作为P2X7受体拮抗剂的苯甲酰胺和杂芳基酰胺 本发明涉及新的苯甲酰胺、杂芳基酰胺和反向酰胺(reverse amide)、所述化合物的制备方法、用于制备所述化合物的中间体、含有所述化合物的药物组合物及所述化合物在治疗中的用途。本发明的活性化合物可用于治疗诸如骨关节炎和类风湿性关节炎的炎性疾病、变应性变态反应、哮喘、COPD、癌、中风或心脏病发作中的再灌注或局部缺血、自身免疫疾病和其它疾病。该活性化合物也是P2X7受体的拮抗剂。
P2X7受体(以前称作P2Z受体)是一种配体门控离子通道，存在于各种细胞类型上，大部分是那些已知涉及炎性/免疫过程的细胞类型，具体地说，是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。P2X7受体被细胞外核苷酸，特别是三磷酸腺苷激活，导致白介素-1β(IL-1β)释放和巨细胞形成(巨噬细胞/小神经蚀质细胞)、脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)、细胞死亡和L-选择素脱落(淋巴细胞)。P2X7受体还位于抗原呈递细胞(APC)、角质化细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和肾小球膜细胞上。
在本技术领域，例如在国际专利申请WO 01/46200、WO 01/42194、WO01/44213、WO 99/29660、WO 00/61569、WO 99/29661、WO 99/29686、WO00/71529和WO 01/44170中，P2X7拮抗剂是已知的。
在诸如WO 97/22600、EP138,527、WO 00/71509、WO 98/28269、WO99/17777和WO 01 58883中已公开了P2X7抑制作用除外使用的苯甲酰胺类、杂芳基酰胺类和反向酰胺类。
发明概述
本发明涉及下式化合物：
其中，
A是-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；
X、Y和Z分别是＝(CR6)-、＝(CR7)-和＝(CR8)-；或＝N-、＝(CR7)-和＝(CR8)-；或＝(CR6)-、＝N-和＝(CR8)-；或＝(CR6)-、＝(CR7)-和＝N-；或＝N-、＝(CR7)-和＝N-；或＝(CR6)-、＝N-和＝N-；或＝N-、＝N-和＝(CR8)-；
R1是经氮原子连接的含有1-6个独立地选自-N＝、-N＜、-NH-、-O-和-S(O)n-的杂原子地(C1-C10)杂环基；其中所述的经氮原子连接的(C1-C10)杂环基被至少一个氧代基取代或所述杂原子之一是-S(O)n-，其中n＝1或2；其中所述的经氮原子连接的(C1-C10)杂环基还可以在能够承载其它取代基的任何碳原子上任选被每环1-3个R9基团取代，各个R9独立地选自合适的取代基，例如，氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C1-C4)烷基、任选被1-3个氟取代的(C1-C4)烷基、任选被1-3个氟取代的(C1-C4)烷氧基、HO2C-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、R4R5N(O2S)-、(C1-C4)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C4)烷基-O2S-[(C1-C4)烷基-N]-、R4R5N(C＝O)-、R4R5N(CH2)t-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-；其中所述的经氮原子连接的(C1-C10)杂环基还可以在能够承载其它取代基的任何环氮原子上任选被每环1-2个R10基团取代，各个R10独立地选自合适的取代基，例如，氢、任选被1-3个氟取代的(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷基-(C＝O)、(C1-C4)烷基-(O2S)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基；其中，在所述R9和R10取代基的任何位置上的上述各(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基可以在任何环碳原子上任选被每环1-3个合适基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；
n是0-2的整数；
q是1或2的整数；
s是1-3的整数；
t是0-3的整数；
R2是氯、溴、(C1-C4)烷基、-CF3或-CN；
R3选自：(C4-C10)烷基、(C3-C12)环烷基-(CR11R12)s-、(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-、(C1-C10)杂环基-(CR11R12)s-和(C1-C10)杂芳基-(CR11R12)s-；其中所述(C4-C10)烷基可任选被1-3个合适取代基独立地取代，所述取代基选自，例如，卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-；其中所述R3基团成员(C1-C10)杂环基-(CR11R12)s-和(C1-C10)杂芳基-(CR11R12)s-各自含有1-3个独立地选自-O-和-S(O)n-的杂原子；其中所述R3基团成员(C3-C12)环烷基-(CR11R12)s-、(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-、(C1-C10)杂环基-(CR11R12)s-和(C1-C10)杂芳基-(CR11R12)s-各自可以在能够承载其它独立的合适取代基的任何碳原子上任选被每环1-4个诸如下述基团的合适取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、苄基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-；其中所述的R3基团成员(C3-C8)环烷基-(CR11R12)s-和(C1-C10)杂环基-(CR11R12)s-还可以任选被氧代基取代；其中在所述R3取代基的任何位置上的上述(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基可以在任何环碳原子上任选被每环1-3个独立的合适基团取代，所述基团选自，例如，卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；
R4和R5各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)环烷基，或R4和R5可任选与所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；
R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选被1-4个氯或氟取代的(C1-C6)烷基和任选被1-4个氯或氟取代的(C1-C6)烷氧基；
R11和R12各自独立地选自氢、氟、氰基、羟基、-CF3、CF3O-、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、苯基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基；其中所述(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、苯基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基可任选被1-3个独立地选自诸如下述基团的合适取代基取代：氯、氟、氰基、羟基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基或(C1-C4)烷基-(C＝O)-，
前提条件是，当所述R3是(C3-C12)环烷基-(CR11R12)s-，R1和R2各自是氢，并且s＝1或2时，所述(C3-C12)环烷基必须不是任选被取代的金刚烷基(adamantyl)；
或其可药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还涉及式I化合物的可药用酸加成盐。用于制备本发明的上述碱化合物的可药用酸加成盐的酸是那些形成无毒性酸加成盐(即，含有可药用阴离子的盐)的酸，所述可药用阴离子是，例如，氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根离子、硫酸根离子、酸式硫酸根离子、磷酸根离子、酸式磷酸根离子、乙酸根离子、乳酸根离子、柠檬酸根离子、酸式柠檬酸根离子、酒石酸根离子、酒石酸氢根离子、丁二酸根离子、马来酸根离子、延胡索酸根离子、葡萄糖酸根离子、糖二酸根离子、苯甲酸根离子、甲磺酸根离子、乙磺酸根离子、苯磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子和扑酸[即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]根离子。
本发明还涉及式I化合物的碱加成盐。可用作制备本身呈酸性的式I化合物的可药用碱加成盐的试剂的化学药品碱是那些与所述化合物形成无毒性碱加成盐的碱。所述无毒性碱加成盐包括，但不限于，衍生于诸如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙和镁)的可药用阳离子的盐、铵或诸如N-甲葡糖胺-(葡甲胺)的水溶性胺加成盐、低级链烷醇铵和其它可药用有机胺的碱加成盐。
本发明还包括含有式I化合物前药的药物组合物。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式I化合物能转化成前药。前药包括化合物，其中，氨基酸残基或通过肽共价连接的两个或多个(例如，2、3或4个)氨基酸残基的多肽链与式I化合物的游离氨基、羟基或羧基连接。氨基酸残基包括通常用3个字母符号表示的20种天然氨基酸，且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨素、异锁链赖氨素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括化合物，其中，碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链共价连接至式I的上述取代基上。
本发明还包括含有保护基团的式I化合物。本领域技术熟练人员知道，本发明化合物还可以使用某些保护基团制备，所述保护基团可用于提纯或贮藏并且能在对患者给药前除去。在“Protective Groups in OrganicChemistry”，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中公开了官能团的保护和脱保护。
本发明化合物包括式I化合物的所有立体异构体(例如，顺式和反式异构体)和所有旋光异构体(例如，R和S对映体)，以及外消旋体、非对映异构体和所述异构体的其它混合物。
本发明的化合物、盐和前药能以几种互变异构体，包括烯醇式和亚胺式、酮式和烯胺式，以及几何异构体及其混合物的形式存在。所有上述互变异构体都包括在本发明范围内。互变异构体以在溶液中的互变异构混合物的形式存在。当为固态时，通常是一种互变异构体占主导地位。尽管可以描述一种互变异构体，但本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。当R1是下式基团时，互变异构结构的一个实例是：
本领域技术人员知道，该基团也能画成其互变异构体
本发明还包括本发明的阻转异构体。阻转异构体是指能被分离成旋转受阻异构体的式I化合物。
本发明化合物可含有类烯烃双键。当存在所述双键时，本发明化合物以顺式和反式构型及其混合物的形式存在。
“合适取代基”是指在化学和药学上可接受的官能团，即，不会导致本发明化合物抑制活性无效的基团。所述合适取代基可由本领域技术人员按常规选择。合适取代基的说明性实例包括，但不限于，卤素、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、羟基、氧代基、巯基、烷硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、HO-(C＝O)-、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基等。本领域技术人员知道，许多取代基可以被其它取代基取代。
本发明所用术语“螺”是指两个基团、取代基等之间的连接，其中，该连接能用下式来描述：
本发明所用术语“烷基”以及本发明中其它基团(例如，烷氧基)中的烷基部分可以是直链或支链(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)；并任选被1-3个上文定义的诸如下述基团的合适取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。本发明术语“所述各烷基”是指在诸如烷氧基、烯基或烷基氨基的基团中的任何上述烷基部分。优选的烷基包括(C1-C4)烷基，最优选甲基和乙基。
本发明使用的术语“环烷基”是指单环、双环或三环碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、
环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基和双环[5.2.0]壬基等)；其任选含有1或2个双键，并任选被1-3个上文定义的诸如下述基团的合适取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
本发明使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘或氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。
本发明使用的术语“卤代烷基”是指被1个或多个卤素取代的上述烷基，包括，但不限于，氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2，2，2-三氯乙基等；其任选被1-3个诸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的上文定义的合适取代基取代。
本发明使用的术语“烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链不饱和基团，包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基等；其任选被1-3个诸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的上文定义的合适取代基取代。
本发明使用的术语“(C2-C6)炔基”是指具有一个三键的直链或支链烃基，包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基等；其任选被1-3个诸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的上文定义的合适取代基取代。
本发明使用的术语“羰基”或“(C＝O)”(如同在诸如烷基羰基、烷基-(C＝O)-或烷氧基羰基的术语中所使用的一样)是指与诸如烷基或氨基(即，形成酰氨基)的其他基团的连接基＞C＝O。烷氧基羰基氨基(即，烷氧基(C＝O)-NH-)指氨基甲酸烷基酯基团。本发明中，羰基还等同于定义为(C＝O)。烷基羰基氨基是指诸如乙酰胺的基团。
本发明使用的术语“氧代”是指双键氧(＝O)基团，其中，键合对象为碳原子。该基团还可被看作是羰基。
本发明使用的术语“(C1-C4)烷基-O2S-[(C1-C4)-烷基-N]-”是指下式基团：
