按本发明，提供式I的1，3-二噁烷链烯酸衍生物或其药物上可接受
的盐，(式I和其它化学式将在下文以罗马数目字示出)其中：A1是
(1-6C)亚烷基；R1是(1-6C)烷基，三氟甲基，(3-6C)环烷基或(1-4C)烷
氧基(1-4C)烷基，或是一个式R3·A2-基团，其中R3是吡啶基，苯基或
带有1个或2个选自卤素、三氟甲基、硝基和氰基取代基的苯基，并且
其中A2是(1-6C)亚烷基，氧代(1-6C)亚烷基，(2-6C)亚链烯基或是一个
直接连至R3的键；R2是羟基、一种生理上可接受的醇残余基，或是
(1-4C)链烷磺酰氨基；X是氢、羟基或(1-4C)烷氧基；Y是1，2-亚乙烯基；
并且n是整数1或2。
可以看到絀化合物具有不对称碳原子并且它们可以外消旋的和
旋光性的形式存在和离析出来。本发明包括外消旋的和一切旋光性的形
式(或它们的混合物)，它们能对抗一种或多种TXA2作用和抑制TXA2合成，
本领域的专业人员已周知如何制备各种旋光异构体(例如通过从旋光性
的起始原料合成或将外消旋形式拆开)，并且也知道如何用一种或多种与
下文所述的标准试验来测定其TXA2拮抗药特性和TXA2合成酶抑制特性。
由于在式I的1，3-噁烷部分的2，4-和5位上的基团与1，2-亚乙烯基
Y邻接，不言而喻，这些基团具有相关的顺式立体化学结构(即该化合
物以″Z″异构体存在)。此外，虽然此处所列的化学式表示了具体的构
型，但是并不必定是表示该绝对构型。
还有不言而喻的是一般术语“亚烷基”包括直链和支链基团如1，2-
亚乙基和亚乙基(1，1-亚乙基)以及其它一般术语也是作类似的适当解
释。然而，当使用特定术语如“丁基”时，这是特定指直链或正丁基，
当需要时可以特定指链异构体如“叔丁基”。
当R1是(1-6C)烷基时的具体涵义例如包括：甲基，乙基，异丙基和
叔丁基，其中后二个基团是优选的；当R1是(3-6C)环烷基时例如包括：
环戊基和环己基；当R1是(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基时例如包括：1，1-二
甲基-2-甲氧基乙基和1-甲基-1-丙氧基乙基。
当R2是生理上可接受的醇残余基时的具体涵义是那些使得以后生成
的酯可生物降解的基团，它们选自例如：可任意带有羟基或(1-4C)烷氧
基取代基的(1-6C)烷基如：甲基，乙基，2-羟乙基，2-甲氧乙基，丙基
或3-羟丙基；苯基；以及苄基；其中后二种基团可以任意带有1个或2
个任意选自卤素(例如氟，氯，溴或碘)，(1-4C)烷基(如甲基或乙基)
和(1-4C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)的取代基。
当R2是(1-4C)链烷磺酰氨基时的具体涵义，例如包括甲基磺酰氨基，
乙基磺酰氨基和丁基磺酰氨基。
当A1是(1-6C)亚烷基时的具体涵义例如包括：亚甲基，1，2-亚乙基，
1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，1-二甲基-1，2-亚乙基和1，1-二甲基-1，
3-亚丙基。
当A2是(1-6C)亚烷基时的具体涵义例如包括：(1-4C)亚烷基(如亚
甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，2，2-亚丙基和1，1-二甲基-1，2-亚乙
基)和3，3-亚戊基；当A2是(2-6C)亚烷基时的具体涵义例如包括：1，2-
亚乙烯基，1，3-亚丙烯基和2-丁烯-1，4-亚基；当A2是氧代(1-6C)-亚
烷基时例如包括：氧代亚甲基，氧代-1，4-亚丁基(oxytetramethylene)
(即右式基团：-O.(CH2)4-)，1-氧代-1-甲基乙基(即右式基团：
-O.C(CH3)2-)和2-氧代-1，1-二甲基乙基(即右式基团：
-O.CH.C(CH3)2-)，此处不言而喻的是，该氧是连接至R3基团而不是1，
3-二噁烷环。
当R3是吡啶基时的具体涵义例如是3-吡啶基。
当R3是卤代苯基时作为任意取代的囟基的具体涵义例如是氟，氯或
溴。
当X是(1-4C)烷氧基时的具体涵义例如是：甲氧基或乙氧基。X的
优选涵义例如是氢。
通过实例，一般优选的涵义是n为1，Y为顺式1，2-亚乙烯基，A为
1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。
特别有意义的本发明的一组化合物包括式II化合物，其中A3是
(1-4C)亚烷基；R4是三氟甲基，分枝的(3-6C)烷基，或是式R5·A4基团
-其中R5是吡啶基，苯基或带有1个或2个选自卤素，三氟甲基，硝基
和氰基取代基的苯基，和其中A4是(1-4C)亚烷基，氧代(1-4C)亚烷基或
直接连至R5的键；Y是1，2-亚乙烯基；Q是一个3-吡啶基或4-吡啶基部分；
以及X，R2和n具有上述的任何定义；还有当R2是羟基或(1-4C)链烷磺酰
氨基时，包括式II化合物的药物上可接受的盐。
在上述基团中，优选的涵义是Y为顺式1，2-亚乙烯基，R2是羟基，n
是整数1和X是氢。
特别有意义的一组本发明化合物中包括式III化合物及其药物上可接
受的盐，其中A是(1-4C)亚烷基；R5是吡啶基，苯基或具有1个或2个
选自卤素，三氟甲基，硝基和氰基取代基的苯基；以及R4是(1-4C)亚烷
基，氧代(1-4C)亚烷基或者是直接连至R5的键。
A3的特别涵义例如包括当A1是(1-4C)亚烷基的上述那些定义例如1，
2-亚乙基，1，3-亚丙基和1，1-二甲基-1，2-亚乙基，在这些涵义中一般
优选的是1，2-亚乙基。
A3的特别涵义包括例如当A2是直接键，(1-4C)亚烷基或氧代(1-4C)
亚烷基时的上述定义，例如是一个直接键，2，2-亚丙基，1，1-二甲基1，
2-亚乙基和1-氧-1-甲基乙基(即右式基团：-O.C(CH3)2-)；和R5例如包
括：3-吡啶基，苯基，4-卤代苯基(如4-氯代或4-溴代苯基)，2-卤代苯
基(如2-氟代或2-氯代苯基)，二卤代苯基(如3，4-二氟代-，3，4-二氯代
-或2，4-二氯代苯基)，硝基苯基(如2-硝基-，3-硝基或4-硝基苯基)，2-
氰苯基，4-氰苯基，2-三氟甲基苯基和4-三氟甲基苯基。
R1的特定涵义例如包括有：三氟甲基，异丙基，叔丁基，环己基，
苯基，2-氯代苯基，3-氯代苯基，2-氰苯基，4-氰苯基，4-硝基苯基，
2-氯代-5-硝基苯基，3，4-二氯代苯基，2，4-二氯代苯基，2-三氟甲基
苯基，4-三氟甲基苯基，1-苯氧基-1-甲基乙基(其中的苯氧基部分可
以任意带有2-氟，2-硝基，2-三氟甲基，3-氟，3-溴，3-硝基，4-氟，
4-溴，4-氰基，4-硝基，2，4-二氯，3，4-二氟或3，4-二氯取代基)，3-吡
啶基，4-吡啶基，1-甲基-1-(3-吡啶氧基)乙基，1-丙氧基-1-甲基乙
基和1，1-二甲基-2-苯乙基(其中的苯基部分可以任意带有3-溴，3-硝
基，4-氟，4-硝基，4-三氟甲基，3，4-二氟或3，4-二氯取代基)，苯乙烯
基和2-硝基苯乙烯基。
在本发明的上述化合物中，R2的特别优选的涵义例如是羟基，还有
X的特别优选的涵义例如是氢。
在附属的实施例中叙述和提供了本发明的具体的新型化合物及其药
物上可接受的盐，用作进一步描述本发明的特征。特别优选的是实施例
4，8，11和28的化合物。
虽然所有的式I化合物能与合适的酸形成盐；但可以理解的是当R2
是羟基或链烷磺酰氨基时，该式I化合物是两性的，并且既能同酸又能
同碱形成盐。用于上述化合物的药物上可接受的盐例如包括：碱金属和
碱土金属盐，铵盐，与有机胺形成的盐和能形成生理上可接受的阳离子
的季碱形成的盐，如与甲胺，二甲胺，三甲胺，1，2-乙二胺，哌啶，吗
啉，吡咯烷，哌嗪，乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺，氢氧化四甲基
铵和氢氧化苄基三甲基铵形成的盐，以及与能提供生理上可接受的阴离
子的酸形成的盐，例如与无机酸如与囟化氢(如氯化氢和溴化氢)，硫酸
和磷酸形成的盐和与强的有机酸例如与对甲苯磺酸和甲磺酸形成的盐。
式I化合物可以通过本领域已知的用于制造相似结构的化合物的常
规有机化学方法来制造。本文提供了这些方法用作进一步描述本发明的
特征，并通过下列代表性的程序来说明，其中R1，R2，X，Y，A1和n具有在
上文规定的涵义。(a)用于制备其中R2是羟基的那些式I化合物，将式
IV的醛与式R3P＝CH·A1·CO2-M+的维悌希试剂反应，其中R是(1-6C)烷
基或芳基(特别优选的是苯基)和M+是合适的金属阳离子例如碱金属阳
离子如锂，钠或钾阳离子。
在一般的制造方法中，在所需的式I化合物中与1，2-亚乙烯基邻接
的取代基最好是所含相关的顺式立体化学结构占优势，也即呈″Z″异构
体的形式。然而通常该方法还产生少量具有相关的反式立体化学结构的
相似化合物(也即″E″异构体形式)，它们可以用如色谱法或结晶等常规
方法除去。
该方法可以在下列合适的溶剂或稀释剂或以一种或多种这类溶剂或
稀释剂的混合物中方便地进行，例如在芳族溶剂中如苯，甲苯或氯苯，
在醚中如1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，二丁醚或四氢呋喃，在二
甲亚砜或环丁砜中进行。通常该方法在例如-80℃至40℃温度范围进行，
但在室温或接近于室温如在0-35℃范围可以方便地实施。
(b)其中x是羟基的那些化合物，可以用其中P是被护的羟基的式
V化合物通过常规方法去保护基来制备。
特别合适的被护羟基的实例包括例如：(1-4C)烷氧基(如甲氧基)，
苄氧基，烯丙氧基，四氢吡喃-2-基氧基，(1-4C)链烷磺酰氧基(尤其
是甲磺酰氧基)和不超过10个碳原子的三烷基甲硅烷氧基。
使用的去保护基条件完全取决于该被护羟基的性质。特定羟基保护
基的去除在标准有机化学书籍中有充分的资料记载，并且这些常规方法
在本领域是熟知的，它们包括在本发明的方法中。因而，例如，特定基
