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作为蛋白激酶抑制剂的吲唑、苯并异唑和苯并异噻唑化合物
本申请要求2007年7月16日提交的美国临时专利申请序列号60/949,886的优先权。
发明领域
本发明涉及抑制蛋白激酶如Aurora-激酶的化合物，含有所述化合物的组合物，以及使用所述化合物治疗疾病的方法。
发明背景
有丝分裂是一种过程，其中重复基因组(duplicated genome)的完全复制通过微管纺锤体分离成两个子代细胞。Aurora-激酶，基因组稳定性所需的关键有丝分裂调节剂，被发现在人肿瘤中过度表达。因此，在治疗领域，需要能抑制Aurora-激酶的化合物，包含所述抑制剂的组合物以及治疗Aurora-激酶未调节的(unregulated)或过度表达(overexpressed)的疾病的方法。
发明概述
因此，本发明的一种实施方案涉及抑制Aurora-激酶的化合物，所述化合物具有式I的结构

及其治疗上可接受的盐、前药和前药的盐，其中
X是S、O或NG¹；
G¹是H或是烷基、链烯基或炔基，其每个是未取代的或被1、2、3、4或5个独立选择的R⁶、OR⁶、NH₂、NHR⁶、N(R⁶)₂、OH或(O)的基团取代；
A¹、B¹、C¹和D¹中的至少一个是R¹、C(O)NHR¹、C(O)N(R¹)₂、NHC(O)R¹、NR¹C(O)R¹、NHC(O)NHR¹、NHC(O)N(R¹)₂、NR¹C(O)NHR¹、NR¹C(O)N(R¹)₂、SO₂NHR¹、SO₂N(R¹)₂、NHSO₂R¹、NR¹SO₂R¹、OC(O)OR¹、NHC(O)O^R1、NR¹C(O)OR¹、OR¹或SR¹；以及其余独立地选自H、F、Br、Cl或I；
R¹是R²、R³、R⁴或R⁵；
R²是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^2A稠合；R^2A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R³是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^3A稠合；R^3A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R⁴是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^4A稠合；R^4A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R⁵是烷基、链烯基或炔基，其每个是未取代的或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R⁶、OR⁶、SR⁶、S(O)R⁶、SO₂R⁶、CO(O)R⁶、OC(O)R⁶、OC(O)OR⁶、NH₂、NHR⁶、N(R⁶)₂、NHC(O)R⁶、NR⁶C(O)R⁶、NHS(O)₂R⁶、NR⁶S(O)₂R⁶、NHC(O)OR⁶、NR⁶C(O)OR⁶、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR⁶、NHC(O)N(R⁶)₂、NR⁶C(O)NHR⁶、NR⁶C(O)N(R⁶)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR⁶、C(O)N(R⁶)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR⁶、C(O)NHSO₂R⁶、C(O)NR⁶SO₂R⁶、SO₂NH₂、SO₂NHR⁶、SO₂N(R⁶)₂、C(O)OH、C(N)NH₂、C(N)NHR⁶、C(N)N(R⁶)₂、CNOH、CNOCH₃、OH、(O)、CN、N₃、NO₂、CF₃、CF₂CF₃、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br或I；
R⁶是R⁷、R⁸、R⁹或R^9B；
R⁷是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^7A稠合；R^7A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R⁸是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^8A稠合；R^8A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R⁹是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^9A稠合；R^9A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R^9B是烷基、链烯基或炔基；
其中每个之前的环状部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹⁰、OR¹⁰、SR¹⁰、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰、C(O)R¹⁰、CO(O)R¹⁰、OC(O)R¹⁰、OC(O)OR¹⁰、NH₂、NHR¹⁰、N(R¹⁰)₂、NHC(O)R¹⁰、NR¹⁰C(O)R¹⁰、NHS(O)₂R¹⁰、NR¹⁰S(O)₂R¹⁰、NHC(O)OR¹⁰、NR¹⁰C(O)OR¹⁰、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁰、NHC(O)N(R¹⁰)₂、NR¹⁰C(O)NHR¹⁰、NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁰、C(O)N(R¹⁰)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR¹⁰、C(O)NHSO₂R¹⁰、C(O)NR¹⁰SO₂R¹⁰、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁰、SO₂N(R¹⁰)₂、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH₂、C(N)NHR¹⁰、C(N)N(R¹⁰)₂、CNOH、CNOCH₃、OH、(O)、CN、N₃、NO₂、CF₃、CF₂CF₃、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br或I；
R¹⁰是R¹¹，R¹²、R¹³或R¹⁴；
R¹¹是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^11A稠合；R^11A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹²是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^12A稠合；R^12A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹³是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^13A稠合；R^13A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹⁴是烷基、链烯基或链烯基，其每个是未取代的或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹⁵、OR¹⁵、SR¹⁵、S(O)R¹⁵、SO₂R¹⁵、CO(O)R¹⁵、OC(O)R¹⁵、OC(O)OR¹⁵、NH₂、NHR¹⁵、N(R¹⁵)₂、NHC(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NHS(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NHC(O)OR¹⁵、NR¹⁵C(O)OR¹⁵、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁵、NHC(O)N(R¹⁵)₂、NR¹⁵C(O)NHR¹⁵、NR¹⁵C(O)N(R¹⁵)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR¹⁵、C(O)NHSO₂R¹⁵、C(O)NR¹⁵SO₂R¹⁵、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁵、SO₂N(R¹⁵)₂、C(O)OH、C(N)NH₂、C(N)NHR¹⁵、C(N)N(R¹⁵)₂、CNOH、CNOCH₃、OH、(O)、CN、N₃、NO₂、CF₃、CF₂CF₃、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br或I；
R¹⁵是R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸或R¹⁹；
R¹⁶是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^16A稠合；R^16A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹⁷是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^17A稠合；R^17A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹⁸是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^18A稠合；R^18A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹⁹是烷基、链烯基或链烯基，其每个是未取代的或被R²⁰取代；
R²⁰是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中由R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R²⁰表示的部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R²¹、OR²¹、SR²¹、S(O)R²¹、SO₂R²¹、C(O)R²¹、CO(O)R²¹、OC(O)R²¹、OC(O)OR²¹、NH₂、NHR²¹、N(R²¹)₂、NHC(O)R²¹、NR²¹C(O)R²¹、NHS(O)₂R²¹、NR²¹S(O)₂R²¹、NHC(O)OR²¹、NR²¹C(O)OR²¹、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR²¹、NHC(O)N(R²¹)₂、NR²¹C(O)NHR²¹、NR²¹C(O)N(R²¹)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR²¹、C(O)N(R²¹)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR²¹、C(O)NHSO₂R²¹、C(O)NR²¹SO₂R²¹、SO₂NH₂、SO₂NHR²¹、SO₂N(R²¹)₂、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH₂、C(N)NHR²¹、C(N)N(R²¹)₂、CNOH、CNOCH₃、OH、(O)、CN、N₃、NO₂、CF₃、CF₂CF₃、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br或I；
R²¹是烷基、链烯基或炔基，其每个是未取代的或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R²²、F、Cl、Br、I、OH、C(O)OH、NO₂或NH₂；和
R²²是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
还有另一种实施方案涉及在哺乳动物中治疗涉及Aurora-激酶过度表达或未调节的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物，

及其治疗上可接受的盐、前药和前药的盐，并给予或没有给予其放射治疗，式(I)中
X是S、O或NG¹；
G¹是H或是烷基、链烯基或炔基，其每个是未取代的或被1、2、3、4或5个独立选择的R⁶、OR⁶、NH₂、NHR⁶、N(R⁶)₂、OH或(O)的基团取代；
A¹、B¹、C¹和D¹中的至少一个是R¹、C(O)NHR¹、C(O)N(R¹)₂、NHC(O)R¹、NR¹C(O)R¹、NHC(O)NHR¹、NHC(O)N(R¹)₂、NR¹C(O)NHR¹、NR¹C(O)N(R¹)₂、SO₂NHR¹、SO₂N(R¹)₂、NHSO₂R¹、NR¹SO₂R¹、OC(O)OR¹、NHC(O)OR¹、NR¹C(O)OR¹、OR¹或SR¹；以及其余独立地选自H、F、Br、Cl或I；
R¹是R²、R³、R⁴或R⁵；