本发明使用的术语“芳基”是指诸如苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基等芳族基团；其任选被1-3个上文定义的诸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的合适取代基取代。
本发明使用的术语“杂芳基”是指在环上通常具有一个选自O、S和N的杂原子的芳香杂环基。除了所述杂原子外，该芳基还可在环上任选具有最多4个N原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如，1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如，1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(例如，1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等；所述杂芳基任选被1-3个上文定义的诸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的合适取代基取代。特别优选的杂芳基包括噁唑基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、、呋喃基、噻唑基和吡唑基。最优选的R3杂芳基是噻吩基和呋喃基。
本发明使用的术语“杂环基”是指含有1-9个碳原子和1-4个选自N、O、S(O)n或NR′的杂原子的环状基团。所述杂环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基等。所述单环饱和或部分饱和环系的实例是四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、硫代吗啉-基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪-基、吗啉-基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等；所述杂环基任选含有1或2个双键，并任选被1-3个上文定义的诸如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基的合适取代基取代。优选的杂环包括四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。特别优选的R1杂环基是具有2个或更多个氧代取代基的杂环。另一类特别优选的R1杂环基是具有3个或多个杂原子的杂环。另一类R1杂环基包括2-噁吖庚因、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基和2-氧代喹啉基。优选的R1杂环基包括6-氮尿嘧啶、尿嘧啶、2-氧代-哌啶、2，3-二氧代-哌嗪、2-氧代-噁唑和2-氧代-苯并噻嗪，最优选6-氮尿嘧啶。优选的R3杂环包括四氢呋喃基、二噁烷基、四氢环丁噻吩基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢比喃基和四氢环丁砜基。
本发明中的氮杂原子指N＝、＞N和-NH；其中-N＝是指氮双键；＞N是指用两个键连接的氮；-N表示具有一个键的氮。
本发明使用的“实施方案”是指成为独立亚属的特定组合的化合物或应用。按照一个特定的取代基，例如，按照特定的R1或R3基团，可以认识所述的亚属。按照不同取代基的组合，例如，按照其中R2是氯且R3是任选被取代的苯乙基的所有化合物，可以认识其它的亚属。短语“与上述各实施方案的组合”是指确定的实施方案与说明书中先前确定的实施方案的组合。因此，“与上述各实施方案的组合”的其中R3为任选被取代的苯乙基的化合物实施方案是指另外的实施方案，该实施方案包括R3是任选被取代的苯乙基的实施方案与说明书中先前确定的实施方案的组合。
本发明的一个优选实施方案是式I的一组苯基化合物，其中X、Y和Z各自是＝(CR6)-、＝(CR7)-和＝(CR8)-，更优选其中R6、R7和R8各自为氢。
本发明的另一个实施方案是式I的一组吡啶基化合物，其中X、Y和Z各自是＝N-、＝(CR7)-和＝(CR8)-，更优选其中R7和R8各自是氢。
本发明的又一个实施方案是式I的一组吡啶基化合物，其中X、Y和Z各自是＝(CR7)-、＝N-和＝(CR8)-，更优选其中R6和R8各自是氢。
本发明的又一个实施方案是式I的一组吡啶基化合物，其中X、Y和Z各自是＝(CR6)-、＝(CR7)-和＝N-，更优选其中R6和R7各自是氢。
本发明的又一个实施方案是式I的一组哒嗪化合物，其中X、Y和Z各自是＝N-、＝(CR7)-和＝N-，更优选其中R7是氢。
本发明的又一个实施方案是式I的一组嘧啶化合物，其中X、Y和Z各自是＝(CR6)-、＝N-和＝N-，更优选其中R6是氢。
本发明的又一个实施方案是式I的一组吡嗪化合物，其中X、Y和Z各自是＝＝N-、＝N-和＝(CR8)-，更优选其中R8是氢。
本发明的另一个更优选的实施方案是式I所示的其中A是-(C＝O)NH-的一组酰胺化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物)，并分别称为苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺。
本发明的又一实施方案是其中A是-(C＝O)NH-的一组式I反向酰胺化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物)，并分别称为N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪。
本发明的又一实施方案是一组式I化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是任选被取代的(C4-C10)烷基，更优选被1-3个独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-的取代基取代。
本发明的又一实施方案是一组式I化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是任选被取代的(C3-C12)环烷基-(CR11R12)s-，其中R11和R12各自独立地是氢或(C1-C4)烷基或其中至少R11和R12之一不是氢或(C1-C4)烷基(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)；更优选其中所述取代基包括1-3个独立地选自下述基团的取代基：氢、卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；更优选其中所述取代基独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本发明的又一实施方案是一组式I化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基比嗪化合物)，其中R3是任选被至少一个(更优选一个)选自下述基团的取代基取代的(C3-C12)环烷基-(CR11R12)s-(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)：(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基取代基可以任选被每环1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本发明的又一实施方案是式I的一组化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是任选被至少一个(更优选一个)选自下述基团的螺取代基取代的(C3-C12)环烷基-(CR11R12)s-(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)：(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基螺取代基可以任选被每环1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本发明的又一实施方案是其中R3是任选被取代的(C3-C12)环烷基-(CR11R12)s-的一组式I化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)；
其中R11和R12各自独立地是氢或(C1-C4)烷基(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)；
其中所述(C3-C12)环烷基-(CR11R12)s-的所述(C3-C12)环烷基任选被选自(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-的一个取代基取代；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基取代基可以任选被每环1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；和
其中所述(C3-C12)环烷基-(CR11R12)s-的所述(C3-C12)环烷基被1或2个独立地选自下述基团的取代基取代：氢、卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)、甲酰基、(C1-C4)烷基-(C＝O)-；更优选其中所述取代基独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
本发明的又一实施方案是其中R3是(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的一组式I化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)；其中R11和R12各自独立地选自氢或(C1-C4)烷基(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)；更优选其中所述(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的所述(C6-C10)芳基被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：氢、卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、甲酰基、苄氧基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-；更优选其中所述(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的所述(C6-C10)芳基被1-3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C4)烷基、苄氧基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
本发明的又一实施方案是其中R3是(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的一组式I化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)；其中R11和R12各自独立地选自氢或(C1-C4)烷基(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)；且其中所述(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的所述(C6-C10)芳基被至少一个(更优选一个)选自(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-的取代基取代；其中上述各取代基可任选被每环1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本发明的又一实施方案是其中R3是(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的一组式I化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)；其中R11和R12各自独立地选自氢或(C1-C4)烷基(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)；且其中所述(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-的所述(C6-C10)芳基被至少一个(更优选一个)选自(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-的螺取代基取代；其中上述螺取代基可任选被每环1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本发明的又一实施方案是一组式I化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是(C1-C10)杂芳基-(CR11R12)s-(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)，其在能够承载其它取代基的任何环碳原子上任选被每环1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-(更优选其中所述取代基独立地选自卤素、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-)。
本发明的又一实施方案是一组式I化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是(C1-C10)杂芳基-(CR11R12)s-(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)，其在能够承载其它取代基的至少一个环碳原子上任选被选自下述基团的取代基取代：(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-；其中上述(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-取代基可以在任何环碳原子上任选被每环1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本发明的又一实施方案是一组式I化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是(C1-C10)杂环基-(CR11R12)s-(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)，其在能够承载其它取代基的任何环碳原子(更优选一个碳原子)上任选被每环1-3个选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-(更优选所述取代基独立地选自卤素、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧代、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-)。
