治疗冠心病室性快速型心律失常的中药制剂及制作工艺 【技术领域】
本发明涉及治疗心脏病的药物，更具体地说，本发明涉及一种治疗冠心病以及心律失常的中药制剂及其制作工艺。
【背景技术】
冠心病即指患冠状动脉方面的疾病，冠心病大约99％是由冠状动脉粥样硬化引起的，所以，冠状动脉性心脏病实际上就是指冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称为冠心病。当冠状动脉粥样硬化发展到一定程度，就会导致冠状动脉的管腔严重狭窄、阻塞，即造成心肌缺血、缺氧，从而发生一系列的症状(如胸闷、心绞痛、心律失常等)，甚至发生心肌梗塞而危及生命。心肌缺血以及心肌梗塞是冠心病导致的猝死(意外死亡)的主要原因。虽经西医溶拴治疗，室性早搏(为室性快速型心律失常中最常见类型)频率10次/小时仍是心肌梗塞6个月心脏猝死的独立危险因素，但有意义地是，一方面，死亡的患者中，约3/4的患者死于心律失常；另一方面，死于心律失常的病例中又有约60％在死亡之前有心肌缺血的表现。这在很大程度上提示二者之间有着相当深层次的内在联系，关键因素仍然是心肌缺血。
现有的西医治疗的理论和方法却仍然是将心肌缺血及心肌梗塞与心律失常二者分开孤立地治疗和用药即：对于冠心病，西医治疗是采用抗动脉硬化和抗心肌缺血的药物，但是抗动脉硬化和抗心肌缺血的例如溶解血拴药物，并未能改善心律失常致死的比率，反而容易丧失对于心律失常症状的治疗机会，这就提示：血栓乃至动脉粥样硬化并非冠心病致死的唯一、最深层致病原因，我们还必须寻找找冠心病致死的其它深层次致病机理；而对于心律失常，西医治疗又是采用专门抗心律失常的药物例如心律平、胺碘酮等，但抗心律失常的化学合成西药反而具有促使心律失常的作用和负性肌力两大毒副作用，CAST临床试验结果表明，I类抗心律失常西药可明显减少心肌梗塞后病人的室性早搏，但却显著增加猝死率和总死亡率；广谱的抗室性快速型心律失常西药胺碘酮即使小剂量使用也常出现严重毒付作用。而且它们只不过是对症治标的办法。这表明：抗心律失常的西医西药很大程度上是头痛医头、脚痛医脚、治本、治标分割的蹩脚方法，因而这类药物也不可能作到对症及时下药。
针对西医西药在此病症方面存在的上述严重弊病，国内中医中药界力求发挥中医中药特有的标本兼治、毒副作用少而轻微的相对优势，在前人治疗“胸痹”、“心痛”、“心悸”以及其他病症的理论和实践基础上，对冠心病和心律失常的发病机理以及治疗方法方面也作了很多探索，但目前国内中医中药界尚无明确地将上述二者合并为同一致病机理的现代化药品。在此方面的辩证施治上仍然存在着类似上述的两种倾向：其一是按照“胸痹”、“心痛”的标准专门治疗冠心病而兼治心律失常，很少前瞻性研究及对抗心律失常的疗效方面的评价；其二是按照“心悸”的辩证施治专门治疗室性早搏，而对于病因、病理、年龄等深层次原因，没有深究，因而缺乏针对性，疗效差。由于上述原因，目前从冠心病和心律失常病症的深刻内在联系的机理上提出综合治疗的中医中药的现代制剂尚少，因此，治疗冠心病类室性早搏的中医汤剂虽然散见于报道，但剂型不稳定，质量标准难于控制，疗效评定不规范，不准确，主观及不确定因素多，偶测心电图或听诊存在心律变异。由此可见，目前，无论在西医或中医领域，尚缺乏有效缓解冠心病室性快速型心律失常症状、减少相应的死亡率的疗效确切、药理可靠、无毒副作用的药物，对人民尤其是老龄人群的生命健康带来威胁。
【发明内容】
针对现有技术的上述缺点，本发明所要解决的技术问题是要提供一种疗效确切、药理可靠、无毒副作用的治疗冠心病室性快速型心律失常的中药制剂，本发明所要解决的另一相关技术问题是要提供制作上述治疗冠心病室性快速型心律失常的中药制剂的工艺方法。
为此，本发明的技术解决方案是一种治疗冠心病室性快速型心律失常的中药，其特征在于：所述的中药制剂是由包括人参、麦冬、郁金、当归、炙甘草、三七、苦参和桂枝的药材制得的棕褐色固体、粉体或药液。而所述的药材的干品重量份为：
