与多巴胺D3受体具有 亲和力的三唑化合物 本发明是关于三唑化合物及这些化合物的用途。这些化合物呈现有价值的治疗性质而且可用于治疗对多巴胺D3受体配体的影响有所反应的疾病。
在此所讨论且呈现生理活性的类型的化合物为已知的。因此，WO 94/25013；96/02520；97/43262；97/47602；98/06699；98/49145；98/50363；98/50364及98/51671专利叙述对多巴胺受体作用的化合物。DE44 25 144A，WO96/30333，WO97/25324，WO97/40015，WO97/47602，WO97/17326，EP887350，EP779284A专利，及Bioorg.& Med.Chem.Letters 9(1999)2059-2064公开了作为多巴胺D3受体配体有活性的其它化合物。US4,338,453；4,408,049和4,577,020专利公开了具有抗过敏或抗精神病活性的三唑化合物。WO93/08799与WO94/25013专利叙述在此所讨论且组成内皮素受体拮抗剂的类型的化合物。抑制血小板凝聚且具有降血压效果的另外的三唑化合物叙述于Pharmazie 46(1991)，109-112。呈现生理活性的其它三唑化合物揭示于EP691 342，EP556 119，WO97/10210，WO98/24791，WO96/31512和WO92/20655专利。
特别地，神经元通过G蛋白质偶合的受体得到其情报。有大量的物质通过这些受体施加其效果。其一为多巴胺。
已确定地得知许多关于多巴胺的存在及其作为神经元传递质的生理功能地事实。多巴胺能传递质系统的失调导致如精神分裂症，抑郁症及帕金森氏症的疾病。这些及其它疾病用与多巴胺受体交互作用的药物治疗。
到1990年，已在药理上明确地定义两种亚型的多巴胺受体，即，D1与D2受体。
近来，已发现第三种亚型，即，D3受体，其显然传导一些抗精神病及抗帕金森氏症剂的效果(J.C.Schwartz等人的The Dopamine D3Receptor as a Target for Antipsychotics，in NovelAntipsychotic Drugs，编者H.Y.Meltzer，Raven Press，纽约，135-144页；M.Dooley等人的Drugs and Aging 1998，12，495-514)。
由于D3受体最主要表现在边缘系统，推论虽然选择性D3配体大概具有已知抗精神病剂的性质，但不具有多巴胺D3受体传导的神经学副作用(P.Sokoloff等人的Localization and Function of the D3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1).224(1992)；P.Sokoloff等人的Molecular Cloning andCharacterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as a Targetfor Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
令人惊奇地，现在已发现一些三唑化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力而对D2受体有低亲和力。因此，这些化合物为选择性D3配体。
因此，本发明关于式I的化合物：其中R1 为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素
或苯基取代，C3-C6环烷基或苯基；R2 为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素
或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，
C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，
NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，其选自苯基、萘基及具
有1、2、3或4个彼此独立地选自O，N和S的杂原子的5-或
6-员杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，该取代
基彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6
-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2
-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，
SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-
C6-烷基，C1-C6-烷氧基，NR3R4，CN，CF3，CHF2或卤素的
基团取代；R3 和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-
C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A 为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，
该Z基选自O，S，CONR3，COO，CO，C3-C6-环烷基和双键或叁
键；B 为下式的基团：X 为CH2或CH2CH2；R5 为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素
或苯基取代，C3-C6-环烷基，任选地被卤素(1或2个卤原子)
取代的C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基；R6，R7和R彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、
OC1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤素或苯基取代，OH，C1-C6-
烷氧基，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，
卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4，CONR3R4，NHSO2R3和NR3R4；
及其与生理上可耐受的酸的盐。
依照本发明的化合物为选择性多巴胺D3受体配体，其以区域选择性方式在边缘系统中作用，而且如同其对D2受体为低亲和力的结果，其比D2受体拮抗剂的传统神经抑制剂具有较少的副作用。因此，此化合物可用于治疗对多巴胺D3配体有所反应的疾病，即，其有效治疗其中影响(调节)多巴胺D3受体造成临床现象改良的疾病或被治愈的疾病。此种疾病的实施例为心肌血管系统和肾脏的疾病，中枢神经系统的疾病，特别是精神分裂症，情感障碍，神经质的、压力的和躯体形的障碍，精神病，震颤麻痹，注意力不足障碍，孩童过动症，癫痫，健忘症，及辨识障碍，如学习和记忆受损(受损的辨识功能)，焦虑状态，痴呆，呓语，人格障碍，睡眠障碍(例如，腿不静止症状)，性生活障碍(男性性无能)，饮食障碍及上瘾障碍。此外，其可用于中风的治疗。
上瘾障碍包括滥用如药品和药物的精神治疗物质所造成的精神障碍及行为失调，及其它的上瘾障碍，例如，强迫性赌博(其它未分类的冲动控制障碍)。上瘾物质为，例如：类鸦片物质(opioids)(例如，吗啡，海洛因，可待因)：可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯通道配合物，镇静剂，安眠药或稳定剂交互作用的物质，例如，苯并二氮杂疹；LSD；大麻固醇；精神性运动与兴奋剂，如3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺(精神昏迷)；苯丙胺及似苯丙胺物质，如哌醋甲酯或其它的兴奋剂，包括咖啡因。特别有关的上瘾物质为类鸦片物质，可卡因，苯丙胺或似苯丙胺物质，尼古丁和酒精。
依照本发明的化合物优选为用于治疗情感障碍；神经质的、压力的和躯体形的障碍，及精神病，如精神分裂症。
在本发明的范围中，以下的名词具有与其结合给出的意义：
烷基(及在如烷氧基，烷硫基，烷氨基等的基团中)为具有1至6个碳原子、特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可具有一或多个取代基，其彼此独立地选自OH，OC1-C6-烷基，卤素或苯基。特别地，在卤素取代基的情形下，烷基可特别地包含1，2，3或4个卤原子，其可位于一或多个C原子上，优选在α或ω位置。尤其优选CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F。
烷基的实施例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。
特别地，环烷基为C3-C6-环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
亚烷基为直链或支链。如果A不具有Z基，则A包含4至10个碳原子，优选为4至8个碳原子。三唑核与B基间的链则具有至少4个碳原子。如果A具有至少一个Z基，则A包含3至10个碳原子，优选为3至8个碳原子。
如果亚烷基包含至少一个Z基，则此基或这些基可配置于亚烷基链的任意位置或A基的位置1或2(从三唑基团看)。优选为配置基团CONR2及COO，使得羰基在各情形面对三唑环。特别优选其中A为-Z-C3-C6-亚烷基，特别是-Z-CH2CH2CH2-，-ZCH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-，，-Z-CH2CH(CH3)CH2-或直链-Z-C7-C10-亚烷基，以Z键结至三唑环的式I化合物。Z优选为CH2，O，以及特别是S。此外，优选为A为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2CH2CH＝CHCH2-，，-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2-。
卤素为F，Cl，Br或1，优选为F或Cl。
R1优选为H，C1-C6-烷基，或C3-C6-环烷基。
如果R2为芳族基团，则此基团优选为以下基团之一：其中R9至R11为H或上述的芳族基团的取代基，R12为H，C1-C6-烷基或苯基，及T为N或CH。
如果苯基被取代，取代基优选为在间位或对位。
芳族基团特别优选为下式的基团：其中R9，R10和R12具有上述的意义。所示的苯基、吡啶基、噻唑基和吡咯基是特别优选的。
基团R9至R11优选为H，C1-C6-烷基，OR3，CN，苯基，该苯基任选地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素取代，CF3及卤素，特别是H，C1-C6-烷基，OR3及卤素。R3具有上述的意义。
尤其优选的是，R2为H，C1-C6-烷基，NR3R4(R3和R4彼此独立地为H或C1-C6-烷基)，苯基或具有1个2个杂原子(其独立地选自N，S和O)的5-员芳族杂环基团。杂环基团优选为吡咯基或吡啶基。
在基团B中，X优选为CH2CH2。
优选地，基团R6，R7和R8至少一个为H。
基团R6，R7和R8优选为且彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，被卤素取代C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，NO2，CN，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。尤其优选的是，稠合的苯基具有一或二个取代基，即，基团R6，R7和R8之一或二为C1-C6-烷基，卤素，CN，SO2NR3R4，NO2或CF3。
尤其优选的式I化合物为下列化合物，其中R1 为H，C1-C6-烷基或苯基，R2 为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，
噻唑基或吡嗪基，A 为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键或C3-C6-环烷基，
及R6，R7和R8选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，SO2NR3R4，CN，NO2或CF3。
本发明亦包含式I化合物与生理上可耐受的酸的酸加成盐。适合的生理上可耐受的有机酸及无机酸的实施例为盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可使用的酸叙述于Fortschrite der Arzneimittelforschung〔Advances in pharmaceutical research〕，第10卷，第224页往后，Birkhauser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。