团可以按下列方法脱除：
(1)烯丙基或四氢吡喃-2-基：通过用如三氟乙酸之类的强酸在例
如10至40℃进行处理；(2)三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基是
优选的)：通过用氟化四丁基铵或氟化钠水溶液在合适的溶剂或烯释剂如
四氢呋喃或叔丁基甲基醚并且通常在室温或接近室温即在10至35℃范围
方便地进行反应；(3)链烷磺酰基：在碱存在下(如氢氧化钠或氢氧化钾)
于合适的含水溶剂(如(1-4C)链烷醇水溶液中)并在如0至60℃温度下
进行水解；(4)烷基：用碱金属硫代烷醇盐或二苯基磷化物(如硫代乙醇
钠在例如N，N-二甲基甲酰胺溶剂中在如50-160℃，或二苯基磷化锂在如
甲基叔丁基醚或四氢呋喃溶剂中于如0-60℃)进行处理；或(5)苄基：
在如乙醇的链烷醇中于室温或接近室温的温度和常压进行钯催化氢解，
或通过用碱金属如钠在液氨中进行反应。
(c)将其中T1和T2之一是氢和另一个是氢或是式-CRaRb·OH(其中
Ra和Rb可以是相同或不同的(1-4C)烷基)基团的式VI二醇衍生物与式
R1·CHO的醛衍生物或其缩醛，半缩醛或水合物进行反应。
该醛衍生物或其水合物或其缩醛或半缩醛与一个(1-4C)链烷醇(如
甲醇或乙醇)可以适当地过量存在。
通常该反应是在例如0至80℃范围的温度条件下，在如氯化氢、溴
化氢、硫酸、磷酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等酸存在时，并方便地在合适
的溶剂或稀释剂如：二氯甲烷、甲苯、二甲苯或醚如：四氢呋喃、二丁
醚、甲基叔丁基醚或1，2-二甲氧基乙烷中进行。
那些其中T1和T2均是氢的VI起始物可以这样得到，例如通过将Ra和
Rb中其中一个是氢或是(1-4C)烷基(如甲基或乙基)并且另一个是
(1-4C)烷基的式VII化合物的二噁烷环进行温和的酸催化水解或醇解而制
得；也可以通过用与本文中方法(a)的类似方法得到，例如：与在欧洲
专利申请公开号94239中叙述的类似方法。一般是在10至80℃温度范围，
使用含水的无机酸如盐酸，在链烷醇如乙醇或2-丙醇或醚(如四氢呋喃)
作溶剂的条件下进行该水解或醇解。
其中T1和T2之一是氢和另一个是式-CRaRb·OH基团的式VI起始物，
是形成上述其中T1和T2均是氢的式VI起始物的中间体。然而，所述的中
间体通常不进行分离或表征。
因此，本发明还提供了一个方法(c)的优选的改进的步骤(d)，该方
法包括将其中Ra和Rb之一是氢、甲基或乙基和另一个是甲基或乙基的式
VII 1，3-二噁烷与过量的式R·CHO(或其水合物，缩醛或半缩醛)在酸
(如上述所给定的酸中的一种酸)存在时，方便地在例如10至80℃的温
度范围，任意地在合适的溶剂或稀释剂(如上述给定的溶剂中的一种溶
剂)中进行反应。
有时，当式R1·CHO的醛不是特别活泼或当与式VI或VII化合物反应
倾向于形成无环的半缩醛时，例如，当2，2，2-三氟乙醛用于制备其中R
是三氟甲基的式I化合物时，对于改进方法(c)和(d)是必要的。因
而，本发明另一个方法(e)包括将其中T2是氢和T1是链烷磺酰基(尤其
是甲磺酰基)或芳基磺酰基(尤其是苯或甲苯磺酰基)与式R1·CHO的
醛(或其水合物，缩醛或半缩醛)(例如与2，2，2-三氟乙醛或其水合物)
在合适的酸存在时，在如同方法(c)所给的一般条件下进行反应，接着
将得到的无环中间体进行碱催化环化，例如使用合适的碱(如碳酸钾或
氢化钠)在合适的溶剂或稀释剂(如上述的醚)并于如20-25℃的温度
范围进行环化。这样的方法在下文的实施例34中进行说明，使用其中R2
是甲氧基的式VI化合物，在形成二噁烷后，接着通过水解状该甲氧基转
化为羟基。
上述必需的起始物式VI链烷磺酰基或芳基磺酰基酯可以从相应的式
VI二醇(T1＝T2＝氢)通过与1摩尔当量的合适链烷磺酰囟或芳基磺酰囟
(如甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯)在适宜的溶剂或稀释剂(如醚或二氯
甲烷)中，于室温或接近室温的温度和适宜的碱(三乙胺或吡啶)存在
的条件下进行反应而方便地得到。
(f)分解式VIII的酯，其中R6是(1-6C)烷基(尤其是甲基，乙基，丙
基或叔丁基)，任意带有一个或二个囟素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取
代基的苯基或苄基。
该分解作用可以使用任何一种或多种常规试剂和本领域用于将酯转
化成酸的熟知条件来进行。因此，例如，该分解反应可以通过碱催化水
解，如使用碱金属氢氧化物如锂，钾或钠的氢氧化物在含水体系中方便
地在合适的溶剂或稀释剂如四氢呋喃，甲醇，乙醇或叔丁基甲基醚存在
下并于一般的温度范围如10至60℃以及方便地在室温或接近室温的条件
下进行。另一种方法，当R6是叔丁基时，该分解可以用加热的方法进行，
通过将式VIII化合物在一般的温度范围如80至150℃，单独地或在合适的
稀释剂如二苯醚或二苯砜中进行加热分解。
用于上述方法(a)-(f)中的所需起始物料可以通过熟知的供制备相
应结构的化合物的一般方法得到，例如使用与那些在欧洲专利号
94239B1和专利申请号98690A2叙述的相类似的方法。
式IV的醛可以这样得到，例如，从如在下文反应图示1和2中表示
的以及在各实施例中说明的式XI的烯丙基化合物得到，已经明了到，当
需要特定的立体异构体时，应实施选择性还原程序并使用例如色谱法分
离任何异构体混合物。另一种方法，当需要特定的立体异构体时，它可
以从其中R7是(1-4C)烷基(尤其是异丙基)的式XI的3-〔2-(1-羟基-1
-吡啶甲基)戊烯-4-基〕噁唑烷-2-酮的特定对映体起始而得到，该
式XI对映体是通过如在下文反应图示3中表示的方法从相应的3-(4-戊
烯酰基)噁唑烷-2-酮与吡啶基甲醛的3-羟基丁醛进行醇醛缩合而得到。
〔该方法尤其适用于得到式I化合物的 个单个对映体〕。
按式V的被护羟基衍生物是可以这样得到，例如通过上述方法(c)
或(d)，用一个与式VII的1，3-二噁烷相类似(但其中X是合适被护羟基)
的合适化合物来进行，使用与上述类似的标准方法能容易地得到这些式
VII化合物，在附带的实施例中将对这些内容进行陈述。
用于制备其中吡啶基部分带有X并且具有相关的顺式立体化学结构
的链烷醇酸侧链的式I或式VII二噁烷的式VI的适当的二醇可以这样获得，
例如，使用与在欧洲专利申请公开号142323中叙述的类似方法，从合适
的吡啶甲醛和琥珀酐及一种如在反应图示3中用于醇醛缩合的适宜碱起
始而制得。
式VIII的酯可以这样制得，例如通过方法(c)，使用合适的相应于式VI
的二醇酯来进行。
必需的维悌希试剂可以通过常规方法得到，例如用一种强碱如氢化
钠，二异丙基氨化锂，叔丁醇钾或丁基锂处理该相应的鏻囟化物而制得。
一般它们只是在进行上述缩合方法(a)之前就地制成。
不言而喻，其中R2是羟基的式I化合物还可以通过本领域熟知的其
它常规方法得到，例如：通过碱催化水解相应的胺或腈而得。另外，那
些R2不是羟基的式I化合物可以通过常规的酯化或磺酰胺化方法，从其
中R2是羟基的该化合物(或其活性衍生物)和合适的醇，酚或(1-4C)链
烷磺酰胺而制得。这些方法也在本发明的范围内。
此后，当需要式I化合物的盐时，可以通过与能提供生理上可接受
的离子的适宜碱或酸反应得到，或可以用其它任何常规的成盐方法得到。
另外，当需要式I化合物的一种旋光性形式时，可以用一种旋光性
起始物实施上述的方法之一(例如反应图示3中叙述的如同下文实施例
40中说明的一个方法)。另一个方法，可以解析外消旋形式的式I化合
物，例如通过与一种旋光形式的适宜的有机酸或碱如樟脑磺酸，麻黄碱，
氢氧化N，N，N-三甲基(1-苯乙基)铵或1-苯乙胺反应，再用常规方法分
离所得到的这些盐的非对映异构体混合物，例如通过从合适的溶剂如
(1-4C)链烷醇中分级结晶，此后，使用常规方法，通过用酸(或碱)例
如使用含水的无机酸如稀盐酸(或碱的水溶液如氢氧化钠水溶液)处理，
可以游离出所述旋光性形式的式I化合物。
通常，式I化合物的对映异构体形式中在该二噁烷环上的基团具2S，
4S，5R的构型是优选的。
本文所限定的若干中间体是新的，例如那些式VI，V，VI，VII，VIII
和IX及XI的中间体并作为本发明的进一步单独的特点。另外应注意到另
外一些式VII化合物(如那些其中Ra和Rb均是甲基或乙基的)具有有效的
血栓噁烷A2合成酶抑制特性，并且它们本身作为药物或以药物组合物形
式的药物都是有价值的，这些也在本发明的范围内。
正如早已说明的那样，式I化合物具有显著的TXA2拮抗药特性，并
且是TXA2合成酶抑制剂。该TXA2拮抗作用可以用下列标准试验之一来证
明：
(a)与由Piper和Vane(Nature，1969，223，29-35)设计相类似的大
鼠主动脉条模式用作如已知的U46619(由RL Jones等在″Chemistry，
Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids″
edited by S M Roberts and F Scheinmann，at page 211；Pergamon
Press 1979叙述的)的TXA模拟试剂的主动肌。
(b)血小板聚集试验是基于由Bom(Nature，1962，194，927-929)叙述
的方法，并包括：
(i)通过加入TXA2模拟试剂U46619，集聚人类的含有柠檬酸盐的并
富含血小板的血浆，从而制出剂量响应曲线；
(ii)在增加试验化合物量(通常以10-5M至10-10M范围)存在的情
况下制出关于U46619促进血小板聚集作用的剂量响应曲线；和
(iii)在有试验化合物和没有试验化合物的情况下计算对于U46619
聚集作用的50％响应值，在各种浓度的平均值计算KB值来表示该试验化
合物TXA2拮抗作用的效力；或
(c)支气管缩小试验，包括测定试验化合物在Konzett-Rossler麻
