驱肠虫树脂酸盐及其制备方法 【发明背景】
本发明主要涉及含有装载于离子交换树脂上、有药理学活性的驱肠虫剂的组合物。在一个特定的变体中，本专利申请涉及六氢吡嗪衍生物、吡喹酮和依西太尔的味觉掩盖方法，以及经过味觉掩盖的吡喹酮和依西太尔。
使用由聚合物质和驱肠虫活性物质形成的复合物是有益的。这些益处包括药物释放速度的改变、药物苦味的掩盖、给药位点的控制、香味物质释放的控制和不稳定物质的稳定化。
活性物质/离子交换树脂复合物的制备称为装载。复合了活性物质的离子交换树脂被称为树脂酸盐。
碱性药物能够装载到阳离子交换树脂，因为碱性分子形成阳离子；而酸性药物能装载到阴离子交换树脂，因为酸性分子能形成阴离子。在本发明之前，本领域的主流观点认为不可离子化分子不能被装载到离子交换树脂上，因为它们不能形成阳离子或者阴离子。而且，本领域认为碱性分子不能被装载到阴离子交换树脂因为碱性分子无法形成阴离子，酸性药物不能被装载到阳离子交换树脂上因为酸性分子无法形成阳离子。无法装载不可离子化药物到离子交换树脂已经严重限制了这些药物的应用，因为用于制药工业的所有活性物质的大约30％是不可离子化的。
使用聚合物在体内输送活性物质地一个方面是给药后驱肠虫活性物质在某些位点从聚合物中释放出来。
申请者惊奇地发现了如何将不可离子化分子装载到离子交换树脂上，从而使得分子在体内能够被有效释放。而且，申请者还发现如何将酸性药物装载到阳离子交换树脂和将碱性药物装载到阴离子交换树脂，从而使得分子在体内能够有效释放。如此形成的树脂酸盐具有一些有利于活性物质输送的特性。
本领域的具体问题，作为例子，在具有商业价值的药理学活性物质(如吡喹酮)上出现了。吡喹酮和其他的六氢吡嗪衍生物是从U.S.Pat.No.4,001,411，EP-A 13498，EP-A 185012而为人们所知。其中提及的结构式和单个化合物在此被明确引用作为参考。尤其具有商业意义的是：吡喹酮：(2-环己羰基)-1，3，3，6，7-11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮；和依西太尔：2-(环己羰基)-2，3，6，7，8，12b-六氢-吡嗪并[2，1-a]苯并氮杂-3(1H)-酮。
犬复孔绦虫(Dipyllidium caninum)是一类常见的狗和猫的绦虫，通常是吡喹酮的作用目标。吡喹酮对较不常见的绦虫类型(如带绦虫属和中带绦虫属物种)也能有效抑制。吡喹酮对吸虫也有效。吡喹酮一次处理就能清除犬复孔绦虫的感染。但是如果有可能紧接着再感染的话，则建议第二次处理。如果动物的环境中存在严重的无法控制的跳蚤问题，紧接着的再感染一般就会出现。对于狗，吡喹酮的驱肠虫活性的范围如下：犬复孔绦虫、豆状带绦虫(Taenia pisiformis)、多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)和细粒棘球绦虫(E.granulosus)。对于猫，吡喹酮的驱肠虫活性谱如下：犬复孔绦虫和Taenia taeniaeformis。
吡喹酮通过破坏寄生虫的外壳起作用，使寄生虫碎裂从而被寄主的免疫系统所清除。吡喹酮调节寄生虫细胞膜的渗透性(钙依赖的)，从而导致绦虫皮层的裂解。特别是它能引起绦虫失去对寄主消化的抵抗能力，并且能引起寄生虫肌肉的瞬间强直性收缩和绦虫合胞体皮层的快速液泡化。
吡喹酮一般是被注射的。然而，注射的吡喹酮有这样的缺点：在给药处刺痛很强烈以至于动物在注射后抓搔给药点或者注射后立即嚎叫的现象是很常见的。口服吡喹酮则有更多的缺点。一种典型的口服形式在美国专利6,503,536(Kalbe等，2003年1月7日公布)中被描述，该专利题目为：“能够被口服给药的六氢吡嗪衍生物颗粒。”口服吡喹酮有苦味，20只服用它的动物中至少有1只出现恶心。又有报道，注射吡喹酮之后10只猫中大约有1只猫将出现虚弱、流涎或者恶心。同样的，许多动物在接受注射吡喹酮治疗绦虫期间受到了不必要的逼迫。而且，口服形式的吡喹酮加入食物中时味道非常苦以至于动物都不愿吃。