式I化合物可呈现一或多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，亦包括相关的对映异构体和非对映异构体。各自的互变异构形式亦包括于本发明中。
制备式I化合物的方法包括a)使式(II)化合物其中Y1为常规离去基团，如Hal，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等，与式(III)化合物反应
HB (III)；或b)使式(IV)化合物其中Z1为O或S，及A1为C1-C10-亚烷基或一个键，与式(V)化合物反应
Y1-A2-B (V)其中Y1具有上述的意义，及A2为C2-C10-亚烷基，其中A1和A2一起具有3至10个C原子，而且任选地A1和/或A2包含至少一个Z基；或c)使式(VI)化合物其中Y1和A1具有上述的意义，与式(VII)化合物反应
H-Z1-A-B (VII)其中Z1具有上述的意义；或d)将式(VIII)化合物的极性反向其使用由文献已知的试剂，如1，3-丙二硫醇，KCN/水，TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)或KCN/吗啉，例如，如在以下文献中所述的：Albright的Tetrahedron，1983，39，3207或D.Seebach的Synthesis1969，17和1979，19或H.Stetter的Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639或van Niel等人的Tetrahedron 1989，45，7643或Martin等人的Synthesis 1979，633，以产生产物(VIIIa)(以举例的方式，使用1，3-丙二硫醇)然后以式(IX)化合物将链伸长
Y1-A3-B (IX)其中Y1具有上述的意义，及A3为C3-C9-亚烷基，其可含Z基，而且在脱保护或还原之后得到式(Ia)化合物其中Z2为CO或亚甲基，及Z2和A2一起具有4至10个C原子，或e)使式(VIII)化合物与式(X)化合物反应
Y2-A-B (X)其中Y2为正膦或磷酸酯，其使用类似于常规的方法，例如，如HoubenWeyl的“Handbuch der Organischen Chemie”[Textbook of OrganicChemitry]，第4版，Thieme Verlag Stuttgart，第V/1b卷，第383页往后，或第V/1c卷，第575页往后所述，或f)在还原条件下使式(XI)化合物与式III化合物反应其中Q为H或OH，所述反应使用类似由文献已知的方法，例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927；或WO92/20655专利所述，或g)为了制备式(Ib)化合物其中B1为式(XII)的基团在还原条件下使式(XIII)或(XIV)化合物与式(XV)化合物反应，
制备其中A包含COO或CONR3基的式I化合物的方法包括使式(XVI)化合物与式(XVII)化合物反应其中Y3为OH，OC1-C4-烷基，Cl或与CO一起为活化羧基，及A4为C0-C9-亚烷基，
B-A-Z3 (XVIII)其中Z3为OH或NHR3。
(XV)型的化合物可通过下述方法制备：用以下式(XVIII)化合物将式(IV)化合物烷基化，以产生式(XIX)化合物，然后进行肼解以产生式(XX)化合物然后通过，例如，使用相应的醛进行还原性胺化(例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927所述)或通过在碱存在下的烷基化，将基团R5引入。
式XX化合物也可通过使式II化合物与叠氮化合物，如叠氮化钠反应，然后还原而得，例如，如H.Staudinger的Helv.Chim.Acta1919，2，635或R.Carrie的Bull.Chem.Soc.Fr.1985，815所述。
式XIII和XIV化合物可由文献得知或可使用已知方法制备，例如，如在以下文献中所述：
A.van Vliet等人的J.Med.Chem.1996，39，4233
M.Langlois的Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2035
U.Hacksell的J.Med.Chem.1993，36，4221
或WO93/08799或WO95/04713专利。
式(IV)型的化合物为已知的或可使用已知方法制备，例如，如A.R.Katritzky，C.W.Rees(编者)的Comprehensive HeterocyclicChemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中所列的文献，或J.Kubota等人的Chem.Pharm.Bull.1975，23，955或Vosilevskii等人的Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.1975，23，955。
在上述各式中，R1，R2，R5，R6，R7，R8，A，B及X具有对式I所示的意义。
依照本发明的化合物，及起始原料和中间产物，也可以以叙述于开头所提及的专利公告的类似方法制备。
上述的反应通常在室温至所使用溶剂的沸腾温度间的温度在溶剂中进行。可使用的溶剂例如为酯类，如乙酸乙酯，醚类，如乙醚或四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，乙腈，酮类，如丙酮或甲乙酮，或醇类，如乙醇或丁醇。
如果需要，反应可在酸结合剂的存在下进行。适合的酸结合剂为无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，或有机金属化合物，如丁基锂或烷基镁化合物，或有机碱，如三乙胺或吡啶。后者也可同时作为溶剂。
方法(f)和(g)在还原条件下进行，例如，使用硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物，任选地在酸介质中或在路易斯酸如氯化锌的存在下或通过催化氢化作用。
粗产物以常规方法分离，例如，通过过滤，将溶剂蒸馏或自反应混合物萃取等。得到的化合物可以常规方法纯化，例如，通过从溶剂中重结晶，通过层析或通过转化成为酸加成化合物。
以常规方法通过混合游离碱与相应的酸而制备酸加成盐，任选地，在有机溶剂中的溶液中，例如，低碳醇，如甲醇，乙醇或丙醇，醚，如甲基叔丁基醚，酮，如丙酮或甲乙酮，或酯，如乙酸乙酯。
为了治疗前述的疾病，将依照本发明的化合物以常规的方法口服或非经肠胃(皮下，静脉内，肌内或腹膜内)施药。施药也可使用蒸气或喷液经鼻部空间进行。
剂量视病人的年龄，病况与体重及施药方式而定。通常，在口服施药时，活性化合物的每日剂量为每位病人每日约10至1000毫克，而在非经肠胃施药时为每位病人每日约1至500毫克。
本发明也关于包含依照本发明的化合物的药物组合物。在常规药理施药形式中，这些药物以固体或液体形式存在，例如，如片剂，薄膜片剂，胶囊，粉末，颗粒，糖衣片剂，栓剂，溶液或喷液。关于此点，活性化合物可与常规药物助剂一起加工，如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，延缓剂，抗氧化剂及/或抛射剂气体(参考资料H.Sucker等人的Pharmazeutische Technologie.Thieme-Verlag.Stuttgart，1978)。所产生的施药形式通常包含1至99重量％的量的活性化合物。
以下的实施例用以解释本发明而非限制之：实施例实施例13-〔3-(N-茚满-2-基)丙氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑反丁烯二酸盐1A 起始化合物的制备1A1 2-N-丙基-氨基茚满
将18.8克(300毫摩尔)的氰基硼氢化钠加入20克(150毫摩尔)的2-氨基茚满，40.9克(300毫摩尔)的二氯化锌和10.4克(180摩尔)的丙醛于550毫升的甲醇中的混合物中，而且加热至沸腾3.5小时。为了后处理，将460毫升的1M氢氧化钠溶液加入混合物且以乙酸乙酯萃取此新混合物数次。合并的有机相以氯化钠的饱和溶液洗涤及干燥，在减压下去除溶剂。粗产物的层析纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9/1)产生7.8克的淡棕色油。产量：7.8克(理论值的30％)1H-NMR(DMSO-D6)；0.9(t，3H)；1.4(m，2H)；2.5-2.7(m，4H)；3.0-3.1(m，2H)；3.3(sbr，NH)；3.5(m，1H)。1A2 2-(N-(3-氯丙基)丙氨基)茚满
将7.6克(44毫摩尔)的2-N-丙基-氨基茚满与17.1克(109毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，9.0克(138毫摩尔)的碳酸钾和3.3克(150毫摩尔)的碘化钠在100毫升的乙腈中加热至沸腾回流4小时。混合物经硅藻土(Celite)吸滤过滤，然后在减压下去除溶剂；粗产物然后用于后续的反应。1B 最终产物的制备
6.1克(26毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑(以Kubota等人的Chem.Pharm.Bull 1975，23，955的方法制备)及9.6克(38毫摩尔)的在1A2中得到的粗产物在80℃与2.8克(19毫摩尔)的氢氧化锂在100毫升的DMF(二甲基甲酰胺)中搅拌加热2.5小时。继而在减压下蒸馏溶剂并且将500毫升的碳酸氢钠饱和溶液加入残渣；然后以甲基叔丁基醚及乙酸乙酯萃取此混合物数次。干燥及蒸发后，残留9.5克的油，此油以柱层析(含0-3％的甲醇的二氯甲烷)纯化。C24H30ON4S (406) MS(m/z)：407[M+H]+
在异丙醇/甲基叔丁基醚中沉淀之后分离0.71克作为反丁烯二酸盐的物质。1H-NMR(CDCl3)；0.9(t，3H)；1.5(m，2H)；1.9(q，2H)；2.6-3.2(m，10H)；3.5(s，3H)；3.6(m，1H)；6.6(s，2H)；7.2(m，4H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。实施例23-〔3-(N-(6-甲氧基茚满-1-基)丙氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑
如1A1所述，通过在二氯化锌和氰基硼氢化钠的存在下，在甲醇中以正丙胺将6-甲氧基茚满-1-酮还原性胺化而得到6-甲氧基-1-丙氨基茚满。如1A2所述，在转化成为氯丙基化合物之后，类似1B，后者与3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑反应而得到实施例2的化合物。C25H32N4OS (436) MS(m/z)：436[M+H]+1H-NMR(CDCl3)；0.8(t，3H)；1.5(m，2H)；1.9(m，3H)；2.0(m，1H)；2.45-2.9(m，6H)；3.2(m，1H)；3.3(m，1H)；3.6(s，3H)；3.7(s，3H)；4.6(t，1H)；6.8(dd，1H)；6.9(d，1H)；7.1(d，1H)；7.6(m，3H)；7.75(m，2H)。实施例33-〔3-(6-甲基硫基甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑3A 起始化合物3-(3-氨基丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑的制备
将3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑(11.8克，50毫摩尔)与13.8克(50毫摩尔)的N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺和1.2克(50毫升)的氢氧化锂在150毫升的DMF中在100℃一起加热3.5小时。混合物冷却之后，加入1升的水而且以二氯甲烷萃取此新混合物数次；有机相干燥及蒸发。得到14.5克(理论值的75％)的3-〔4-甲基-5-苯基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙基硫基〕-1，2，4(4H)-三唑。