R²是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^2A稠合；R^2A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R³是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^3A稠合；R^3A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R⁴是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^4A稠合；R^4A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R⁵是烷基、链烯基或炔基，其每个是未取代的或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R⁶、OR⁶、SR⁶、S(O)R⁶、SO₂R⁶、CO(O)R⁶、OC(O)R⁶、OC(O)OR⁶、NH₂、NHR⁶、N(R⁶)₂、NHC(O)R⁶、NR⁶C(O)R⁶、NHS(O)₂R⁶、NR⁶S(O)₂R⁶、NHC(O)OR⁶、NR⁶C(O)OR⁶、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR⁶、NHC(O)N(R⁶)₂、NR⁶C(O)NHR⁶、NR⁶C(O)N(R⁶)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR⁶、C(O)N(R⁶)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR⁶、C(O)NH SO₂R⁶、C(O)NR⁶SO₂R⁶、SO₂NH₂、SO₂NHR⁶、SO₂N(R⁶)₂、C(O)OH、C(N)NH₂、C(N)NHR⁶、C(N)N(R⁶)₂、CNOH、CNOCH₃、OH、(O)、CN、N₃、NO₂、CF₃、CF₂CF₃、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br或I；
R⁶是R⁷、R⁸、R⁹或R^9B；
R⁷是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^7A稠合；R^7A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R⁸是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^8A稠合；R^8A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R⁹是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^9A稠合；R^9A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R^9B是烷基、链烯基或炔基；
其中每个之前的环状部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹⁰、OR¹⁰、SR¹⁰、S(O)R¹⁰、SO₂R¹⁰、C(O)R¹⁰、CO(O)R¹⁰、OC(O)R¹⁰、OC(O)OR¹⁰、NH₂、NHR¹⁰、N(R¹⁰)₂、NHC(O)R¹⁰、NR¹⁰C(O)R¹⁰、NHS(O)₂R¹⁰、NR¹⁰S(O)₂R¹⁰、NHC(O)OR¹⁰、NR¹⁰C(O)OR¹⁰、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁰、NHC(O)N(R¹⁰)₂、NR¹⁰C(O)NHR¹⁰、NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁰、C(O)N(R¹⁰)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR¹⁰、C(O)NHSO₂R¹⁰、C(O)NR¹⁰SO₂R¹⁰、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁰、SO₂N(R¹⁰)₂、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH₂、C(N)NHR¹⁰、C(N)N(R¹⁰)₂、CNOH、CNOCH₃、OH、(O)、CN、N₃、NO₂、CF₃、CF₂CF₃、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br或I；
R¹⁰是R¹¹，R¹²、R¹³或R¹⁴；
R¹¹是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^11A稠合；R^11A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹²是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^12A稠合；R^12A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹³是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^13A稠合；R^13A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹⁴是烷基、链烯基或链烯基，其每个是未取代的或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，所述取代基独立地选自R¹⁵，OR¹⁵、SR¹⁵、S(O)R¹⁵、SO₂R¹⁵、CO(O)R¹⁵、OC(O)R¹⁵、OC(O)OR¹⁵、NH₂、NHR¹⁵、N(R¹⁵)₂、NHC(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NHS(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NHC(O)OR¹⁵、NR¹⁵C(O)OR¹⁵、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁵、NHC(O)N(R¹⁵)₂、NR¹⁵C(O)NHR¹⁵、NR¹⁵C(O)N(R¹⁵)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR¹⁵、C(O)NHSO₂R¹⁵、C(O)NR¹⁵SO₂R¹⁵、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁵、SO₂N(R¹⁵)₂、C(O)OH、C(N)NH₂、C(N)NHR¹⁵、C(N)N(R¹⁵)₂、CNOH、CNOCH₃、OH、(O)、CN、N₃、NO₂、CF₃、CF₂CF₃、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br或I；
R¹⁵是R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸或R¹⁹；
R¹⁶是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^16A稠合；R^16A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹⁷是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^17A稠合；R^17A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹⁸是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃或R^18A稠合；R^18A是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
R¹⁹是烷基、链烯基或链烯基，其每个是未取代的或被R²⁰取代；
R²⁰是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
其中由R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R²⁰表示的部分独立地是未取代的或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R²¹、OR²¹、SR²¹、S(O)R²¹、SO₂R²¹、C(O)R²¹、CO(O)R²¹、OC(O)R²¹、OC(O)OR²¹、NH₂、NHR²¹、N(R²¹)₂、NHC(O)R²¹、NR²¹C(O)R²¹、NHS(O)₂R²¹、NR²¹S(O)₂R²¹、NHC(O)OR²¹、NR²¹C(O)OR²¹、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR²¹、NHC(O)N(R²¹)₂、NR²¹C(O)NHR²¹、NR²¹C(O)N(R²¹)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR²¹、C(O)N(R²¹)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR²¹、C(O)NHSO₂R²¹、C(O)NR²¹SO₂R²¹、SO₂NH₂、SO₂NHR²¹、SO₂N(R²¹)₂、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH₂、C(N)NHR²¹、C(N)N(R²¹)₂、CNOH、CNOCH₃、OH、(O)、CN、N₃、NO₂、CF₃、CF₂CF₃、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br或I；
R²¹是烷基、链烯基或炔基，其每个是未取代的或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R²²、F、Cl、Br、I、OH、C(O)OH、NO₂或NH₂；和
R²²是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
还有另一种实施方案涉及在哺乳动物中治疗膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌的方法，所述方法包括给予其治疗有效量的式I化合物并还给予或者没有给予其放射治疗。
还有另一种实施方案涉及组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的一种或多种其它治疗剂。
还有另一种实施方案涉及在哺乳动物中治疗涉及Aurora-激酶过度表达或未调节的疾病的方法，所述方法包括给予其治疗有效量的式I化合物以及治疗有效量的一种或多种其它治疗剂，并给予或者没有给予其放射治疗。
还有另一种实施方案涉及在哺乳动物中治疗膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌的方法，所述方法包括给予其治疗有效量的式I化合物以及治疗有效量的一种或多种其它治疗剂，并给予或者没有给予其放射治疗。
还有另一种实施方案涉及化合物
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-((((环戊基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-((((环己基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-((((噻吩-2-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-((((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3，5-二甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((2-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((3-甲基苯甲酰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-((苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((苯乙酰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-(((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3-(2-羟基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3，4-二氯苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((4-溴苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-(((苄基氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3-氰基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3-(甲硫基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((4-(甲硫基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3-氯-4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(3-羟丙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(3-羟丙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(1-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苄基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-氟-4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-氟-4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-溴苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-7-甲氧基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-7-(3-羟丙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-7-甲氧基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-7-甲氧基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-7-甲氧基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-氟-3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-氟-3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((4-氟苯甲酰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((3-氟苯甲酰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)-4-甲基苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(氨基甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((3-氟-4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((3-氯-4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺；