当用野生动物种群(如狐狸)作为吡喹酮的治疗对象时，这就成了一个特殊的问题。野生动物也作为治疗对象，因为一般认为绦虫是从其地区性发病的野生动物种群(如野生狐狸种群)迁移到家畜(如狗、猫和马)身上的。捕捉和注射野生动物成本非常高，不是一个可行的选择。而且，由于吡喹酮的苦味，野生动物也不愿食用故意掺有吡喹酮的食物源。
本发明的目的是解决本领域内的这些问题。
发明概述
本发明提供了一种包含装载于阳离子交换树脂或者阴离子交换树脂的不可离子化驱肠虫剂的药物组合物。
本发明的一方面，不可离子化药物是吡喹酮或者其衍生物。
本发明的另一方面，不可离子化药物是依西太尔或者其衍生物。
又一方面，驱肠虫剂选自Droncit、Droncit的衍生物、Droncit前体、Drontal、Drontal前体、Drontal衍生物、Drontal Plus、DrontalPlus衍生物、Drontal Plus前体、包含吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶的制剂以及包含吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶和/或非班太尔的制剂。
本发明的另一个目标是提供一种组合物，此组合物包括了治疗哺乳动物的一个治疗有效剂量。
又一方面，组合物还包括一种在食物制品中容易被哺乳动物消耗的制剂。治疗有效剂量是治疗选自家畜、野生哺乳动物、猫、狗、马和狐狸的哺乳动物的剂量。另一方面，治疗有效剂量在3至100mg/kg范围之内。再一方面，治疗有效剂量提供了抗犬复孔绦虫、豆状带绦虫、多房棘球绦虫、细粒棘球绦虫、Taenia taeniaeformis、弓首线虫(Toxocara)、钩口线虫属(Ancylostoma)、钩线虫属(Uncinaria)、弓蛔虫属(Toxascaris)和鞭虫属(Trichuris)中的一种或多种寄生虫的驱肠虫活性谱。又一方面，药物组合物被定期给药。
再一方面，本发明涉及一种驱肠虫的药物组合物，此组合物包含装载于阳离子交换树脂或者阴离子交换树脂的不可离子化药物或者其衍生物。不可离子化驱肠虫药物是一种以非离子化形式存在的治疗组合物。
又一方面，本发明提供了一种药物组合物，包含一种装载于阴离子交换树脂的碱性驱肠虫药物。
又一方面，本发明提供一种药物组合物，包含一种装载于阳离子交换树脂的酸性驱肠虫药物。
又一方面，本发明提供了一种生产药物组合物的方法，包括将驱肠虫药物或其衍生物的非电离形式装载到树脂。
又一方面，本发明提供了一种生产药物组合物的方法，包括将碱性驱肠虫药物或者其衍生物的非电离形式装载到非电离形式的阴离子交换树脂。
再一方面，本发明提供了一种生产药物组合物的方法，包括将酸性驱肠虫药物或者其衍生物的非电离形式装载到非电离形式的阳离子交换树脂。
本发明的再一个方面是提供了一种组合物，包括离子交换树脂和活性驱肠虫物质，其中，离子交换树脂是阳离子交换树脂，活性驱肠虫物质是酸性的或者是不可离子化的。
本发明的另一个目的是提供一种组合物，包括离子交换树脂和活性驱肠虫物质，其中，离子交换树脂是阴离子交换树脂，活性驱肠虫物质是碱性的或者是不可离子化的。
本发明的上述目的以及其他目的在此处或说明书的其他部分被描述。
发明详述