14.5克(38毫摩尔)的上述化合物与2.3毫升(46毫摩尔)的肼水合物在乙醇中反应，并且分离9.7克(39毫摩尔)的3-氨基丙基硫基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑。产量：9.7(定量)1H-NMR(CDCl3)；1.6(sbr，2H)；2.0(q，2H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。3B 最终产物的制备
起初将1.0克(4毫摩尔)的在3A下所述的化合物引入15毫升的甲醇中；加入溶于10毫升的甲醇的6-甲基硫基甲基四氢萘-2-酮(依照EP96/01238专利制备)(1.0克，4.7毫摩尔)，并分批引入0.5克的氰基硼氢化钠。混合物加热至沸腾6小时。冷却后，加入25毫升的1M氢氧化钠溶液，以乙酸乙酯萃取数次。以水洗涤，干燥及蒸发之后，残渣在硅胶上以柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化。产量：0.56克(理论值的32％)C24H30N4S2 (438) MS(m/z)：439[M+H]+
使用以下的环形酮的类似方法制备以下化合物：实施例43-〔3-(6-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑，其通过6-甲基四氢萘-2-酮与3-(3-氨基丙基硫基)-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑的类似反应而得到。1H-NMR(CDCl3)；1.5-1.6(mbr，3H)；2.0(m，3H)；2.3(m，1H)；2.7-3.0(m，7H)；3.4(t，3H)；3.6(s，3H)；6.8-7.0(m，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C23H28N4S(392)m.p.：69-73℃实施例53-〔3-(6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑，其通过6-溴四氢萘-2-酮与3-(3-氨基丙基硫基)-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑的类似反应而得到。1H-NMR(CDCl3)；2.1(m，1H)；2.5-2.9(m，5H)；3.2(m，1H)；3.3-3.7(m，9H)；6.8(m，1H)；7.2(m，2H)；7.5(m，3H)；7.6(m，2H)。C22H25BrN4S (457) MS(m/z)：458[M+H]+实施例63-〔3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑盐酸盐C22H26N4S (378.5) MS(m/z)：379[M+H]+
为了沉淀盐酸盐，化合物溶于乙醚/异丙醇，然后将醚性盐酸加入溶液中同时用冰冷却。C22H26N4S x HClm.p.125℃(分解)实施例73-〔3-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑，其通过7-甲氧基四氢萘-2-酮与3-(3-氨基丙基硫基)-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑的类似反应而得到。 1H-NMR(CDCl3)；1.5(m，1H)；2.0(m，3H)；2.5(m，1H)；2.8-3.0(m，7H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.8(s，3H)；6.6(d，1H)；6.7(dd，1H)；7.0(d，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C23H28N4OS (408) MS(m/z)：408[M]+实施例83-〔3-(6-甲氧基茚满-1-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑，其通过类似实施例1的反应，以6-甲氧基茚满-1-酮起始而得到。C22H26N4OS (394) MS(m/z)：395[M+H]+1H-NMR(DMSO-d6)；2.1(m，3H)；2.4(m，1H)；2.75(m，1H)；3.0(m，3H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.8(s，3H)；4.7(t，1H)；6.5(s，2H)；6.9(dd，1H)；7.2(d，1H)；7.25(d，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。实施例93-〔3-(5，6-二甲氧基茚满-1-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑盐酸盐，其通过5，6-二甲氧基茚满-1-酮与3-(3-氨基丙基硫基)-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑的类似3B的反应，继而以醚性HCl沉淀盐而得到。C23H28N4O2S x HCl (461.1)m.p.：201-2021H-NMR(CDCl3)；2.2-2.5(m，4H)；2.8(m，1H)；3.2-3.3(m，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；3.8(s，3H)；3.9(s，3H)；4.6(m，1H)；6.7(s，1H)；7.0(br，2H)；7.4(s，1H)；7.6(m，5H)。实施例105-氨基-3-〔3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-1，2，4(4H)-三唑盐酸盐10A 起始化合物N-(3-氯丙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺的制备
5.0克(34毫摩尔)的1，2，3，4-四氢萘-1-基胺与6.4克(40毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷和5.2克(50毫摩尔)的三乙胺一起溶于50毫升的THF，加热至沸腾16小时。然后蒸馏溶剂且残渣溶于二氯甲烷；此溶液以水洗涤两次，干燥及浓缩。粗产物在硅胶上通过层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝97/3)纯化，并且分离3.4克的泛黄色油。产量：3.4克(理论值的44％)1H-NMR(CDCl3)；1.1(sbr，NH)：1.7-2.0(m，6H)；2.6-3.0(m，4H)；3.6-3.8(m，3H)；7.0-7.4(m，4H)。C13H18ClN(223.8)10B 最终产物的制备
670毫克(3毫摩尔)的上述氯化合物与390毫克(3毫摩尔)的5-氨基-3-巯基-4-甲基-1，2，4(4H)-三唑和72毫克(3毫摩尔)的氢氧化锂一起溶于9毫升的DMF，将溶液在100℃搅拌4小时。加入水且以甲基叔丁基醚萃取三次。以硫酸钠干燥合并的有机相且浓缩之后，生成的粗产物在硅胶上通过层析术(洗脱剂：含3-5％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量：460毫克(理论值的48％)C16H23N5S(317.5)
盐酸盐在醚性盐酸中沉淀而产生标题化合物，为白色固体。C16H23N5S x HCl(352.9)m.p.：140℃(分解)实施例115-氨基-3-({2-〔(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2-甲基〕-丙-2-烯基}硫基-4-甲基-1，2，4(4H)-三唑盐酸盐11A 起始化合物1-(3-氯-2-亚甲基丙基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺的制备
5.0克(34毫摩尔)的1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基与5.1克(41毫摩尔)的1，3-二氯-2-亚甲基丙烷和5.2克(51毫摩尔)的三乙胺一起溶于50毫升的THF，将溶液加热至沸腾24小时。蒸馏溶剂且残渣溶于二氯甲烷；此溶液以水洗涤两次，干燥及浓缩。粗产物在硅胶上通过层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝97/3)纯化，并且分离2.6克的泛黄色油。产量：2.6克(理论值的33％)1H-NMR(CDCl3)；1.3(m，1H)：1.7-2.0(m，4H)；2.6-2.9(m，2H)；3.4(m，2H)；3.7(m，1H)；4.2(m，2H)；5.2(m，2H)；7.2(m，3H)；7.4(m，1H)。11B 最终产物的制备
0.6克(2.6毫摩尔)的上述氯化合物与0.6克(2.6毫摩尔)的5-氨基-3-巯基-4-甲基-1，2，4(4H)-三唑和63毫克(2.6毫摩尔)的氢氧化锂一起溶于8毫升的DMF，将溶液在100℃搅拌2小时。然后加入水且以甲基叔丁基醚萃取三次。以硫酸钠干燥合并的有机相且浓缩之后，生成的粗产物在硅胶上通过层析(洗脱剂：含3％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量：0.55克(理论值的53％)的无色油C17H23N5S(329.5) MS(m/z)＝331[M+H]+
在0℃以醚性盐酸沉淀盐。C17H23N5S x HClm.p.：125℃实施例123-({2-〔(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)甲基〕丙-2-烯基}硫基)-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑盐酸盐
此化合物通过以3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑与得自实施例11的前体11A反应而得到。产量：理论值的53％C23H26N4S x HClm.p.：100℃(分解)实施例133-〔3-(6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑盐酸盐
上述物质通过以本身已知的方法以甲基碘将得自实施例5的物质甲基化而得到。C23H27BrN4S (471.5) MS(m/z)：470[M-H]+C23H27BrN4S x HClm.p.：88℃(分解)实施例143-〔3-(6-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基甲氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑
上述物质通过以本身已知的方法以甲基碘将3-〔3-(6-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑(实施例4)甲基化而得到。1H-NMR(CDCl3)；1.9(m，2H)：2.3(s，3H)；2.5(mbr，3H)；2.9(m，4H)；3.2(m，1H)；3.3-3.5(m，4H)；3.6-3.8(m，5H)；6.8-7.0(m，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C24H30N4S (406.6)实施例153-〔3-(N-(6-氟茚满-1-基)丙氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-(2-吡咯基)-1，2，4(4H)-三唑盐酸盐15A 起始化合物的制备15A 6-氟-1-丙氨基茚满
起初将3.27克(55毫摩尔)的正丙胺引入100毫升的甲醇，并且加入15克(110毫摩尔)的二氯化锌。然后逐滴加入溶于100毫升的甲醇的10克(66毫摩尔)的6-氟-1-茚满酮。然后分批加入6.94克(110毫摩尔)的氰基硼氢化钠且将反应混合物加热至沸腾3小时同时搅拌。混合物冷却后，加入200毫升的1M NaOH且过滤沉淀的盐；滤液然后以乙酸乙酯萃取；干燥及蒸发后，合并的有机相给出10.4克的油，其在硅胶上通过柱层析(洗脱剂：含2-5％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量：4.0克(理论值的31％)1H-NMR(CDCl3)；0.9(t，3H)；1.3(sbr，NH)；1.5(m，2H)；1.8(m，1H)；2.6(t，2H)；2.8(m，1H)；3.0(m，1H)；4.2(t，1H)；6.9(m，2H)；7.3(m，1H)。C12H16FN (193.3) MS(m/z)：193〔M+〕15A2 6-氟-1-(3-氯丙基)-1-丙基氨基茚满
上述产物继而如1A所述而反应。1H-NMR(CDCl3)；0.9(t，3H)；1.5(m，2H)；1.8-2.1(m，4H)；2.3(t，2H)；2.5(m，2H)；2.7-2.9(m，2H)；3.6(m，2H)；4.4(t，1H)；6.9(m，2H)；7.3(m，1H)。C15H21ClFN (269.8)15A3 3-巯基-4-甲基-5-(吡咯-2-基)-1，2，4(4H)-三唑