本发明的又一实施方案是一组式I化合物(和苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基化合物和苯甲酰胺、烟酰胺、吡啶酰胺、异烟酰胺、哒嗪酰胺、嘧啶酰胺和吡嗪酰胺化合物和N-甲酰苯胺、羧氨基吡啶、羧氨基哒嗪、羧氨基嘧啶和羧氨基吡嗪化合物)，其中R3是(C1-C10)杂环基-(CR11R12)s-(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)，其在能够承载其它取代基的至少一个环碳原子(更优选一个碳原子)上任选被选自(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-的取代基取代；其中上述(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-取代基可以在任何环碳原子上任选被每环1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本发明的又一实施方案是其中R2是氯或溴，更优选其中R2是氯的一组化合物。
本发明的又一实施方案是其中R2是(C1-C4)烷基或-CN，更优选其中R2是甲基的一组化合物。
本发明的又一实施方案是其中R2是羟基的一组化合物。
本发明的又一实施方案是其中R7不是氢的一组化合物。
本发明的又一实施方案是其中R1是选自下述的任选被取代的(C1-C10)杂环基的一组式I化合物：
和
本发明的又一实施方案是其中R1是选自下述的任选被取代的(C1-C10)杂环基的一组化合物：
和
本发明的又一实施方案是其中R1是选自下述的任选被取代的(C1-C10)杂环基的一组化合物：
和
本发明的又一实施方案是其中R1是选自下述的任选被取代的(C1-C10)杂环基的一组化合物：
和
本发明的又一实施方案是其中R1是选自下述的任选被取代的(C1-C10)杂环基的一组化合物：
和
本发明的又一实施方案是其中R1是选自下述的任选被取代的(C1-C10)杂环基的一组化合物：
和
为简便起见，在上述R1实例中，没有指出取代基R9和R10。
本发明的又一实施方案是其中R1是选自下述的任选被取代的(C1-C10)杂环基的一组化合物：
和
为简便起见，在上述R1实例中，没有指出取代基R9和R10。
本发明的又一实施方案是其中R1是选自下述的任选被取代的(C1-C10)杂环基的一组化合物：
和
其中，R4和R5各自独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)环烷基，或R4和R5可任选与其连接的氮原子一起形成3-8员的杂环。
本发明的又一实施方案是其中R1是选自下述的任选被取代的(C1-C10)杂环基的一组化合物：
和
其中R4和R5各自独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)环烷基，或R4和R5可任选与其连接的氮原子一起形成3-8员的杂环。
本发明的又一实施方案是其中R1是选自下述的任选被取代的(C1-C10)杂环基的一组化合物：
其中R9选自氢、-CF3、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)环烷基；
其中R10选自氢、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)环烷基。
本发明的又一实施方案是其中R9为独立地选自下述取代基的一组化合物：氢、卤素、-CN和任选被1-3个氟取代的(C1-C4)烷基，更优选氢或甲基。
本发明的又一实施方案是其中R9为独立地选自下述取代基的一组化合物：羟基、氨基、任选被1-3个氟取代的(C1-C4)烷氧基、HO2C-、R4R5N(O2S)-、(C1-C4)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C4)烷基-O2S-[(C1-C4)烷基-N]-、R4R5N(O＝C)-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-和R4R5N(CH2)t-。
本发明的又一实施方案是其中R9是独立地选自下述取代基的一组化合物：(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-。
本发明的又一实施方案是其中R10是独立地选自下述取代基的一组化合物：氢和任选被1-3个氟取代的(C1-C4)烷基，更优选氢或甲基。
本发明的又一实施方案是其中R10为独立地选自(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基和(C3-C8)环烷基的一组化合物，其中，对于上述各(C6-C10)芳基和(C3-C8)环烷基，在所述R10取代基的任何位置上可任选被每环1-3个独立地选自下述基团的合适取代基取代：卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本发明的又一实施方案是其中R10是独立地选自(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基的一组化合物；其中，对于上述各(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基，在所述R10取代基的任何位置上可任选被每环1-3个独立地选自下述基团的合适取代基取代：卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3-CH2-、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本发明的又一优选实施方案是其中R1是选自下述基团的一组化合物：
和
其中R9选自氢、-CF3、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
其中R10选自氢、(C1-C6)烷基、CF3-CH2-、HO-(C2-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
本发明的优选实施方案涉及式I化合物，其中R1是
其中R10选自氢、(C1-C6)烷基、HO-(C2-C6)烷基和(C3-C8)环烷基。
本发明更优选的实施方案涉及式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中所述式I化合物具有下式结构，
其中R3是(C4-C10)烷基；其中所述(C4-C10)烷基可任选被1-4个独立地选自氯、氟、(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基的取代基取代；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C10)杂芳基或(C1-C10)杂环基在能够承载其它基团的任何碳原子上可任选被每环1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-；其中所述(C3-C8)环烷基和(C1-C10)杂环基取代基还可任选被氧代基取代；和
R10是氢或(C1-C4)烷基。
本发明的另一个更优选的实施方案涉及式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中所述式I化合物具有下式结构，
其中R3是(C6-C10)芳基-(CR11R12)q-(CH2)-；其中所述(C6-C10)芳基可任选被1-2个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基可任选被每环1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
本发明另一个更优选的实施方案涉及式I化合物，其中所述式I化合物具有下式结构，
其中R3是任选被取代的(C3-C12)环烷基-(CR11R12)s-，其中R11和R12各自独立地是氢或(C1-C4)烷基或其中至少R11和R12之一不是氢或(C1-C4)烷基(更优选直接与A连接的CR11R12的R11和R12各自是氢)；卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、((C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-；其中上述各(C6-C10)芳基、(C3-C6)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基可任选被每环1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-S-。
具体优选的式I化合物的实例如下：
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2，2-二苯基乙基)-苯甲酰胺；
N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺；
N-[2-(2-苄氧基-苯基)-乙基]-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-苯基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-对甲苯基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；和
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)苯甲酰胺。
其它式I化合物的实例如下：
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-乙基-丁基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(4-苯基-丁基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-苯基乙基-苯甲酰胺；
N-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-戊基-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基]苯甲酰胺；
N-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-辛基-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-己基-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-环己基甲基-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-苯基-丙基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-(2-溴-4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-丙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(5-羟基-1，3，3-三甲基-环己基甲基)-苯甲酰胺；
N-二环[2.2.1]庚-2-基甲基-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
3-{[2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰氨基]-甲基}环己烷甲酸甲酯；
N-二环[2.2.1]庚-2-基甲基-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-间甲苯基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-苯甲酰胺；
3-{2-[2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰氨基]-乙基}-苯甲酸甲酯；
2-氯-N-(6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲基)-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-异苯并二氢吡喃-1-基甲基-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(3-甲硫基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-甲氧基-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲基)-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-苯基-环戊基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[1-(4-氯-苯基)-4，4-二氟-环己基甲基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-3-基甲基]-5-[3，5-二氧代-4-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-四氢-吡喃-2-基甲基]-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六环-2-基甲基]-2-甲基-5-(5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(4-氟-苯基)-四氢-吡喃-2-基甲基]-2-甲基-5-[5-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-苯甲酰胺；
5-(2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-苯甲酰胺；
N-[2-(2-氯-苯基)-2-羟基-丙基]-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲基-苯甲酰胺；
N-[2-氯-5-(3-甲基-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-丁酰胺；
N-[2-氯-5-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-苯基]-3-(2-氯-苯基)-3-甲基-丁酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-2-甲基-丙基]-5-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-噻吩-3-基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-苯甲酰胺；
N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-乙基]-2-甲基-5-(7-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(3-甲基-呋喃-2-基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氢-[1，4]噻嗪-4-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-N-(2-呋喃-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-(4，4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[4，4-二氟-1-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己基甲基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(5-氟-噻吩-2-基)-四氢-吡喃-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-环庚基甲基-5-(5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺；