本发明提供了一种包含装载于阴离子交换树脂或阳离子交换树脂上的不可离子化驱肠虫剂的药物组合物。该不可离子化药物是吡喹酮或其衍生物。本发明的另一种形式中，不可离子化药物是依西太尔或其衍生物。该驱肠虫剂是从一组化合物中筛选的，该组化合物由Droncit、Droncit衍生物、Droncit前体、Drontal、Drontal衍生物、Drontal前体、Drontal Plus、Drontal Plus衍生物、Drontal Plus前体、包含吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶的制剂和包含吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶和/或非班太尔的制剂组成。吡喹酮一般用来处理通常所知的Cestodes(绦虫)和吸虫的寄生感染。吡喹酮是酰化的喹啉-吡嗪。吡喹酮出售时的商品名称是Droncit，Drontal和Drontal Plus。Drontal包含吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶。Drontal Plus包含吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶和非班太尔，可以从Bayer公司购买到。也可以以商品名RMParasiticide-10从Merial公司购买到。它的索引名称是4氢-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮，2-(环己基羰基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-(9CI)。它还有其他商品形式：Azinox、Biltricide、Distocide、Droncit、Embay8440、Prazinon、Pyquiton、Cesol和Cysticide。所有这些形式及其衍生物都可用于本发明中。
本发明的另一个目的是提供一种包含处理哺乳动物的治疗有效剂量的组合物。制剂的传统给药方法是以药片形式给药或者是包含于哺乳动物易于消耗的食物中的其它形式。治疗有效剂量是处理选自家养和野生哺乳动物、猫、狗、马和狐狸的哺乳动物的剂量。其他的治疗有效剂量是处理包括生活于淡水、盐水、和咸水的所有年龄的鱼缸中的鱼和高产饲养鱼、观赏鱼的剂量。高产的饲养鱼包括如鲤鱼、鳗鲡、鲑鱼、white fish、大麻哈鱼、铜盆鱼类(bream)、拟鲤、赤睛鱼、白鲑、鳎、欧蝶、大比目鱼、日本鲱(Seriola quinqueradiata)、日本鳗(Anquillajaponica)、红海鲷(Pagurus major)、海洋鲈鱼(Dicentrarchuslabrax)、灰色胭脂鱼(Mugilus cephalus)、鲳参鱼、海鲤(Sparusauratus)、罗非鱼属、chichlid species，比如plagioscion、鲶鱼(channelcatfish)。
本发明的又一方面，治疗有效剂量是为高产的饲养动物测定的，包括牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、野兔、小鹿、驯鹿，被毛动物如貂、南美栗鼠、浣熊，鸟类如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸵鸟。
又一方面，治疗有效剂量在3～100mg/kg范围内。再一个方面，配制了10mg/kg的剂量。可以理解，人们可以用许多方法来提供抗犬复孔绦虫，豆状带绦虫，多房棘球绦虫，细粒棘球绦虫，Taeniataeniaeformis，弓首线虫，钩口线虫属，钩线虫属，弓蛔虫属，鞭虫属中的一种或多种寄生虫的驱肠虫活性谱的剂量。一般情况下一次给药就足够清除哺乳动物中的这些寄生虫。不过，要在需要的时间和位置定期给药。