通过在吡啶中以N-甲基硫代氨基脲与吡咯-2-羰基氯反应然后在碳酸氢钠的水溶液中环化(类似S.Kubota等人的Chem.Pharm.Bull 1975，23，955)而制备三唑。1H-NMR(DMSO-d6)；3.7(s，3H)；6.2(m，1H)；6.8(m，1H)；7.0(m，1H)；11.8(s，1H)；14.0(s，1H)。C7H8N4S (180)m.p.：200-20115B 最终产物的制备
物质15以类似实施例1B的方法通过以15A2中制备的氯碱与3-巯基-4-甲基-5-(吡咯-2-基)-1，2，4(4H)-三唑反应而得到。产量：理论值的73％C22H28FN5S (413.6)1H-NMR(CDCl3)；0.9(t，3H)；1.5(m，2H)；1.8-2.0(m，3H)；2.1(m，1H)；2.3(t，2H)；2.5(m，2H)；2.7-2.9(m，2H)；3.15(m，1H)；3.3(m，1H)；3.7(s，3H)；4.4(t，1H)；6.3(s，1H)；6.5(s，1H)；6.8(m，2H)；7.1(s，1H)；7.2(m，1H)；12.0(s，1H)。
以异丙醇性盐酸沉淀产生标题化合物，为白色固体。C22H28FN5S x HCl (450.1)m.p.：120℃(分解)实施例163-〔3-(N-(6-氟茚满-1-基)丙氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-(4-甲基噻唑-5-基)-1，2，4(4H)-三唑盐酸盐16A 起始化合物4-甲基-3-巯基-5-(4-甲基噻唑-5-基)-1，2，4(4H)-三唑的制备
通过在吡啶中以N-甲基硫代氨基脲与4-甲基噻唑-5-羰基氯反应然后在碳酸氢钠的水溶液中环化而制备三唑。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.4(s，3H)；3.4(s，3H)；9.2(s，1H)；14.1(s，1H)。16B 最终产物的制备
类似实施例15，通过以3-巯基-4-甲基-5-(4-甲基噻唑-5-基)-1，2，4(4H)-三唑与物质15A反应而进行制备。产量：(理论值的70％)C22H28FN5S2(445.6) MS(m/z)：447[M+H]+1H-NMR(CDCl3)；0.9(t，3H)；1.5(m，2H)；2.0(m，3H)；2.15(m，1H)；2.4(t，2H)；2.6(m，5H)；2.8(m，1H)；2.9(m，1H)；3.3(m，1H)；3.4-3.5(m，4H)；4.5(t，1H)；6.8(m，2H)；7.2(t，1H)；9.1(s，1H)。C22H23FN5S2 x HCl(482.1)m.p.：123℃
以类似的方法制备实施例17至28的化合物：实施例175-氨基-3-〔3-(N-(8-氯-1，2，3，4-四氢萘-2-基)丙氨基)丙基硫基〕-4-甲基-1，2，4(4H)-三唑实施例183-〔3-(N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)丙氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑C26H34N4OS x HCl(487.1)m.p.：92-95℃实施例193-〔3-(茚满-2-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑1H-NMR(CDCl3)；2.0(m，2H)；2.2(sbr，NH)；2.7-2.85(m，4H)；3.1(dd，2H)；3.3(t，2H)；3.5(s，3H)；3.7(t，1H)；7.1-7.2(m，4H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C21H24N4S(364.5) MS(m/z)：365[M]+实施例203-〔3-(N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑C23H38N4OS(409) MS(m/z)：409[M]+实施例213-〔3-(N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)丙氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑1H-NMR(CDCl3)；δ＝0.9(t，3H)；1.5(m，2H)；1.6(m，1H)；1.9(q，2H)；2.0(m，1H)；2.5(m，3H)；2.6(t，2H)；2.7-3.0(m，4H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.8(s，3H)，6.6(d，1H)；6.7(d，1H)；7.0(t，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C26H34N4OS(450.7)实施例223-〔3-(N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)丙氨基)丙基硫基〕-5-叔丁基-4-甲基-1，2，4(4H)-三唑C24H38N4OS (430) MS(m/z)：431[M+H]+实施例233-〔3-(N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)丙氨基)丙基硫基〕-5-甲氨基-4-甲基-1，2，4(4H)-三唑C21H33N5OS(403.6) MS(m/z)：404.3[M+H]+实施例243-({2-〔(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-2-甲基〕丙-2-烯基}硫基)-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑C12H25N5S(391.5)实施例255-{〔3-(茚满-2-基氨基)丙基〕硫基}-4-甲基-1，2，4(4H)-三唑-3-羧酸乙酯C18H24N4O2S(360)
以醚性盐酸处理生成盐酸盐。C18H24N4O2S x HCl(396.9)熔点：135-139℃实施例263-〔3-(N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)丙氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-1，2，4(4H)-三唑1H-NMR(CDCl3)；δ＝0.9(t，3H)；1.5(m，2H)；1.6(m，1H)；2.0(m，3H)；2.5(t，2H)；2.6(s，3H)；2.7-3.0(m，7H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.8(s，3H)，6.6(s，1H)；6.7(d，1H)；6.9(d，1H)；8.9(s，1H)。C24H33N5OS2(472)实施例273-〔3-(N-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)丙氨基)丁基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑1H-NMR(CDCl3)；δ＝0.9(t，3H)；1.5(m，3H)；2.0(m，2H)；2.2(m，1H)；2.5(m，3H)；2.7(t，2H)；2.9(m，4H)；3.0(m，2H)；3.6(s，3H)；3.8(s，3H)，6.6(d，1H)；6.7(d，1H)；7.0(t，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C27H36N4O(432.6)实施例283-〔3-(N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)丙氨基)丁基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑1H-NMR(CDCl3)；δ＝0.9(t，3H)；1.5(m，2H)；1.7(m，1H)；1.9(q，2H)；2.1(m，1H)；2.5(t，2H)；2.6(t，2H)；2.65-2.8(m，8H)；3.1(s，1H)；3.5(s，3H)；3.8(s，3H)，6.5(s，1H)；6.6(dd，1H)；6.9(d，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C27H36N4O(432.6)
原则上以类似的方法制备以下的化合物：实施例293-〔3-(N-(茚满-2-基)丙氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-(吡啶-3-基)-1，2，4(4H)-三唑实施例303-〔3-(N-(5-巯基甲基-茚满-2-基)丙氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-噻吩-3-基-1，2，4(4H)-三唑实施例314-环丙基-3-〔3-(N-(7-甲氧基-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)丙氨基)丙基硫基〕-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-1，2，4(4H)-三唑实施例323-〔3-(N-(7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲氨基)丙基硫基〕-4-异丙基-5-(1，3-噻唑-4-基)-1，2，4(4H)-三唑盐酸盐实施例333-〔3-(N-(7-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基)丙氨基)丙基硫基〕-4-乙基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1，2，4(4H)-三唑实施例34N-{4-〔(5-甲氧基-7-甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕(丁-2-烯基)氨基〕丙基硫基〕-4-甲基-5-(3-氰基-苯基)-1，2，4(4H)-三唑实施例353-〔7-(N-(5-氟茚满-2-基)甲氨基)庚基硫基〕-4-丙基-5-(1，3-噻唑-4-基)-1，2，4(4H)-三唑实施例363-〔3-(N-(茚满-2-基)丙氨基)丁基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑实施例373-〔3-(N-(5-甲氧基茚满-2-基)丙氨基)丙氧基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑实施例38N-{4-〔(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基〕(丙基)氨基〕丁基}-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑-3-甲酰胺原则上以类似方式制备以下化合物：表1实施例R1R2AR5R6R739Me6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-正丙基6-氯40Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-氯41乙基N-甲基-2-吡咯基-CO-CH2-C(＝CH2)-CH2正丙基7-甲氧基42Me苯基S-(CH2)3-丁-2-烯基6-碘43Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)7-正丙基6-甲基7-氰基44Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-正丙基H45Me氨基-S-(CH2)3-正丙基6-氯46Me4-甲基噻唑-5-基O-(CH2)3-正丙基7-三氟甲氧基47Me3-碘-苯基S-(CH2)3-正丙基6-甲基48Me5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-溴49Me4-甲氧基苯基(CH2)4-正丙基5-氰基50MeN-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-正丙基6-溴实施例R1R2AR5R6R751Me甲氨基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基52