人参：2.7～3.3， 麦冬：5.4～6.6，
郁金：5.4～6.6， 当归：5.4～6.6，
炙甘草：4.5～5.5， 三七：2.7～3.3，
苦参： 5.4～6.6， 桂枝：4.5～5.5。
所述的中药制剂包括人参、麦冬、郁金、当归、炙甘草、三七、苦参和桂枝的热水提取物，还包括人参与三七常温下的醇提取物。
本发明的上述中药组方的药理依据，是根据传统的中医辩证论治，病症结合，标本兼治的理论和实践；以及1990、1995年有关中医权威当局颁布的中医辩证或疗效标准中的概念，结合多年来中西医在治疗冠心病、室性快速型心律失常方面医疗实际的得失，进行深入分析而后制定的，其基本思路就是：一反过去中西医在治疗冠心病室性快速型心律失常方面将冠心病与室性快速型心律失常分开研究，或仅有联系、而始终未能将二者从致病机理上归为同一病症的积习，大胆根据中医辩证和医疗实践的提示，重新整理辩证施治的思路，具体如下：冠心病属于中医“胸痹”、“心痛”范畴，起因为邪痹心络、气血不畅，症候分为：心血淤阻、寒凝心脉、痰浊内阻、心气虚弱、心肾阴虚、心肾阳虚六类，而其中前三类有标实的内容，后三类有本虚的揭示；与此相应，室性快速型心律失常属于中医“心悸”范畴，起因于心失所养、邪扰心神，症候分为：心虚胆怯、心脾两虚、心阳虚弱、阴虚火旺、心血淤阻、水气凌心六类，类型情况与冠心病症候的实质类似，根据上述两病的辩证分析可见，两病在心气、心阳、心血、心阴方面均不足，且都兼有痰浊、寒凝、血淤、气滞等邪实；本虚多为气阴两虚，表实以痰浊血淤常见；亦即：冠心病与室性快速型心律失常按中医辩证理论呈现出本虚标实这一共同、深刻的致病机理方面的内在联系。针对上述的致病机理分析，将冠心病与室性快速型心律失常结合，本发明采用补本虚、通血脉的治疗原则，予补寓通、通中寓补、通补兼施；补心脏的气血阴阳，针对寒、浊、淤、滞，进行温、通、化、疏、导。本发明进而根据祖国的医药学宝库的资料，对所用药材进行了筛选，选出本发明组方的药材如：人参(生晒参)：可以大补元气、心神；炙甘草：补脾益气、滋阴复脉；麦冬：益气养阴、滋阴清热；当归：补血和血、滋阴养血；郁金：行血通脉、凉血破淤；三七：活血消肿、止血散瘀；苦参：清热除湿；桂枝：温经通脉、通阳行气。上述各位药材，根据现代药理学分析，均含有抗室性早搏导致的心律失常的有效成分，具有抗心肌缺血、缺氧、增加心肌收缩性作用，无有毒及过敏反应，不存在十八反十九畏，用药安全。本发明对上述组方药材按照下述制作工艺制出成品并进行了动物实验，并进而采用抗室性快速性心律失常西药随机对照，进行了初步临床试验，试验的项目按照现代医学的基本要求进行，试验数据经过整理，证明本发明的组方药物在冠心病室性快速型心律失常治疗方面具有疗效积极、确切、药理可靠、无毒副作用的优点。
为实现本发明的上述技术目的，使所述的中药制剂成品剂型稳定，质量控制简便、可靠，本发明的技术解决方案还包括一种制作如上所述的治疗冠心病室性快速型心律失常的中药制剂的工艺方法，其中，所述的中药制剂是取如下重量份的药材干品经过制作工序而得：
人参：2.7～3.3， 麦冬：5.4～6.6，
郁金：5.4～6.6， 当归：5.4～6.6，
炙甘草：4.5～5.5， 三七：2.7～3.3，
苦参：5.4～6.6， 桂枝：4.5～5.5。
所述的工艺方法包括如下制作工序：切细、常温醇提、加热水提、过滤沉淀、减压浓缩、低温真空干燥、固体制粉、胶囊填粉。
所述的中药制剂的制作工序如下：首先，将人参和三七粉碎，用乙醇常温浸提，得上清液A和药渣B；其次，将麦冬、郁金、当归、苦参分别粉碎与炙甘草和桂枝混合，再将药渣B合并麦冬、郁金、当归、苦参粉体与炙甘草、桂枝一道用热水提取，制得上清液C；然后，将上清液C经过滤沉淀、减压浓缩、乙醇沉降，制得上清液D，将上清液D与上清液A合并，再经减压浓缩、低温真空干燥、固体制粉工序制得所述中药粉体。
所述的乙醇是75％(W/W)乙醇溶液，所述的热水是常压沸腾热水。