醉的肠鼠模式(如由Collier和James于Brit.J.Pharmacol.，1967，30，
283-307中改良的)通过静脉注射TXA2模拟试剂U46619所诱发的支气管
缩小的抑制作用，并包括；
(i)通过静脉注射恒定体积的增加U46619给药浓度(0.2-4μg/kg)
的生理盐水溶液，制出对于U46619诱发支气管缩小的渐增累计剂量响应
曲线，并把没有空气流向试验动物时表示为理论上达到的支气管缩小最
大值；
(ii)制出每间隔30分钟(共计3小时)在口服试验化合物后，相对
于U46619诱发支气管缩小的渐增累计剂量响应曲线；和
(iii)计算有关试验化合物的剂量比率(该比率是在有试验化合物
或没有试验化合物存在的情况下，U46619对于发生50％支气管缩小所需
的浓度比率)来表示它的TXA2拮抗作用效力。
试验(b)可以通过下列方法方便地变换来证明在体内该TXA2效应的
拮抗作用，即在对实验动物如家兔、大鼠、豚鼠或狗使用试验化合物
后，测定得到试验化合物对于血小板聚集的作用。然而，当开始研究
狗的血小板聚集时，必须使用预定阈限浓度的血小板聚集剂二磷酸腺
(约0.4-1.2×10-6M)与TXA2模拟剂U46619。
TXA2对脉管系统效应的拮抗作用也可以测定，例如用大鼠以下列方
法测定：
(d)雄性大鼠(Alderley Park品系)用戊巴比妥钠麻醉并在其颈动
脉处监视血压。通过颈静脉进行静脉注射给予TXA2模拟剂U46619(5μg/
kg)，导致收缩期血压增加20-30mm/Hg(2640-3970帕斯卡尔)。为保证响
应充分，将该方法重复两次。然后将试验化合物以静脉注射(通过颈静
脉)或口服(通过插管)直接进入胃中的方式给药，在给予测试剂量的
试验化合物五分钟后，该动物对U46619作出响应，并再继续每10分钟给
予试验化合物，直至U46619的升血压效应不再被抑制为止。
试验化合物的TXA2合成酶抑制特性可以用标准的体外试验方法〔试
验(e)〕来验证，即按照Howarth等(Biochem.Soc.Transactions，1982，
10，239-240)叙述的方法，使用人血小板微粒体TXA合成酶制剂，使用
定量薄层放射色谱法来确定〔1-14C〕花生四烯酸向TXA2代谢物血栓噁
烷B(TXB2)的转化作用。
试验化合物的TXA2合成酶抑制特性还可以用一种标准方法〔试验
(f)〕来验证，该方法包括从实验动物(代表性的是大鼠，但也可以是
豚鼠、家免或狗)一般通过口服途经服用试验化合物后得到的血液样品。
该样品用抗凝血药处理后，首先用胶原(在约100μM)于37℃保温培育，
然后与环氧酶抑制剂消炎痛(在约10-3M)一起混合胄姆掷耄ü?
准的放射免疫测定技术来测定TXA2代谢物TXB2含量。通过将存在于服用
试验化合物的动物血浆中TXB2的含量同存在于服用安慰剂的对照组动物
血浆中TXB2的含量相比较，可以评价TXA2合成酶抑制特性。
通常，其中R1和R2是羟基的式I化合物按上述一种或多种试验表明
有下列范围的作用：
试验(a): pA2＞5.5
试验(b)：KB＜1.5×10-6M
试验(c)：剂量比率＞5，(在给药10mg/kg后1小时)
试验(d)：采用口服≤50mg/kg至少1小时后明显抑制U46619诱发的
高血压。
试验(e)：IC50＜1.0×10-6M
试验(f)：给药≤100mg/kg 1小时后，明显的抑制TXB2产生。
用有效的代表性的式I化合物，以最小有效剂量的各种倍数进行体
内试验(c)，(d)或(f)，没有观察到过多的毒性和其它不适宜的作用。
一般，其中R2不是羟基的式I化合物在上述体外试验中表现低的活
性，但在体内试验中表明有与R2为羟基的式I化合物有类似活性。
作为说明，在下文实施例2中叙述了本发明化合物具有TXA2拮抗药
和TXA2合成酶抑制特性，用下列表示：在试验(b)中KB为6.5×10-7，在
试验(e)中IC50为4.8×10-8M，并且在试验(f)中给大鼠口服25mg/kg
后直至5小时，表现基本上完全抑制TXB2产生，并且对试验动物全无毒
性迹象。
如上所述，由于式I化合物兼备TXA2拮抗药和TXA2合成酶抑制特性，
所以它能用于治疗或预防温血动物中涉及TXA2(或前列腺素H2，D2和/
或F2α)引起的疾病或有害症状。通常，为此目的，将式I化合物通过
口服，直肠的，静脉注射的，皮下注射的，肌内的或吸入的途径给药，
以便以例如0.01-15mg/kg(按体重)的范围剂量每天给药不超过四次，
视给药途径，症状严重程度以及受治疗患者的体重和年龄而不同。
通常式I化合物是以药物组合物的形式使用，该组合物包括式I化
合物或如上文限定的它的药物上可接受的盐，以及药物上可接受的稀释
剂或载体。提供这些组合物作为本发明的另一特征，并可以是不同的剂
量给药形式。例如，用于口服给药的片剂，胶囊，溶液或悬浮液形式；
用于直肠给药的栓剂形式；用于经静脉或肌内注射给药的灭菌溶液或悬
浮液形式；用于吸入给药的气溶胶或喷雾溶液或悬浮液的形式；和用于
通过吹入法给药的以与药物上可接受的惰性固体稀释剂如乳糖一起的粉
末形式。
该药物组合物可以通过常规方法，使用本领域熟知的药物上可接受
的稀释剂和载体得到。用于口服给药时，为减少式I活性成分与胃酸接
触的片剂和胶囊可以用包覆肠溶衣如包括乙酸邻苯二甲酸纤维素来方便
地形成。
本发明的组合物还可以含有一种或多种对于所治疗疾病及症状有用
的已知试剂；例如已知的血小板聚集抑制剂，降血脂(hypolipidemic)
剂，抗高血压剂，血栓溶解剂，β-肾上腺素能阻断剂或一种有效的血
管舒张药也可以存在于本发明的药物组合物中，用于治疗心脏或血管疾
病或症状。同样，作为实例，抗组胺，类固醇(如二丙酸氯地米松)，色
甘酸钠，磷酸二酯酶抑制剂或β-肾上腺素能刺激剂是有效的，也可以
存在于本发明的药物组合物中，用于治疗肺部疾病或症状。更进一步，
为用于上述任一种疾病或症状治疗作用的需要而改进TXA2拮抗药和TXA2
合成酶抑制作用的综合平衡，在按本发明的组合物中，除了式I化合物
或其药物上可接受的盐外，可以存在已知的TXA2拮抗药，如在欧洲专利
申请号201354中叙述的优选化合物或已知的TXA2合成酶抑制剂如
dazoxiben或furegrelate〔U63557〕。
式I化合物除了作为人类治疗药剂的上述用途外，对于患有类似症
症的有商业价值的温血动物如狗，猫，马和牛的兽医治疗方面也是有效
的。通常用于这一类的治疗时，式I化合物一般采用与上述对于人类给
药的类似剂量和类似方式给药。式I化合物在用于实验动物如猫，狗，
家兔，猴子，大鼠和小鼠在测定TXA2作用时作为发展试验系统及其标准
化的药理工具和作为新的和改进的治疗剂的继续挥索方面也是有意义的。
由于式I化合物的TXA2拮抗药和合成酶抑制特性，因而它们还可用于温
血动物(或其一部分)在进行人工体外循环例如进行肢体或器官移植时，
帮助维持血和血管的活力。当式I化合物用于这个目的时，通常例如按
血液中0.1至10mg/l范围给药，以便达到一个稳定态的浓度。
现在将通过下列非限制性的实施例来说明本发明，其中实例1和17
是叙述制备有用的中间体，并且除非另有规定外：
(i)浓缩和蒸发是通过旋转汽化器在真空中进行的；
(ii)操作是在室温即18-26℃范围内进行；
(iii)闪柱色谱法是在Fluka Kieselgel 60(商品目录号60738)
(由Fluka AG，Buchs，Switzertand CH-9470供应)进行的；
(iv)本文给出的收率仅供帮助读者之用，而不是通过刻苦方法研究
必定能达到的最大值；
(v)质子NMR谱通常在90或200MHz用四甲基硅烷(TMS)作为内标准
物，在CDCl3中进行测定，并可以表示为相对于TMS百万之几的化学位
移(δ值)，使用指明主峰的常规式缩写字：S表示单峰；m表示多重峰；t表
示三重峰；br表示宽峰；d表示二重峰；
(vi)为方便起见，外消旋的最终产物用术语“顺式”或“反式”来
命名，以描述在二噁烷环上取代基的有关构型，即在这些外消旋体中，
在4位和5位的取代基称为(4，5-顺式)而不用更准确的符号(4SR，
5RS)，后一种的符号用于下文实施例40中叙述的对映体命名。
实施例1
在氩气氛下将2-〔(4，5-顺式)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二
噁烷-5-基)乙醛(D)，(0.20g)在无水四氢呋喃(THF)(7ml)中的溶液加
至从溴化(3-羧丙基)三苯基鏻(0.91g)和叔丁醇钾(0.48g)在无水四
氢呋喃(30ml)中制备得到的搅拌着的，冰冷却的溶液中。该混合物搅拌
2小时，然后用冰冷水(50ml)处理。浓缩溶液并再加入水(25ml)。加入
少许草酸晶体将其pH调节至7，用乙酸乙酯萃取该溶液(3×40ml)。水相
用草酸酸化至pH4并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，用饱和盐水(50ml)洗涤
这些合并的萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过闪柱色谱法纯化，
用二氯甲烷/甲醇(95∶5，v/v)洗脱得到4(z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡
啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5基〕己烯酸油状物(0.19g)；
NMR：1.55(3H，s)，1.57(3H，s)，1.5-2.6(7H，m)，
3.85(1H，dd，J＝12HZ，1.5Hz)，
4.15(1H，dm，J＝12Hz)，5.15-5.50(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.8
(1H，m)，8.1(1H，br s)and 8.45-8.60(2H，m).