依照本发明的制剂和治疗有效剂量适合控制致病的体内寄生虫。它们在体内寄生虫发育的所有或某一阶段起作用，也可对有抵抗能力和通常情况下敏感的种类起作用。致病的体内寄生虫包括绦虫、吸虫、线虫类、Acantocephalae，特别是，属于假叶足目的，如双叶槽属(Diphyllobothrium spp)，旋宫绦虫(Spirometra spp)，裂首属(Schistocephalus spp)；属于圆叶目的，如中带属(Mesocestoidesspp)，裸头属(Anoplocephala spp)，副裸头属(Paranoplocephalaspp)，莫尼茨属(Moniezia spp)，带绦虫属(Taenia spp.)，棘球属(Echinococcus spp)，泡尾属(Hydatigera spp)，双睾属(Diorchisspp)，复孔属(Diyllidium spp)，乔耶虫属(Joyeuxiella spp)，Spyrometra spp.；属于复殖亚纲(Digenea)的，如裂体属(Schistosomaspp)，片形属(Fasciola spp)，双腔属(Dicrocoelium spp)，后睾吸虫(Opisthorchis spp)；属于嘴刺线虫目(Enoplida)的，如鞭虫(Trichuris spp)，毛细线虫(Capillaria spp)，毛形线虫(Trichinellaspp)；属于Rhabditia目的，如Micronema spp，类圆线虫(Strongyloides spp)；属于圆形虫目(Strongylida)的，如圆线虫(Strongylus spp)，三齿线虫(Triodontophorus spp)，食道齿线虫(Oesophagodontus spp)，毛线线虫(Trichonema spp)，似六齿线虫(Gyalocephalus spp)，盆口线虫(Poteriostomum spp)，Cyclicocyclus spp，肾线虫(Stephanurus spp)，Ancyclostoma spp，钩线虫(Uncinaria spp)，盅口线虫(Cyathostomum spp)，后圆线虫(Metastrongylus spp)，网尾线虫(Dictyocaulus spp.)，缪勒线虫(Muellerius spp.)，原圆线虫(Protostrongylus spp.)，Elaphostrongylus spp.，Parelaphostrongylus spp，环体线虫(Crenosoma spp)，Paracrenosoma spp，似丝虫(Filaroides spp)，Parafilaroides spp，马歇尔线虫(Marshallagia spp)，猪圆线虫(Hyostrongylus spp)，盘头线虫(Ollulanus spp)，杯口线虫(Craterostomum spp)，Cyclicodontophorus spp，Hyalocephalus spp，Cylindropharynx spp，马线虫(Caballonema spp)，油脂线虫(Elaeophorus spp)，恶丝虫(Dirofilaria spp)，盘尾丝虫(Onchocereaspp)，腹腔丝虫(Setaria spp.)；属于尖尾线虫目(Oxyurida)的，如尖尾线虫(Oxyuris spp)，住肠线虫(Enterobius spp)；属于禽蛔虫目(Ascaridia)的，如蛔虫(Ascaris spp)，弓蛔虫(Toxascaris spp)，弓首线虫(Toxocara spp)，副蛔虫(Parascaris spp)，Probstmangria spp；属于旋尾线虫目(Spirurida)的，如吸吮线虫(Thelazia spp)，胃线虫(Habronema spp)，德斯线虫(Draschia spp)，龙线虫(Dracunculus spp.).