所述的乙醇浸提工序是在常温下，浸提1-3次，每次36-60小时，回收乙醇合并得上清液A。
所述的热水提取工序前，预先常温水浸泡6-12小时后，沸水提取1-3次，每次0.5-1.5小时，药液合并静置过滤8-24小时，得上清液C。
所述的乙醇沉降工序中，沉降2-4次弃渣，合并得上清液D。
所述的热水提取工序是在多能式中药提取罐中进行。
上述的制法中，常温醇提可以增加对某些结构相近的药理成分的提取率，避免高温破坏有效成分，同时加热水提对于不易高温分解的成分可增加提出率；本制法工序科学合理，步骤明确、简单，便于操作和质量控制。
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
【具体实施方式】
处方实施例：中药材按照中华人民共和国药典的质量标准，由广东省医药公司提供，具体数量为：
生晒参：21kg， 麦冬：42kg，
郁金：42kg， 当归：42kg，
炙甘草：35kg， 三七：21kg，
苦参：42kg， 桂枝：35kg。
制法实施例：取生晒参、三七用万能粉碎机干法粉碎，用75％的乙醇常温浸提2次，每次48小时，合并上述醇提取液回收乙醇，浓缩醇提取液备用，而留下药渣；另六味药材包括麦冬、郁金、当归、苦参先行干法粉碎，再与炙甘草、桂枝、前述药渣混合后置于多能式中药提取罐加水浸泡8小时，然后加热致沸腾煎煮、沸水提取2次，每次1小时，药液滤过后静置12小时得水提上清液，取水提上清液过滤浓缩，再加入75％乙醇沉降3次，除去不溶解的沉积物得水醇提取液，将水醇提取液合并原来的浓缩醇提取液，共同经过减压浓缩、真空干燥，制得棕褐色药粉，再用自动填充机填充于0号胶囊中，水分不超过6～8％，提取率约为12.6％。每颗粒胶囊含药粉0.4克，胶囊剂每日服用量9-12粒，相当于生药40克，相当每付汤剂的1/2。
动物实验及结果：
实验采用小白鼠或大鼠，结果见于表1～表5。
表1本发明中药汤剂腹腔注射对氯仿诱发小白鼠室颤的预防作用 组别动物数(只) 剂量(/体重) 致颤数(只) 致颤率 对照组 22 生理盐水 18 82％ 心律平组 20 1.5mg/kg 8 40％ 给本药组 21 3.0g/kg 8 38％
表2本发明中药汤剂腹腔注射小白鼠常压耐缺氧实验的影响 组别 动物数(只) 剂量(/体重) 死亡时间(s) 对照组 11 生理盐水 56.0±18.1 心得安组 11 20mg/kg 82.7±33.6 给本药组 11 5.0g/kg 88.1±23.1
表3本发明中药汤剂静脉注射预防乌头碱诱发大鼠心律失常的影响 组别 动物数 剂量(/kg) VP(ml) VT(ml) VF(ml) VR(ml)对照组 6 生理盐 水 5.71±1.44 8.78±2.04 10.43±1.62 14.71±1.86心律平组 6 1.5mg 5.85±1.05 9.22±2.19 12.95±2.41 19.30±3.28本药I组 6 1.0g 6.62±1.03 9.37±2.65 13.25±2.40 14.37±2.13本药II组 6 3.0g 6.27±1.57 9.83±2.79 20.93±8.82 32.00±7.99
注：表中数据为出现室性早搏(VP)、室速(VT)、室颤(VF)、心室电静止(VR)时的乌头碱的(0.001％)用量ml数。
表4本发明中药汤剂灌胃对垂体后叶素诱发大鼠心肌缺血的影响组别动物数(只) 剂量 g/kg 给垂体后叶素的时间 给药前 立即 3分钟 20分钟对照组 10 0.8±0.3 3.7±1.2 2.5±0.4 2.2±0.5本药组1 10 5.0 0.9±0.4 2.9±1.1 2.1±0.5 1.4±0.6本药组2 10 10.0 1.1±0.6 2.3±0.9 1.8±0.7 1.3±0.4
注：表中数据为心电图J点下移的mm数