必需的起始原料按如下制备：
(i)在氩气氛下将2-(烟酰基)乙酸甲酯(17.9g，通过E Wenkert
等“J.Org.Chem.1983，48，5006”的方法制备)加至金属钠(2.3g)在甲
醇(200ml)的溶液中。产生的混合物在25℃搅拌30分钟，然后加入烯丙
基溴(12.0g)再继续搅拌过夜。再加入一些量的烯丙基溴(约2g)，混合
物搅拌48小时，然后浓缩，剩余的油状物于水和醚之间分配，水层用醚
萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残
余物通过闪柱色谱法纯化，用石油醚(b.p.60-80°)和乙酸乙酯混合物
(1∶1，v/v)洗脱得到甲基-2-烟酰基-4-戊烯酸酯(A)的浅黄色油状物
(13.8g)；
NMR：
2.6-2.9 (2H，m)，3.7(3H，s)，4.4(1H，m)，4.9-5.2(2H，m)，5.5-6.0
(1H，m)，7.2-7.5(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.7-8.8(1H，m)and 9.1-9.2
(1H，m).
(ii)在氩气氛下，以不使温度超过10℃的速率将A(8.8g)在无水
THF(40ml)中的溶液加至氢化铝锂(1.8g)在无水THF(80ml)的悬浮液中。
2小时后，混合物在冰中冷却，然后加入乙酸乙酯(20ml)破坏过量的试
剂，接着加入饱和氯化铵水溶液(50ml)。过滤除去沉淀并用乙酸乙酯洗
涤，分离水相并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机部分，用饱和盐
水洗涤，干燥(MgS04)并浓缩。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙
酯和甲醇(95∶5 v/v)混合物洗脱得到2-烯丙基-1-(3-吡啶基)-1，3-丙二
醇(B)(5.3g)的油状物(差向异构体的混合物)；
NMR：1.8-2.2(3H，m)，3.6-4.1(4H，m)，
4.7-5.2(3H，m)，5.6-5.9(1H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)
8.4-8.6(2H，m).
(iii)B(5.2g)，对甲苯磺酸(5.2g)和2，2-二甲氧基丙烷(50ml)的混
合物在室温搅拌过夜。加入三乙胺将其pH调节至8-10，在减压下浓缩该
溶液，残余物通过闪柱色谱法纯化，用石油醚(b.p.40-60°)和乙酸乙
酯(60∶40 v/v)的混合物洗脱得到5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)
-1，3-二噁烷(C)(4，5-顺式和反式异构体的混合物)的油状物(4.6g)。
NMR：
1.4-1.6(6H，m)，1.6-2.5(3H，m)，3.65-4.25(2H，m)，
4.5-5.7(4H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.6-7.8(1H，m)
8.45-8.65(2H，m).
(iv)在-70℃，将含臭氧的氧气鼓泡通过C(3.4g)在乙酸乙酯(130
ml)中的溶液直至蓝色仍然存在。然后将氩师到鼓泡通过溶液使过量臭
氧排出，加入三苯基膦(6g)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液。使混合物升温
至室温，然后搅拌过夜。浓缩该溶液并加入乙醚(50ml)使氧化三苯膦沉
淀，过滤混合物，滤液浓缩得到油状物，该油状物通过闪柱色谱法纯化，
用乙酸乙酯和石油醚(b.p.40-60°)的混合物(06∶40 v/v)洗脱得到起
始的2-〔(4，5-顺式〕-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕
乙醛(D)的油状物(0.8g)；
NMR：1.5(3H，s)，1.55(3H，s)，2.0-2.3(1H，m)，
2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.8(1H，dd，J＝12Hz，
1.5Hz)，4.3(1H，dm，J＝12Hz)，5.25(1H，d，J＝3Hz)，
7.25-7.35(1H，m)，8.45-8.60(2H，m)，9.6(1H，s)；
相应的4，5-反式异构体油状物(0.7g)的NMR：
1.47(3H，s)，1.57(3H，s)，2.0-2.6(3H，m)，3.75-4.05
(2H，m)，4.68(1H，d，J＝10Hz)，7.25-7.40(1H，m)，
7.70-7.80(1H，m)，8.50-8.65(2H，m)，9.5(1H，br s)；
实施例2
4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕
己烯酸(0.458g)，2-氯苯甲醛(0.84ml)，和对甲苯磺酸(0.314g)的混合
物在25℃搅拌60小时。加入三乙胺使溶液呈碱性，然后将全部的反应混
合物通过闪柱色谱法纯化，先用二氯甲烷洗脱得到未所应的醛并再用二
氯甲烷/甲醇(95∶5 v/v)洗脱得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(2-氯
苯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(0.16g)的油状物；
NMR：1.6-2.7(7H，m)，4.1-4.4
(2H，m)，5.20-5.55(3H，m)，6.05(1H，s)，7.2-7.5(5H，m)，7.65-7.95
(2H，m)，8.4-8.6(2H，m).
实施例3
使用与实施例2所述的类似方法，从5(Z)-7-〔2，2-二甲基-4-(3-
吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基)戊烯酸(E)和2-氯苯甲醛起始，得
到47％、收率的5(Z)-7-〔(2，4，5-顺式)-2-(2-氯苯基)-4-(3-吡啶基)
-1，3-二噁烷-5-基〕戊烯酸的油状物；
NMR：1.5-2.7(9H，m)，4.1-4.4(2H，m)，5.2-5.5(3H，m)，
6.05(1H，s)，7.2-7.5(5H，m)，7.7-7.9(2H，m)
8.45-8.65(2H，m).
起始的戊烯酸(E)可以这样得到：即使用与实例1所述的用于相应
的己烯酸的类似方法，不同之处是溴化(3-羧丙基)三苯鏻由溴化(4-
羧丁基)三苯鏻所替代。可以得到40％收率的庚烯酸(E)油状物；
NMR：1.55(3H，s)，1.57(3H，s)，1.5-2.6(9H，m)，
3.85(1H，dd，J＝12Hz；1.5Hz)，4.15(1H，dm J＝12Hz)，
5.15-5.50(3H，m)，6.6(1H，br s)，7.3-7.4(1H，m)，
7.7-7.8(1H，m)，8.45-8.60(2H，m).
实施例4
使用与实施例2所述的类似方法，不同之处是用2-苯氧基-2-甲基
丙醛代替2-氯苯甲醛开始，得到4(Z)-6- (2，4，5-顺式)-2-(1-甲基
-1-苯氧乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸的无色油状
物(收率28％)，放置后固化；
NMR：1.35(3H，s)，1.40(3H，s)，1.5-2.6(7H，m)，
3.9-4.3(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1(1H，d，J＝2Hz)，5.15-5.55
(2H，m)，6.95-7.15(3H，m)，7.2-7.4(3H，m)，
7.60-7.75(1H，m) 8.5-8.6(2H，m).
按欧洲专利申请公开号201351A2中实施例6所述，可以制备起始的
醛。
实施例5
在氩气氛下，将3-吡啶甲醛(0.365ml)和对甲苯磺酸(1.08g)加至
4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯
酸(0.393g)在乙腈(8ml)中的溶液。混合物加热回流4小时，然后使其
冷矗尤胍宜嵋阴?10ml)，混合物用1M氢氧化钠溶液(50ml)萃取。合
并萃取液，用乙酸酸化至pH4，并用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。合并有机
萃取液干燥(MgSo4)并浓缩得到油状物，该油状物通过闪柱色谱法纯化，
用甲醇/二氯甲烷91∶10至1∶5 v/v)洗脱得到4(Z)-6-〔2，4，5-顺式)-
2，4-双(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸的油状物(0.231f)；
NMR：1.6-1.9(2H，m)，2.3-2.7(5H，m)，
4.1-4.35(2H，m)，5.2-5.55(3H，m)，5.8(1H，8)，7.3-7.4(2H，m)，
7.9-8.0(1H，m)，8.5-8.85(4H，m).