Me苯基CONH-(CH2)5-甲基6-氟53Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-正丙基6-甲基54Me3-Br-吡啶-5-基S-(CH2)3-正丙基5-氰基55Me氨基-S-(CH2)3-正丙基5-甲烷磺酰氧基56Me3-氰基苯基CONH-(CH2)5-正丙基5-氟57Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基58Me2，5-二甲基呋喃基-3-S-(CH2)3-正丙基6-氯59Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基6-溴60Me2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙基6-氯61Me6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-正丙基6-甲基62Me3-碘苯基S-CH2-环丙基-CH2-丁-2-烯基5-氰基63Me3-氰基苯基S-(CH2)3-正丙基6-溴64Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基6-氯7-氯65乙基苯基-CO-(CH2)3-丁-2-烯基5-氰基66Me2-氨基噻唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-溴67Me3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基6-甲基68Me2-吡嗪基-S-CH2-环丙基-CH2-甲基5-硝基69乙基2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基70Me4-甲氧基苯基O-(CH2)3-正丙基5-氰基实施例R1R2AR5R6R771Me3-氰基苯基O-(CH2)3-正丙基5-氟72Me2-噻吩基S-(CH2)3-甲基5-氰基73Me3-苯并噻吩基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基74Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-正丙基6-溴75Me环己基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基76丙基苯基S-CH2-CH＝CH-CH2-甲基6-氟77Me5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基78Me苯基O-(CH2)3-丁-2-烯基5-氰基79环丙基6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基80丁基苯基O-(CH2)3-丙-2-烯基6-硫代甲基81Me羧乙基S-(CH2)3-甲基5-氰基82MeN-甲基-2-吡咯基S-(CH2)3-正丙基H83丁基3-氰基苯基O-(CH2)3-正丙基5-氟84Me 5-甲基噻唑-4-基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基85Me甲氨基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基86Me4-甲基噻唑-5-基CONH-(CH2)4-正丙基7-三氟甲氧基87Me4-咪唑基S-(CH2)3-正丙基H88Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基89Me苯基S-(CH2)3-正丙基6-甲基90Me环己基S-(CH2)3-正丙基6-溴实施例R1R2AR5R6R791Me苯基O-(CH2)3-丙-2-烯基6-硫代甲基92Me苯基O-(CH2)3-甲基6-氟93Me苯基S-CH2-环己基-CH2-CH2-甲基6-氟94Me苯基(CH2)4-正丙基6-甲氧基95乙基苯基S-(CH2)7-甲基6-氟96Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基6-氯97Me2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基7-氰基98Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基99丙基吡啶-3-基-S-CH2-CH＝CH-CH2-正丙基6-溴7-溴100Me4-咪唑基-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基101Me2-氨基噻唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基102Me苯基O-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基103Me苯基S-(CH2)3-正丙基6-溴104Me氨基S-(CH2)3-正丙基6-甲基105Me3-噻吩基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基106MeN-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基107Me四唑基-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基108异丙基5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基109Me四唑基-S-(CH2)3-正丙基H实施例R1R2AR5R6R7110乙基苯基SCH2-C(CH3)＝CH-CH2-丁-2-烯基5-氰基111Me2，5-二甲基呋喃基-3-S-(CH2)3-正丙基H112Me叔丁基S-(CH2)3-甲基5-氰基113Me4-碘苯基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基114Me3-氰基苯基S-(CH2)3-正丙基5-氰基115Me4-甲氧基苯基S-CH2-环丙基-(CH2)2-丙-2-烯基6-硫代甲基116Me苯基S-CH2-CH＝CH-CH2-正丙基7-甲烷磺酰氧基117Me2-氨基噻唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基118环丙基5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-丙-2-烯基7-甲烷磺酰氧基119Me2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-丙-2-烯基7-甲烷磺酰氧基120正己基4-甲氧基苯基S-(CH2)3-正丙基6-氯121Me2-噻吩基S-(CH2)3-正丙基H122Me苯基COO-(CH2)4-正丙基7-甲烷磺酰氧基123Me环丙基S-(CH2)3-甲基5-氰基124Me4-咪唑基-S-(CH2)3-正丙基5-甲烷磺酰氧基125Me3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基5-氰基126丁基4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基实施例R1R2AR5R6R7127异丙基环己基-S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基128Me四唑基-S-(CH2)3-正丙基6-溴129丙基甲氨基S-(CH2)3-甲基5-氰基130Me氨基S-(CH2)3-正丙基6-溴131Me3-碘苯基S-(CH2)3-甲基5-氰基132Me2-噻吩基S-(CH2)3-正丙基6-氯133Me3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基6-溴134Me2-噻吩基S-(CH2)3-正丙基5-氰基135乙基5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基136Me2-吡嗪基-(CH2)2-CH(CH3)-CH2-CH2-正丙基6-甲基137Me3-氰基苯基S-(CH2)3-正丙基6-甲基138MeN-丙基四唑基-S-(CH2)3-正丙基H139Me4-咪唑基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基140Me2-吡嗪基-O-(CH2)3-正丙基6-甲基141Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基6-溴142乙基苯基CO-(CH2)3-丙-2-烯基6-氯7-氯143Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-正丙基5-甲烷磺酰氧基144Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-正丙基6-氯145Me3-碘苯基(CH2)2-CH(CH3)-CH2-CH2-正丙基5-氰基实施例R1R2AR5R6R7146Me3-苯并噻吩基-S-(CH2)3-正丙基5-甲烷磺酰氧基147苯基苯基S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基148Me2-氨基噻唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基149Me吡啶-3-基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基150Me3-Br-吡啶-5-基-S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基151Me4-甲氧基苯基COO-(CH2)3-正丙基5-氰基152Me4-咪唑基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基153Me2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基154Me4-咪唑基-S-(CH2)3-正丙基6-氯155Me三氟甲基S-(CH2)3-甲基5-氰基156Me四唑基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基157Me吡啶-3-基-CONH-(CH2)4-正丙基6-溴158Me吡啶-3-基O-(CH2)3-正丙基6-溴159Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基160MeN-丙基四唑基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基161Me甲氨基S-(CH2)3-正丙基6-溴162MeN-丙基四唑基-S-(CH2)3-正丙基6-溴163Me苯基S-CH2-环己基-CH2-正丙基7-三氟甲氧基实施例R1R2A