3-氨基-1-甲基-N-(3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；
3-氨基-1-甲基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((2-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-(((((4-异丙基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺；
及其治疗上可接受的盐、前药、酯、酰胺、前药的盐、酯的盐和酰胺的盐。
发明的详细说明
本发明化合物的可变部分通过标识符表示(带有数字的和/或字母上标的大写字母)并且可以具体地表达。
不用说，所有部分及其组合保持适当的原子价，并且不止一个原子的单价部分通过它们左端连接。
也不用说，可变部分的具体表达可以与具有相同标识的另一种具体表达是相同的或不同的。
在此所使用的术语″环状部分″是指苯、环烷烃、环烷基、环烯烃、环烯基、杂芳烃、杂芳基、杂环烷烃、杂环烷基、杂环烯烃、杂环烯基和苯基。
在此所使用的术语″环烷烃″是指C₃-环烷烃、C₄-环烷烃、C₅-环烷烃和C₆-环烷烃。
在此所使用的术语″环烷基″是指C₃-环烷基、C₄-环烷基、C₅-环烷基和C₆-环烷基。
在此所使用的术语″环烯烃″是指C₄-环烯烃、C₅-环烯烃和C₆-环烯烃。
在此所使用的术语″环烯基″是指C₄-环烯基、C₅-环烯基和C₆-环烯基。
在此所使用的术语″杂芳烃″是指呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪和1，2，3-三唑。
在此所使用的术语″杂芳基″是指呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和1，2，3-三唑基。
在此所使用的术语″杂环烷烃″是指具有一个或两个或三个被独立选择的O、S、S(O)、SO₂或NH代替的CH₂部分以及一个或两个CH部分是未被替代的或被N替代的环烷烃，并且还指具有一个或两个或三个未被替代的或被独立选择的O、S、S(O)、SO₂或NH代替的CH₂部分以及被N替代的一个或两个CH部分的环烷烃。
在此所使用的术语″杂环烷基″是指具有一个或两个或三个被独立选择的O、S、S(O)、SO₂或NH代替的CH₂部分以及一个或两个CH部分是未被替代的或被N替代的环烷基，并且还指具有一个或两个或三个未被替代的或被独立选择的O、S、S(O)、SO₂或NH代替的CH₂部分以及被N替代的一个或两个CH部分的环烷基。
在此所使用的术语″杂环烯烃″是指具有一个或两个或三个被独立选择的O、S、S(O)、SO₂或NH代替的CH₂部分以及一个或两个CH部分是未被替代的或被N替代的环烯烃，并且还指具有一个或两个或三个未被替代的或被独立选择的O、S、S(O)、SO₂或NH代替的CH₂部分以及被N替代的一个或两个CH部分的环烯烃。
在此所使用的术语″杂环烯基″是指具有一个或两个或三个被独立选择的O、S、S(O)、SO₂或NH代替的CH₂部分以及一个或两个CH部分是未被替代的或被N替代的环烯基，并且还指具有一个或两个或三个未被替代的或被独立选择的O、S、S(O)、SO₂或NH代替的CH₂部分以及被N替代的一个或两个CH部分的环烯基。
在此所使用的术语″链烯基″是指C₂-链烯基、C₃-链烯基、C₄-链烯基、C₅-链烯基和C₆-链烯基。
在此所使用的术语″烷基″是指C₁-烷基、C₂-烷基、C₃-烷基、C₄-烷基、C₅-烷基和C₆-烷基。
在此所使用的术语″炔基″是指C₂-炔基、C₃-炔基、C₄-炔基、C₅-炔基和C₆-炔基。
本发明的化合物可以含有以R或S构型的不对称取代的碳原子，其中所述的术语″R″和″S″如Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10中所定义。包含具有相同数量的R和S构型的不对称取代的碳原子的化合物在那些原子处是外消旋的。相对于另一种构型的一种构型过量的原子被称为构型过量，优选过量约85％-90％，更优选过量约95％-99％，以及尤其更优选过量大于约99％。因此，本发明是指包含外消旋混合物及其化合物的相对和绝对非对映异构体。
本发明的化合物还可以含有以Z或E构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语″Z″表示较大的两个取代基在碳-碳或碳-氮双键的相同一侧上，术语″E″表示较大的两个取代基在碳-碳或碳-氮双键的相对侧。本发明的化合物还可以以″Z″和″E″异构体的混合物的形式存在。
本发明的化合物还可以以互变异构体或其平衡混合物的形式存在，其中化合物的质子从一个原子移到另一个原子。互变异构体的实例包括，但不局限于，酮-烯醇、酚-酮、肟-亚硝基、硝基-酸式化合物(nitro-aci)、亚胺-烯胺等。
含有NH、C(O)OH、OH或SH部分的本发明的化合物可以具有与其连接的前药形成部分。所述的前药形成部分通过代谢过程除去并且在体内释放具有游离NH、C(O)OH、OH或SH的化合物。前药可用于调节所述化合物的一些药物动力学性质如溶解度和/或疏水性、胃肠道内的吸收、生物利用度、组织渗透和清除率。
式I化合物的由体外或体内代谢过程产生的代谢物也可用于治疗由过度表达的或未调节的蛋白激酶有关的疾病。
某些前体化合物，其可以通过体外或体内代谢过程生成式I化合物，也可用于治疗由过度表达的或未调节的蛋白激酶有关的疾病。
式I化合物可以以酸加成盐、碱加成盐或两性离子的形式存在。式I化合物的盐在式I化合物分离期间或在式I化合物提纯之后制备。酸加成盐来源于式I化合物与酸反应的那些。因此，式I化合物的盐包括乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐都包括在本发明的范围内。化合物的碱加成盐是来源于式I化合物与阳离子如锂、钠、钾、钙和镁的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或磷酸盐反应的那些。
式I化合物可以通过如下途径给药，例如，口腔、眼内、口服、渗透、胃肠外(肌内、腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、经皮、阴道和动脉内以及关节内注射、输注和放置在体内，例如，脉管系统。
式I化合物的治疗有效量取决于治疗的接受者、所治疗的疾病和疾病的严重程度、包含式I化合物的组合物、给药次数、给药途径、治疗持续时间、效力、清除率以及是否与另一种药物共同给药。用于制备组合物以每日单次剂量或多次剂量给予患者的式I化合物的数量为约0.03-约200mg/kg体重的剂量。单次剂量组合物含有这些数量或其约数的组合。
式I化合物可以在有或者没有赋形剂的情况下施用。赋形剂包括，但不局限于，包胶囊剂和添加剂如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填料、调味剂、湿润剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂、它们的混合物等。
用于制备包含式I化合物的口服给药的组合物的赋形剂，包括，但不局限于，琼脂、褐藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交联聚乙烯吡咯烷酮、二酸甘油酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、丙三醇、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单酸甘油脂、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、林格溶液、红花子油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、富马酸十八酯、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、西黄蓍胶、四氢糠醇、三酸甘油酯、水、它们的混合物等。用于制备包含式I化合物的眼内或口服给药的组合物的赋形剂，包括，但不局限于，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、乙醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、它们的混合物等。用于制备包含式I化合物的渗透给药的组合物的赋形剂包括，但不局限于，氯氟烃、乙醇、水、它们的混合物等。用于制备包含式I化合物的胃肠外给药的组合物的赋形剂包括，但不局限于，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水、它们的混合物等。用于制备包含式I化合物的直肠或阴道给药的组合物的赋形剂，包括，但不局限于，可可脂、聚乙二醇、蜡、它们的混合物等。
式I化合物还希望作为化疗剂与下列物质一起使用：放线菌素、烷化剂、蒽环类抗生素、抗叶酸剂、抗雌激素药、抗代谢药、抗雄激素、抗微管剂、芳香酶抑制剂、博来霉素、Ca²⁺三磷酸腺苷(ATP)酶抑制剂、胞嘧啶类似物、deltoids/类视色素、二氢叶酸还原酶抑制剂、脱氧核糖核酸(DNA)拓扑异构酶抑制剂、多巴胺能神经毒素、糖皮质激素、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激素治疗剂、免疫治疗剂、肌苷酸(IMP)脱氢酶抑制剂、异戊二烯化抑制剂、促黄体激素释放激素激动剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标(mtor)、多药耐药性(MDR)抑制剂、丝裂霉素、光动力治疗(photodyamic therapies)、蛋白酶体抑制剂、含铂化合物、放疗、受体酪氨酸激酶抑制剂、核糖核苷酸(ribonuclotide)还原酶抑制剂、血小板反应蛋白模拟物、尿嘧啶类似物、长春花生物碱和维生素D3类似物例如，但不局限于，γ-放疗或另外的化疗剂或另外的化疗剂如N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH₂CH₃或其盐、放线菌素D、AG13736、17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素、9-氨基喜树碱、N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲或其盐、N-(4-(4-氨基噻吩并(2，3-d)嘧啶-5-基)苯基)-N′-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其盐、阿那曲唑(anastozole)、AP-23573、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐单抗、比卡鲁胺、博来霉素a2、博来霉素b2、bortezamib、白消安、campathecins、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、CB1093、西妥昔单抗、CHOP(C：(环磷酰胺)；H：(羟基多柔比星)；O：长春新碱()；P：泼尼松)、苯丁酸氮芥、CHIR258、顺铂、CNF-101、CNF-1001、CNF-2024、CP547632、克立那托、阿糖胞苷、环磷酰胺、胞嘧啶阿拉伯糖苷、柔红霉素、达卡巴嗪、更生霉素、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素、去铁胺、脱甲氧竹红菌甲素A、酯肽、地塞米松、17-二甲氨基乙基氨基-17-脱甲氧格尔德霉素、紫杉萜(docetaxel)、脱氧氟尿苷、多柔比星、EB1089、epothilone D、表柔比星、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺(EICAR)、埃罗替尼、依托泊苷、依维莫司、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿嘧淀脱氧核苷、氟达拉滨、氟他米特、吉非替尼、格尔德霉素、吉西他滨、戈舍瑞林、N-(2-(4-羟基苯胺基)-3-吡啶基)-4-甲氧基苯磺酰胺或其盐、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、imatinab、干扰素-α、干扰素-γ、IPI-504、伊立替康、KH 1060、lapatanib、LAQ824、醋酸亮丙瑞林、来曲唑、洛莫司汀(CCNU)、洛伐他汀、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、1-甲基-4-phyenylpyridinium、MG132、丝裂霉素、米托蒽醌、MLN-518、MS-275、麦考酚酸、丝裂霉素C、亚硝基脲、奥沙利铂、紫杉醇、PD98059、培洛霉素、光敏剂Pc4、酞花青(phtalocyanine)、吡柔比星、普卡霉素、泼尼松、procarbizine、PTK787、PU24FC1、PU3、根赤壳菌素、雷洛昔芬、雷帕霉素、ratitrexed、类视色素如pheuretinide、利巴韦林、美罗华()、索拉非尼、十字孢碱、甾体如地塞米松和泼尼松、N-辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸、舒尼替尼、他莫昔芬、泰素(taxol)、替莫唑胺、temsirolimus、替尼泊苷、毒胡萝卜素、硫鸟嘌呤、血小板反应蛋白-1、噻唑呋林、托泊替康、trapoxin、曲妥单抗、苏消安、曲古抑菌素A、三甲曲沙、氯乙环磷酰胺、肿瘤坏死因子、丙戊酸、VER49009、维拉帕米、vertoporfin、长春花碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺、长春瑞滨维生素D3、VX-680、zactima、ZK-EPO、佐柔比星或其组合。