实施例6-16
使用与实施例5所述的类似方法，不同之处是用式R4·CHO的合适
醛代替3-吡啶甲醛，得到收率为14-86％的下列式III(A＝1，2-亚乙基)酸
的油状物：
实施例 R4 1H NMR(ppm)
6 (CH3)3CH-
1.0(9H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，
3.85-3.95(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.35(1H，s)，
5.0-5.5(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，
7.7-7.75(1H，m)，8.5-8.6(2H，m).
7 3-Py.O.C(CH3)2-
1.4(3H，s)，1.43(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，
2.2-2.6(5H，m)，3.95-4.3(2H，m)，4.8(1H，s)，
5.1-5.55(3H，m)，7.2-7.7(4H，m)，
8.3-8.6(4H，m).
实施例 R4 1H NMR(ppm)
8 4CN-Ph
1.45-2.6(7H，m)，4.05-4.25(2H，m)，
5.15-5.45(3H，m)，5.9(1H，s)，
7.35-7.45(1H，m)，7.7-7.9(5H，m)，
8.5-8.6(2H，m).
9 2CN-Ph
1.5-2.7(7H，m)，4.14.3(2H，m)，
5.15-5.5(3H，m)，6.0(1H，s)，
7.35-7.95(6H，m)，8.45-8.6(2H，m).
10 3Br-PhO.C(CH3)2-
1.38(3H，s)，1.42(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，
2.2-2.6(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，
4.75(1H，s)，5.1-5.55(3H，m)，
6.9-7.75(6H，m)，8.5-8.6(2H，m).
11 4Br-PhO.C(CH3)2-
1.37(3H，s)，1.4(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，
3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，
5.05-5.5(3H，m)，6.9-7.7(6H，m)，
8.5-8.6(2H，m).
12 4F-PhO.C(CH3)2-
1.35(3H，s)，1.4(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，
2.2-2.6(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，
5.05-5.5(3H，m)，6.85-7.05(4H，m)，
7.3-7.7(2H，m)，8.5-8.6(2H，m).
13 3F-PhO.C(CH3)2-
1.38(3H，s)，1.42(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，
2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，
4.8(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.75-6.85(3H，m)，
7.15-7.75(3H，m)，8.5-8.6(2H，m).
实施例 R4 1H NMR(ppm)
14 PhCH2.C(CH3)2-
1.0(6H，s)，1.55-1.75(2H，m)，
2.25-2.55(5H，m)，2.75(2H，s)，
3.85-4.2(2H，m)，4.3(1H，s)，
5.0-5.5(3H，m)，7.1-7.75(7H，m)，
8.5-8.6(2H，m).
15 4CN-PhO.C(CH3)2-
1.43(3H，s)，1.46(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，
2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，
4.8(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，7.1-7.75(6H，m)，
8.5-8.6(2H，m).
16 2NO2-Ph.CH-CH-
1.6-1.85(2H，m)，2.2-2.9(5H，m)，
4.05-4.3(2H，m)，5.15-5.5(4H，m)，
6.25-6.35(1H，m)，7.3-8.0(7H，m)，
8.5-8.6(2H，m).
〔注：Py＝吡啶基，Ph＝苯基，如指明的选择性取代〕
用于实施例7的起始的醛2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛可以按下列
方法制备：
(i)在30分钟内，将3-羟吡啶(4.75g)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四
氢-2(1H)-噻啶酮(DMPU)(10ml)滴加至搅拌着的并用冰冷却的氢化钠
(50％w/w分散于矿物油中，2.4g)在DMPU(40ml)中的悬浮液中。混合物加
热至50 ℃，得到透明的溶液，再冷却至4℃。然后加入2-溴-2-甲基
丙酸乙酯(4.38ml)和碘化钾(100mg)，混合物在室温搅拌16小时，将混合
物倒入水(500ml)中，并用乙醚(3×50ml)萃取。合并萃取液用水(2×
25ml)，饱和食盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过闪柱色谱法
纯化，用乙醚/己烷(1∶1 v/v)洗脱得到2-甲基-2-(3-吡啶氧基)
丙酸
乙酯(A)耐该饔妥次?34％)；
NMR：
1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.61(6H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，7.19
(2H，m)，8.27(2H，m).
(ii)在氩气氛下，于-70℃，将1.5M的氢化二异丁基铝在甲苯
(21ml)中的溶液滴加至A(2.09g)在甲苯(75ml)中的搅拌溶液中，待滴加
完毕后继续搅拌5分钟，然后加入10％v/v甲醇在甲苯中的溶液(15ml)。
得到的该混合物加至水(300ml)中，剧烈搅拌30分钟，再通过硅藻土过
滤。分离有机相，水相用氯化钠饱和，然后用醚(2×100ml)萃取。合并
有机相用饱和食盐水(3×100ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。残余
物通过MPLC(中压液相色谱)纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1 v/v)洗脱，
得到2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛的透明油状物(56％)；
NMR：1.46(6H，S)，7.20(2H，m)，8.3192H，m)，9.34(1H，S)。
用于实施例10的起始醛，2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛按下列方法制
备：
(i)在氩气氛下，于0℃，将二氯乙酸甲酯(77.18g，0.54摩尔)在
无水乙醚(50ml)中的溶液以不使温度超过15℃的速率加至搅拌着的碘化
甲基镁〔从镁屑(32.8g，1.35摩尔)和碘甲烷(84.1ml，1.35摩尔)制备〕
在无水乙醚(750ml)中的溶液。混合物在25℃搅拌30分钟然后冷却至0
℃，加入水(100ml)，该混合物用浓盐酸酸化至pH4。分离有机相，并用
乙醚(3×100ml)萃取水相，合并有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。残余的
油状物进行减压蒸馏得到1，1-二氯-2-羟基-2-甲基丙烷(A)(57.81g)
的油状物；b.p.48-50℃/20mmHg；
NMR：1.45(6H，S)，2.15(1H，brs)和5.56(1H，s)。
(ii)将十六烷基三甲基溴化铵(0.28g，0.77毫摩尔)加至间溴酚
(6.66g，38.5毫摩尔)在3.85M氢氧化钠溶液(10ml)中的溶液里，再加
入A(1.37g，9.6毫摩尔)在乙醚(20ml)中的溶液。在氩气氛下将混合物
搅拌18小时，然后用乙醚(50ml)稀释，用2M氢氧化钠水溶液(4×30ml)
萃取，除去未反应的酚。合并水相萃取液，用乙醚(50ml)萃取，有机相
用2M氢氧化钠水溶液(20ml)洗涤，再用水(50ml)洗涤。合并有机相，干
燥(MgSO4)，浓缩并通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶10 v/v)
洗脱得到2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛(0.89g)的油状物；
NMR：1.45(6H，s)，6.75-7.20(4H，m)，9.8(1H，s)。
使用与所述用于制备2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛的类似方法，但
从合适的取代苯酚开始，得到下列用于实施例11，12，13和15的醛：
2-(4-溴苯氧基1-2-甲基丙醛；
NMR：1.4(6H，s)，6.7-7.4(4H，m)，9.8(1H，s)；
2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙醛；
NMR：1.4(6H，s)，6.8-7.0(4H，m)，9.8(1H，s)；
2-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙醛；
NMR：1.45(6H，s)，6.55-7.3(4H，m)，9.8(1H，s)；和
2-(4-氰苯氧基)-2-甲基丙醛；
NMR：1.5(6H，s)，6.85-7.6(4H，m)，9.75(1H，s)。
通过HK Diefl和KC Brannock，Tetrahedron Letters，1973，14，
1273叙述的方法，制备用于实施例14的起始醛。
实施例17
用与实施例1龅睦嗨品椒ǎ煌κ谴?-〔(4，5-顺式)-2，
2-二甲基-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕乙醛开始，得到4(Z)-6-
〔2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基)己烯酸的油状
物，放置后固化，收率7％；m.p.167-169℃(从乙酸乙酯/石油醚中重结
晶后测得)；
NMR：
1.42(3H，s)，1.49(3H，s)，1.7-2.5(7H，m)，3.66(1H，d，J＝12Hz)，
4.12(1H，d，J＝12Hz)，5.1-5.42(3H，m)，7.30(2H，d)，8.52(2H，d).
用与实施例1所述的类似方法得到上述起始物料油状物，收率50％；
NMR：
1.5(3H，s)，1.55(3H，s)，2.0-2.3(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.0
(1H，m)，3.8(1H，dd，J＝12Hz，1.5Hz)，4.3(1H，dm，J＝12Hz)，5.2
(1H，d，J＝3Hz)，7.25(2H，d)，8.6(2H，d)，9.62(1H，s)；
使用与E.Wenkert等“J.Org.(Chem.，1983，48，5006”叙述的类似方
法，从3-(4-吡啶基)-3-氧代-丙酸甲酯开始制备。
类似于实施例1得到下列中间体油状物。并且不需进一步纯化即可
使用：
(i)甲基-2-异烟酰基-4-戊烯酸酯，收率65％。
(ii)2-烯丙基-1-(4-吡啶基)-1，3-丙二醇，收率77％。
(iii )5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷(4，5-顺
式和反式异构体的混合物)，收率44％。
实施例18
用类似于实施例5所述的方法，但从4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(4-
吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸和2-氯苯甲醛起始，得到
4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(2-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷
-5-基)己烯酸的油状物，收率21％；
NMR：1.6-2.7(7H，m)，3.59
(1H，d，J＝10.7Hz)，4.35(1H，dd，J＝10.7Hz，4.8Hz)，4.6(1H，d，J＝10.7Hz)，
5.18-5.5(2H，m)，5.98(1H，s)，7.2-7.8(6H，m)and 8.63(2H，br s).