2-氯-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3]二氧六环-2-基甲基]-苯甲酰胺；
2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六环-2-基甲基]-5-(5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺；
2-氯-N-[3-(4-氟-苯基)-四氢-吡喃-3-基甲基]-5-[5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-苯甲酰胺；
N-[2-氯-5-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-丙酰胺；和
N-[2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-丙酰胺。
本发明具体的烟酰胺实例包括：
2-氯-N-[1-(4-氯-苯基)-4，4-二氟-环己基甲基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-烟酰胺；
2-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-3-基甲基]-5-[3，5-二氧代-4-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-烟酰胺；
2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-四氢-吡喃-2-基甲基]-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-烟酰胺；
N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六环-2-基甲基]-2-甲基-5-(5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-烟酰胺；
N-[2-(4-氟-苯基)-四氢-吡喃-2-基甲基]-2-甲基-5-[5-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-烟酰胺；
5-(2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-2-甲基-烟酰胺；
N-[2-(2-氯-苯基)-2-羟基-丙基]-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-2-甲基-烟酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-2-甲基-丙基]-5-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-烟酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-噻吩-3-基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-烟酰胺；
N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-乙基]-2-甲基-5-(7-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-烟酰胺；
2-氯-N-[2-(3-甲基-呋喃-2-基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氢-[1，4]噻嗪-4-基)-烟酰胺；
2-氯-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-N-(2-呋喃-2-基-乙基)-烟酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-烟酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-烟酰胺；
2-氯-N-(4，4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-烟酰胺；
2-氯-N-[4，4-二氟-1-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己基甲基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-烟酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(5-氟-噻吩-2-基)-四氢-吡喃-2-基甲基]-烟酰胺；
2-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-烟酰胺；
2-氯-N-环庚基甲基-5-(5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-烟酰胺；
2-氯-5-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3]二氧六环-2-基甲基]-烟酰胺；
2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六环-2-基甲基]-5-(5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-烟酰胺；
2-氯-N-[3-(4-氟-苯基)-四氢-吡喃-3-基甲基]-5-[5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-烟酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-烟酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-烟酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2，2-二苯基-乙基)-烟酰胺；
N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-烟酰胺；
N-[2-(2-苄氧基苯基)-乙基]-2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-烟酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-苯基-环己基甲基)-烟酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-对甲苯基-环己基甲基)-烟酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-烟酰胺；
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-三氟甲基)-苯基)-乙基]-烟酰胺；和
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-烟酰胺。
本发明具体的异烟酰胺实例包括：
5-氯-N-[1-(4-氯-苯基)-4，4-二氟-环己基甲基]-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-异烟酰胺；
5-氯-N-[3-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-3-基甲基]-2-[3，5-二氧代-4-(2，2，2-三氟-乙基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-异烟酰胺；
5-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-四氢-吡喃-2-基甲基]-2-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-异烟酰胺；
N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六环-2-基甲基]-5-甲基-2-(5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-异烟酰胺；
N-[2-(4-氟-苯基)-四氢-吡喃-2-基甲基]-5-甲基-2-[5-氧代-3-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-异烟酰胺；
2-(2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基)-N-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-丙基]-5-甲基-异烟酰胺；
N-[2-(2-氯-苯基)-2-羟基-丙基]-2-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-5-甲基-异烟酰胺；
5-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-2-甲基-丙基]-2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-异烟酰胺；
5-氯-N-[2-(2-氯-噻吩-3-基)-乙基]-2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-异烟酰胺；
N-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-乙基]-5-甲基-2-(7-甲基-3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-异烟酰胺；
5-氯-N-[2-(3-甲基-呋喃-2-基)-乙基]-2-(3-氧代-2，3-二氢-[1，4]噻嗪-4-基)-异烟酰胺；
5-氯-2-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-N-(2-呋喃-2-基-乙基)-异烟酰胺；
5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-异烟酰胺；
5-氯-2-(3，5-二氧代-2，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-4-基)-N-(1-羟基-环庚基甲基)-异烟酰胺；
5-氯-N-(4，4-二氟-1-羟基-环己基甲基)-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-异烟酰胺；
5-氯-N-[4，4-二氟-1-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己基甲基]-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-异烟酰胺；
5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(5-氟-噻吩-2-基)-四氢-吡喃-2-基甲基]-异烟酰胺；
5-氯-N-(1-羟基-环庚基甲基)-2-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-异烟酰胺；
5-氯-N-环庚基甲基-2-(5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-异烟酰胺；
5-氯-2-(3-甲基-5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-N-[2-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3]二氧六环-2-基甲基]-异烟酰胺；
5-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-[1，3]二氧六环-2-基甲基]-2-(5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-异烟酰胺；
5-氯-N-[3-(4-氟-苯基)-四氢-吡喃-3-基甲基]-2-[5-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基]-异烟酰胺；
5-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-异烟酰胺；
5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-异烟酰胺；
5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2，2-二苯基-乙基)-异烟酰胺；
N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-5-甲基-异烟酰胺；
N-[2-(2-苄氧基苯基)-乙基]-5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-异烟酰胺；
5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-苯基-环己基甲基)-异烟酰胺；
5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(1-对甲苯基-环己基甲基)-异烟酰胺；
5-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-(4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-异烟酰胺；
5-氯-2-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-异烟酰胺；和
5-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-异烟酰胺。
其它吡啶-2-甲酰胺的具体实例包括：
3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸(2，2-二苯基-乙基)-酰胺；
6-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-3-甲基-吡啶-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-苄氧基苯基)-乙基]-酰胺；
3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-苯基-环己基甲基)-酰胺；
3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸(1-对甲苯基-环己基甲基)-酰胺；
3-氯-6-(4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；
3-氯-6-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺；和
3-氯-6-(3-氧代-2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基)-吡啶-2-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺。