另一方面，该驱肠虫药物组合物包括装载于阳离子交换树脂或阴离子交换树脂上的不可离子化药物或其衍生物。该不可离子化驱肠虫药是一种以非电离形式存在的治疗组合物。又一方面，本发明提供了包括装载于阴离子交换树脂上的碱性驱肠虫药的药物组合物。再一方面，本发明提供了包括装载于阳离子交换树脂上的酸性驱肠虫药的药物组合物。
有几种方法能够用来生产本发明的药物组合物。例如，它可以通过以下方式制造：把非离子形式的驱肠虫药或其衍生物装载到树脂上；把非电离形式的碱性驱肠虫药或其衍生物装载到非电离形式的阴离子交换树脂上；或者把非电离形式的酸性驱肠虫药或其衍生物装载到非电离形式的阳离子交换树脂上。术语“装载”指树脂酸盐的制备。装载量是指加入到树脂中形成树脂酸盐的活性物质的量。术语“树脂酸盐”在此的意思是活性物质/离子交换树脂复合物。
本发明中所用的离子交换树脂可加工为不同的形式。例如，这些形式包括大小从0.001mm到2mm范围内的球形或非球形颗粒。非球形颗粒常是通过碾磨球形颗粒生产的。用这种方法得到的产物的粒度一般在0.001mm到0.2mm之间。在本领域，球形颗粒常被称作“WholeBead”，非球形颗粒常被称作“Powders”。
术语“保水量”在此被用来描述离子交换树脂聚合物相及孔洞能保留的最大水量。(ASTM D2187：颗粒离子交换树脂物理化学性质的标准测试方法。测试方法B：保水量)。
又一方面，本发明提供了一种组合物，包含离子交换树脂和活性驱肠虫物质，其中离子交换树脂是阳离子交换树脂，活性驱肠虫物质是酸性的或不可离子化的。
另一方面，本发明提供了一种组合物，包含离子交换树脂和活性驱肠虫物质，其中离子交换树脂是阴离子交换树脂，活性驱肠虫物质是碱性的或非离子形式的。
术语“阴离子交换树脂”在此指功能基团是碱性(例如，伯氨、仲氨、叔氨及季氨)的离子交换树脂。此外，离子交换树脂的特性在于它们交换离子的容量。在此表述为“离子交换容量。”对于阳离子交换树脂所用的术语是“阳离子交换容量，”对于阴离子交换树脂为“阴离子交换容量。”离子交换容量是通过能交换的离子当量数测定的，并可通过相对于聚合物的重量(在此简称为“重量容量”)或体积(在此简称为“体积容量”)来表示。常用的重量容量单位是“每克干重的聚合物所能交换的离子的毫当量数，”通常简写为“meq/g。”
驱肠虫树脂酸盐通过在适当的溶剂中混合活性驱肠虫物质的溶液和选择的离子交换树脂来制备。使用的离子交换树脂是非电离形式的。以非电离形式存在的弱酸性阳离子交换树脂的功能基团的一个例子是-CO2H，以非电离形式存在的弱碱性阳离子交换树脂的功能基团的一个例子是-N(CH3)2。对于弱酸性阳离子交换树脂，加入少量的强酸(如盐酸)以确保抑制其电离。该混合物混合适当时间后，液体通过过滤被除去。过量的液体中可能仍含有溶解的活性物质，可以用较不疏水的溶剂冲洗除去。例如，如果装载是用重量浓度为25％的乙醇水溶液进行的，那么其冲洗可以用水来做。
对于酸性驱肠虫活性物质，所用的树脂为阳离子交换树脂。对于碱性驱肠虫活性物质，所用的树脂为阴离子交换树脂。对于非电离的驱肠虫活性物质，阳离子交换树脂和阴离子交换树脂都可使用。
用本领域的人员所共知的方法选用离子交换树脂和溶剂的组合。测试了不同疏水性的溶剂，选择可达到期望装载的溶剂。例如用不同浓度的水和乙醇的混合物，如重量浓度分别为0％、10％、25％、50％、100％的乙醇水溶液，做一系列的试验。
选择离子交换树脂与溶剂的比例，以达到期望的装载量。溶剂的量多到足够溶解所有的活性物质是没有必要的。
当树脂酸盐接触包含能够使树脂改变成电离形式的离子的溶液时，(例如弱酸性阳离子交换树脂型的树脂酸盐在由United StatesPharmacopeia定义的组合物的模拟肠液存在的情况下)，我们发现它会释放活性驱肠虫物质。不能够促使树脂电离的含水流体不能导致活性物质有效的释放。例如，弱酸性阳离子交换树脂型的树脂酸盐在由United States Pharmacopeia定义的组合物的模拟胃液存在的情况下就不能导致活性物质的有效释放。
