2－6－甲氧基－2－萘基烯丙醇的制备方法.pdf

本发明涉及一种2－(6′－甲氧基－2′－萘基)烯丙醇的制备方法，包括如下步骤：2－卤代－6－甲氧基萘与烯丙醇在离子液体中，在钯催化剂、配体、有机胺存在下，于20℃～150℃下搅拌反应1～50小时，反应结束后处理得产物；本发明制备工艺简单、收率高，易操作，对环境污染小。

1、  一种如式(I)所示的2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇的制备方法，其特征在于包括如下步骤：如式(II)所示的2-卤代-6-甲氧基萘与烯丙醇在离子液体中，在钯催化剂、配体、有机胺存在下，于20℃～150℃下搅拌反应1～50小时，反应结束后处理得产物2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇；

其中式(II)中，X为氯或溴或碘；
所述的离子液体为如式(III)所示的3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]⁺L^-，式(III)中R表示H或含碳原子数为1～18的烷基，L为下列之一：BF₄、PF₆、OA_C、CF₃SO₃、N(SO₂CF₃)₂；所述的配体为1，2-双(二苯基瞵)乙烷或1，3-双(二苯基瞵)丙烷或1，4-双(二苯基瞵)丁烷。

2、  按权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的钯催化剂为醋酸钯。

3、  按权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的有机胺为三乙胺。

4、  按权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的离子液体是3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，所述的烷基为含碳原子数n＝1～18的烷基。

5、  按权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的离子液体为下列之一：①1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐②1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。

6、  按权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的反应温度为50℃～140℃，反应时间为5～40小时。

7、  按权利要求1～6之一所述的制备方法，其特征在于所述的反应在二甲基亚砜存在下进行，所述的二甲基亚砜与离子液体的体积比为1∶1。

8、  按权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的2-卤代-6-甲氧基萘、烯丙醇、钯催化剂、配体、有机胺的摩尔比为1∶2.5∶0.04∶0.08∶1.2；对应1mol 2-卤代-6-甲氧基萘所使用的离子液体和二甲基亚砜各为250ml。

9、  按权利要求8所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
2-卤代-6-甲氧基萘、烯丙醇、醋酸钯、配体、三乙胺、离子液体、二甲基亚砜在110℃搅拌反应20个小时，冷却后处理得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇；所述的离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。

10、  按权利要求9所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
2-溴代-6-甲氧基萘、烯丙醇、醋酸钯、1，3-双(二苯基瞵)丙烷、三乙胺、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、二甲基亚砜在110℃搅拌反应20个小时，冷却后处理得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇。

2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇的制备方法。
(二)背景技术
萘普生(Naproxen)是一种非甾体抗炎、解热和镇痛药物，在国内外具有广阔的需求市场。2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇是萘普生(Naproxen)药物的重要中间体。Dustin K.James等人在美国专利US5286902中对此进行了研究。但是，在报道的合成路线中，由2-甲氧基-6-异丙基萘出发，在高温管式反应器中，用脱氢催化剂脱氢生成烯丙基萘化合物后，经二氧化硒氧化制得。用此合成方法操作复杂，反应条件苛刻，所用二氧化硒氧化剂毒性大，并且合成2-甲氧基-6-异丙基萘的原料来源困难，合成路线较长，收率低，难以进行大规模工业化生产。
Heck反应是在金属钯催化下由卤代芳烃合成烯基取代芳烃化合物的重要方法。另外，离子液体作为新兴的绿色化学溶剂，有望解决化学反应过程中可能出现的污染问题。与典型的有机溶剂不一样，离子液体不挥发，不易燃易爆，对有机物和无机物有良好的溶解性，使反应可在均相进行，对水和空气稳定，便于反应操作和处理，易回收。离子液体还可催化加速化学反应的过程及提高反应的选择性。同时使用离子液体为反应介质，合成具有末端烯烃的化合物，也是一种有应用前景的的绿色合成技术。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种制备工艺简单、收率高，利用Heck反应制备2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇的方法。
本发明所述的2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇如式(I)所示，所述的制备方法包括如下步骤：如式(II)所示的2-卤代-6-甲氧基萘与烯丙醇在离子液体中，在钯催化剂、配体、有机胺存在下，于20℃～150℃下搅拌反应1～50小时，反应结束后处理得产物2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇；

其中式(II)中，X为氯或溴或碘；
所述的离子液体为如式(III)所示的3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]⁺L^-，式(III)中R表示H或含碳原子数为1～18的烷基，L为下列之一：BF₄、PF₆、OA_C、CF₃SO₃、N(SO₂CF₃)₂；所述的配体为1，2-双(二苯基瞵)乙烷或1，3-双(二苯基瞵)丙烷(DPPP)或1，4-双(二苯基瞵)丁烷。

所述的钯催化剂为二价或零价钯化合物，如Pd(OAc)₂，PdCl₂，Pd(dba)₂等，特别优选为醋酸钯。
所述的有机胺优选为三乙胺。
所述的离子液体优选为3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，烷基为含碳原子数n＝1～18的烷基。更优选为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
所述地反应温度优选为50℃～140℃，反应时间优选为5～40小时。
本发明所述的反应特别优选在二甲基亚砜存在下进行，二甲基亚砜可加速反应的进行。所述的二甲基亚砜与离子液体的体积比优选为1∶1。
本发明所述的各物质推荐按如下配比进行反应：
2-卤代-6-甲氧基萘、烯丙醇、钯催化剂、配体、有机胺的摩尔比为1∶2.5∶0.04∶0.08∶1.2；对应1mol 2-卤代-6-甲氧基萘所使用的离子液体和二甲基亚砜各为250ml。
本发明中所述的2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇优选按以下步骤制备：
将2-卤代-6-甲氧基萘0.2摩尔，醋酸钯0.008摩尔，1，3-双(二苯基瞵)丙烷(0.016摩尔)，烯丙醇0.5摩尔，三乙胺0.24摩尔，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐50毫升，二甲基亚砜50毫升，置于500毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在110℃反应30个小时。反应结束后，冷却，后处理，将产物测定熔点，并用核磁共振谱和质谱作进一步鉴定。
上述反应的反应式为：