本发明还包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子代替外，所述化合物与所述式I化合物相同。能引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，所述同位素分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32p、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药及所述化合物或所述前药的可药用盐包括在本发明范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如，引入了诸如3H和14C的放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织的分布分析。由于易于制备和检测，特别优选氚，即，3H和碳-14，即，14C同位素。而且，由于具有较高的代谢稳定性，用诸如氘，即，2H的较重同位素替代能够获得某些治疗上的优势，例如，能增加体内半衰期或减少所需剂量，因此，在某些情况下可以是优选的。通常采用下述反应图解和/或实施例和制备例中描述的方法，用易于获得的同位素标记试剂代替非-同位素标记试剂，来制备本发明式I的同位素标记化合物和其前药。
式I化合物或其可药用盐可用于制造用于预防或治疗人类或其它哺乳动物的任何疾病状态的药物，并且，由于这种哺乳动物的细胞(例如，但不限于，单核细胞和/或巨噬细胞)过度或未调节地形成细胞素，而恶化或导致了所述的疾病状态。
本发明涉及治疗需要治疗的哺乳动物P2X7介导的疾病的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药有效量的式I化合物。
本发明还涉及治疗哺乳动物选自下述疾病的方法：关节炎(包括牛皮癣性关节炎、赖特病综合症、类风湿性关节炎、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节和急性滑膜炎)、炎性肠病、节段性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合症、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、矽肺、肺结节病、变应性反应、变应性接触过敏、湿疹、接触性皮炎、银屑病、晒斑、癌、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松症、骨吸收、人工关节植入物的松弛、动脉粥样硬化、主动脉瘤、充血性心力衰竭、心肌梗死、中风、脑局部缺血、头创伤、神经外伤、脊髓损伤、神经变性疾病、阿尔茨海默疾病、帕金森氏症、偏头痛、抑郁症、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、亲神经或认知增强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼血管生成、角膜损伤、黄斑变性、角膜瘢痕形成、巩膜炎、异常创伤愈合、灼伤、自身免疫障碍、杭廷顿氏舞蹈病、糖尿病、艾滋病、恶病质、败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、结膜炎休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、脑型疟、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、肾小球肾炎、移植物抗宿主反应、同种移植排异反应、器官移植毒性、溃疡性结肠炎或肌肉退化，所述方法包括对所述哺乳动物给药治疗上述疾病的有效量的式I化合物。
本发明涉及用于治疗哺乳动物P2X7介导的疾病的药物组合物，其含有有效量的式I化合物和可药用载体。
本发明涉及用于治疗哺乳动物，包括人类的选自下述疾病的药物组合物：关节炎(包括银屑病关节炎、赖特病综合症、类风湿性关节炎、痛风、外伤性关节炎、风疹性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节和急性滑膜炎)、炎性肠病、节段性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合症、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、矽肺、肺结节病、变应性反应、变应性接触过敏、湿疹、接触性皮炎、银屑病、晒斑、癌、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松症、骨吸收、人工关节植入物的松弛、动脉粥样硬化、主动脉瘤、充血性心力衰竭、心肌梗死、中风、脑局部缺血、头创伤、神经外伤、脊髓损伤、神经变性疾病、阿尔茨海默疾病、帕金森氏症、偏头痛、抑郁症、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、亲神经或认知增强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼血管生成、角膜损伤、黄斑变性、角膜瘢痕形成、巩膜炎、异常创伤愈合、灼伤、自身免疫障碍、杭廷顿氏舞蹈病、糖尿病、艾滋病、恶病质、败血症、脓毒性休克、内毒素性休克、结膜炎休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、脑型疟、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、肾小球肾炎、移植物抗宿主反应、同种移植排异反应、器官移植毒性、溃疡性结肠炎或肌肉退化，所述药物组合物含有治疗上述疾病的有效量式I化合物和可药用载体。
优选，本发明化合物用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、变应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、导气管反应性过强、脓毒性休克、肾小球性肾炎、过敏性肠病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、阿尔茨海默病、脑膜炎、骨质疏松症、灼伤、局部缺血心脏病、中风和静脉曲张。
本发明还提供了如上定义的用于治疗的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供了如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供了治疗骨关节炎的方法，包括对患者给药如上定义的治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明还提供了产生免疫抑制(例如，在类风湿性关节炎、过敏性肠病、动脉粥样硬化或银屑病的治疗中)的方法，包括对患者给药上文定义的治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明还提供了一种治疗阻塞性气道疾病(例如，哮喘或COPD)的方法，包括对患者给药上文定义的治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明中使用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制该术语所针对的疾病或病症的发展或预防，或其一种或多种症状。本发明中使用的术语“在治疗”是指进行所定义的“治疗”。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有上文定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物和可药用助剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了制备本发明药物组合物的方法，包括将上文定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与可药用助剂、稀释剂或载体混合。
对于上述治疗用途而言，给药剂量当然将随所用化合物、给药方式、所需治疗和适应症的不同而变化。式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性组分)的日剂量可以为1mg-1g，优选为1-250mg，更优选为10-100mg。
本发明还包括缓释组合物。
本发明还涉及式I化合物的制备方法和在该方法中使用的中间体。
本发明方法的一个实施方案涉及制备下式化合物，
其中，A、X、Y、Z、R1、R2和R3定义同上(包括上述式I的所有实施方案和优选方案)；所述方法包括：
a)将下述化合物，
其中，X、Y、Z、R1和R2定义同上，L是卤素或anhydro，与下述化合物和碱反应，
H2N-R3 III
其中，R3定义同上；或
b)在偶联剂、碱和溶剂存在下，将下式化合物，
其中，X、Y、Z、R1和R2定义同上，与下述化合物反应，
H2N-R3 III
其中，R3定义同上；或
c)在碱和溶剂存在下，将下式化合物，
其中，X、Y、Z、R1和R2定义同上，与下述化合物反应，
其中，L1是选自氯、氟、溴、碘或anhydro的离去基团。
本发明的另一个实施方案是下式中间体，
其中，X、Y、Z、R1、R2和L定义同上(包括上述X、Y、Z、R1和R2的所有实施方案和优选方案)。
本发明的另一个实施方案是下式中间体，
其中，X、Y、Z、R1和R2定义同上(包括上述X、Y、Z、R1和R2的所有实施方案和优选方案)。
本领域普通技术人员能够理解本发明化合物可用于治疗各种疾病。本领域普通技术人员还能够理解的是，当使用本发明化合物治疗具体疾病时，本发明化合物可与现有的用于治疗这种疾病的各种治疗剂联用。
对于治疗类风湿性关节炎而言，本发明化合物可以与诸如下述的药剂联用：诸如抗-TNF单克隆抗体(例如，Remicade、CDP-870和D2E7)和TNF受体免疫球蛋白分子(例如，Enbrel)的TNF-α抑制剂、COX-2抑制剂(例如，美洛昔康、塞来考昔、罗非考西、伐地考昔和艾托考昔、低剂量甲氨蝶呤、来氟米物(lefunomide)、环索奈德、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或肠胃外给药金或口服金。
本发明还涉及本发明化合物与下述白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗药的联合：弃白通、ABT-761、芬留顿、替泊沙林、Abbott-79175、Abbott-85761、N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺、2，6-二叔丁基苯酚腙、诸如Zeneca ZD-2138的甲氧基四氢吡喃、SB-210661化合物、诸如L-739,010的吡啶基取代的2-氰基萘化合物、诸如L-746,530的2-氰基喹啉化合物、诸如MK-591、MK-886和BAYx 1005的吲哚和喹啉化合物。
本发明还涉及本发明化合物与下述白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂的联合：诸如L-651,392的吩噻嗪-3-酮类，诸如CGS-25019c的脒基化合物，诸如昂唑司特的benzoxalamines，诸如BIIL 284/260的苯甲酰亚胺酰胺类和诸如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、praniukast、维鲁司特(MK-679)，RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195的化合物。
本发明还涉及本发明化合物与包括对碘氧基苯甲醚PDE4D抑制剂的PDE4抑制剂的联合。
本发明还涉及本发明化合物与抗组织胺H1受体拮抗剂的联合，所述抗组织胺H1受体拮抗剂包括西替利嗪、氯雷它定、去氯雷它定、非索非那定、阿司咪唑、氮斯汀和氯非尼拉敏。
本发明还涉及本发明化合物与胃保护性H2受体拮抗剂的联合。
本发明还涉及本发明化合物与α1-和α2-肾上腺受体激动剂血管收缩拟交感神经药的联合，所述α1-和α2-肾上腺受体激动剂血管收缩拟交感神经药包括六氢脱氧麻黄硷、脱羟肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄硷、盐酸萘唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸丁苄唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与抗胆硷能药的联合，所述抗胆硷能药包括异丙托溴铵、溴化tiotropium、氧托溴铵、哌仑西平和替仑西平。
本发明还涉及本发明化合物与β1-β4-肾上腺受体激动剂或甲基黄嘌呤(methylxanthanines)、色甘酸钠或毒蕈硷受体(M1、M2和M3)拮抗剂的联合，所述β1-β4-肾上腺受体激动剂包括奥西那林、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、叔丁喘宁、奥西那林、比托特罗甲磺酸酯和吡丁醇，所述甲基黄嘌呤包括茶硷和氨茶碱。
本发明还涉及本发明化合物与I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟物的联合。
本发明还涉及本发明化合物与具有降低的全身副作用的吸入皮质激素的联合，所述皮质激素包括泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安萘德、二丙酸倍氯米松、丁地去炎松、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物与下述药剂的联合：(a)类胰蛋白酶抑制剂；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(c)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(d)IMPDH抑制剂；(e)包括VLA-4拮抗剂的粘连分子抑制剂；(f)组织蛋白酶；(g)MAP激酶抑制剂；(h)葡糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(i)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(j)诸如秋水仙碱的抗痛风药；(k)诸如别嘌呤醇的黄嘌呤氧化酶抑制剂；(I)诸如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆的促尿酸尿药；(m)生长激素促分泌剂；(n)转化生长因子(TGFβ)；(o)源于血小板的生长因子(PDGF)；(p)诸如基础(basic)成纤维细胞生长因子(bFGF)的成纤维细胞生长因子；(q)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(r)辣椒素乳膏；(s)选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418的速激肽NK1和NK3受体拮抗剂和(t)选自UT-77和ZD-0892的弹性硬蛋白酶抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与基质金属蛋白酶(MMPs)，即，溶基质素，胶原酶和明胶酶以及聚集蛋白聚糖酶抑制剂的联合，特别是与胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质素-1(MMP-3)、溶基质素-2(MMP-10)和溶基质素-3(MMP-11)的联合。
本发明化合物还能与现有的用于治疗骨关节炎的治疗剂联用。合适的联用药剂包括诸如下述药剂的标准非甾体抗炎剂(下文称作NSAID)：吡罗昔康，双氯芬酸，诸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬的丙酸类，诸如甲芬那酸的芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙宗，诸如保泰松的吡唑啉酮，诸如阿斯匹林的水杨酸盐，诸如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔的COX-2抑制剂，镇痛剂和诸如皮质类固醇和透明质酸(例如，透明蛋白原和欣维可(synvisc))的关节腔内治疗剂。