为了测定本发明的代表性化合物的活性，将活性Aurora B酶(重组体残基1-344)和INCENP(来自Upstate的重组体GST融合蛋白)在384孔板孔中培养，所述384孔板中含有生物素化的组蛋白H3肽残基1-21(Upstate)，1mM ATP和各种浓度的抑制剂，在Hepes缓冲液中，pH 7.4，含有MgCl₂、原钒酸钠和Triton X-100。1小时后，用EDTA停止反应，加入抗-磷基-组蛋白H3铕穴状化合物(Europium Cryptate)(顺-Bio)和SA-APC(Phycolink，Prozyme)以检测磷酸肽。通过在665nm和615nm处信号的时间分辨荧光比来确定磷酸化的数量。使用Assay Explorer软件，通过抑制剂浓度的抑制值的指数拟合，计算IC₅₀。
下表数据(nM)表明，式I化合物可以作为Aurora-激酶B的抑制剂。

  2.2  2.4  2.6  2.9  3.0  3.6  3.8  4.6  6.4  6.5  6.7  6.8  7.4  7.7  8.1  8.8  9.0  9.0  10.4  10.6  10.9  11.3  12.1  12.2  12.2  13.4  14.6  15.4  15.7  15.9  16.2  17.5  17.9  18.4  18.5  19.7  21.0  21.2  21.5  21.7  24.0  24.7  27.6  32.5  33.6  34.0  38.3  38.4  39.0  40.7  40.9  45.0  47.1  50.3  51.1  53.4  55.1  58.6  60.2  61.6  65.3  66.0  70.4  72.6  72.7  76.8  80.0  81.1  82.4  85.9  86.6  90.7  95.4  105.0  111.0  127.0  129.0  140.0  143.0  164.0  173.0  188.0  194.0  195.0  197.0  199.0  205.0  206.0  211.0  223.0  237.0  254.0  288.0  331.0  353.0  395.0  397.0  447.0  450.0  471.0  481.0  504.0  525.0  573.0  636.0
  2.2  2.4  2.6  2.9  3.0  640.0  693.0  817.0  843.0  858.0  887.0  915.0  939.0  1080.0  1250.0  1740.0  1830.0  2500.0  2570.0  2590.0  2700.0  2800.0  3440.0  4890.0  5560.0  5650.0  7670.0  9800.0  10900.0  12100.0
可以预期，由于式I化合物抑制Aurora-激酶B的活性，因此它们还可以用作为具有与其接近的结构同源性蛋白激酶的抑制剂，例如，作为Aurora-激酶A和Aurora-激酶C的抑制剂。
蛋白激酶A、B和C之间的结构同源性报导在NatureReviews/Cancer，Vol.4December，2004中。
因此，式I化合物预期能用于治疗蛋白激酶例如任何或所有Aurora-激酶家族成员被表达的疾病。
涉及Aurora-激酶家族成员过度表达或未调节的疾病包括，但不局限于，听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和早幼粒细胞的)，急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞(粒细胞系的)白血病、慢性髓细胞白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥散性大B细胞淋巴瘤、异常增殖性改变(发育异常和组织变形)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素-受体阳性乳腺癌、特发性血小板增多症、尤因瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的噁性肿瘤和过度增生疾病，T-细胞或B-细胞来源的淋巴噁性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓癌(medullary carcinoma)、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、粒细胞性白血病、骨髓癌、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、沃尔丹斯特仑(氏)巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、维尔姆斯(氏)肿瘤等。
还可以预期，式I化合物同样能抑制来源于癌或新生物的细胞的生长，所述癌或新生物有例如乳腺癌(包括雌激素-受体阳性乳腺癌)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、淋巴瘤(包括滤泡性或弥漫性大B细胞)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤)、成神经细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌(包括激素-不敏感的前列腺癌)和睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)。
可以预期，式I化合物同样能抑制来源于儿科癌或新生物的细胞的生长，所述儿科癌或新生物包括例如胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性淋巴母细胞性白血病、儿科急性髓性白血病、儿科泡状横纹肌肉瘤、儿科退行发育室管膜瘤、儿科退行发育大细胞淋巴瘤、儿科退行发育成神经管细胞瘤、中枢神经系统的儿科非典型畸胎样/杆状肿瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特氏淋巴瘤、尤因族肿瘤的儿科癌症例如原发性神经外胚层肿瘤、儿科弥散退行发育胚胎性癌肉瘤、儿科良好组织胚胎性癌肉瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤-衍生的髓细胞组织增生、儿科前B-细胞癌症(例如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科杆状肾肿瘤、儿科横纹肌肉瘤和儿科T-细胞癌症例如淋巴瘤和皮肤癌等。
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在癌症中涉及Aurora激酶报导在Lin，Y.S.，等，Gene expressionprofiles of the aurora family kinases.Gene Expr，2006.13(1)：p.15-26；和
Ewart-Toland A，Dai Q，Gao YT，等，Aurora-A/STK15 T+91A is ageneral low penetrance cancer susceptibility gene：a meta-analysis ofmultiple cancer types.Carcinogenesis 2005；26：1368-73中。
预期式I化合物与下列物质一起使用时是有用的：烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、aurora激酶抑制剂、Bcl-2家族蛋白(例如，Bcl-xL、Bcl-2、Bcl-w、Bfl-1)抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、生物反应调节剂、依赖细胞周期蛋白激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、激素治疗、免疫剂、插入抗生素、激酶抑制剂、哺乳动物瑞帕霉素(rapomycin)靶标抑制剂、促分裂原活化胞外信号调节激酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)、铂化疗药、polo样激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视色素/deltoids植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂等。
烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡巴醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CloretazineTM(VNP 40101M)、环磷酰胺、氨烯咪胺(decarbazine)、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司丁、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、苏消安、氯乙环磷酰胺等。
血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
Aurora激酶抑制剂包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680等。
Bcl蛋白家族成员抑制剂包括AT-101((-)棉酚)，(G3139或oblimersen(Bcl-2-靶标反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4′-氯(1，1′-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括(BMS-354825)、(伊马替尼)等。
CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。COX-2抑制剂包括ABT-963、(艾托考昔)、(伐地考昔)、BMS347070、西乐葆^TM(CELEBREX^TM)(塞来考昔)、COX-189(罗美考昔)、CT-3、(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、(罗非考昔)等。EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、(吉非替尼)、(埃罗替尼或0SI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、(拉帕替尼)等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、(曲妥单抗)、(拉帕替尼)、(2C4，帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能团双特异性抗体、mABAR-209、mAB 2B-1等。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括酯肽(depsipeptide)、LAQ-824、MS-275、trapoxin、N-辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕霉素、temsirolimus等。
非甾体抗炎药包括(双水杨酯)、(双氟尼酸)、(布洛芬)、(酮洛芬)、(萘丁美酮)、(吡罗昔康)、布洛芬(ibuprofin)乳膏、和(萘普生)、(双氯芬酸)、(吲哚美辛)、(舒林酸)、(甲苯酰吡咯乙酸)、(依托度酸)、(酮咯酸)、(奥沙普嗪)等。PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。铂化疗药物包括顺铂、(奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、(卡铂)、沙铂等。Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