R5R6R7164苯基2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基6-乙基165Me2-噻吩基S-(CH2)3-正丙基6-甲基166Me2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基167Me5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基H168Me4-甲氧基苯基S-CH2-C(＝CH2)-CH2正丙基5-氰基169Me2-噻吩基S-(CH2)3-正乙基6-甲氧基7-甲氧基170Me3-Br-吡啶-5-基-S-(CH2)3-正丙基6-溴171Me2-噻吩基O-(CH2)3-正丙基6-氯172Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基173Me4-甲氧基苯基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基174环丙基2-吡嗪基-S-(CH2)3-丙-2-烯基6-甲酰胺175Me氨基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基176Me3-氰基苯基S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基177Me3-Br-吡啶-5-基S-(CH2)3-正丙基H178Me2-噻吩基S-CH2-C(＝CH2)-CH2正丙基6-氯179Me苯基COO-(CH2)4-正丙基6-甲氧基180丁基四唑基S-(CH2)3-甲基5-氰基181Me3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基6-氯182Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-正丙基H183Me2，5-二甲基呋喃基-3-S-(CH2)3-正丙基5-氰基实施例R1R2AR5R6R7184MeN-甲基-2-吡咯基-O-(CH2)3-正丙基7-甲氧基185异丙基3-Br-吡啶-5-基-S-(CH2)3-正丙基6-氯7-氯186Me3-Br-吡啶-5-基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基187Me环己基-S-(CH2)7-正丙基6-氯7-氯188MeN-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基189Me3-碘苯基COO-(CH2)4-正丙基5-氰基190Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-正丙基5-氰基191Me2-吡嗪基S-CH2-CH＝CH-CH2-正丙基6-甲基192Me3-碘苯基S-(CH2)3-正丙基6-氯193Me环己基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基194Me3-氰基苯基S-(CH2)3-正丙基H195Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基196MeN-丙基-四唑基S-(CH2)3-正丙基6-氯197乙基3-碘苯基S-(CH2)3-H6-氯7-氯198Me3-碘苯基O-(CH2)3-正丙基5-氰基199丁基苯基O-(CH2)3-甲基6-氟200Me甲氨基S-(CH2)3-正丙基H201Me甲氨基S-(CH2)3-正丙基6-氯202Me苯基S-CH2-环己基-CH2-CH2-正丙基5-氟203Me3-碘苯基S-CH2-C(＝CH2)-CH2正丙基5-氰基204Me3-苯并噻吩基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基实施例R1R2AR5R6R7205Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基206Me氨基S-(CH2)3-正丙基5-氰基207MeN-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-正丙基6-氯208Me2-噻吩基COO-(CH2)4-正丙基6-氯209Me3-苯并噻吩基-S-(CH2)3-正丙基6-溴210MeN-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基211Me苯基S-CH2-环丙基-CH2-H6-溴212MeN-丙基四唑基-S-(CH2)3-正丙基5-甲烷磺酰氧基213Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基214Me3-苯并噻吩基-S-(CH2)3-正丙基6-氯215Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基6-甲基216Me甲基S-(CH2)3-丙-2-烯基7-甲烷磺酰氧基217Me四唑基-S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基218Me6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-甲基5-氰基219Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-甲基5-氰基220Me2-噻吩基S-CH2-C(＝CH2)-CH2正丙基6-氯221Me3-苯并噻吩基-S-(CH2)3-甲基7-甲氧基222Me4-甲氧基苯基S-(CH2)3-正丙基5-氰基实施例R1R2AR5R6R7223丁基2-噻吩基S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基224Me甲氨基S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基225Me3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基226Me苯基S-(CH2)3-正丙基H227Me吡啶-3-基S-(CH2)3-正丙基6-甲基228Me苯基S-(CH2)3-丙-2-烯基7-甲烷磺酰氧基229乙基苯基S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-丙-2-烯基6-氯7-氯230MeN-丙基四唑基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基231Me二甲氨基S-(CH2)3-甲基5-氰基232Me2-氨基噻唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基233Me2，5-二甲基呋喃基-3-S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基234Me2-甲基-4-噁唑基-S-(CH2)3-甲基5-氰基235Me4-甲氧基苯基S-CH2-环丙基-(CH2)2-丁-2-烯基5-甲氧基236Me6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-正丙基5-氰基237Me3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基H238Me4-甲氧基苯基S-(CH2)3-正丙基5-甲烷磺酰氧基实施例R1R2AR5R6R7239正己基2-吡嗪基-S-(CH2)3-丙-2-烯基7-甲烷磺酰氧基240Me3-碘苯基S-(CH2)3-正丙基6-溴241Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-甲基5-氰基242MeN-丙基四唑基-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基243Me3-Br-吡啶-5-基-S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基244Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基5-氰基245Me苯基O-(CH2)3-丙-2-烯基6-硫代甲基246Me2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基247乙基苯基S-(CH2)6-正丙基6-甲氧基248Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-溴249环丙基3-吡咯基S-(CH2)3-丙-2-烯基7-甲烷磺酰氧基250Me苄基S-(CH2)3-甲基5-氰基251丙基4-甲基噻唑-5-基S-CH2-CH＝CH-CH2-正丙基7-三氟甲氧基252Me苯基O-(CH2)3-丁-2-烯基5-氰基253Me6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-正丙基6-溴254Me3-碘苯基S-(CH2)3-正丙基5-氰基255Me苯基O-(CH2)3-丙-2-烯基6-氯256Me3-氰基苯基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基257Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基H实施例R1R2AR5R6R7258Me氰基S-(CH2)3-甲基5-氰基259Me4-甲氧基苯基S-(CH2)3-正丙基6-溴260乙基苯基S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-丙-2-烯基6-硫代甲基261乙基苯基S-(CH2)6-丁-2-烯基5-氰基262Me2-噻吩基S-(CH2)3-丙-2-烯基5-甲烷磺酰氧基263Me3-苯并噻吩基S-(CH2)3-正丙基H264Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-正丙基6-溴265Me环己基-S-(CH2)3-正丙基H266环丙基环己基-S-(CH2)3-丙-2-烯基7-甲烷磺酰氧基267乙基3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基268Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基269Me苯基O-(CH2)3-丁-2-烯基5-氰基270Me2，5-二甲基呋喃基-3S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基H271环丙基噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基272Me苯基S-(CH2)3-正丙基6-氯273Me甲氨基S-(CH2)3-正丙基6-甲基274Me苯基S-(CH2)3-正丙基5-甲烷磺酰氧基275Me2-氨基噻唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基H276MeN-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-正丙基5-氰基实施例R1R2 AR5R6R7277Me5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-氯278Me6-氯联苯-2-基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基279正己基3-氰基苯基S-(CH2)3-丙-2-烯基6-氯280Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基6-氯281Me3-碘苯基S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基282Me3-碘苯基S-(CH2)3-正丙基H283Me5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-H7-甲烷磺酰氧基284Me5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-三氟甲氧基285Me环己基-S-(CH2)3-正丙基6-氯286Me2-吡嗪基-S-(CH2)7-丁-2-烯基7-碘8-氯287Me2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙基H288乙基苯基S-(CH2)7-丙-2-烯基6-硫代甲基289Me环己基S-(CH2)3-正丙基7-甲氧基290MeN-甲基-2-吡咯基-CONH-(CH2)4-正丙基7-甲氧基291乙基苯基(CH2)4-丁-2-烯基5-氰基292Me2，5-二甲呋喃基-3-S-(CH2)3-正丙基6-溴293Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-正丙基6-氯294乙基2，5-二甲呋喃基-3-S-(CH2)3-甲基5-氰基295Me环己基-S-(CH2)3-甲基5-氰基实施例R1R2AR5R6R7296Me6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-正丙基6-甲基7-甲基297Me4-甲氧基苯基S-(CH2)3-正丙基H298Me四唑基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基299Me四唑基-S-(CH2)3-正丙基6-氯300Me苯基(CH2)2-CH(CH3)-CH2-CH2-正丙基7-甲烷磺酰氧基301Me氨基S-(CH2)3-正丙基H302Me2-噻吩基S-(CH2)3-正丙基6-溴303Me6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基304Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基H305Me2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙基6-甲基306Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-正丙基H307Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-丙-2-烯基7-甲烷磺酰氧基308Me5-甲基咪唑-4-基S-(CH2)3-正丙基5-氰基309Me2，5-二甲基呋喃基-3-S-(CH2)3-正丙基6-甲基310丙基3-氰基苯基S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-正丙基5-氟311Me4-甲氧基苯基S-(CH2)3-正丙基6-甲基312乙基3-氰基苯基S-(CH2)8-正丙基5-氟313Me2-吡嗪基-COO-(CH2)4-正丙基6-甲基314Me苯基S-(CH2)3-正丙基5-氰基实施例R1R2AR5 