表5本发明中药汤剂对大鼠急性毒性最大耐受量实验 剂量组 动物数 剂量(/体重) 死亡数 1组 10 240.0g/kg 2 2组 10 192.8g/kg 0 3组 10 153.6g/kg 0 4组 10 122.9g/kg 0
表5实验用昆明种小白鼠，雌雄各半，体重20±4.0g，本发明的中药成品浓缩煎剂最大浓度12.0g/ml，组间按八折等比空腹灌胃给药，观察七天。尸解小鼠，未见心、脑、肝、肾病理变化。表5结果表明实验动物对本发明中药的最大耐受量为192.8g/kg体重，属于基本无毒、相对无害的范畴。
由以上系列实验可见：本发明中药汤剂对小白鼠常压耐缺氧、对垂体后叶素诱发大鼠心肌缺血有保护作用，效果与心得安相当；本发明中药汤剂能显著降低氯仿诱发小白鼠室颤率(p＜0.05)，对室颤有预防或抑制作用，效果与心律平相当；本发明中药对乌头碱诱发大鼠室性快速性心律失常有预防和抑制作用，其中中药组1效果与心律平相当，中药II组出现VP、VT、VF、VR时的乌头碱用量比心律平组有显著差异(p＜0.05，p＜0.01)，效果优于心律平，显示明显的量效关系。
以上系列实验表明：本发明中药有肯定的抗室性快速性心律失常、抗缺血、抗缺氧、抗交感作用；其抗室性快速性心律失常作用与心得安、心律平相似，作用强度相近，但是具有西药所没有的抗缺血、缺氧的作用。
临床试验及结果：
试验病例入选标准：1)冠心病诊断按照国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组《缺血性心脏病命名及诊断标准》；2)中医辩证标准按照中国中西医结合学会心血管学会的《冠心病中医辩证标准》、国家中医药局发布的《中医病症诊断疗效标准》；3)24小时动态心电图检查有频发室性早搏720次以上，排除一周内急性心肌梗塞、合并肿瘤、严重肝肾功能不全者。
试验病例分组：符合入选标准，愿意治疗观察而收治的62例冠心病住院患者，男性45例，女17例。年龄70.2±14.3岁。按照随机的原则分别入选本发明中药胶囊治疗组和化学药对照组，其中入选本发明中药胶囊治疗组(治疗组)32例，每日三次，每次3-4粒，每粒0.4g；化学药对照组(对照组)，其中抗心律失常化学药对照组30例，用药前征求观察对象同意和意见，并根据患者用药情况，选胺碘酮，每日3次，每次0.2g；或心律平，每日3次，每次0.1g。温开水送服；两组治疗冠心病西药相同。
观察项目与登记：列表观察，记录一般资料、诊断标准、临床症状、体征、实验室资料含血、尿常规，肝、肾功能、心电图等必备项目。复查时间定为2周，个别情况视患者病情适当延长。复查项目相同。
统计方法：应用SPSS 10软件处理，治疗前后用配对t检验和样本t检验；计数资料用卡方检验。当p＜0.05时，差异具有显著性意义。
观察对象选择、分组：
针对上述两组观察对象的年龄、观察时间、血及尿常规、肝肾功能、血压、24小时动态心电图记录时间、总心率和平均心率治疗前后无显著性差异(p均＞0.05)。治疗前，室性快速型心律失常包括室性早搏、连发、二联律、三联律、阵发性心动过速，室上性早搏、连发、室上性阵发性心动过速的数量两组无显著性差异(p均＞0.05)，证明两组观察对象选择、分组随机性成立，选择、分组合适；实验条件具有可比性。观察对象数据如表6所示。
表6两组治疗前一般情况及24小时动态心电图比较 分组单位对照组 治疗组 p值 年龄岁69.9±13. 70.5±15.6 0.892 治疗时间天21.3±9.1 17.0±8.1 0.058 心电图记录时间小时23.1±0.6 23.4±0.6 0.102 总心率次102822±7399 103880±15355 0.734 平均心率次74.5±6.1 75.3±10.9 0.599 室性早搏次5079±6009 7449±6735 0.150 连发次221.6±551.6 205.1±459.0 0.898 二联律次98.0±276.6 537.1±1736.3 0.176 三联律次816.1±3258.3 794.9±1912.1 0.975 阵发性心动过速次22.9±73.3 20.2±80.7 0.892 阵速发作次数次6.8±22.0 5.5±20.2 0.809 室上性早搏次472.5±1791.5 617.3±1368.8 0.721 连发次43.9±222.3 28.9±97.5 0.729 阵发性心动过速次13.5±20.9 10.6±18.7 0.561