实施例19-29
用类似于实施例5所述的方法，不同之处是以合适的式R4·CHO醛
代替3-吡啶甲醛，得到下列式III(A3为1，2-亚乙基)的酸。
实施例 R4 1H NMR(ppm)
19 4NO2-Ph
1.5-2.6(7H，m)，4.1-4.3(2H，m)，
5.15-5.5(3H，m)，5.95(1H，s)，
7.35-8.6(8H，m).
20 2，4-Cl2-Ph
1.5-2.5(7H，m)，4.05-4.25(2H，m)，
5.15-5.45(3H，m)，6.05(1H，s)，
7.35-7.85(5H，m)，8.45-8.55(2H，m)，
21 3，4-Cl2-Ph
1.6-2.65(7H，m)，4.05-4.3(2H，m)，
5.2-5.5(3H，m)，5.7(1H，s)，
7.3-7.8(5H，m)，8.5-8.65(2H，m).
22 2-Cl-5-NO2-Ph
1.7-2.7(7H，m)，4.15-4.4(2H，m)，
5.2-5.55(3H，m)，6.05(1H，s)，
7.3-8.7(7H，m).
23 3Br-PhC2C(CH3)2-
1.0(6H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.3-
2.8(7H，m)，3.8-4.2(2H，m)，
4.25(1H，s)，4.95-5.5(3H，m)，7.05-
7.4(5H，m)，7.65-7.7(1H，m)，8.5-
8.6(2H，m).
实施例 R4 1H NMR(ppm)
24 3，4-Cl2-PhO.C(CH3)2-
1.38(3H，s)，1.4(3H，s)，1.6-
1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.95-
4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-
5.5(3H，m)，6.9-7.75(5H，m)，
8.5-8.6(2H，m).
25 4F-PhCH2C(CH3)2-
1.0(6H，s)，1.55-1.75(2H，m)，2.2-
2.55(5H，m)，2.7(2H，s)，3.8-
4.2(2H，m)，4.3(1H，s)，4.95-
5.5(3H，m)，6.9-7.75(6H，m)，8.5-
8.65(2H，m).
26 4NO2-PhO.C(CH3)2-
1.45(6H，s)，1.8-2.5(7H，m)，3.95-
4.1(2H，m)，4.9(1H，s)，5.05-5.5
(3H，m)，7.2-7.7(4H，m)，8.1-
8.2(2H，m)，8.45-8.5(2H，m).
27 2F-PhO.C(CH3)2-
1.38(3H，s)，1.42(3H，s)，1.55-1.8
(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.3
(2H，m)，4.85(1H，s)，5.1-5.5
(3H，m)，6.95-7.7(6H，m)，8.45-8.6
(2H，m).
实施例 R4 1H NMR(ppm)
28 3，4-F2-PhO.C(CH3)2-
1.35(3H，s)，1.38(3H，s)，1.55-1.8
(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.25
(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-5.5
(3H，m)，6.7-7.75(5H，m)，8.5-8.6
(2H，m).
29 4CF2-Ph
1.6-2.65(7H，m)，4.15-4.35(2H，m)，
5.2-5.5(3H，m)，5.78(1H，s)，7.3-
7.8(6H，m)，8.5-8.7(2H，m).
使用类似于R Subramanian，“Chem.和Ind.，1978 731页”叙述的
用于制备2，2-二甲基-3苯基丙醛的方法，但从合适的取代苄基囟化物开
始，得到用于实施例23和25的醛：
3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙醛；
NMR：1.05(6H，s)，2.75(2H，s)，7.0-7.4(4H，m)，9.55(1H，s)；
3-(4-氟苯基)-2，2-二甲基丙醛；
NMR：1.05(6H，s)，2.75(2H，s)，6.9-7.1(4H，m)，9.55(1H，s)；
使用类似于用于制备2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛所述的方法，但
从合适的取代酚起始，得到下列用于实施例24，27和28的醛：
2-(3，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙醛；
NMR：1.45(6H，s)，6.7-7.35(3H，m)，9.75(1H，s)；
2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙醛；
NMR：1.4(6H，s)，6.9-7.15(4H，m)，9.85(1H，s)。
2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙醛；
NMR：1.4(6H，s)，6.55-7.1(3H，m)，9.8(1H，s)
用于实施例26的起始醛2-(4-硝基苯氧基)-2-甲基丙醛，可以使用
类似于用于制备2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛所述的方法，不同之处是
用4-硝基酚代替3-羟基吡啶来制备；
NMR：1.55(6H，s)，6.9(2H，d，J＝7Hz)，8.15(2H，d，J＝7Hz)，9.8(1H，s)
实施例30
将对甲苯磺酸(0.33g)加至4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-
1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(0.482g)在乙腈(15ml)中的溶液里，
混合物搅拌30分钟。加入2-苯氧基乙醛二乙基缩醛(1.04g)并将混合物
于90℃加热15小时，然后使其冷却并浓缩。将含有所需产物酸及其酯的
油状物溶于甲醇(6ml)，加入2M氢氧化钠水溶液(3ml)，混合物搅拌1小
时。加入乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)，混合物用乙酸酸化并用乙酸乙酯
(4×25ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩。所得的油状
物通过闪柱色谱法纯化，开始用二氯甲烷并增加至甲醇/二氯甲烷
(7∶93 v/v)洗脱，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-苯氧基甲基-4-(3-
吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基)己烯酸(0.146g)的油状物；
NMR：1.65-1.85(2H，m)，2.2-
2.6(5H，m)，4.0-4.25(4H，m)，5.1-5.45(4H，m)，6.9-7.45(6H，m)，7.75-
7.8(1H，m)and 8.5-8.6(2H，m).
起始原料2-苯氧基乙醛二乙基缩醛是按下列方法得到：
在5℃，将氢化钠(分散于矿物油中的55％悬浮液5.83g)加至苯酚
(12.5g)在DMPU(25ml)中的溶液，混合物搅拌30分钟。加入溴乙醛二乙
基缩醛(10.05ml)，混合物在110℃加热5小时，然后使其冷却。混合物
于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配，分离有机相，依次用2M氢
氧化钠水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤。合并水溶液部分，再用乙酸
乙酯(100ml)萃取，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩。所得的油
状物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶10 v/v)洗脱，得到2-
苯氧基乙醛二乙基缩醛(9.43g)的油状物。
NMR：1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，3.6-
3.85(4H，m)，4.05(2H，d，J＝6.0Hz)，4.85(1H，t，J＝6.0Hz)，6.9-
7.35(5H，m).
实施例31
将对甲苯磺酸(0.358g)加至4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-
1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(0.522g)在乙腈(12ml)中的溶液里，
混合物搅拌30分钟，再加入2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙醛(1.02g)
在乙腈(5ml)中的溶液，然后加入原甲酸三甲酯(0.21ml)。混合物在氩
气氛下加热回流3小时。为实现完全酯化，加入甲醇(1ml)并将该溶液
再加热回流2小时。使反应混合物冷却，并于1M氢氧化钠水溶液(2ml)
和乙酸乙酯(25ml)之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。残余
油状物通过闪柱色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶100至1∶20 v/v)洗
脱，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-(3，4-二氟苯氧基)
乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯(0.333g)油状物；
NMR：
1.37(3H，s)，1.40(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-
2.6(5H，m)，3.65(3H，s)，3.9-4.3(2H，m)，4.75(1H，s)，
5.05-5.5(3H，m)，6.7-7.7(5H，m)，8.5-8.6(2H，m).