R6 R7315Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基316Me4-咪唑基-S-(CH2)3-正丙基6-溴317异丙基2-氨基噻唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-氯318正己基3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基7-甲烷磺酰氧基319Me2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙基6-溴320环丙基3-Br-吡啶基-5-S-(CH2)3-丙-2-烯基7-甲烷磺酰氧基321Me6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-正丙基H322Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-甲基5-氰基如果未给出意义，则R7为氢。在此表及下表中：Me＝甲基原则上以类似方式制备以下化合物：表2：实施例R1R2A R5R6R7323乙基2，5-二甲基呋喃基-3-S-(CH2)3-正丙基5-溴324Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)7-正丙基5-甲基7-氯325乙基N-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-正丙烯基5-溴326MeN-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基327Me3-苯并噻吩基S-(CH2)3-甲基6-甲氧基328环丙基环己基-S-(CH2)6-丙-2-烯基6-甲烷磺酰氧基329乙基4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-正丙基5-溴330乙基3-苯并噻吩基S-(CH2)3-正丙基5-溴331乙基2，5-二甲基呋喃基-3-S-(CH2)3-甲基4-氰基332Me苯基(CH2)2-CH(CH3)-CH2-CH2-正丙基6-甲烷磺酰氧基实施例R1R2AR5R6 R7333Me3-氰基苯基S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基334Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-正丙基4-氰基335Me2，5-二甲基呋喃基-3-S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基336Me2-吡嗪基-(CH2)2-CH(CH3)-CH2-CH2-正丙基5-甲基337Me甲氨基S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基338Me苯基-O-(CH2)3-丁-2-烯基4-氰基339Me3-氰基苯基S-(CH2)3-甲基6-甲氧基340Me3-碘苯基COO-(CH2)4-正丙基4-氰基341丙基3-氰基苯基S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-正丙基4-氟342Me2-Mc-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基343MeN-甲基-2-吡咯基S-(CH2)3-正丙基H344Me4-咪唑基-S-(CH2)3-正丙基5-甲基345乙基苯基S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-丙-2-烯基5-硫代甲基346Me3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基4-氰基347Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基5-氯348Me3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基5-甲基349Me2-吡嗪基-S-(CH2)7-丁-2-烯基6-碘350Me2-吡嗪基-COO-(CH2)4-正丙基5-甲基351Me5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基5-氯352Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-正丙基H实施例R1R2AR5R6R7353Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-正丙基5-氯354MeN-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基355Me2-噻吩基S-(CH2)3-甲基4-氰基356Me苯基O-(CH2)3-丙-2-烯基5-氯357Me四唑基-S-(CH2)3-正丙基4-氰基358Me苯基S-(CH2)3-正丙基5-氯359Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-正丙烯基5-甲基360Me3-噻吩基S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基361Me苯基S-CH2-环己基-CH2-正丙基6-三氟甲氧基362乙基苯基CO-(CH2)3-丁-2-烯基4-氰基363Me3-Br-吡啶-5-基S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基364Me四唑基-S-(CH2)3-正丙基H365Me2-噻吩基S-(CH2)3-正丙基4-氰基366Me4-甲氧基苯基(CH2)4-正丙基4-氰基367Me苯基O-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基368乙基3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基6-氯369Me苯基S-(CH2)3-丙-2-烯基H370丁基4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基371Me吡啶-3-基-O-(CH2)3-正丙基5-溴372Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-甲基4-氰基373Me2-吡嗪基-S-CH2-环丙基-CH2-甲基4-硝基实施例R1R2AR5R6R7374Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基5-甲基6-甲基375Me氨基S-(CH2)3-正丙基H376Me甲氨基S-(CH2)3-正丙基H377丁基2-噻吩基S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基378乙基氨基S-(CH2)3-正丙基5-溴379Me4-甲氧基苯基S-CH2-环丙基-(CH2)2-丁-2-烯基4-甲氧基380异丙基环己基-S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基381Me4-甲氧基苯基S-(CH2)3-正丙基4-氰基382MeN-丙基四唑基-S-(CH2)3-正丙基H383Me2-噻吩基COO-(CH2)4-正丙基5-氯384Me2-噻吩基S-(CH2)3-正乙基5-甲氧基385乙基2-噻吩基S-(CH2)3-正丙基5-溴386环丙基3-Br-吡啶-5-基S-(CH2)6-丙-2-烯基6-甲烷磺酰氧基387丙基甲氨基S-(CH2)3-甲基4-氰基388Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基389乙基2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基390Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基391乙基4-咪唑基-S-(CH2)3-正丙基5-溴392Me苯基O-(CH2)3-丁-2-烯基4-氰基393Me苯基S-(CH2)3-正丙基H394Me3-碘苯基S-(CH2)3-H4-氰基实施例R1R2AR5R6R7395正己基3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基396Me苯基CONH-(CH2)5-甲基5-氟397乙基苯基(CH2)4-丁-2-烯基4-氰基398Me氨基S-(CH2)3-正丙基5-氯399环丙基3-吡咯基S-(CH2)6-丙-2-烯基6-甲烷磺酰氧基6-氯400乙基苯基S-(CH2)7-甲基5-氟401Me苯基S-(CH2)3-正丙基5-甲基402Me4-甲氧基苯基S-CH2-环丙基-(CH2)2-丙-2-烯基5-硫代甲基403乙基3-碘苯基S-(CH2)3-H5-氯6-氯404乙基N-甲基-2-吡咯基-CO-CH2-C(＝CH2)-CH2正丙基6-甲氧基405Me4-甲氧基苯基O-(CH2)3-正丙基4-氰基406乙基噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙烯基5-溴407Me3-碘苯基(CH2)2-CH(CH3)-CH2-CH2-正丙基4-氰基408Me苯基O-(CH2)3-丙-2-烯基5-硫代甲基409Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基4-氰基410Me3-碘苯基S-(CH2)3-正丙基H411MeN-甲基-2-吡咯基-CONH-(CH2)4-正丙基6-甲氧基412Me3-碘苯基S-(CH2)3-正丙烯基5-甲基413MeN-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-正丙基4-氰基414Me苯基S-(CH2)3-正丙基4-氰基415乙基苯基S-(CH2)6-正丙基5-甲氧基6-氯实施例R1R2AR5R6R7416乙基苯基S-(CH2)6-丁-2-烯基4-氰基417Me环己基-S-(CH2)7-正丙基5-氯6-氯418Me苯基O-(CH2)3-丙-2-烯基5-硫代甲基419Me3-氰基苯基S-(CH2)3-正丙基H420MeN-丙基四唑基-S-(CH2)3-正丙基5-甲基421Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-甲基4-氰基422Me环己基-S-(CH2)3-正丙基4-氰基423Me2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙基4-氰基424Me甲氨基S-(CH2)3-正丙基5-氯425Me2-吡嗪基S-CH2-CH＝CH-CH2-正丙基5-甲基426环丙基6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基427乙基3-氰基苯基S-(CH2)8-正丙基4-氟6-氯428乙基苯基S-(CH2)3-正丙基5-溴429丁基苯基O-(CH2)3-甲基5-氟430Me4-咪唑基-S-(CH2)3-甲基6-甲氧基431乙基苯基S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-丁-2-烯基4-氰基432Me苯基COO-(CH2)4-正丙基6-甲烷磺酰氧基433Me3-碘苯基S-(CH2)3-甲基4-氰基434Me2，5-二甲基呋喃基-3-S-(CH2)3-正丙基4-氰基435Me4-甲氧基苯基S-(CH2)3-正丙基5-甲基实施例R1R2AR5R6R7436Me四唑基-S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