2.3-双取代氧氮杂环丙烷的合成工艺 本发明涉及一种抗癌药2.3-双取代氧氮杂环丙烷的合成工艺，尤其是一种2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮杂环丙烷的合成工艺。
目前在抗癌药物中，三元环化合物占有重要的地位，例如已载入美国药典的塞替派(Thiotepa)及丝裂霉素(Mitomycin)，1995年美国国家药典第23版1544页及1033页，都含有氮杂环丙烷基团。此外，在癌症(cancer)1993年72期502-505页及癌症化疗与药理(Cancer chemother，pharmacol)1993年31期395-400页中，分别介绍了含有环丙烷或环氧丙烷基团的氯羟甲烯孕酮，也在进行临床评价。然而，对于氧氮杂环丙烷类化合物抗癌作用的研究还很有限，而且已经报道的氧氮杂环丙烷类化合物仅具有中等强度的体外抗癌活性，李比希化学杂志(Liebigs Ann.Chem.)1988年455-64页。鉴于以上情况，需要进一步研究和开发有关具有抗癌活性的三元环化合物新药。
本发明的目的是要提供一种2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮杂环丙烷的合成工艺，此化合物是一种能对癌细胞具有抑制作用和体内抗癌活性的药物。
本发明的目的是这样实现的：一种2-[4-7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮杂环丙烷的合成工艺，其①原料配比(重量比)为4.7-二氯喹啉∶1.4-丁＝胺∶苯甲醛∶间一氯苯过酸＝1∶37-39∶59-61∶8-10；②反应工序为：1)取代反应，将原料4.7-二氯喹啉、1.4-丁二胺与溶剂2-乙氧基乙醇置入三口瓶中混合，原料与溶剂配比(固体：克，液体：毫升)为1∶3～3.4，进行加热，反应温度为回流状，回流4小时，然后在减压下蒸去剩余的1.4-丁二胺及2-乙氧基乙醇，用乙醚洗涤剩余物、滤集，再用氢氧化钠溶液及水洗涤、滤集，干燥后得4-(4-氨丁基)胺基-7-氯喹啉中间产物(C13H16CLN3，2)反应式如下：2)缩合反应，将取代反应后的中间产物(C13H16CLN3，2)与新蒸馏的苯甲醛及分子筛置入单口瓶中混合，室温下搅拌24小时，用石油醚洗涤、滤集，干燥后得4-(4-苄烯胺丁基)胺基-7-氯喹啉中间产物(C20H20CLN3，3)，反应式如下：3)氧化反应，将缩合反应后的中间产物(C20H20CLN3，3)，无水碳酸钠及氯仿置入三口瓶中混合，在-10℃至-5℃温度下，10分钟内渐渐加入事先溶解在氯仿中地间-氯苯过酸溶液，保持温度继续搅拌4小时，然后水洗反应物二次，氯仿层用无水硫酸镁干燥、减压蒸馏回收溶剂，残留物用硅胶进行柱层析，用氯仿洗脱，将洗脱液回收溶剂后，得到2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮杂环丙烷产物(C20H20CLN30，4)，反应式如下：
以下结合实施例对本发明进一步说明。
实施例：
1)取代反应制备4-(4-氨丁基)胺基-7-氯喹啉中间产物(C13H16CLN3，2)，将原料4.7-二氯喹啉0.2克、1.4-丁二胺7.6克与溶剂2-乙氧基乙醇25毫升置入三口瓶中混合，进行加热，反应温度为回流状，回流4小时，然后在减压下蒸去剩余的1.4-丁二胺及2-乙氧基乙醇，用50毫升乙醚洗涤剩余物，过滤收集，再用50毫升1N氢氧化钠溶液及50毫升水洗涤，滤集，干燥后得到1.6克4-(4-氨丁基)胺基-7-氯喹啉白色固体粉末，产率为63.0％；
2)缩合反应制备4-(4-苄烯胺丁基)胺基-7-氯喹啉中间产物(C20H20CLN3，3)，取中间产物(2)4-(4-氨丁基)胺基-7-氯喹啉0.4克与新蒸馏的苯甲醛3克及0.5克4埃分子筛置入单口瓶中混合，室温下磁力搅拌24小时，转速为300转/分，用20毫升石油醚洗涤、滤集，干燥后得到0.45克4-(4-苄烯胺丁基)胺基-7-氯喹啉白色固体粉末，产率为83.5％；
3)氧化反应制备2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮杂环丙烷产物(C20H20CLN30，4)，取中间产物(3)4-(4-苄烯胺丁基)胺基-7-氯喹啉0.5克、无水碳酸钠0.5克及氯仿20毫升置入三口瓶中混合，在-10℃至-5℃下，10分钟内渐渐加入间一氯苯过酸溶液(事先将0.5克间一氯苯过酸溶于5毫升氯仿中)，在此温度下继续磁力搅拌4小时，转速为300转/分，每次用25毫升水洗涤反应物两次，氯仿层用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，残留物用100目硅胶进行柱层析，用氯仿洗脱，回收洗脱液溶剂后，得到0.26克2-[4-(7-氯喹啉-4-)胺基]丁基-3-苯基氧氮杂环丙烷浅黄色粉末固体产物(4)。
本发明合成中间物及产品测试结果列入表1和表2中。
本发明产品体外抗癌活性数据列入表3中。
本发明与现有技术相比，其工艺条件简单，操作容易，原料及试剂均为通用，无需昂贵设备，重复性较好，其产品对癌细胞具有抑制作用和体内抗癌活性作用。
表1、合成化合物的物理和质谱、光谱数据