VEGFR抑制剂包括(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME^TM、axitinib(AG-13736)、AZD-2171、CP-547，632、IM-862、Macugen(pegaptamib)、(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、(PTK-787、ZK-222584)、(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF trap、瓦他拉尼、ZACTIMA^TM(凡德他尼、ZD-6474)等。
抗代谢剂包括(培美曲塞二钠、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、(卡培他滨)、卡莫氟、(克拉屈滨)、氯法齐明(clofarabine)、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、羟基脲、5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或与亚叶酸联合、(吉西他滨)、羟基脲、(美法仑)、巯嘌呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、甲氨蝶呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosate、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine(非洛地平+雷米普利)、曲美沙特、S-l、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗生素包括插入抗生素(intercalating antibiotics)阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素(annamycin)、阿霉素、(博来霉素)、柔红霉素、或(多柔比星)、依沙芦星、表柔比星、加柔比星、(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、瑞必克霉素(rebeccamycin)、stimalamer、链脲霉素、(戊柔比星)、净司他丁(zinostatin)等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、(伊立替康盐酸盐)、喜树碱、(右雷佐生)、双氟莫替康(diflomotecan)、edotecarin、或(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星、pixantrone、卢比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等。抗体包括(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、denosumab、(西妥昔单抗)、HUMAX-(zanolimumab)、IGF 1R-特异性抗体、lintuzumab、(依决洛单抗)、(WX G250)、(美罗华)、ticilimumab、trastuzimab等。
激素治疗剂包括(阿那曲唑)、(依西美坦)、阿佐昔芬、(比卡鲁胺)、(西曲瑞克)、degarelix、地洛瑞林、(曲洛司坦)、地塞米松、(氟他米特)、(雷洛昔芬)、法倔唑、(托瑞米芬)、(氟维司群)、(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、或(度骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、(megesterol)、(米非司酮)、NILANDRON^TM(尼鲁米特)、(枸橼酸它莫西芬)、PLENAXIS^TM(阿巴瑞克)、泼尼松、(非那司提)、瑞洛司坦(rilostane)、布舍瑞林(buserelin)、(促黄体素释放激素(LHRH))、vantas、(曲洛司坦或modrastane)、(伏司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林)等。
Deltoids和类视色素包括西奥骨化醇(EB 1089、CB 1093)、lexacalcitrol(KH 1060)、维甲酰酚胺(fenretinide)、(aliretinoin)、(贝沙罗汀)、LGD-1550等。
植物生物碱包括，但不局限于，长春新碱、长春花碱、去乙酰长春酰胺、长春瑞滨等。
蛋白酶体抑制剂包括(保特佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫试剂的实例包括干扰素以及其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、(干扰素γ-1b)，干扰素γ-nl，及其组合等。其它物质包括BAM-002、(他索纳明)、(托西莫单抗)、(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、(来格司亭)、蘑菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG^TM(吉姆单抗奥佐米星)、(非格司亭)、OncoVAC-CL、(oregovomab)、pemtumomab(Y-muHMFG1)、sargaramostim、裂裥多糖、替西白介素、乌苯美司、VIRULIZINZ-100、WF-10、(阿地白介素)、(胸腺法新)、(达(克)珠单抗、(90Y-Ibritumomab tiuxetan)等。
生物反应调节物是改变活有机体或生物反应的防御机制的物质，例如组织细胞的存活、生长或分化，指引它们具有抗肿瘤活性并包括云芝多糖、蘑菇多糖、西佐喃、picibanil PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或Arabinoside C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶脱氧核苷、(吉西他滨)、(ratitrexed)、TROXATYL^TM(triacetyluridine troxacitabine)等。
嘌呤类似物包括(硫鸟嘌呤)和PURI-(巯嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括倍他布林(batabulin)、epothilone D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、(紫杉萜)、PNU100940(109881)、patupilone、XRP-9881、长春氟宁、ZK-EPO等。
本发明的化合物还涉及用作放射致敏剂以增加放疗的效力。放射治疗的实例包括，但不局限于，外粒子束放射治疗、远距放射疗法、血管内近距离放射治疗以及密封源放射治疗和非密封源放射治疗。
此外，式I化合物可以与其它化疗剂联合使用，例如ABRAXANE^TM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、或(洛伐他汀)、(poly I：poly C12U、一种合成RNA)、APTOSYN^TM(exisulind)、(帕米膦酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄-1，4-二烯)、(tazarotne)、AVE-8062、BEC2(米妥莫单抗)、噁病质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CeaVac^TM(癌症疫苗)、基因重组IL-2(celmoleukin)、(二盐酸组胺)、CERVARIX^TM(人乳头瘤病毒疫苗)、(C：(环磷酰胺)；H：(羟基多柔比星)；O：长春新碱()；P：泼尼松)，CyPat^TM、combrestatinA4P、DAB(389)EGF或TransMID-107R TM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、eniluracil、EVIZON^TM(角鲨胺乳酸盐)、(T4N5脂质体洗液)、discodermolide、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、enzastaurin、EPO906、(四价人乳头瘤病毒(类型6、11、16、18)重组体疫苗)、胃和结肠直肠癌疫苗(gastrimmune)、genasense、GMK(神经节苷脂缀合疫苗)、(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、histerelin、羟基脲(hydroxycarbamide)、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌属外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN^TM或MEPACT^TM(mifamurtide)、lonafarnib、5，10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基胆碱磷酸(hexadecylphosphocholine))、(AE-941)、(曲美沙特葡糖醛酸盐)、(喷司他丁)、(一种核糖核酸酶)、(黑素瘤疫苗治疗)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECIN^TM(卢比替康)、(基于抗体的细胞药物)、MAb(鼠单克隆抗体)、paditaxel、PANDIMEX^TM(来自人参的皂甙元，包含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT))、帕尼单抗、-VF(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、phenoxodiol、丙卡巴肼、rebimastat、(catumaxomab)、(lenalidomide)、RSR13(efaproxiral)、LA(lanreotide)、(阿昔曲丁)、十字孢碱(链霉菌属星状孢子)、talabostat(PT100)、(贝沙罗汀)、(DHA-紫杉醇)、TELCYTA^TM(TLK286)、temilifene、(替莫唑胺)、tesmilifene、沙利度胺、(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3，4-
二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFerade^TM(adenovector：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、或(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、汉防己碱、(三氧化二砷)、ukrain(来自白屈菜植物的生物碱的衍生物)、vitaxin(抗-αβ3抗体)、(motexafin gadolinium)、XINLAY^TM(阿曲生坦)、XYOTAX^TM(paclitaxel poliglumex)、YONDELIS^TM(trabectedin)、ZD-6126、(dexrazoxane)、zometa(zolendronicacid)、佐柔比星等。
可以预期，式I化合物同样能抑制来源于儿科癌或新生物的细胞的生长，所述儿科癌或新生物包括胚胎性横纹肌肉瘤、儿科急性淋巴母细胞性白血病、儿科急性髓性白血病、儿科泡状横纹肌肉瘤、儿科退行发育室管膜瘤、儿科退行发育大细胞淋巴瘤、儿科退行发育成神经管细胞瘤、中枢神经系统的儿科非典型畸胎样/杆状肿瘤、儿科双表型急性白血病、儿科伯基特氏淋巴瘤、尤因族肿瘤的儿科癌症例如原发性神经外胚层肿瘤、儿科弥散退行发育胚胎性癌肉瘤、儿科良好组织胚胎性癌肉瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤-衍生的髓细胞组织增生、儿科前B-细胞癌(例如白血病)、儿科骨肉瘤、儿科杆状肾肿瘤、儿科横纹肌肉瘤和儿科T-细胞癌例如淋巴瘤和皮肤癌等(美国专利申请系列号10/988,338共同所有)，Cancer Res.，2000，60，6101-10)；和自身免疫性疾病包括获得性免疫缺损疾病综合征、自身免疫淋巴组织增生综合征、溶血性贫血、炎性疾病和血小板减少症等(Current Allergy andAsthma Reports 2003，3：378-384；Br.J.Haematol.2000Sep；110(3)：584-90；Blood 2000Feb 15；95(4)：1283-92和New EnglandJournal of Medicine 2004Sep；351(14)：1409-1418)。
例如，在膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌中涉及Aurora-激酶报导在Nature Reviews/Cancer，Vol.4december，2004中。
式I的化合物可以通过化学合成方法制备，其实例表示在此文中。不用说，方法中的步骤次序可以改变，具体提及的那些试剂、溶剂和反应条件可以被替换，并且根据需要，易受攻击的部分可以被保护和脱保护。
C(O)OH部分的保护基包括，但不局限于，乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯甲基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯甲基等。
C(O)和C(O)H部分的保护基包括，但不局限于，1，3-二氧基缩酮、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1，3-二噻烷基缩酮、O-甲基肟、O-苯基肟等。