本发明化合物还可与下述药剂联用：诸如内皮他丁和血管抑制素的抗癌剂或诸如阿霉素、红必霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉酚、泰索帝和法尼基转移酶抑制剂的细胞毒素药剂，VegF抑制剂，COX-2抑制剂和诸如氨甲喋呤抗肿瘤药的抗代谢物，尤其是可与包括长春花生物碱(诸如长春碱和长春新碱)的抗有丝分裂药的联用。
本发明化合物还可与诸如奈非那韦、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦的抗病毒剂和诸如Valant的抗菌化合物联用。
本发明化合物还可与诸如钙通道阻滞剂的心脏血管药、诸如抑制素的降脂药、非贝特(fibrates)、β-阻滞剂、Ace抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂联用。
本发明化合物也可与下述药剂联用：诸如抗抑郁药(例如，舍曲林)的CNS药、抗帕金森氏病药(例如苄甲炔胺、左旋多巴、Requip、双盐酸普拉克索、诸如selegine和雷沙吉兰的MAOB抑制剂、诸如托卡朋的comP抑制剂、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元氧化氮合酶抑制剂)和诸如多奈哌齐的抗阿尔茨海默氏药、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate联用。
本发明化合物也可与诸如roloxifene、屈洛昔芬、托索昔芬或fosomax的骨质疏松症药和诸如FK-506、雷怕霉素、环孢菌素、硫唑嘌呤和氨甲喋呤的免疫抑制药联用。
发明详述
根据下述反应图解和详述可制备式I化合物。除非另有说明，在下文反应图解和详述中的A、X、Y、Z、n、q、s、t、和R1-R12以及结构式I同上文定义。
反应图解1
反应图解2
反应图解3
反应图解4
反应图解5
反应图解1表示式I化合物的制备。在碱存在下，通过式II化合物，其中L是卤素或式R-(C＝O)-O-的酸酐离去基团，其中R是任选被取代的烷基或芳基，与式III化合物反应，
H2N-R3 III
可制备式I化合物，其中，A为-(C＝O)-NH-。合适的碱包括过量的式III化合物以及三乙胺、二甲基氨基吡啶、碳酸钠、吡啶和Hunigs碱，优选三乙胺。上述反应可在无溶剂或有溶剂存在的条件下进行。合适溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯，优选为二氯甲烷。
或者，在诸如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(EDC)或二环己基碳化二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑水合物(HOBt)的偶联剂以及诸如二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺的碱存在下，在诸如二氯甲烷的非质子传递溶剂中，通过式IV化合物与式III化合物反应，可制得式I化合物，其中A是-C＝ONH-。合适溶剂包括二氯甲烷和二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷。上述反应可在约0-50℃温度下进行大约1-16小时(如ComprehensiveOrganic Transformation，R.C.Larock，VCH Publisher，Inc.(1989)pp.972-976中所述)。
通过式V化合物与化式VI合物反应，
其中L’是诸如氯、氟、溴、碘或式R-(C＝O)-O-所示的酐离去基团，其中R是任选被取代的烷基或芳基，可制得式I化合物，其中A是-NH-(C＝O)-。上述反应可在合适碱存在下进行。合适碱包括过量式V化合物以及三乙胺、二甲基氨基吡啶、碳酸钠、吡啶和Hunigs碱，优选三乙胺。上述反应可在约0-50℃温度下和在无溶剂或有溶剂存在的条件下进行约10分钟-16小时。合适溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯，优选二氯甲烷。
根据反应图解2的方法可制得式II和IV化合物。
根据反应图解3的方法可制得式V化合物。
反应图解2表示式IV和II化合物的制备，其中L是离去基团和R1是氮连接的(C1-C10)杂环基。用反应图解1的方法可将式II和IV化合物转化成式I化合物。
参照反应图解2，通过将式II化合物，其中L是诸如甲酯或乙酯的离去基团，与诸如碱水溶液的皂化剂反应，例如，与在诸如甲醇、乙醇或叔丁醇的醇溶剂中的氢氧化钠反应，可制得式IV化合物。上述反应可在约0-100℃进行约1-24小时。当L是诸如叔丁基酯的离去基团时，在25-约80℃，在诸如二噁烷的溶剂中，使式II化合物与诸如盐酸的酸反应大约10分钟-60小时，可制得式IV化合物。
在还原胺化条件下，将式VII化合物与下式化合物反应，
其中，d＝1-8，其中所述的任何-CH2-基可以任选被1个或2个R9取代基取代，且其中所述的任何-CH2-基可任选被选自-O-、-S(O)n-或-NR10-的杂原子代替，其中n＝0-2的整数；或在任意两个CH2基团之间的单键可任选是双键；W是＞C＝O或＞SO2；L2各自独立地是氢、(C1-C6)烷基或卤素，可制得式II化合物，其中L是诸如烷氧基的离去基团和R1是氮连接的(C1-C10)杂环基。一般，使用诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂，优选在pH6-8的条件下进行该还原胺化反应。一般在诸如甲醇或乙醇的质子溶剂或诸如二氯乙烷/甲醇的混合溶剂中，在约-78-40℃下进行上述反应约1-24小时(参见A.Abdel-Magid，C.Maryanoff，K.Carson，TetrahedronLett.，Vol.34，Issue 31，5595-98，1990)。其它条件包括使用异丙氧基钛和氰基硼氢化钠(R.J.Mattson等，J.Orq.Chem..1990，55，2552-4)或包括在脱水条件下形成亚胺，然后进行还原(Comprehensive Organic Transformation，R.C.Larock，VCH Publisher，Inc(1989)pp.421-425)。
或者，可由式VII化合物衍生的重氮化中间体来制备式II化合物，其中L是诸如烷氧基的离去基团和R1是(C1-C10)杂环基，其中桥头原子是氮。将式VII化合物与诸如盐酸的酸反应，然后在约0-30℃下，在诸如冰醋酸的溶剂中，用亚硝酸钠进行处理，可制得重氮化中间体，反应一般进行约30分钟-3小时。在碱性条件下，使上述重氮化中间体与式VIII化合物反应，制得式II化合物，在式VIII化合物中，d＝1-8，其中所述的任何-CH2-基可以任选被1个或2个R9取代基取代，其中所述的任何-CH2-基团可以任选被1个或2个R9取代基取代，且其中所述的任何-CH2-基团可任选被氧代基代替或被选自-O-、-S(O)n-或-NR10-的杂原子代替，其中n＝0-2的整数；或在任意两个CH2基团之间的单键可任选是双键；W是＞C＝O或＞SO2；且L2各自独立地是烷氧基或卤素。该反应一般用乙酸钠作为碱，在约0-120℃下进行，反应通常进行大约1-24小时(例如，参见R.D.Carroll等，J.Med.Chem.，1983，26，96-100)。
或者，本领域技术熟练人员能够理解，根据标准合成方法，使式VII化合物，其中L是诸如烷氧基的保护基，与存在两个不同的可转变基团的二齿试剂反应，所述可转变基团可以是诸如下式的烷基化基团和酰化基团，
其中L是诸如卤素的离去基团，L2是氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基或卤素；W是＞C＝O或＞SO2；d＝1-9，且其中所述的任何-CH2-基团可任选被1或2个R9取代基取代，且其中所述的任何-CH2-基团可任选被选自-O-、-S(O)n-或-NR10-的杂原子代替，其中n＝0-2的整数；或在任意两个CH2基团之间的单键可任选是双键，可制得式II化合物，其中R1是氮连接的(C1-C10)杂环。
或者，本领域技术熟练人员还将理解的是，根据标准合成方法，使式VII化合物，其中L是诸如烷氧基的保护基团，与下式的酐试剂反应，
其中，d＝1-9，且其中所述的任何-CH2-基团可任选被1或2个R9取代基取代，和其中所述的任何-CH2-基团可任选被选自-O-、-S(O)n-或-NR10-的杂原子代替，其中n＝0-2的整数；或在任意两个CH2基团之间的单键可任选是双键，可制得式II化合物，其中R1是氮连接(C1-C10)杂环。
在酸(所谓的费歇尔酯化作用)或在诸如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(EDC)或二环己基碳化二亚胺(DCC)和羟基苯并三唑水合物(HOBt)的偶联剂和诸如二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺的碱存在下，在诸如二氯甲烷的非质子传递溶剂中，通过式XI化合物与式ROH的醇反应，其中R是任选被取代的(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基，可制得式VII化合物。合适溶剂包括二氯甲烷和二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷。上述反应可在约0-50℃下进行约1-16小时(如Comprehensive Organic Transformation，R.C.Larock，VCH Publisher，Inc.(1989)pp.972-976中所述)。
式VIII、IX、X和XI化合物可从市场购得或可通过本领域技术人员公知的方法制得。
反应图解3表示在反应图解1中用作制备式I化合物的中间体的式V化合物的制备。参照反应图解3，式V化合物通过还原式XII化合物制得。如Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis，Paul Rylander，Academic PressInc.，San Diego，31-63(1979)所述，使用诸如披钯碳(Pd/C)、披钯硫酸钡(Pd/BaSO4)、披铂碳(Pt/C)或氯化三(三苯基膦)合铑(威金逊氏催化剂)的催化剂，在诸如甲醇、乙醇、THF、二噁烷或乙酸乙酯的合适溶剂中，在约1-5个大气压和约10-60℃的温度下，用氢气(H2)进行还原。优选下述条件：钯碳、甲醇、25℃和50psi氢压。
另一种方法也是有效的，该方法是在惰性气氛(例如，氮气或氩气)和回流温度下进行，在甲醇中使用Pd/C并使用诸如甲酸铵的试剂。
当R1含有与上述氢化条件不相容的基团(例如，烯烃基团或卤素基团)时，所使用的另一种还原方法是溶解金属还原法，其中在诸如盐酸或硫酸的酸存在下，用诸如锌、锡或铁的金属处理式XII化合物。上述反应可以在约0-100℃进行约1-16小时。
按照上述反应图解2中描述的用于将式VII化合物转化成式II化合物的方法通过式XIII化合物与式VIII、IX和X化合物反应，可制得式XII化合物。
式XIII原料可以从市场购得或用本领域中已知的方法制得。
反应图解4表示式I化合物的另一种制备方法。
参照反应图解4，通过芳基钯偶联反应可制得式I化合物，其中，R10是氮连接的(C1-C10)杂环基。芳基钯偶联反应对本领域技术人员而言是公知的。一个众所周知的偶合方法，即所谓的Buchwald和Hartwig条件，包括在钯(O)催化剂和碱存在下，将式XIV化合物，其中L2是Cl、Br、I或三氟甲磺酸基(TfO)，与式R1-H化合物偶合，其中H是氮环原子上的氢。钯(O)催化剂包括三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)、二(二亚苄基丙酮)钯(O)(Pd2(dba)2)和乙酸钯(Pd(OAc)2与诸如三芳基膦配体、三(叔丁基)膦、1，1’-双(二苯基phosphanyl)二茂铁(DPPF)、2，2′-双(二苯基phosphanyl)-1，1′-联萘(BINAP)或PHANEPHOS的合适配体，优选三(邻甲苯基)膦。合适的碱包括K2CO3、K2PO4、CsCO3、LiN(TMS)2或诸如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾的醇盐碱，优选叔丁醇钠。合适的溶剂包括甲苯或醚溶剂，优选二噁烷。上述反应可在40-110℃下进行大约1-48小时。在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998，37，2046-2067中评述了上述条件，且所述条件对本领域技术人员而言是公知的。优选的Buchwald条件使用乙酸钯(Pd(OAc)2)或四-三苯基膦合钯(Pd(PPh3)4)作为钯源。合适的溶剂包括THF、甲苯或醚溶剂。上述反应可在约25-110℃下进行约1-4小时，优选进行2小时。诸如Ni(cod)(1，5-环辛二烯镍)的镍催化剂也是众所周知的。
或者，根据所谓的乌尔曼反应，在合适碱和合适催化剂存在下，通过式XIV化合物，其中L2是卤素，与式R1-H化合物反应，其中H是氮环原子上的氢，可制得式I化合物。合适的碱包括碱金属碳酸盐或氢氧化物，优选碳酸钾。合适的催化剂包括铜(O)催化剂，优选为精细青铜粉。用于上述反应的合适溶剂包括净溶剂或诸如二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮(NMP)的极性惰性溶剂。上述反应在约80-180℃下进行约6-24小时。
或者，可以在催化剂、碱和脱水剂存在下，使所述式XIV化合物，其中L2是硼酸酯或硼酸，与R1-H进行所谓的Suzuki偶联反应，其中H是氮环原子上的氢，来进行偶联。合适硼酸盐包括(HO)2B-、9-BBN、和烷基硼烷。合适的催化剂包括铜或钯(例如，乙酸钯(Pd(OAc)2)、三苯基膦合钯或Pd(dppf)Cl2)，优选乙酸铜(II)。合适的脱水剂包括4埃分子筛。合适的碱包括诸如三乙胺或吡啶的叔胺碱、吡啶、Na2CO3、乙醇钠和K3PO4。合适的溶剂包括二氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)或四氢呋喃(THF)。一般在氧气气氛下，在约10-50℃，优选在约23℃下进行上述反应大约6-72小时。在Miyaura，N.，Yanagi，T.，Suzuki，A.Syn.Comm.1981，11，7，p.513中描述了钯催化的硼酸偶联。
或者，式I化合物也可由通过式II和XII中间体得到的式XV或XVI化合物来制备。通过反应图解1和3的方法可分别将式II和XII中间体转化成式I化合物。通过偶联反应可由式XV和XVI化合物分别制得式II和XII化合物，该偶联反应类似于上文所述的式XIV化合物向式I化合物转化的反应。
通过类似于将式II化合物转化成式I化合物和将式XII化合物转化成式I化合物的方法，从式XV或XVI化合物可制备式XIV化合物。
式XV和XVI化合物可从市场购得或用本领域技术人员公知的方法制得。
反应图解5表示式I化合物的另一种制备方法。参照反应图解5，在诸如盐酸的酸存在下，用锡还原式XVII化合物，然后通过所谓的山德酶耶反应来制备式I化合物，在山德酶耶反应中，用亚硝酸钠进行处理，然后用诸如氯化亚铜或溴化亚铜的卤化亚铜淬灭，制得重氮化中间体。合适的溶剂包括醇，如甲醇和乙醇。上述反应一般在约-20-0℃下进行大约1-48小时。
根据本领域技术人员熟知的标准化学方法，通过式XVIII化合物与亲核试剂反应，可制得式XVII化合物，其中R1是诸如-NH2或杂环的标准可转化基团。在Belfield et al.，Tetrahedron，55，11399-11428(1999)和March，Advanced OrganicChemistrv，641-676(John Wiley & Sons，Inc.，Fourth Edition，1992)中论述了亲核芳香取代方法。