上述的产物后处理可以是将反应液分层除去离子液体，二氯甲烷萃取得产物2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇。
所述的钯催化剂和离子液体反应结束后，可回收循环使用。
本发明所述的制备方法，制备工艺简单、收率高，易操作，对环境污染小。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述的的制备方法作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1由2-溴-6-甲氧基萘制备2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇
将2-溴-6-甲氧基萘47.4克(0.2摩尔)，醋酸钯1.8克(0.008摩尔)，1，3-双(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩尔)，烯丙醇29克(0.5摩尔)，三乙胺24克(0.24摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐50毫升，二甲基亚砜50毫升，置于500毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在110℃反应20个小时。反应结束后，冷却，反应液分层除去离子液体，二氯甲烷萃取得产物2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇36.4克，收率90％。熔点132～133℃；¹H NMR(CDCl₃)δppm：1.76(s，1H)，3.91(s，3H)，4.63(s，2H)，5.41(s，1H)，5.58(s，1H)，7.11～7.16(m，2H)，7.57～7.59(m，1H)，7.70～7.74(m，2H)，7.82(m，1H)；¹³CNMR(CDCl₃)δppm：158.6，147.8，134.9，130.4，129.5，127.6，125.5，125.3，119.7，113.1，106.4，65.9，60.1。MS(m/z)：202(M⁺)。
实施例2由2-碘-6-甲氧基萘制备2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇
将2-碘-6-甲氧基萘56.8克(0.2摩尔)，醋酸钯1.8克(0.008摩尔)，1，3-双(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩尔)，烯丙醇29克(0.5摩尔)，三乙胺24克(0.24摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐50毫升，二甲基亚砜50毫升，置于500毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在80℃反应12个小时。反应结束后，冷却，后处理得产物35.6克，收率88％。
实施例3由2-氯-6-甲氧基萘制备2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇
将2-氯-6-甲氧基萘38.5克(0.2摩尔)，醋酸钯1.8克(0.008摩尔)，1，3-双(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩尔)，烯丙醇29克(0.5摩尔)，三乙胺24克(0.24摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐50毫升，二甲基亚砜50毫升，置于500毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在140℃反应40个小时。反应结束后，冷却，后处理得产物24.6克，收率62％。
实施例4
搅拌反应5小时，其它同实施例1。制得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇13.4克，收率33％；
实施例5
搅拌反应10小时，其它同实施例1。制得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇26.4克，收率65％；
实施例6
搅拌反应温度为50℃，其它同实施例1。制得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇20.4克，收率51％。
实施例7
搅拌反应温度为80℃时，其它同实施例1。制得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇28.7克，收率71％。
实施例8
将1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐50毫升更换为1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐50毫升，其它同实施例1。
制得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇31.7克，收率86％。
实施例9
将1，3-双(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩尔)更换为1，4-双(二苯基瞵)丁烷6.8克(0.016摩尔)，其它同实施例1。
制得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇35.17克，收率87％。
实施例10  利用回收的钯催化剂和离子液体，由2-溴-6-甲氧基萘制备2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇
将实施例1反应结束后回收的钯催化剂和离子液体，2-溴-6-甲氧基萘47.4克(0.2摩尔)，烯丙醇29克(0.5摩尔)，三乙胺24克，置于500毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在110℃反应20个小时。反应结束后，冷却，后处理得产物30.4克，收率84％。
实施例11由2-溴-6-甲氧基萘制备2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇
将2-溴-6-甲氧基萘47.4克(0.2摩尔)，醋酸钯1.8克(0.008摩尔)，1，3-双(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩尔)，烯丙醇29克(0.5摩尔)，三乙胺24克(0.24摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐50毫升，置于500毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在110℃反应20个小时。反应结束后，冷却，反应液分层除去离子液体，二氯甲烷萃取得产物2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇20.6克，收率51％。
实施例12由2-碘-6-甲氧基萘制备2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇
将2-碘-6-甲氧基萘56.8克(0.2摩尔)，醋酸钯1.8克(0.008摩尔)，1，3-双(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩尔)，烯丙醇29克(0.5摩尔)，三乙胺24克(0.24摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐50毫升，置于500毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在80℃反应12个小时。反应结束后，冷却，后处理得产物24.3克，收率60％。
实施例13由2-氯-6-甲氧基萘制备2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇
将2-氯-6-甲氧基萘38.5克(0.2摩尔)，醋酸钯1.8克(0.008摩尔)，1，3-双(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩尔)，烯丙醇29克(0.5摩尔)，三乙胺24克(0.24摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐50毫升，二甲基亚砜50毫升，置于500毫升三口烧瓶中，搅拌加热，在140℃反应40个小时。反应结束后，冷却，后处理得产物17.1克，收率43％。
实施例14
将1，3-双(二苯基瞵)丙烷6.6克(0.016摩尔)更换为1，2-双(二苯基瞵)乙烷6.4克(0.016摩尔)，其它同实施例1。
制得2-(6′-甲氧基-2′-萘基)烯丙醇36.8克，收率91％。