化合物质谱n/z) 红外光谱(溴化钾，波数) 熔点(℃)C13H16ClN3，2 249 191(100％)3300-2820(br)，1580-1420(br)，1370，1330，1230，900，850，790 114-116C20H20ClN3，3 338 218(100％)4000-2500(br)，3060，3030，2975，2885，1640，1615，1600，1575，1560，1550，1450，1360，1350，1210，810，755，725，695，670 140-142C20H20ClN3O，4 354 121(100％)3700-3100(br)，3070，2950，1650-1520(br)，1460-1360(br)，1135，1070，875，760，740，720，675 128-132 (分解)表2、合成化合物的核磁共振数据
化合物氢核磁共振(氘代氯仿，化学位移)13碳核磁共振(化学位移)C13H16ClN3，21.56-1.90(m，4H)，2.70(t，J＝6.3H，2H)，3.37(t，J＝6.3Hz，2H)，6.51(d，J＝5.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.0Hz，J＝1.8Hz，1H)26.79，31.34，42.28，43.85，99.55，118.67，124.19，125.77，127.55，136.11，149.55，152.31，152.47，(CDCl3)C20H20ClN3，31.40-1.98(m，4H)，2.50(s，1H)，2.92-3.55(m，2H)，3.45-3.84(m，2H)，6.47(d，J＝4.6Hz，1H)，7.00-7.90(m，8H)，8.27(d，J＝9.2Hz，1H)，8.25-8.48(m，2H)26.05，28.58，43.18，60.61，98.20，113.50，122.43，125.43，126.12，127.95，128.04，128.67，129.63，130.80，135.95，146.20，151.30，161.49(氘代氯仿)C20H20ClN3O，41.65-2.22(m，4H)，3.21-3.60(m，2H)，3.45-3.92(m，2H)，6.33(d，J＝6.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11-7.60(m，4H)，7.63-7.78(m，1H)，7.84-7.93(m，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.95-8.42(m，3H)22.74，26.23，26.73，41.81，98.42，98.61，117.10，123.75，123.95，127.42，133.31，140.10，149.04，149.72，151.81，156.64，195.33(氘代二甲基磺酰胺)
表3、本发明产品体外抗癌活性
癌 细胞株生长完全抑制浓度的对数误差白血病非小细胞肺癌结肠癌中枢神经癌前列腺癌 CCRF-CEM K562 HL-60(TB) MOLT-4 RPMI-8226 SR A549/ATCC EKVX HOP-62 HOP-92 NCI-H226 NCI-H23 NCI-H322M NCI-H460 NCI-H522 COLO 205 HCC-2998 HCT-116 HCT-15 HT29 KM12 SW-620 SF-268 SF-295 SF-539 SNB-19 SNB-75 U251 DU-145 PC-3 -5.09 -5.31 -5.54 -5.03 -5.06 -4.71 -4.42 -4.96 -4.59 -4.50 -4.36 -4.61 -4.66 -4.78 -5.15 -4.95 -5.36 -4.63 -4.96 -4.65 -4.73 -4.57 -4.59 -5.44 -4.73 -4.44 -5.05 -4.61 -4.57 0.12 0.13 0.02 0.02 0.19 0.05 0.02 0.08 0.06 0.20 0.20 0.09 0.11 0.02 0.06 0.04 0.10 0.05 0.02 0.11 0.09 0.05黑素瘤卵巢癌肾癌乳腺癌 LOX IMVI MALME-3M M14 SK-MEL-2 SK-MEL-28 SK-MEL-5 UACC-257 UACC-62 IGROVI OVCAR-3 OVCAR-4 OVCAR-5 OVCAR-8 SK-OV-3 786-0 ACHN CAKI-1 SN12C TK-10 UO-31 BT-549 HS 578T MCF7 MCF7/ADR-RES MDA-MB-231/ATCC MDA-MB-435 MDA-N T-47D -5.25 -4.80 -5.20 -4.95 -5.13 -4.94 -4.49 -4.57 -4.55 -5.03 -4.92 -4.52 -4.88 -4.47 -5.17 -4.65 -4.66 -4.60 -4.66 -4.54 -4.55 -4.61 -4.76 -4.40 -5.23 -4.84 -4.78 -4.77 0.13 0.24 0.23 0.19 0.25 0.21 0.03 0.11 0.23 0.16 0.08 0.04 0.08 0.11 0.05 0.04 0.16 0.12 0.01 0.13 0.08 0.07 0.19