NH部分的保护基包括，但不局限于，乙酰基、丙氨酰基、苯甲酰基、苄基(苯基甲基)、亚苄基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、3，4-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧羰基、苯乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯甲基、三苯甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。
OH和SH部分的保护基包括，但不局限于，乙酰基、烯丙基、烯丙氧羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、1，1-二甲基-2-丙烯基、二苯甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧羰基、对甲氧基苄基、甲氧羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯甲基、2-(三苯膦基)乙氧羰基等。
下列缩写具有所示的含义。
ADDP是指1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β是指(DHQD)₂PHAL、K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃和K₂SO₄)的混合物；AIBN是指2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)；9-BBN是指9-硼杂双环(3.3.1)壬烷；Cp是指环戊二烯；(DHQD)₂PHAL是指氢化奎尼定1，4-酞嗪二基乙醚；DBU是指1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯；DIBAL是指二异丁基氢化铝；DIEA是指二异丙基乙胺；DMAP是指N，N-二甲基氨基吡啶；DME是指1，2-二甲氧基乙烷；DMF是指N，N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1，2-二(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲亚砜；dppa是指叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)；dppb是指1，4-二(二苯基膦基)丁烷；dppe是指1，2-二(二苯基膦基)乙烷；dppf是指1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁；dppm是指1，1-二(二苯基膦基)甲烷；EDAC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；Fmoc是指芴基甲氧羰基；HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N′N′N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HMPA是指六甲基磷酰胺；HOAT是指1-羟基-7-氮杂苯并三唑；IPA是指异丙醇；LDA是指二异丙基氨基锂；LHMDS是指二(六甲基二甲硅烷基氨基)锂；MP-BH₃是指大孔甲基聚苯乙烯三乙铵氰基硼氢化物；LAH是指氢化铝锂；NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；PyBOP是指六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻；TBTU是指O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；TDA-1是指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh₃是指三苯基膦。
下面所提供的方案和实施例被认为是最有用的并且容易地理解本发明的方法和概念方面的描述。
方案1

如方案1所示，通过式(1)化合物、N-羟基乙酰胺和叔丁醇钾反应，式(1)化合物可以转化为式(2)化合物。该反应典型地在环境温度下在溶剂例如DMF、DME、NMP或其混合物中进行。
方案2

如方案2所示，通过式(1)化合物与肼反应，式(1)化合物可以转化为式(3)化合物。该反应典型地在回流乙醇中进行。
方案3

如方案3所示，通过式(1)化合物、苯基甲硫醇和叔丁醇钾反应，将获得的产物与磺酰氯然后氨反应，式(1)化合物可以转化为式(4)化合物。该反应典型地在环境温度下在溶剂例如THF、二氯甲烷、甲醇或其混合物中进行。
方案4

如方案4所示，通过式(4A)化合物、一氧化碳、钯催化剂和碱反应，接着水解该酯，式(4A)化合物可以转化为式(5)化合物。钯催化剂的实例包括(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)，二(三苯基膦)二氯化钯(II)等。碱的例子包括TEA和碳酸钾。该反应典型地在升温下在溶剂如甲醇或乙醇中进行。所述酯的水解典型地使用含水碱例如但不局限于LiOH在溶剂例如但不局限于甲醇、THF等或其混合物中进行。

如方案5所示，通过式(5)化合物、式(6)化合物、偶合剂和碱，在有或者没有偶合助剂的情况下反应，式(5)化合物可以转化为式(7)化合物。偶合剂的实例包括DCC、EDCI、HATU、TBTU等。碱的实例包括DIEA、TEA、NMM等。偶合助剂的实例包括DMAP、HOAT、HOBT等。该反应典型地在约25℃至约45℃之间，在约1小时至约24小时内，在溶剂如THF、DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物中进行。
方案6

如方案6所示，通过式(5)化合物和式(8)化合物如方案5中式(5)化合物转化为式(7)化合物所述那样反应，式(5)化合物可以转化为式(9)化合物。
通过式(9)化合物与酸反应，前者可以转化为式(10)化合物。酸的实例包括TFA或HCl。该反应典型地在环境温度下在溶剂例如二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯或其混合物中进行。
通过式(10)化合物和式R³⁰NCO化合物，在有或者没有碱的情况下反应，前者可以转化为式(11)化合物。碱的实例包括TEA、DIEA等。该反应典型地首先在低温下进行，然后温热至室温。
或者，通过式(10)化合物和式R³⁰COH化合物如方案5中式(5)化合物转化为式(7)化合物所述那样反应，式(10)化合物可以转化为式(12)化合物。
实施例1
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
实施例1A
N-羟基乙酰胺(7.37g)在DMF(100mL)中的混合物用叔丁醇钾(11g)处理，在室温下搅拌30分钟，用2-氟-6-碘苄腈(12.1g)处理，在室温下搅拌8小时，用水稀释，过滤。
实施例1B
将实施例1A(8.5g)、(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(940mg)和TEA(6.2mL)在甲醇(100mL)中的混合物在60psi一氧化碳下在100℃加热2小时，冷却至室温，浓缩。将浓缩物溶于甲醇(50mL)和THF(100mL)中，用2M氢氧化锂(50mL)处理，在室温下搅拌2小时，用水稀释，用乙醚洗涤。水层用3N HCl中和至pH 4-5，过滤。
实施例1C
在-30℃下，3-(氨基甲基)苯胺(1.12g)在二氯甲烷(40mL)中的混合物用1-氟-3-异氰酸基(isocyanato)苯(1.03mL)处理，温热至室温，搅拌30分钟，过滤。将固体悬浮在100mL 4N HCl中，在室温下搅拌30分钟，过滤。滤液用10％NaOH水溶液中和，过滤。
实施例1D
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
将实施例1B(0.036g)、实施例1C(0.052g)、HATU(0.077g)和TEA(0.078mL)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌24小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤(盐水)，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。浓缩液用硅胶快速色谱法提纯，用在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.63-6.82(m，2H)7.08(dd，J＝17.97，8.48Hz，2H)7.17-7.54(m，3H)7.58-7.86(m，5H)8.83(s，1H)10.79(s，1H).
实施例2
3-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C-D中用1-氟-2-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.34(d，J＝6.10Hz，2H)6.31(s，2H)6.83-6.98(m，1H)6.99-7.25(m，4H)7.36(t，J＝7.80Hz，1H)7.59-7.81(m，5H)8.01-8.26(m，1H)8.39(d，J＝2.37Hz，1H)10.78(s，1H).
实施例3
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C-D中用异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝6.10Hz，2H)6.31(s，2H)6.63(t，J＝5.93Hz，1H)6.89(t，J＝7.29Hz，1H)7.11(d，J＝7.80Hz，1H)7.15-7.29(m，2H)7.28-7.49(m，3H)7.55-7.85(m，5H)8.55(s，1H)10.78(s，1H).
实施例4
3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C-D中用1-异氰酸基-4-三氟甲基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.34(d，J＝5.95Hz，2H)6.32(s，2H)6.81(t，J＝5.95Hz，1H)7.12(d，J＝7.93Hz，1H)7.36(t，J＝7.93Hz，1H)7.48-7.87(m，9H)9.03(s，1H)10.78(s，1H).
实施例5
3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
实施例5A
将实施例1B(1.0g)、3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯(1.373g)、HATU(2.348g)和TEA(2.347mL)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌24小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯相洗涤(盐水)，干燥(MgSO₄)，过滤。将滤液蒸发至干，留下一种油状物，将该油用水研制。将所得沉淀过滤，干燥。
实施例5B
实施例5A(1.6g)在二氯甲烷(10mL)中的混合物用三氟乙酸(5mL)处理，在室温下搅拌2小时，浓缩。
实施例5C
3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
实施例5B(51mg)在DMF(2mL)中的混合物用TEA(27.9μL)处理，冷却至-20℃，用1-异氰酸基-4-甲基苯(13.3mg)处理，搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟，用水处理，过滤。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.21(s，3H)4.31(d，J＝6.10Hz，2H)6.32(s，2H)6.58(t，J＝5.93Hz，1H)6.91-7.21(m，3H)7.21-7.42(m，3H)7.53-7.84(m，5H)8.44(s，1H)10.79(s，1H).
实施例6
3-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.23(s，3H)4.33(d，J＝5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.52-6.81(m，1H)6.91-7.21(m，3H)7.36(t，J＝7.80Hz，1H)7.56-7.85(m，5H)7.98(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)8.32(d，J＝2.37Hz，1H)10.80(s，1H).
实施例7
3-氨基-N-(3-(((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-异氰酸基-3-甲氧基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.70(s，3H)4.32(d，J＝5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.47(dd，J＝7.73，2.18Hz，1H)6.63(t，J＝5.95Hz，1H)6.79-7.01(m，1H)7.03-7.23(m，3H)7.35(t，J＝7.93Hz，1H)7.55-7.87(m，5H)8.58(s，1H)10.79(s，1H).