本发明的一个方面，活性物质的装载是通过吸附或吸收实现的，因为以非离子化形式存在的树脂疏水性很强。通过慎重选择溶剂的疏水性，有可能创造出这样的环境，即在溶液中和吸附或吸收到聚合物基质上之间的平衡非常有利于吸附或吸收到聚合物基质。然而，当树脂酸盐接触到离子溶液例如胃肠液时，树脂改变为离子化状态。这种离子化状态比非离子化状态要亲水得多，以至于平衡向溶液方向移动，所以活性物质释放回到溶液中。申请人用“可逆疏水性”这一术语来描述这个新概念。
虽然这只是可逆疏水性的一个例子，可逆疏水性还可以通过其它方法获得。例如，存在使离子交换树脂疏水的第三种组分，该组分可以在体内释放，致使离子交换树脂亲水从而释放活性物质。这种第三种组分的例子包括： 阴离子和阳离子表面活性剂。
本发明中应用的离子交换树脂包括(但不限于)弱碱性阴离子交换树脂和弱酸性阳离子交换树脂。优选地，所述树脂适于人和动物摄取。
阴离子交换树脂包括(但不限于)苯乙烯弱碱性阴离子交换树脂和丙烯酸或甲基丙烯酸弱碱性阴离子交换树脂以及烯丙基和乙烯基弱碱性阴离子交换树脂，其中上述树脂都具有伯、仲或叔胺官能团，苯乙烯树脂有0.1-8.5meq/g的重量容量，丙烯酸或甲基丙烯酸树脂有0.1-12meq/g的重量容量，而烯丙基和乙烯基树脂有0.1-24meq/g的重量容量。
优选的阴离子交换树脂包括(但不限于)具有叔胺官能团并具有0.1-8.5meq/g重量容量的苯乙烯弱碱性阴离子交换树脂，具有叔胺官能团并具有0.1-12meq/g重量容量的丙烯酸或甲基丙烯酸弱碱性阴离子交换树脂，以及具有伯、仲或叔胺官能团并具有0.1-24meq/g重量容量的烯丙基弱碱性阴离子交换树脂。
阳离子交换树脂包括(但不限于)苯乙烯强酸性阳离子交换树脂和苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂以及丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂。其中，苯乙烯强酸性阳离子交换具有磺酸基或磷酸基官能团，重量容量为0.1-8meq/g；苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂具有羧酸或酚酸官能团，重量容量为0.1-8.5meq/g；丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂具有羧基或酚酸官能团，重量容量为0.1-14meq/g。
优选的阳离子交换树脂包括(但不限于)带羧酸官能团的重量容量为0.1-14meq/g的丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂。
用于本发明中的离子交换树脂的含水量在0％到树脂的保水量之间。此外，用于本发明中的离子交换树脂呈Powder或Whole bead形式。用于本发明中的离子交换树脂在装载过程中是以其非离子化的形式存在的。
用于本发明中的活性驱肠虫物质必须是不可离子化的或能够以非离子化状态存在。作为例子，用于本发明中的活性驱肠虫物质包括吡喹酮和依西太尔。
用于本发明中的溶剂包括(但不限于)水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基醚、乙酸及其混合物。作为例子，优先选用的溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇及其混合物。首选溶剂是水和乙醇的混合物以及水和异丙醇的混合物。本发明的药物组合物中所用的活性成分重量百分比为2-60％，优选为5-40％，首选则为5-30％。
下面用非限制的实施例说明本发明的实施。
实施例1