通过标准转化方法，从式XVII化合物，其中R1是标准可转化基团，可制得其它式XVII化合物，其中R1是含有1-6个独立地选自-N＝、-N＜、-NH-、-O-和-S(O)N-的杂原子的氮连接的(C1-C10)杂环基；其中所述的氮连接的(C1-C10)杂环基被至少一个氧代取代基取代；其中所述的氮连接的(C1-C10)杂环基在能够承载其它取代基的任何碳原子上任选被每环1-3个R9取代基取代，R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、HO2C-、R4R5N(O2S)-、(C1-C4)烷基-(O2S)-NH-、(C1-C4)烷基-O2S-[(C1-C4)烷基-N]-、R4RN(O＝C)-、(C1-C4)烷基-NH-、[(C1-C4)烷基]2-N-、R4R5N(CH2)t-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C6-C10)芳基-O-、(C3-C8)环烷基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-和(C1-C10)杂环基-O-；其中所述的(C1-C10)杂芳基在能够承载其它取代基的任何环氮原子上可任选被每环1-2个R10取代基取代，R10各自独立地选自氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-(C＝O)-、(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基；其中在所述R9和R10基团或取代基的任何位置上的所述各(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基可任选被每环1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、-CN、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-CF3、CF3O-、(C1-C4)烷基-NH-、[((C1-C4)烷基]2-N-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C4)烷基-(S＝O)-、(C1-C4)烷基-(SO2)-、-(C1-C4)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C1-C4)烷基-(C＝O)-。
式XVIII化合物可从市场购得或用本领域技术人员已知的方法制得。
或者，通过类似于上述山德酶耶方法，从式XX化合物可制得式I和II化合物。
通过类似于上述将式XVIII化合物转化成式XVII的方法，从式XXI化合物可制备式XX化合物。
式XXI化合物可从市场购得或用本领域技术人员已知的方法制得。
本身是碱性的式I化合物能与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。虽然所述盐必须是能用于对动物给药的可药用盐，但实际上通常期望，一开始以非可药用盐的形式从反应混合物中分离出式I化合物，然后通过用碱性试剂进行处理，将所述非可药用盐再简单地转化回游离碱，随后将游离碱转化成可药用酸加成盐。在水性溶剂介质或在诸如甲醇或乙醇的合适有机溶剂中，使用选定的基本上等当量的无机或有机酸处理碱性化合物，能容易地制得本发明碱性化合物的酸加成盐。小心地蒸发溶剂，得到所需的固体盐。
用于制备本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些能形成无毒性酸加成盐的酸，所述的无毒性酸加成盐即含有诸如下述的可药用阴离子的盐：氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根离子、硫酸根离子或酸式硫酸根离子、磷酸根离子或酸式磷酸根离子、乙酸根离子、乳酸根离子、柠檬酸根离子或酸式柠檬酸根离子、酒石酸根离子或酒石酸氢根离子、丁二酸根离子、马来酸根离子、延胡索酸根离子、葡萄糖酸根离子、蔗糖根离子、苯甲酸根离子、甲磺酸根离子和扑酸[即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]根离子。
那些本身也呈酸性的式I化合物，例如，其中R4含有6-氮尿嘧啶或巴比土酸基团的式I化合物，能与各自可药用阳离子形成碱加成盐。所述盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐都可通过常规技术制得。可用作制备本发明的可药用碱加成盐的试剂的化学药品碱是那些与本发明描述的酸性式I化合物形成无毒性碱加成盐的碱。所述无毒性碱加成盐包括衍生于所述的诸如钾、钠、钙和镁等可药用阳离子的盐。用含有所需的可药用阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后优选在减压条件下，将所得溶液蒸发至干，可容易地制得上述盐。或者，通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需的碱金属醇盐混合，然后用同于上文的方式将得到的溶液蒸发至干，也可制得上述盐。在上述两种情况下，为了确保反应完全和最大值产物收率，优选使用化学计量试剂。
根据下述一种或多种试验，可测定用于治疗上述各种疾病的本发明化合物的活性。在下述体外试验中，所检验的本发明所有化合物的IC50值小于1μM。
药学试验
已知诸如苯甲酰基苯甲酰基腺苷三磷酸(bbATP)的某些化合物是P2X7受体激动剂，影响质膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)，37(3)，p.126)。所以，当在溴化乙锭(一种萤光DNA探针)存在下用bbATP激活受体时，观察到胞内DNA-结合溴化乙锭的荧光增强。或者，可以用丙锭染料YOPRO-1代替溴化乙锭，以检测染料的吸收。荧光增强可作为衡量P2X7受体激活的尺度，并因此定量表示化合物对P2X7受体的效应。
以该方式，可以检测本发明化合物对P2X7受体的拮抗活性。用250μl试液填满96-孔平底微量滴定板，所述试液含有200μl THP-1细胞悬浮液(2.5×106细胞/ml，更优选按文献公开方法用LPS和TNF的混合物预先刺激以促进受体表达)，所述悬浮液含有10-4M溴化乙锭、25μl高钾、低钠缓冲溶液(10mM Hepes、150mM KCI、5mM D-葡萄糖和1.0％FBS，pH7.5)，所述高钾、低钠缓冲溶液含有10-5M bbATM和25μl高钾缓冲溶液，所述高钾缓冲溶液含有3×10-5M试验化合物(更优选5×10-4M，更优选1×10-4M，更优选1×10-3M)。将平板用塑料膜覆盖并在37℃培养1小时。然后将平板在Perkin-Elmer荧光板读数器中读数。520nm激发，595nm发射，狭缝宽度：Ex15nm，Em20nm。为了比较，试验中可分别用bbATP(P2X7受体激动剂)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受体拮抗剂)作为对照。根据得到的读数，可计算出各试验化合物的pIC50值，该值是将bbATP激动活性降低50％所必须的实验化合物浓度的负对数。
通过类似方法，用细胞因子1L-β作为示值数可检验本发明化合物对P2X7受体的拮抗活性。使用从Organon Technica(Westchester)得到的淋巴细胞分离介质，将在肝素存在下从正常志愿者收集的血液分级分离。收集所得到的含有带状单核细胞的梯度区，用10ml维持介质(RPMI 1640，5％FBS，25mM Hepes，pH7.2，1％青霉素/链霉素)稀释，离心收集细胞。将所得细胞沉淀悬浮于10ml维持介质中，并进行细胞计数。在平均实验中，将2×105单核细胞接种于总体积为0.1ml的96孔板的各个孔中。使单核细胞粘连2小时，然后弃去上清液，将附壁细胞漂洗两次，然后在37℃和5％CO2环境条件下将其在维持介质中培养过夜。
培养的单核细胞可用10ng/ml LPS(E.coli serotype 055:B5；SigmaChemicals，SL.Louis，MO)激活。在培养2小时后，除去激活介质，用0.1ml追加介质(RPMI 1640，1％FBS，20mM Hepes，5mM NaHCO3，pH6.9)漂洗细胞两次，然后加入含有试验介质的0.1ml追加介质，并培养平板30分钟；可在三份孔中评估各试验介质浓度。然后加入ATP(由100mM存储液加入，pH7)，使最终浓度达到2mM，再培养平板3小时。收集介质并离心澄清，用ELISA(R&D Systems；Minneapolis，MN)测定其1L-β浓度。
用一种或多种可药用载体，通过常规方法可配制本发明组合物。因此，本发明活性化合物可配制成用于经口、经口含、经鼻内、经肠胃外(例如，静脉内、肌内和皮下)、局部或经直肠给药或配制成适合吸入或吹入给药的剂型。
对于口服给药，药物组合物可以是，例如，片剂或胶囊，所述片剂或胶囊通过常规方法用可药用赋形剂制得，例如，所述可药用赋形剂是粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉甘醇酸钠)或湿润剂(例如，月桂基硫酸钠)。用本领域的公知方法可将片剂包衣。例如，口服液体制剂可以是，例如，溶液、糖浆或悬浮液，或者，它们在使用前是用水或其它合适赋形剂配制的干物。所述液体制剂可通过常规方法用诸如下述可药用添加剂制得：悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性赋形剂(例如，杏仁油、油酯或乙醇)和防腐剂(例如，对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对于经口含给药，组合物可以是用常规方法配制成的片剂或锭剂。
根据本领域普通技术人员已知的方法，还可将式I化合物配制成缓释剂型。所述剂型的实例可参见US3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397，这些专利全部引入本发明作为参考。
本发明活性化合物可配制成通过注射经肠胃外给药，包括使用传统的导管插入术或输注。注射制剂可以单位剂量的形式存在，例如，存在于添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器中。该组合物可以是诸如在油性或水性赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液，并可以含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制试剂。或者，活性组分可以是粉末的形式，在使用前，其与诸如无菌无致热原水的合适赋形剂进行再配制。
本发明活性化合物还可配制成诸如栓剂或潴留灌肠剂的经直肠给药组合物，例如，含有诸如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质的栓剂或潴留灌肠剂。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明活性化合物适宜以溶液、干粉或悬浮剂的形式由泵喷雾容器传递，所述泵喷雾容器释放由患者挤压或泵唧，或者，本发明化合物以气溶胶的形式传递，所述气溶胶喷雾来自使用诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、七氟烷烃、二氧化碳或其它合适气体的合适推进剂的密封容器或雾化器。在加压气溶胶的情况下，通过计量传送阀可测定剂量单位。密封容器或雾化器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如，从明胶制得)可配制成含有本发明化合物和诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质的粉末混合物的制剂。
为了治疗上述疾病(炎症)，用于经口、肠胃外或经颊对一般成人给药的本发明活性化合物的建议剂量是0.1-200mg活性组分/每单位剂量，该剂量可每天给药，例如，1-4次。
式(I)化合物和其可药用盐和溶剂化物可以单独使用，但通常以药物组合物的形式给药，其中，式(I)化合物/盐溶剂化物(活性组分)与可药用助剂、稀释剂或载体混合。根据给药方式，基于组合物总重量，药物组合物优选含有0.05-99％w(重量百分比)，更优选0.10-70％w活性组分，并含有1-99.95％w，更优选30-99.90％w可药用助剂、稀释剂或载体。
优选将用于治疗一般成人上述疾病的气溶胶制剂配制成气溶胶的各计量剂量或“喷出”量含有20μg-1000μg本发明化合物。气溶胶总日剂量为100μg-10mg。每天可给药数次，例如，每天给药2、3、4或8次，每次给药，例如，1、2或3个剂量。
优选将用于治疗一般成人上述疾病(例如，成人呼吸窘迫综合征)的气溶胶复合剂配制成气溶胶的各计量剂量或“喷出”量含有1μg-1000μg本发明化合物。气溶胶总日剂量为100μg-10mg。每天可给药数次，例如，每天给药2、3、4或8次，每次给药，例如，1、2或3个剂量。
优选将用于治疗一般成人上述疾病(例如，成人呼吸窘迫综合征)的气溶胶制剂配制成气溶胶的各计量剂量或“喷出”量含有20μ-1000μg本发明化合物。气溶胶总日剂量为100μg-10mg p38激酶抑制剂。每天可给药数次，例如，每天给药2、3、4或8次，每次给药，例如，1、2或3个剂量。
本发明还涉及含有式I化合物前药的药物组合物以及包括施用式I化合物前药的治疗或预防方法。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式I化合物可被转化成前药。前药包括化合物，其中，氨基酸残基或通过肽共价连接的两个或多个(例如，2、3或4个)氨基酸残基的多肽链与式I化合物的游离氨基、羟基或羧基连接。氨基酸残基包括通常用3个字母符号表示的20种天然氨基酸，且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨素、异锁链赖氨素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括化合物，其中，碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链共价连接至式I的上述取代基上。
下述实施例说明了本发明化合物的制备方法。熔点未经校正。NMR数据用百万分之几(d)表示，并参照样品溶剂(氘氯仿，除非另有说明)的氘锁定信号。质谱数据使用带有吉耳逊梯度高效液相色谱仪的Micromass ZMDAPCI质谱仪获得。在分析中使用下述溶剂和梯度。溶剂A，98％水/2％乙腈/0.01％甲酸，和溶剂B，含有0.005％甲酸的乙腈。一般而言，从95％溶剂A开始至100％溶剂B结束，梯度运行时间为约4分钟。然后，以正或负离子方式扫描165AMU-1100AMU分子量，得到主要洗脱组分的质谱。使用钠D线(589nm)，在室温下测定比旋光。市售试剂直接使用，无需进一步提纯。THF表示四氢呋喃。DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。色谱表示使用32-63mm硅胶进行的柱色谱，并在氮气压力(快速色谱)条件下运行。室温或环境温度为20-25℃。为了方便和达到最大收率，所有非水性反应均在氮气气氛下进行。减压浓缩表示使用旋转式蒸发器。
本领域技术人员知道，在制备过程中，在某些情况下可能需要保护基团。在制得目标分子后，使用本领域技术人员公知的方法，例如，使用Greeneand Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″(2nd Ed，John Wiley & Sons1991)中公开的方法，可除去保护基团。
实施例1
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-乙基-己基)苯甲酰胺