实施例8
3-氨基-N-(3-(((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-异氰酸基-4-甲氧基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.69(s，3H)4.31(d，J＝5.95Hz，2H)6.32(s，2H)6.53(t，J＝5.95Hz，1H)6.81(d，J＝9.12Hz，2H)7.10(d，J＝7.54Hz，1H)7.21-7.49(m，3H)7.54-7.86(m，5H)8.35(s，1H)10.78(s，1H).
实施例9
3-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1，2-二氟-4-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.74(t，J＝5.93Hz，1H)6.94-7.17(m，2H)7.17-7.46(m，2H)7.51-7.88(m，6H)8.83(s，1H)10.78(s，1H).
实施例10
3-氨基-N-(3-(((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1，3-二氟-5-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.69(s，1H)6.86(s，1H)7.01-7.24(m，3H)7.35(t，J＝7.93Hz，1H)7.57-7.86(m，5H)9.04(s，1H)10.78(s，1H).
实施例11
3-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-氟-4-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝6.10Hz，2H)6.32(s，2H)6.63(t，J＝5.93Hz，1H)6.97-7.16(m，3H)7.30-7.51(m，3H)7.58-7.84(m，5H)8.60(s，1H)10.78(s，1H).
实施例12
3-氨基-N-(3-((((环戊基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用异氰酸基环戊烷代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.22-1.40(m，2H)1.42-1.67(m，4H)1.70-1.90(m，2H)3.70-4.03(m，1H)4.22(d，J＝5.76Hz，2H)5.92(d，J＝7.46Hz，1H)6.17(t，J＝5.93Hz，1H)6.32(s，2H)7.05(d，J＝7.46Hz，1H)7.33(t，J＝7.80Hz，1H)7.52-7.90(m，5H)10.76(s，1H).
实施例13
3-氨基-N-(3-((((环己基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用异氰酸基环己烷代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.82-1.37(m，6H)1.40-1.87(m，5H)4.21(d，J＝5.76Hz，2H)5.83(d，J＝8.14Hz，1H)6.20(t，J＝5.93Hz，1H)6.33(s，2H)7.04(d，J＝7.80Hz，1H)7.32(t，J＝7.80Hz，1H)7.52-7.87(m，5H)10.76(s，1H).
实施例14
3-氨基-N-(3-((((噻吩-2-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用2-异氰酸基噻吩代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.33(d，J＝6.10Hz，2H)6.31(s，2H)6.44(dd，J＝3.22，1.86Hz，1H)6.65-6.78(m，3H)7.10(d，J＝7.46Hz，1H)7.35(t，J＝7.80Hz，1H)7.59-7.80(m，5H)9.55(s，1H)10.78(s，1H).
实施例15
3-氨基-N-(3-((((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用3-异氰酸基噻吩代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.31(d，J＝5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.60(s，1H)6.98(d，J＝5.16Hz，1H)7.10(d，J＝7.54Hz，1H)7.17(d，J＝1.98Hz，1H)7.25-7.43(m，2H)7.55-7.84(m，5H)8.84(s，1H)10.78(s，1H).
实施例16
3-氨基-N-(3-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-异氰酸基-3-甲基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.24(s，3H)4.31(d，J＝5.43Hz，2H)6.31(s，2H)6.53-6.79(m，2H)7.02-7.44(m，5H)7.57-7.90(m，5H)8.47(s，1H)10.78(s，1H).
实施例17
3-氨基-N-(3-(((((3，5-二甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1，3-二甲基-5-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.19(s，6H)4.30(d，J＝5.55Hz，2H)6.32(s，2H)6.48-6.76(m，2H)7.03(s，2H)7.10(d，J＝7.93Hz，1H)7.35(t，J＝7.73Hz，1H)7.53-7.85(m，5H)8.39(s，1H)10.78(s，1H).
实施例18
3-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-氯-3-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.95Hz，2H)6.32(s，2H)6.75(t，J＝5.95Hz，1H)6.85-6.99(m，1H)7.11(d，J＝7.93Hz，1H)7.16-7.28(m，2H)7.35(t，J＝7.73Hz，1H)7.54-7.88(m，6H)8.81(s，1H)10.78(s，1H).
实施例19
3-氨基-N-(3-(((((2-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-异氰酸基-2-三氟甲基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.34(d，J＝5.76Hz，2H)6.31(s，2H)7.04-7.26(m，2H)7.38(t，J＝7.80Hz，1H)7.45-7.83(m，8H)7.87(s，1H)8.00(d，J＝8.14Hz，1H)10.79(s，1H).
实施例20
3-氨基-N-(3-(((3-甲基苯甲酰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例5B和3-甲基苯甲酸分别代替实施例1C和1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.36(s，3H)4.49(d，J＝6.10Hz，2H)6.31(s，2H)7.13(d，J＝7.80Hz，1H)7.25-7.49(m，3H)7.54-7.91(m，7H)9.02(t，J＝5.93Hz，1H)10.78(s，1H).
实施例21
3-氨基-N-(3-((苯甲酰氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例5B和苯甲酸分别代替实施例1C和1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.51(d，J＝6.10Hz，2H)6.31(s，2H)7.13(d，J＝7.80Hz，1H)7.35(t，J＝7.97Hz，1H)7.41-7.60(m，3H)7.60-7.83(m，5H)7.82-8.00(m，2H)9.07(t，J＝5.93Hz，1H)10.77(s，1H).
实施例22
3-氨基-N-(3-(((苯乙酰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例5B和2-苯基乙酸分别代替实施例1C和1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.49(s，2H)4.29(d，J＝5.76Hz，2H)6.33(s，2H)7.04(d，J＝8.14Hz，1H)7.12-7.42(m，6H)7.53-7.85(m，5H)8.58(t，J＝5.76Hz，1H)10.76(s，1H).
实施例23
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
实施例23A
在0℃下，(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物用1-氟-3-异氰酸基苯(0.56mL)处理，在环境温度下搅拌4小时，过滤。将滤液悬浮在二氯甲烷(20mL)中，在冰浴中冷却，用三氟乙酸(5mL)处理，在0℃下搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌3小时，浓缩。浓缩物用甲醇和甲苯再浓缩两次，干燥。
实施例23B
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
将实施例1B(35.6mg)、实施例23A(72mg)、HATU(84mg)和TEA(83ul)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌20小时，倾倒到水(30mL)中，过滤。将滤液干燥，悬浮在回流乙醚中。将所述混合物冷却至室温，过滤，干燥。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.36(s，2H)6.78(t，J＝8.31Hz，1H)7.12(d，J＝7.80Hz，1H)7.31(q，J＝7.80Hz，1H)7.49(t，J＝8.48Hz，3H)7.61-7.85(m，5H)8.76(s，1H)8.88(s，1H)10.69(s，1H).
实施例24
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例23A-B中用异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.36(s，2H)6.97(t，J＝7.29Hz，1H)7.28(t，J＝7.80Hz，2H)7.46(dd，J＝8.14，4.41Hz，4H)7.58-7.84(m，5H)8.64(s，1H)8.69(s，1H)10.69(s，1H).
实施例25
3-氨基-N-(4-((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例23A-B中用异氰酸基-3-三氟甲基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.36(s，2H)7.31(d，J＝7.12Hz，1H)7.43-7.61(m，4H)7.63-7.81(m，5H)8.03(s，1H)8.83(s，1H)9.04(s，1H)10.70(s，1H).
实施例26
3-氨基-N-(4-(((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例23A-B中用3-异氰酸基噻吩代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.35(s，2H)7.05(dd，J＝5.26，1.53Hz，1H)7.28(dd，J＝3.05，1.36Hz，1H)7.35-7.48(m，3H)7.60-7.83(m，5H)8.64(s，1H)8.90(s，1H)10.67(s，1H).
实施例27
3-氨基-N-(4-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例23A-B中用1-异氰酸基-4-甲基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.07(s，3H)6.35(s，2H)7.08(d，J＝8.48Hz，2H)7.34(d，J＝8.48Hz，2H)7.46(d，J＝8.82Hz，2H)7.55-7.99(m，6H)8.52(s，1H)8.63(s，1H).
实施例28
3-氨基-N-(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例23A-B中用1-异氰酸基-3-甲基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.28(s，3H)6.35(s，2H)7.11-7.26(m，2H)7.30(s，1H)7.47(d，J＝9.16Hz，2H)7.59-7.86(m，6H)8.55(s，1H)8.66(s，1H)10.67(s，1H).
实施例29
3-氨基-N-(4-((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例23A-B中用2，4-二氟-1-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.35(s，2H)6.91-7.13(m，1H)7.21-7.39(m，1H)7.40-7.54(m，2H)7.57-7.86(m，5H)7.97-8.21(m，1H)8.48(d，J＝2.03Hz，1H)9.04(s，1H)10.69(s，1H).