将吡喹酮装载于阳离子交换树脂。——在这个实施例中所用的树脂是一种弱酸性甲基丙烯酸阳离子交换树脂，具有大约10.6meq/g的交换容量。把水(5.63kg)和95％的乙醇(1.88kg)装入一个配备有搅拌器的10升烧瓶中。起动搅拌器，缓慢加入树脂(1.5kg)，随后加入吡喹酮(175g)。当吡喹酮充分分散开后，将搅拌速度调节到维持树脂和吡喹酮均处于良好的悬浮状态。搅拌过夜。停止搅拌后，过滤除去上清液。再向树脂中加入3.5kg水，搅拌混合物5分钟，然后过滤除去上清液。清洗步骤再重复两次。树脂于60-70摄氏度在真空干燥箱内干燥至含水量小于5％w/w。在质量平衡计算的基础上，干燥后的树脂含有9.9％w/w吡喹酮。
实施例2
吡喹酮从树脂酸盐上释放。——在这个实施例中所用的树脂酸盐是用类似于实施例1的方式制备的，只是树脂酸盐不经干燥测试。这种树脂酸盐含有9.3％w/w吡喹酮(按干重计算)。向10ml含下列组分的溶液中加入273.3mg树脂酸盐：
5.0％NaHCO3
2.35％NaCl
0.75％KCl
加入足量盐酸调节PH到7.0。
混合物振荡过夜。观察混合物可以看到出现白色沉淀，证实是吡喹酮。分析上清液中的吡喹酮，发现吡喹酮的浓度接近其饱和度。这个实施例表明，在接近中性PH值的条件下(树脂被离子化)吡喹酮从树脂上释放出来。
实施例3
吡喹酮装载到阴离子交换树脂。——在这个实施例中所用的树脂是一种弱碱性阴离子交换树脂，其以游离碱基形式存在。这种树脂有大约10meq/g的交换容量。向15g浓度为95％的乙醇中加入100mg吡喹酮，并振荡直至溶解。然后向其中加入45g水，随后加入3.1g树脂(充分水合)。混合物在室温下振荡过夜后过滤。得到的树脂含有5.4％的吡喹酮(按干重计算)。
实施例4
将依西太尔装载到阳离子交换树脂粉上。在这个实施例中所用的树脂与实施例1中所用的树脂相同，不过树脂被研磨成了颗粒范围在20-150微米的细粉。制备一种在1.5g95％的乙醇和4.5g水的混合物中含有20mg依西太尔的溶液。向此溶液中加入1g阳离子交换树脂粉末。然后将混合物振荡约24小时。取上清样品过滤并分析依西太尔的含量。依西太尔的浓度在800和1000mg/l之间。这一浓度表明大约65％-75％的依西太尔装载到了树脂上。
实施例5
处理猫体内的绦虫。用实施例1中的树脂酸盐300mg(相当于约30mg吡喹酮)处理六只感染普通绦虫(犬复孔绦虫)的猫。将这种树脂酸盐加入约2盎司商业罐装猫食中。六只猫全部在五分钟内吃掉经过处理的猫食。一周后请兽医对这些猫做绦虫感染的检查，发现六只猫全部不再有感染。
应理解的是，在本发明的一个方面中，可以在受感染的哺乳动物的不同器官中选择性地释放装载于阴离子或阳离子交换树脂上的一种或多种非离子化驱肠虫剂。作为例子，这里提供了一种药物组合物，包括装载于阴离子交换树脂上的第一治疗有效量的不可离子化驱肠虫剂药物或其衍生物。在受感染动物的胃和肠道环境下，因为树脂被离子化，装载到阴离子交换树脂上的驱肠虫剂在中性和酸性条件下会释放出来。在酸性条件下，装载有驱肠虫剂的阳离子交换树脂不发生离子化。因此，装载到阳离子交换树脂上的驱肠虫剂在受感染动物的胃内一般不会释放。在肠道内，PH值接近中性，此处所描述的装载到阴离子和阳离子交换树脂上的驱肠虫剂都会被释放出来。进一步应理解的是，可以控制一个组合物中装载到阳离子交换树脂上的驱肠虫剂的第一剂量和装载到阴离子交换树脂上的驱肠虫剂的第二剂量，以使得有效治疗量的相应树脂在相应的器官能够以想要的剂量释放出来。
然而，上文只是描述了本发明的少数优选实施方案，本领域技术人员会意识到，实施方案可以在没有脱离本发明的中心实质和范围的情况下作出修改和改变。因而，应该认为上文中所叙的优选实施方案无论从哪方面看来都是起说明作用的而非限制性的。本发明的范围不是通过前面的描述而是通过附加的权利要求得以说明的，并且所有与权利要求等同的改变均在本发明范围内。