A：2-(3-羧基-4-氯-苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-甲酸
向机械搅拌着的5-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(5.0g，26.9mmol)的冰醋酸(100ml)溶液中加入12N盐酸(7.5ml)。在室温下，30分钟后，冷却反应混合物至10℃，滴加NaNO2水(5ml)溶液，滴加速度应保持反应温度为10-15℃。在此期间，观测到反应由紫色变为浅棕色。在10℃搅拌30分钟后，立刻依次加入乙酸钠(5.4g)和(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙酰基)-氨基甲酸乙酯(7.2g)。在10℃搅拌20分钟后，在室温下搅拌1小时，再加入2.2g乙酸钠。回流搅拌6小时后，冷却反应混合物至室温，并加入50％硫酸水溶液(29ml)。将得到的混合物回流搅拌2小时后，冷却混合物至室温，用水(135ml)稀释并过滤。用水洗涤沉淀并真空干燥。粗固体从异丙醚中重结晶，得到3.8g(46％)橙色目标中间体固体。质谱[M-1]310.1和312.1之比为3∶1；1H nmr(500MHz，CD3OD)δ7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝2.6Hz，1H)。
B：2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸
在175℃下搅拌2-(3-羧基-4-氯-苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-甲酸(3.4g)在巯基乙酸(2ml)中的悬浮液。20小时后，将得到的溶液冷却至室温，在此期间形成了沉淀。将混合物倒入冰-水中，搅拌30分钟并过滤，得到黄色固体。将该固体真空干燥24小时，得到2.1g目标中间体。质谱[M-1]266.1和268.1之比为3∶1；1H nmr(500MHz，CD3OD)δ7.58(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.6和8.8Hz)，8.09(d，J＝2.6Hz)。
C：2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰氯
将2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸(50mg)在亚硫酰氯(1ml)中的混合物搅拌回流1小时。真空浓缩混合物，得到50mg无定形琥珀色目标中间体固体，其被直接用于下一步骤。
D：2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-(2-乙基-己基)-苯甲酰胺
向2-乙基己胺(15mg，0.125mmol)的二氯乙烷(1ml)溶液中加入二异丙基乙胺数值(60mg，0.225mmol)，然后加入2-氯-5-(3，5-氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰氯(21mg，0.075mmol)在二氯乙烷和THF(15ml)的3∶1混合物中的溶液。将反应混合物摇动16小时并过滤。用MP-碳酸盐树脂(75mg，0.225mmol)处理滤液，并将得到的混合物摇动3小时。过滤混合物，并依次用二氯甲烷和9∶1甲醇/乙酸洗涤树脂。将合并的滤液减压浓缩，得到无定形目标化合物固体。质谱[M-1]377.2和379.2之比为3∶1；1H nmr(500MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H)，0.96(t，3H)，1.26-1.66(m，9H)，3.46(m，2H)，6.26(宽s，1H)，7.51(d，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.94(s，1H)，8.72(宽s，1H)。
实施例2-44列于表1中，用类似于实施例1D所述的合成方法，将适当的胺与2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰氯偶合来进行制备。在一些实施例中，使用Shimadsu LC-8A制备液相色谱仪，通过制备HPLC提纯产物。使用Micromass ZMD LC/MS(ESI型)，通过LC/MS分析全部最终产物。用于HPLC流动相梯度变化的方法如下： 时间(分钟) A％ B％ 0.00 95 5 1.0 80 20 2.3 50 50 3.7 0 100 3.7 95 5
溶剂A＝98％水+2％乙腈+0.01％甲酸
溶剂B＝乙腈+0.005％甲酸
表1
实施例48
2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
向搅拌的2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸(75mg，0.3mmol)、EDCl(60mg)和HOBT(50mg)在DMF(3ml)中的溶液中加入2-(2-三氟甲基苯基)乙胺(53mg，0.3mmol)。30分钟后，加入三乙胺(45μl)。3小时后，用乙酸乙酯(75ml)稀释反应混合物并按序用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到73mg无定形固体。使用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，通过硅胶色谱法提纯该固体，然后从异丙醚中结晶，得到36mg白色固体目标化合物。
熔点＝148-150℃；质谱[M-1]437.6；质谱[M-1]439.9。
实施例49-50列于表2中，用类似于实施例48中所述的合成方法，将适当的胺与2-氯-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸偶合来进行制备。使用Micromass ZMD LC/MS(ESI型)，通过LC/MS分析全部最终产物。用于HPLC流动相梯度变化的方法如下： 时间(分钟) A％ B％ 0.00 95 5 1.0 80 20 2.3 50 50 3.7 0 100 3.7 95 5
溶剂A＝98％水+2％乙腈+0.01％甲酸
溶剂B＝乙腈+0.005％甲酸
表2
实施例51
N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺
A：2-甲基-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸
5-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(3.5g，21.2mmol)溶解在冰醋酸(80ml)中并加入5.5ml浓HCl。使用悬挂式搅拌器室温搅拌30分钟后，将混合物冷却至10℃，并滴加NaNO2(1.6g)的水(4ml)溶液，同时保持内部温度低于15℃。在滴加过程中，反应混合物由琥珀色变为浑浊橙色。30分钟后，立刻加入乙酸钠(3.8g，46.6mmol)和(3-乙氧基羰基氨基-3-氧代-丙酰基)-氨基甲酸乙酯(5.7g，23.3mmol)。10分钟后，反应升至室温。1小时后，再加入乙酸钠(1.7g，21.2mmol)，加热回流反应混合物。3小时后，用50％硫酸(23ml)处理深红-棕色混合物，再次进行加热回流。2小时后，减压浓缩混合物，然后加入水(200ml)。搅拌30分钟后，过滤收集金色沉淀(3.5g)。将得到的固体悬浮在3ml巯基乙酸中并在175℃进行搅拌。4小时后，冷却混合物并静置16小时。用水(100ml)洗涤混合物并搅拌1小时。过滤收集得到的棕色固体(2.1g)。质谱[M-1]246.4。
B：N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺
采用实施例48的方法，将2-甲基-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酸与2-(邻-氯苯基)乙胺偶合，制得目标化合物。该产物为无色油状物。MS(ES+)385.2；(ES-)383.2；LC停留时间＝2.1分钟(使用LC/MS和表1中实施例概述的方法)。
实施例52
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺
向搅拌的2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-苯甲酰胺(70mg，0.173mmol)的二噁烷(1.5ml)溶液中加入甲醇(0.36ml)，然后加入2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(0.35ml)。室温下搅拌16小时后，减压浓缩混合物，得到75mg无定形固体。使通过硅胶色谱法提纯，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到39mg白色无定形固体目标化合物。熔点157-161℃。
质谱(ES+)419.2；(ES-)417.1；LC停留时间＝2.4分钟(使用LC/MS和表1中实施例概述的方法)。
实施例53
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰胺
A：5-溴-2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
向搅拌的2-氯-5-溴苯甲酸(1.5g，6.3mmol)、EDCl(1.63g，8.5mmol)和HOBT(1.15g，8.5mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入2-(2-氯苯基)乙胺(1.06ml，7.5mmol)。15分钟后，加入三乙胺(1.18ml，8.5mmol)和DMF(5ml)。在室温下，2小时后，用乙酸乙酯(50ml)稀释混合物并用1N HCl、碳酸氢钠饱和溶液、水和盐水依次洗涤。分离出有机层并用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到2.12g无定形固体。质谱(ES+)374.6，(ES-)372.2。
B：2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰胺
在氮气气氛下，将用烘箱干燥的并带有回流冷凝器的圆底烧瓶中的5-溴-2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺(200mg，0.536mmol)、8-戊内酰胺(106mg，1.07mmol)、碳酸钾(156mg，1.13mmol)、二噁烷(1ml，用氮气冲洗)和碘化铜(I)(5mg)的混合物在120-125℃油浴中加热。21小时后，冷却混合物至室温，经硅胶填料过滤并减压浓缩，得到50mg粗产物。采用0.1％含水甲酸在乙腈中的溶液进行梯度洗脱，根据制备HPLC(Shimadsu LC-8A制备液相色谱仪)提纯，得到2.5mg无色无定形固体目标化合物。质谱(ES+)391.6；LC停留时间＝2.3分钟(使用LC/MS和表1中实施例概述的方法)。
实施例54-57列于表3中，用类似于实施例53中的合成方法，将适当的内酰胺与5-溴-2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺偶合来进行制备。在一些实施例中，使用Shimadsu LC-8A制备液相色谱仪，通过制备HPLC提纯产物。使用Micromass ZMD LC/MS(ESI型)，通过LC/MS分析全部最终产物。用于HPLC流动相梯度变化的方法如下： 时间(分钟) A％ B％ 0.00 95 5 1.0 80 20 2.3 50 50 3.7 0 100 3.7 95 5
溶剂A＝98％水+2％乙腈+0.01％甲酸
溶剂B＝乙腈+0.005％甲酸
表3
实施例58
2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺
A：2-氯-5-苯氧基羰基氨基-苯甲酸甲酯
在0℃向搅拌的5-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯盐酸盐(1.110g，5.0mmol)和吡啶(0.79g，10.0mmol)无水THF(15mL)中的混合物中加入氯甲酸苯酯(0.95g，6.0mmol)。升至室温后，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，依次用10％HCl、水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并采用快速色谱法(10％乙酸乙酯的己烷溶液)提纯产物，得到0.8g(53％)无色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.9(s，3H)，7.0(br s，1H)，7.18(m，2H)，7.4(m，3H)，7.6(m，1H)，7.9(d，J＝2.5Hz，1H)。质谱(M-H)：304和306的比值为3∶1。
B：1-甲酰基-4-(2-氯-5-甲氧甲酰基苯基)氨基脲：
向2-氯-5-苯氧基羰基氨基-苯甲酸甲酯(0.22g，0.72mmol)的二甲亚砜(1.4mL)溶液中加入甲酰肼(0.135g，3.15mmol)。室温下搅拌20小时后，在乙酸乙酯和1.0N HCl之间分配反应混合物，用盐水洗涤有机相，干燥并真空浓缩。在硅胶上(30％甲醇-乙酸乙酯溶液)提纯残余物，得到0.03g(17％)无色固体：质谱：(M+H)272和274比值为3∶1。
C：2-氯-5-(5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酸
将在1.0M KOH甲醇(0.44mL)溶液中的1-甲酰基-4-(2-氯-5-甲氧甲酰基苯基)氨基脲(0.03g，0.11mmol)的溶液在80℃加热72小时并冷却至室温。加入1.0N HCl(0.8mL)并将混合物真空蒸发至干。将残余物溶解在MeOH(1.5mL)中并过滤。真空浓缩滤液，得到0.028g(100％)无定形固状目标中间体。质谱(M-H)：238和240比值为3∶1。
D：2-氯-N-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-(5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酰胺
向2-氯-5-(5-氧代-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基)-苯甲酸(0.028g，0.117mmol)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.018g，0.14mmol)。室温下搅拌10分钟后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.025g，0.13mmol)。室温搅拌30分钟后，加入2-氯苯乙胺(0.018g，0.12mmol)和三乙胺(0.012g，0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，依次用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，然后用反相HPLC提纯，得到0.042g(10％)无色固体目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(m，2H)，3.45(m，2H)，7.25(m，2H)，7.35(m，2H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.78(s，1H)，8.43(s，1H)和8.64(m，1H)。质谱(M-H)375和377比值为3∶1。