实施例32
4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕
己烯酸(0.500g)，2-甲基-2-丙氧基丙醛(2.13g)和对甲苯磺酸一水
合物(0.342g)的混合物搅拌18小时。加入0.2M氢氧化钠溶液(20ml)，混
合物用乙醚(2×10ml)洗涤，用乙酸酸化至pH5，然后用乙醚萃取(3×
25ml)。合并乙醚萃取液，用水(2×10ml)和饱和氯化钠溶液(10ml)洗
涤，干燥(MgSO4)。浓缩有机萃取液得到棕色油状物，该油状物通过中
压液相色谱法(MPLC)纯化，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(80∶20∶1 v/v)洗
脱，得到透明的油状物，再用乙醚研制得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-
2-(1-甲基-1-丙氧基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯
酸0.25水合物(0.053g)固体物，m.p.116-118℃；
NMR(200MHz，d DMSO)：
0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.18(3H，s)，1.20(3H，s)，1.42(3H，m)，1.84(1H，m)，
2.14(4H，m)，2.35(1H，m)，3.40(2H，t，J＝6Hz)，3.94(2H，m)，4.65(1H，s)，
5.15(1H，d，J＝2Hz)，5.18(1H，m)，5.34(1H，m)，7.38(1H，m)，7.68(1H，dm，
J＝7Hz)，8.49(2H，m)；
微量分析：C21H31NO5·0.25H2O
理论值：C，66.0；H，8.3；N，3.7％
实测值：C，65.8；H，8.3；N，3.7％
该起始醛可以按在欧洲专利申请公开号201351A2中实施例7叙述的
方法制备。
实施例33
使用类似于实施例5所述的方法，不同之处是用环己烷甲醛代替3-
吡啶甲醛，并在只有1.1当量的对甲苯磺酸一水合物存在下于室温进行
反应，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-环己基-4-(3-吡啶基)-1，3-二
噁烷-5-基〕己烯酸水合物的白色固体(收率47％)，m.p.121-125℃；
NMR(200MHz，CDCl3)：
1.22(5H，m)，1.74(8H，m)，2.29(4H，m)，2.44(1H，m)，3.89(1H，d，J＝11Hz)，
4.12(1H，d，J＝11Hz)，4.51(1H，d，J＝4Hz)，5.00(1H，d，J＝1.5Hz)，
5.22(1H，m)，5.38(1H，m)，7.33(1H，m)，7.72(1H，d，J＝7Hz)，8.53(2H，m)；
微量分析：C21H29NO4·1H2O
理论值：C，66.8；H，8.2；N，3.7％
实测值：C，67.2；H，8.1；N，3.7％；
实施例34
将1M氢氧化钠溶液(6.28ml)加至搅拌中的4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)
-4-(3-吡啶基)-2-三氟甲基-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯(A)
(563mg)在甲醇(10ml)中的溶液里。两小时后加入水(40ml)，混合物用
乙醚(2×20ml)洗涤，用乙酸酸化至pH5，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃
取。合并有机萃取液，用水(20ml)和饱和氯化钠溶液(2×20ml)洗涤，
然后干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂得到油状物，再通过MPLC纯化，用乙
酸乙酯/甲醇/乙酸(95∶5∶1 v/v)洗脱，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)
-4-(3-吡啶基)-2-三氟甲基-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸-乙酸酯加
合物的油状物(587mg)；
NMR：(200MHz，CDCl3)
1.71(1H，m)，1.83(1H，m)，2.10(3H，s)，2.30(4H，m)，2.51(1H，m)，
4.05(1H，dm，J＝11Hz)，4.30(1H，d，J＝11Hz)，5.12(1H，q，J＝3Hz)，
5.20(1H，d，J＝2Hz)，5.22(1H，m)，5.46(1H，m)，7.42(1H，m)，
7.80(1H，d，J＝7Hz)，8.59(2H，b)；
微量分析：C16H18NO4F3·1CH2COOH
理论值：C，53.5；H，5.4；N，3.5％；
实测值；C，53.3；H，5.6；N，3.4％；
必需的起始物A按下列方法制备：
(i) 将1M盐酸(10ml)加至4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，
3-二噁烷-顺式-5-基)己烯酸(1.42g)在THF(15ml)中的溶液里，混
合物搅拌2小时。加入水(40ml)，用2M氢氧化钠溶液将pH调至12，混合
物用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤，用乙酸酸化至pH5，然后加入固体氯化钠
达到饱和，该含水的混合物用乙酸乙酯(12×50ml)萃取，合并萃取液
并干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂得到4(Z)-赤型-8-羟基-7-羟甲基-8
-(3-吡啶基)-4-辛烯酸(B)的棕色油状物(1.114g)；不用进一步纯化即
可使用。为表征的目的，可以将样品通过闪色谱法纯化，用甲醇/二氯
甲烷(1∶5 v/v)；洗脱；
NMR(200MHz，CDCl3)：1.91(3H，m)，2.23(5H，m)，3.59(2H，m)，
5.02(1H，m)，5.35(3H，m)，7.30(1H，m)，7.76(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝4
1Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz)。
(ii)将对甲苯磺酸一水合物加至B(1.114g)在甲醇(25ml)中的溶液
里；将混合物搅拌3小时。加入三乙胺(0.83ml)，将混合物浓缩，减小
体积，加入饱和氯化钠溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。
合并有机物层，用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除
去溶剂，残余油状物通过MPLC纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶12 v/v)洗脱
得到4(Z)-赤型-8-羟基-7-羟甲基-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸甲酯(C)
的油状物(1.044g)；
NMR(250MHz，CDCl3)：1.82(2H，m)，2.16(1H，m)，
2.44(4H，m)，4.91(2H，b)，3.67(3H，s)，3.81(2H，d，J＝3Hz)，5.20(1H，d，
J＝2Hz)，5.30(2H，m)，7.33(1H，m)，7.79(1H琺)，8.51(1H，m)，8.61(1H，m).
(iii)于10分钟内，将甲磺酰氯(0.32ml)在二氯甲烷(2.0ml)中的
溶液加至搅拌着的C(995mg)和三乙胺(0.59ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶
液里。混合物再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(50ml)稀释。稀释后的混
合物用水(2×15ml)和饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸
发除去溶剂得到油状物，再通过MPLC纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶32 v/
v)洗脱得到4(Z)-赤型-8-羟基-7-(甲磺酰氧基甲基)-8-(3-吡啶基)-
4-辛烯酸甲酯(D)的无色油状物(886mg)；
NMR(250MHz，CDCl3)：
2.24(8H，m)，
3.01(3H，s)，3.68(3H，s)，4.10(1H，m)，4.31(1H，m)，5.02(1H，d，J＝2H)，
5.38(2H，m)，7.34(1H，m)，
7.77(1H，d，J＝7Hz)，8.57(2H，m).
(iv)将无水碳酸钾(994mg)和三氟乙醛水合物(1.13g)加至
D(857mg)在无水THF(10ml)中的溶液里。混合物于室温搅拌5分钟，再
于60℃搅拌5小时，用乙酸乙酯(75ml)稀释混合物，用水(25ml)洗涤，
接着用饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤。有机物相进行干燥(MgSO4)，蒸发除
去溶剂，残余的油状物通过MPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(7∶3 v/v)洗
脱，首先得到4(Z)-6-〔2，4-反式，4，5-顺式)-4-(3-吡啶基)-2-三氟
甲基-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯的无色油状物(137mg)；
NMR(250MHz，CDCl3)：1.66
(1H，m)，2.02(1H，m)，2.29(4H，m)，2.43(1H，m)，3.66(3H，s)，3.96(1H，dd，
J＝11，2Hz)，4.36(1H，dm，J＝11Hz)，5.20(1H，m)，5.30(1H，q，J＝6H，)，
5.42(1H，m)，5.48(1H，d，J＝2Hz)，7.35(1H，m)，7.71(1H，m)，8.59(2H，m)，
然后得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-4-(3-吡啶基)-2-三氟甲基-1，
3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯(A)的无色油状物(578mg)；
NMR(250MHz，CDCl3)：
1.60(1H，m)，1.81(1H，m)，2.30(4H，m)，2.55(1H，m)，3.66(3H，s)，
4.04(1H，dm，J＝11Hz)，4.29(1H，d，J＝11Hz)，5.12(1H，q，J＝3Hz)，5.19(1H，d，
J＝2Hz)，5.22(1H，m)，5.45(1H，m)，7.38(1H，m)，7.74(1H，m)，8.58(2H，m).
实施例35-39
使用类似于实例5所述的方法，不同之处是用合适的式R4·CHO醛
代替3-吡啶甲醛，得到下列式III的酸(A＝1，2-亚乙基)。
实施例 R4 1H NMR(ppm)
35 3NO2-PhO.C(CH3)2-
1.45(3H，s)，1.47(3H，s)，1.55-
1.8(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，
3.95-4.3(2H，m)，4.8(1H，s)，5.1-
5.55(3H，m)，7.3-8.0(6H，m)，8.5-
8.6(2H，m).
36 2NO2-PhO.C(CH3)2-
1.45(6H，s)，1.5-1.8(2H，m)，
2.15-2.5(5H，m)，3.9-4.2(2H，m)，
4.85(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，7.1-
7.8(6H，m)，8.4-8.6(2H，m).
37 2，4-Cl-PhO.C(CH3)2-
1.46(3H，s)，1.48(3H，s)，1.55-
1.8(2H，m)，2.15-2.55(5H，m)，
3.95-4.25(2H，m)，4.95(1H，s)，
5.1-5.55(3H，m)，7.1-7.65(5H，m)，
8.45-8.65(2H，m).
38 4NO2-PhCH2C(CH3)2
1.0(3H，s)，1.02(3H，s)，1.5-
1.75(2H，m)，2.25-2.6(5H，m)，
2.85(2H，s)，3.8-4.2(2H，m)，4.3
(1H，s)，5.0-5.55(3H，m)，7.25-
8.1(6H，m)，8.5-8.65(2H，m).
实施例 R4 1H NMR(ppm)
39 3NO2-PhCH2(CH3)2-
1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，1.5-
1.75(2H，m)，2.25-2.6(5H，m)，
2.85(2H，s)，3.85-4.25(2H，m)，
8.3(1H，s)，5.0-5.55(3H，m)，
7.35-8.1(6H，m)，8.5-
8.65(2H，m).
使用类似于用于制备2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛所述的方法，但
从合适的取代酚起始，得到用于实施例35，36和37的下列醛：
2-(3-硝基苯氧基)-2-甲基丙醛；
NMR：1.5(6H，s)，7.15-7.95(4H，m)，9.85(1H，s)；
2-(2-硝基苯氧基)-2-甲基丙醛；
NMR：1.5(6H，s)，6.9-7.8(4H，m)，9.85(1H，s)；
2-(2，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙醛；
NMR：1.45(6H，s)，6.8-7.4(3H，m)，9.85(1H，s)。
使用类似于R Subramanian“Chem.andInd.，1978，731页”叙述
的用于制备2，2-二甲基-3-苯基丙醛的方法，但从合适的取代的苄基卤
化物起始，得到用于实施例38和39的下列醛：
3-(4-硝基苯基)-2，2-二甲基丙醛；
NMR：1.1(6H，s)，2.9(2H，s)，7.3(2H，d，J＝8Hz)，8.15(2H，d，J＝8Hz)，
9.55(1H，s)；
3-(3-硝基苯基)-2，2-二甲基丙醛；
NMR：1.1(6H，s)，2.9(2H，s)，7.45-8.15(4H，m)，9.6(1H，s)。
实施例40
使用类似于实施例5所述的方法，但从4(Z)-6-〔(4S，5R)-2，2-二
甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-S-基〕己烯酸和2-(4-溴苯氧基)-2-
甲基丙醛起始，得到4(Z)-6-〔(2S，4S，5R)-2-〔1-(4-溴苯氧基)-1-
甲基乙基〕-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸的油状物，具有
与实施例11中叙述的外消旋物基本相同的25〔α〕D-98.5(EtOH，
C0.48)和NMR。
起始的2，2-二甲基-1，3-二噁烷衍生物是按下列方法得到的：
(i)在氩气氛下，将1.53M丁基锂在己烷中的溶液(23.9ml)加至冷
却至-78℃的4S-(-)-异丙基-2-噁唑酮(4.68g)在无水THF(75ml)中
的溶液里。使混合物升温至-50℃，再搅拌30分钟。然后再将混合物重
新冷却至-78℃，滴加4-戊烯酰氯(4.33g)在无水THF(10ml)中的溶液。
加完后，混合物在-78℃搅拌30分钟，然后使其升温至-20℃。加入饱
和氯化铵水溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机
物相，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯
/己烷(20∶80 v/v)洗脱，得到(4S)-4-异丙基-3-(4-戊烯酰基)噁唑
烷-2-酮(A)(6.34g)的油状物；
NMR：0.85-
0.95(6H，m)，2.3-2.5(3H，m)，2.9-3.2(2H，m)，4.15-4.5(3H，m)，4.95-
5.15(2H，m)，5.75-6.0(1H，m).