经过中、西医组对照治疗后，得到临床试验结果如下诸表，分析如下：
表7两组快速型心律失常治疗后数量减少的24小时动态心电图比较项目治疗组 对照组 p值室性早搏3.48±0.56 3.28±0.53 0.188连发1.81±0.86 1.78±1.01 0.944二联律2.06±0.91 1.98±1.04 0.861三联律2.46±1.00 2.51±1.24 0.926阵发性心动过速1.26±0.81 1.50±0.72 0.558室上性早搏1.81±1.13 1.73±0.83 0.810连发0.89±0.49 1.03±0.40 0.392阵发性心动过速1.37±1.07 0.95±0.77 0.424
注：两组表中数据为对数值。
由表7可知：两组治疗前、后，室性快速型心律失常包括室性早搏、连发、二联律、三联律、阵发性心动过速发生的数量减少，但差异无显著性意义(p均＞0.05)。结果表明本发明中药胶囊的治疗快速型室性心律失常的疗效与抗心律失常化学药相当。
针对临床症状的所作的实验数据如表8～表10。
表8本发明中药胶囊治疗组临床症状控制的总有效率比较 症状显效有效无效总有效率(％) 心悸10 18 4 87.5 胸闷9 17 3 89.7 气短11 14 5 83.3 心烦9 15 4 85.7 失眠11 12 5 82.1 神疲7 16 4 85.2 头晕8 11 3 86.4 便秘7 16 6 79.3
表9西药对照组临床症状控制的总有效率比较 症状 显效 有效 无效 总有效率(％) 心悸 6 13 11 63.3 胸闷 8 12 10 66.7 气短 7 9 11 59.3 心烦 5 10 10 60.0 失眠 6 8 11 56.0 神疲 4 10 11 56.0 头晕 7 6 9 59.1 便秘 5 9 12 53.8
表10两组治疗后症状控制的总有效率比较 症状 例数 对照组(％) 治疗组(％) p值 心悸 62 63.3 87.5 0.026 胸闷 59 66.7 89.7 0.033 气短 57 59.3 83.3 0.043 心烦 53 60.0 85.7 0.034 失眠 53 56.0 82.1 0.038 神疲 52 56.0 85.2 0.020 头晕 44 59.1 86.4 0.042 便秘 55 53.8 79.3 0.044
本发明中药治疗组缓解冠心病患者常见的临床症状方面较对照组由显著差异(p均＜0.05＝)。可能是与本发明中药中含有温补、温通的补益药物有关。
表11两组室性快速心律失常治疗后减少的百分率比较 症状 例数 对照组(％) 治疗组(％) p值 室性早搏 62 63.3 71.9 0.472 连发 44 70.0 70.8 0.952 二联律 30 60.0 80.0 0.243 三联律 24 71.4 64.7 0.751 室性阵速 19 87.5 54.5 0.127
由表7～11实验数据以及上述系列实验数据综合证明：本发明中药制剂对于冠心病与室性快速型心律失常症状兼具肯定、积极的疗效：本发明中药制剂在抗室性快速型心律失常方面与此类西药相比，效果相当，作用相近；而本发明中药制剂兼具有抗心肌缺血、抗缺氧、缓解冠心病合并室型快速型心律失常的临床症状、纠正心力衰竭方面的功效，这是当前抗室性快速型心律失常药物尤其是西药所不具备的优点；相对目前在此方面的其他中药，本发明中药制剂的剂型稳定，便于质量标准控制，疗效确切。