶囊、香囊、纸剂或其它容器的形式。当
载体起稀释剂作用时，它可以是固体、半固体或液体材料，作为赋形剂
或用作活性成分的介质。因此，该组合物可呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、
香囊、扁囊剂、剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(呈固体
或溶于液体介质中)、软膏剂[含10％(重量)的活性化合物]，软明胶胶
囊剂和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌的注射溶液和无菌的包装粉剂。
适宜的载体，赋形剂和稀释剂的若干例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、
山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸酯、西黄蓍、明胶、
硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆、甲基纤维素、
羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。该处方另外还包
括润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、增甜剂或调味剂、可采
用公知的方法，配制本发明的组合物，使其被施用于病人之后，能迅速、
持久或延迟地释放活性成分。
最好将组合物配制成单位剂量型，每一剂量含大约5至500mg，更
通常的是25至300mg活性成分。“单位剂量型”指的是适用作人体和其
他哺乳动物单位剂量的物理上的离散单位，每单位含预定量的活性物质，
该活性物质与适宜的药物载体结合可产生所期望治疗效果。
以下配方仅用于说明本发明，而不是限制其范围。
配方1
用以下成分制得硬明胶胶囊：
数量(mg/胶囊)
(+)-4-[3-(1(2)H-四唑-5-基)丙基]
2-哌啶羧酸 250
干淀粉 200
硬脂酸镁 10
总计 460mg
将以上460mg成分混合，装入硬明胶胶囊。
配方2
用以下成分制得片剂：
数量(mg/片剂)
(±)-4-[1(2)H-四唑-5-基)甲基]-
2-哌啶羧酸 250
微晶纤维素 400
烟熏二氧化硅 10
硬脂酸 5
总计 665mg
将以上成分混合，压制成片剂，每片重 665mg。
配方3
用以下成分制备气雾剂溶液：
重量％
(±)-4-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]-
2-哌啶羧酸 0.25
乙醇 29.75
发射剂22(氯二氟甲烷) 70.00
总计 100.00
将活性化合物与乙醇混合，将混合物加到一份发射剂22中，冷却至
-30℃，移至填充装置。然后将所需的量送入不锈钢容器，用发射剂的
其余部分稀释。然后将阀门装置配到容器上。
配方4
每片含60mg活性成分的片剂制备如下：
(±)-3-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]-
2-哌啶羧酸 60mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 35mg
聚乙烯吡咯烷酮(为10％的水溶液) 4mg
羧甲基钠淀粉 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石粉 1mg
总计 150mg
使活性成分、淀粉和纤维素通过No45目的美国筛，并充分混合。
将聚乙烯吡咯烷酮溶液与形成的粉末混合，然后使混合物通过No.14目
的美国筛。将由此产生的颗粒于50℃干燥，并使其通过No.18目的美国
筛。然后将已通过No.60目美国筛的羧甲基钠淀粉、硬脂酸镁和滑石粉
加到颗粒中，混合后，用制片机压制得到每片重为150mg的片剂。
配方5
每粒含80mg药物的胶囊的制备如下：
(±)-3-[3-(1(2)H-四唑-5-基)丙基]-
2-哌啶羧酸 80mg
淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总计 200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，使混合物通过No.45
目的美国筛，然后填入硬明胶胶囊，每粒重200mg。
配方6
含225mg活性成分的栓剂的制备如下：
(±)-4-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]-
2-哌啶羧酸 225mg
饱和的脂肪酸甘油酸 2,000mg
总计 2,225mg
使活性成分通过No.60目的美国筛，悬浮于先前用最低热量熔化的
饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标定容量为2g的栓剂模中使
之冷却。
配方7
每剂量(5ml)含50mg药物的悬浮液的制备如下：
(±)-4-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]-
2-哌啶羧酸 50mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25ml
苯甲酸溶液 1.10ml
调味剂 加至适量
色素 加至适量
纯净水加至总量为 5ml
使药物通过No.45目的美国筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合成均
匀的糊胶物。用若干水稀释苯甲酸溶液、调味剂和色素，并在搅拌下将
这些物质加入。然后加足量水制成所需的体积。
配方8
静脉内注射用配方的制备如下：
(±)-4-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-
2-哌啶羧酸 100mg
等渗生理盐水 1000ml
以每分钟1ml的速率，向需要治疗的病人静脉注射具有上述成分的
溶液。