(ii)在氩气氛下，将1M dibutylboron triflate在二氯甲烷
(32.7ml)中的溶液加至冷却至5℃的A(6.28g)在无水二氯甲烷(110ml)
中的溶液里，再加入二异丙基乙基胺(6.25ml)。反应混合物在5℃搅拌
30分钟，然后冷却至-78℃，滴加3-吡啶甲醛(3.1ml)。混合物在
-78℃搅拌30分钟，然后用30分钟使其升温至-50℃。除去冷却浴，反
应混合物在室温搅拌2小时。混合物冷却至5℃，加入过氧化氢
(11.5ml，30％w/v水溶液)。混合物搅拌30分钟，然后倾入水(50ml)
中，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)并蒸
发。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1 v/v，梯度增
加至100％乙酸乙酯)洗脱，得到(4S)-(3-〔(2S)-2-〔(1S-1-羟基-1-(
3-吡啶基)甲基〕戊烯-4-酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(B)固体物，
m.p.112-113℃(从甲苯中重结晶后测得)；25〔α〕D＝+136.0(EtOH，C
0.311)；
NMR：
0.85(6H，dd，J＝7Hz)，2.15-2.7(4H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.3-4.55(2H，m)，
4.95-5.1(3H，m)，5.65-5.9(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.75-7.85(1H，m)，
8.5-8.65(2H，m).
(iii)将30％(重量)甲醇钠在甲醇中的溶液(3.65ml)加至冷却至
5℃的B(5.76g)在甲醇(40ml)中的溶液里。混合物搅拌15分钟，然后加
入饱和氯化铵水溶液(10ml)和乙醚(50ml)。加入足够的水使任何沉淀的
无机物溶解，混合物用乙醚(3×50ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)
并蒸发。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到(2S)-2-
〔(1S)-1-羟基-1-(3-吡啶基)甲基〕戊烯-4-酸甲酯(C)(3.245g)的
油状物；
NMR：
2.3-2.6(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.6(3H，s)，4.95-5.1(3H，m)，
5.65-5.85(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.7-7.75(1H，m)，8.45-8.6(2H，m).
(iv)将C(3.88g)在THF(10ml)中的溶液，以维持温度低于10℃的速
率，滴加至冷却的氢化铝锂(767mg)在THF(50ml)中的悬浮液里。加完
后，混合物在5℃搅拌4小时，加入乙酸乙酯(20ml)，再加入饱和氯化
铵水溶液(10ml)和水(10ml)。混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并
萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙
酯，梯度增加至甲醇/乙酸乙酯(1∶9 v/v)洗脱，得到(1S，2R)-2-烯丙
基-1-(3-吡啶基)-1，3-丙二醇(D)(2.69g)的油状物：
NMR：
1.65-1.8(1H，m)，1.95-2.15(2H，m)，3.15-3.45(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，
4.75-5.O(3H，m)，5.25(1H，d，J＝7Hz)，5.6-5.85(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，
7.65-7.7(1H，m)，8.4-8.5(2H，m).
(v)将对甲苯磺酸一水合物(2.91g)加至D(2.68g)在2，2-二甲氧基
丙烷(15ml)中的溶液里，混合物搅拌18小时。加入三乙胺(10ml)，将混
合物于乙醚(50ml)和水(20ml)之间分配。有机物层进行干燥(MgSO4)并
蒸发。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1 v/v)洗
脱，得到(4S，5R)-5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷(E)
(2.39g)的油状物；
NMR：1.53(3H，s)，
1.55(3H，s)，1.6-1.75(1H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，3.85-
4.2(2H，m)，4.9-5.0(2H，m)，5.27(1H，d，J＝3Hz)，5.45-5.7(1H，m)，7.25-
7.35(1H，m)，7.65-7.7(1H，m)，(8.5-8.6(2H，m).
(vi)将臭氧通过冷却至-78℃的烯丙基化合物(E)(530mg)在甲醇
(30ml)中的溶液，直至变成蓝色为止。该混合物在加入二甲硫(1.6ml)
之前用氩气置换清洗，然后将混合物在室温搅拌8小时，真空浓缩并于
乙醚(50ml)和水(20ml)之间分配，有机物层干燥(MgSO4)并蒸发。残余
物通过闪柱色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷(5∶95 v/v)的混合物洗脱，
得到2-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕乙醛
(F)的油状物；
NMR：
1.53(3H，s)，1.55(3H，s)，2.15-2.4(2H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.8-
3.85(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，5.28(1H，d，J＝3Hz)，7.25-7.7(2H，m)，8.5-
8.6(2H，m)，9.6(1H，s).
〔注：通过加入(R)-(-)-2，2，2-三氟-1-((9-蒽基)乙醇，并由质子
NMR测定其旋光纯度＞99％，并观察到2.7-2.9(δ)区域显示4个双重峰
即2.77，2.71，2.82和2.85(1H，CH-CHO)〕
(vii)使用类似于实施例1第一部分所述的方法，将乙醛(F)转化
为4(Z)-6-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕
己烯酸，该产物具有与实施例1中所述的外消旋物基本相同的
25〔α〕D＝113.3(EtOH，C0.465)和NMR。
实施例41
本文阐述的药物剂量形式包括下列的片剂，胶囊，注射剂和气溶胶
配制剂，它们可以通过本制药领域熟知的常规方法得到，并适于人类治
疗或预防的用途：
(a)片剂I
mg/每片
化合物Z* 1.0
乳糖(欧洲药典) 93.25
Croscarmellose钠 4.0
玉米淀粉糊(5w/v含水糊状料) 0.75
硬脂酸镁 1.0
(b)片剂II
mg/每片
化合物Z* 50
乳糖(欧洲药典) 223.75
Croscarmellose钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v含水糊状料) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(c)片剂III
mg/每片
化合物Z* 100
乳糖(欧洲药典) 182.75
Croscarmellose钠 12.0
玉米淀粉糊(5％w/v含水糊状料) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(d)胶囊
mg/每片
化合物Z* 10
乳糖(欧洲药典) 488.5
硬脂酸镁 1.5
(e)注射剂I(50mg/ml)
化合物Z*(游离酸形式) 5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
0.1M盐酸(用于调节pH至7.6)
聚乙二醇400 4.5％w/v
注射用水 加至100％
(f)注射剂II(50mg/ml)
化合物Z*(游离酸形式) 1.0％w/v
磷酸钠(欧洲药典) 3.6％v/v
0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
注射用水 加至100％
(g)注射剂III(1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物Z*(游离酸形式) 0.1％w/v
磷酸钠(英国药典) 2.26％w/v
柠檬酸 0.38％w/v
聚乙二醇400 3.5％w/v
注射用水 加至100％
(h)气溶胶剂I
mg/ml
化合物Z* 10
三油酸脱水山梨醇酯 13.5
三氯氟甲烷 910.0
二氯二氟甲烷 490.0
(i)气溶胶剂II
mg/ml
化合物Z* 0.2
三油酸脱水山梨醇酯 0.27
三氯氟甲烷 70.0
二氯二氟甲烷 280.0
二氯四氟乙烷 1094.0
(j)气溶胶剂III
mg/ml
化合物Z* 2.5
三油酸脱水山梨醇酯 3.38
三氯氟甲烷 67.5
二氯二氟甲烷 1086.0
二氯四氟乙烷 191.6
(k)气溶胶剂IV
mg/ml
化合物Z* 2.5
大豆卵磷脂 2.7
三氯氟甲烷 67.5
二氯二氟甲烷 1086.0
二氯四氟乙烷 191.6
注：
*化合物Z是一种式I化合物或其盐，例如可以是上述任一个实施
例中叙述的一种化合物，尤其是如在实施例4，8，11或28中叙述的化合物。
组合物(a)-(c)的片剂可以通过常规方法包覆，如提供乙酸邻萃二
甲酸纤维素的涂覆层。气溶胶组合物(h)-(k)可以和标准的计量剂量的
气溶胶喷雾器一起使用，所述悬浮剂三油酸脱水山梨醇酯和大豆卵磷脂
可以用其他种悬浮剂代替，例如一油酸脱水山梨醇酯，倍半油酸脱水山
梨醇酯，多乙氧基醚80，油酸聚甘油酯或油酸。
反应图示1
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试剂：
(i)NaOEt/EtOH/烯丙基溴化物 (v)O3/CH2Cl2，然后Me2S或Ph3P
(ii)LiAlH4 or LiBH4/THF (vi)NaH/DMSO/BrCH2CH(OMe)2
(iii)p-Ts.OH/R1.CHO或R1.c(OMe)2 (vii)H+/H2O
(iv)Zn(BH4)2/Et2O [R＝(1-4C)烷基 如Me]
反应图示2
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试剂：
(i)B2H6；然后H2O2 (v)(i-Pr)2NLi/1，3-二噻烷/-78℃
(ii)氯铬酸吡啶鎓 /CH2Cl2；或DCCI/DMSO/吡啶/TFA
(iii)NaH4/EtOH (vi)(NB4)2Ce(NO3)6，0℃
(iv) p-TsCl/吡啶；NaI/Me2CO，加热
反应图示3
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试剂：
(i)戊烯酰氯 /BuLi/THF/-78℃
(ii)Bu2B.SO2CF3/(i-Pr)2NH.Et/吡啶甲醛 /CH2Cl2；H2O2/PH7
(iii)NaOR/ROH*[R＝(1-4C)烷基 如Me]
(iv)LiAlH4/THF (v)R1.CHO/对甲苯磺酸 (p-Ts.OH)
(vi)O3/CH2Cl2，然后Me2S或Ph3P
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