基437Me3-Br-吡啶-5-基-S-(CH2)3-正丙基4-氰基438Me四唑基-S-(CH2)3-正丙烯基5-甲基439Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-正丙基4-氰基440Me3-Br-吡啶-5-基-S-(CH2)3-正丙基5-甲基441Me4-甲氧基苯基S-(CH2)3-正丙基4-甲烷磺酰氧基442Me3-苯并噻吩基-S-(CH2)3-正丙基5-甲基443Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-甲基6-甲氧基444Me3-碘苯基S-CH2-环丙基-CH2-丁-2-烯基4-氰基445Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基H446Me苯基S-CH2-环丙基-CH2-H5-溴447Me苯基O-(CH2)3-甲基5-氟448环丙基2-吡嗪基-S-(CH2)3-丙-2-烯基5-碘449Me3-氰基苯基CONH-(CH2)5-正丙基4-氟450正己基2-吡嗪基S-(CH2)3-丙-2-烯基6-甲烷磺酰氧基451Me苯基S-CH2-CH＝CH-CH2-正丙基6-甲烷磺酰氧基452异丙基3-Br-吡啶-5-基-S-(CH2)3-正丙基5-氯453Me苯基O-(CH2)3-丁-2-烯基4-氰基454Me2-噻吩基S-CH2-C(＝CH2)-CH2正丙基5-氯455Me吡啶-3-基S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基实施例R1R2AR5R6R7456Et苯基S-(CH2)3-正丙基5-甲氧基6-甲氧基457丙基吡啶-3-基-S-CH2-CH＝CH-CH2-正丙基5-溴458丁基四唑基-S-(CH2)3-甲基4-氰基459Me3-Br-吡啶-5-基-S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基460Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基5-甲基461Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-正丙基H462Me3-苯并噻吩基-S-(CH2)3-正丙基5-氯463Me苯基S-CH2-环己基-CH2-CH2-正丙基4-氟464丁基3-氰基苯基O-(CH2)3-正丙基4-氟465Me6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-正丙基5-氟466乙基3-碘苯基S-(CH2)3-正丙烯基5-溴467乙基2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙烯基5-溴468Me噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基5-氯469丙基苯基S-CH2-CH＝CH-CH2-甲基5-氟470Me3-碘苯基S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基471丁基苯基O-(CH2)3-丙-2-烯基5-硫代甲基472正己基3-氰基苯基S-CH2-CH＝CH-CH2-丙-2-烯基5-氯473Me5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基4-氰基474Me2-Me-4-噁唑基-S-(CH2)3-正丙基5-氯475Me4-甲氧苯基S-(CH2)3-正丙基H实施例R1R2AR5R6R7476正己基4-甲氧基苯基S-(CH2)3-正丙基5-氯477Me2-吡嗪基-S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基478Me3-碘苯基S-CH2-C(＝CH2)-CH2正丙基4-氰基479Me4-咪唑基-S-(CH2)3-H4-氰基480乙基5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基481Me苯基COO-(CH2)4-正丙基5-甲氧基482Me4-甲基噻唑-5-基CONH-(CH2)4-正丙基6-甲烷磺酰氧基483Me3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基484Me4-咪唑基-S-(CH2)3-正丙基H485Me2-噻吩基O-(CH2)3-正丙基5-氯486Me2-噻吩基S-(CH2)3-正丙基5-氯487乙基苯基S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-丙-2-烯基5-氯488Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-正丙基5-氯489Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-正丙基5-氟490MeN-丙基四唑基-S-(CH2)3-甲基6-甲氧基491乙基苯基S-(CH2)7-丙-2-烯基5-硫代甲基492环丙基噁二唑-2-基S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基493Me4-咪唑基-S-(CH2)3-正丙基5-氯494Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-正丙基H495MeN-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-丙-2-烯基5-甲基实施例R1R2AR5R6R7496Me苯基S-CH2-环己基-CH2-CH2-甲基5-氟497Me吡啶-3-基-CONH-(CH2)4-正丙基5-溴498异丙基2-氨基噻唑-4-基-S-(CH2)4-正丙基5-氯6-溴499Me4-甲基噻唑-5-基S-(CH2)3-正丙基4-氰基500Me2-氨基噻唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基501Me4-甲氧基苯基COO-(CH2)3-正丙基4-氰基502MeN-甲基-2-吡咯基-S-(CH2)3-正丙基5-氯503异丙基5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-正丙基6-甲烷磺酰氧基504Me环己基-S-(CH2)3-正丙基5-氯505Me3-吡咯基S-(CH2)3-正丙基5-氯506乙基6-氯联苯基-2-S-(CH2)3-丙-2-烯基5-溴507Me2-噻吩基S-(CH2)3-正丙基H508乙基吡啶-3-基-S-(CH2)3-丙-2-烯基5-溴509环丙基5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-丙-2-烯基6-甲烷磺酰氧基510Me吡啶-3-基-S-(CH2)3-甲基4-氰基511丙基4-甲基噻唑-5-基S-CH2-CH＝CH-CH2-正丙基6-三氟甲氧基512乙基苯基CO-(CH2)3-丙-2-烯基5-氯513Me2，5-二甲基呋喃基-3-S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基H514Me2-噻吩基S-CH2-C(＝CH2)-CH2正丙基5-氯实施例R1R2AR5R6R7515Me5-甲基咪唑-4-基-S-(CH2)3-丙-2-烯基6-氰基1-甲基516Me苯基(CH2)4-正丙基5-甲氧基517Me4-甲氧基苯基S-CH2-C(＝CH2)-CH2正丙基4-氰基518Me吡啶-4-基-S-(CH2)3-正丙基5-甲基519Me4-碘苯基S-(CH2)3-正丙基6-甲氧基520Me3-氰基苯基S-(CH2)3-正丙基5-甲基如果未给出意义，则R7为氢。药学施药形式的实施例A)片剂
以常规方法在制片机上压制以下组成的片剂
40毫克的得自实施例1的物质
120毫克的玉米淀粉
13.5毫克的明胶
45毫克的乳糖
2.25毫克的Aerosil(化学纯的硅酸，为亚微观细分散体)
6.75毫克的马铃薯淀粉(作为6％浆液)B)糖衣片
20毫克的得自实施例4的物质
60毫克的芯片组合物
70毫克的糖衣组合物
芯片组合物包括9份的玉米淀粉，3份的乳糖及1份的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯60∶40共聚物。糖衣组合物包括5份的蔗糖，2份的玉米淀粉，2份的碳酸钙及1份的滑石粉。然后对以此方式制备的糖衣片提供肠溶包衣。生物学研究-受体结合研究1)D3结合试验
以得自美国麻州01760-2418 Natick的Strathmore Rd.的Res.Biochemicals Internat.公司的克隆的人类D3-受体-表达CCL 1.3老鼠纤维母细胞用于结合研究。细胞制备
D3-表达细胞在含10％的胎牛血清(GIBCO No.041-32400N)，100U的青霉素/毫升及0.2％的链酶素(美国马里兰州Gaithersbrug的GIBO BRL公司)的RPMI-1640中繁殖。48小时后，细胞以PBS清洗且以含0.05％的胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后，混合物以介质中和且通过在300g下离心而收集细胞。为了溶解细胞，以溶解缓冲液(5mM的Tris-HCl，pH7.4，其含10％的甘油)简短地清洗沉降物，然后以107个细胞/毫升的溶解缓冲液浓度在4℃培养30分钟。细胞在200g下离心10分钟且沉降物储存于液态氮中。结合试验
对于D3-受体结合试验，将膜以约106个细胞/250μl的试验混合物的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM的Tris-HCl，pH7.4，其含120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的CaCl2，2mM的MgCl2，10μM的喹啉醇，0.1％的抗坏血酸及0.1％的BSA)中，并且在有及无试验物质下在30℃培养0.1nM的125碘舒必利。使用10-6M的螺哌隆测定非特定结合。
60分钟后，通过在Skatron细胞收集器(挪威Lier的Skatron公司)经GF/B玻璃纤维滤器(英国的Whatman公司)过滤而分离游离的放射配体及结合的放射配体，而且滤器以冰冷Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2200CA液体闪烁计数器将在滤器上收集的放射活性定量。
使用LIGAND程序通过非线性回归分析测定Ki值。2)D2结合试验细胞培养
在含Glutamix ITM和25mM的含10％胎牛血清白蛋白的HEPSS的RPMI 1640中培养呈现稳定表达人类多巴胺D2A受体的HEK293细胞。所有的培养基都含每摩尔100单位的青霉素及100μg/毫升的链酶素/毫升。细胞在含5％CO2的湿气中维持在37℃。
通过在室温用胰酶消化细胞(胰蛋白酶的0.05％溶液)3-5分钟而制备细胞以用于结合研究。然后细胞在250g下离心10分钟且以在4℃的溶解缓冲液处理(5mM的Tris-HCl，10％的甘油，pH7.4)30分钟。在250g下离心10分钟后，残渣储存在-20℃直到使用。受体结合试验使用125I-螺哌隆(81 TBq/毫摩尔，Dreieich的Du Pont de Nemours公司)的低亲和力状态多巴胺D2受体
试验混合物(1毫升)包括在培养缓冲液(50mM的Tris，120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的MgCl2及2mM的CaCl2，以HCl调至pH7.4)的1×105个细胞及0.1mM的125I-螺哌隆(全部结合)或还有1μm的氟哌啶醇(非特定结合)或试验物质。
试验混合物在25℃培养60分钟后，将其在Skatron细胞收集器(得自Frankfurt的Zinsser公司)经GM/B玻璃滤器(英国的Whatman公司)过滤，而且滤器以冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器将在滤器上收集的放射活性定量。
如a)所述而评估结果。
使用LIGAND程序通过非线性回归分析或通过使用Cheng和Prusoff公式转化IC50值而测定Ki值。
在这些试验中，依照本发明的化合物对D3受体呈现非常良好的亲和力(＜1微摩尔，特别是＜200纳摩尔)及对D3受体的结合选择性。
在表3中，给出了实施例1，14与26的pKi-D3值及选择性(K1(D2)/Ki(D3))。表3 实施例 pki(D3)* 选择性 1 9.05 71 14 7.82 46 26 8.06 157*Ki(D3)的负对数〔M〕