实施例30
3-氨基-N-(4-((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例23A-B中用1，3-二氟-5-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆和D₂O)δ6.71-6.84(m，1H)7.14-7.23(m，2H)7.43-7.52(m，2H)7.66-7.73(m，3H)7.73-7.78(m，2H).
实施例31
3-氨基-N-(4-((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例23A-B中用1，2-二氟-4-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆和D₂O)δ7.06-7.21(m，1H)7.27-7.41(m，1H)7.43-7.53(m，2H)7.59-7.79(m，6H).
实施例32
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
实施例32A
通过在实施例1B中用4-碘-7-甲基苯并(d)异噁唑-3-胺(在以WO2004/113304公开的PCT申请PCT/US2004/016166中制备)代替实施例1A，制得3-氨基-7-甲基苯并(d)异噁唑-4-羧酸。
实施例32B
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例32A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.50(d，J＝2.03Hz，3H)4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.36(s，2H)6.58-6.86(m，2H)7.07(dd，J＝14.92，8.48Hz，2H)7.15-7.41(m，2H)7.41-7.55(m，2H)7.57-7.78(m，3H)8.82(s，1H)10.69(s，1H).
实施例33
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯和用实施例32A代替实施例1B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.50(dd，J＝3.57，1.59Hz，3H)4.32(d，J＝5.95Hz，2H)6.36(s，2H)6.63(t，J＝5.95Hz，1H)6.89(t，J＝7.34Hz，1H)7.10(d，J＝7.93Hz，1H)7.16-7.27(m，2H)7.29-7.44(m，3H)7.49(d，J＝8.33Hz，1H)7.59-7.79(m，3H)8.55(s，1H)10.70(s，1H).
实施例34
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例23B中用实施例32A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.34-2.56(m，3H)6.41(s，2H)6.64-6.87(m，1H)7.12(d，J＝9.15Hz，1H)7.21-7.37(m，1H)7.41-7.57(m，4H)7.60-7.86(m，3H)8.76(s，1H)8.89(s，1H)10.61(s，1H).
实施例35
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-甲基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例23A和实施例23B中分别用异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯和用实施例32A代替实施例1B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.33-2.55(m，3H)6.41(s，2H)6.97(t，J＝7.46Hz，1H)7.28(t，J＝7.97Hz，2H)7.38-7.53(m，5H)7.60-7.81(m，3H)8.64(s，1H)8.68(s，1H)10.60(s，1H).
实施例36
3-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例23B中用N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺代替实施例23A，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.36(s，2H)7.42-8.06(m，12H)10.29(s，1H)10.77(s，1H).
实施例37
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺
实施例37A
通过在实施例1B中用4-碘苯并(d)异噻唑-3-胺(在以WO2004/113304公开的PCT申请PCT/US2004/016166中制备)代替实施例1A，制得标题化合物。
实施例37B
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例37A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(none，1H)6.48(s，2H)6.61-6.79(m，2H)6.96-7.15(m，2H)7.17-7.28(m，1H)7.35(t，J＝7.80Hz，1H)7.41-7.53(m，1H)7.58-7.71(m，3H)7.74(s，1H)8.17(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)8.82(s，1H)10.86(s，1H).
实施例38
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例37A代替实施例1B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝6.10Hz，2H)6.48(s，2H)6.63(t，J＝5.93Hz，1H)6.89(t，J＝7.46Hz，1H)7.05-7.29(m，3H)7.29-7.49(m，3H)7.53-7.83(m，4H)8.17(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)8.55(s，1H)10.86(s，1H).
实施例39
3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1-异氰酸基-4-三氟甲基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例37A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ4.34(d，J＝5.80Hz，2H)6.49(s，2H)6.83(t，J＝5.95Hz，1H)7.12(d，J＝7.93Hz，1H)7.36(t，J＝7.93Hz，1H)7.50-7.71(m，7H)7.76(s，1H)8.17(d，J＝7.93Hz，1H)9.04(s，1H)10.87(s，1H).
实施例40
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺
通过在实施例23B中用实施例37A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.53(s，2H)6.68-6.91(m，1H)7.12(d，J＝8.14Hz，1H)7.20-7.39(m，1H)7.42-7.57(m，3H)7.56-7.76(m，4H)8.17(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)8.77(s，1H)8.89(s，1H)10.76(s，1H).
实施例41
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺
通过在实施例23A和实施例23B中分别用异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例37A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ6.53(s，2H)6.97(t，J＝7.29Hz，1H)7.28(t，J＝7.80Hz，2H)7.46(dd，J＝8.14，5.43Hz，4H)7.58-7.78(m，4H)8.17(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)8.64(s，1H)8.69(s，1H)10.75(s，1H).
实施例42
3-氨基-N-(4-((((3-(2-羟基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噻唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例37A和1-(4-氨基苯基)-3-(3-(2-羟基乙基)苯基)脲分别代替实施例1B和实施例1C，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.69(t，J＝7.14Hz，2H)3.50-3.67(m，2H)4.63(t，J＝5.16Hz，1H)6.54(s，2H)6.83(d，J＝7.54Hz，1H)7.07-7.36(m，3H)7.47(d，J＝8.72Hz，2H)7.54-7.82(m，4H)8.06-8.33(m，1H)8.59(s，1H)8.67(s，1H)10.75(s，1H).
通过在实施例23A中用适宜的异氰酸酯(X)代替1-氟-3-异氰酸基苯，然后用该产物在实施例23B中代替实施例23A，制得实施例43-53。
实施例43
3-氨基-N-(4-((((3，4-二氯苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
X＝1，2-二氯-4-异氰酸基苯。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₂O)δ7.34(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.45-7.50(m，2H)7.53(d，J＝8.54Hz，1H)7.66-7.77(m，5H)7.88(d，J＝2.44Hz，1H).
实施例44
3-氨基-N-(4-((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
X＝1-异氰酸基-3-甲氧基苯。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₂O)δ3.74(s，3H)6.58(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)6.82-7.02(m，1H)7.10-7.27(m，2H)7.40-7.51(m，2H)7.60-7.83(m，5H).
实施例45
3-氨基-N-(4-((((4-溴苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
X＝1-溴-4-异氰酸基苯。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₂O)δ7.36-7.50(m，6H)7.63-7.79(m，5H).
实施例46
3-氨基-N-(4-((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
X＝1-氟-4-异氰酸基苯。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₂O)δ7.09-7.18(m，2H)7.41-7.51(m，4H)7.64-7.78(m，5H).
实施例47
3-氨基-N-(4-((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
X＝1-氯-4-异氰酸基苯。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₂O)δ7.31-7.36(m，2H)7.44-7.52(m，4H)7.63-7.78(m，5H).
实施例48
3-氨基-N-(4-((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
X＝1-异氰酸基-4-甲氧基苯。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₂O)δ3.72-3.78(m，3H)6.82-6.92(m，2H)7.32-7.40(m，2H)7.42-7.50(m，2H)7.63-7.77.
实施例49
3-氨基-N-(4-(((苄基氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
X＝(异氰酸基甲基)苯。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₂O)δ4.31(s，2H)7.23-7.38(m，5H)7.38-7.48(m，2H)7.57-7.65(m，2H)7.68-7.80(m，3H).
实施例50
3-氨基-N-(4-((((3-氰基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
X＝3-异氰酸基苄腈。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₂O)δ7.33-7.57(m，4H)7.61-7.86(m，6H)7.98(t，J＝1.83Hz，1H).
实施例51
3-氨基-N-(4-((((3-(甲硫基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
X＝(3-异氰酸基苯基)(甲基)硫烷。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₂O)δ2.46(s，3H)6.89(d，J＝7.63Hz，1H)7.16(dd，J＝7.93，1.22Hz，1H)7.19-7.36(m，1H)7.40-7.58(m，4H)7.64-7.80(m，5H).
实施例52
3-氨基-N-(4-((((4-(甲硫基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
X＝(4-异氰酸基苯基)(甲基)硫烷。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₂O)δ2.38(s，3H)7.49(d，J＝8.85Hz，2H)7.59-7.93(m，9H).
实施例53
3-氨基-N-(4-((((3-氯-4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
X＝2-氯-1-氟-4-异氰酸基苯。¹H NMR(500MHz，DMSO-D₂O)δ7.28-7.37(m，2H)7.44-7.50(m，2H)7.66-7.77(m，5H)7.79(dd，J＝6.87，2.29Hz，1H).
实施例54
3-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
实施例54A
通过在实施例1B中用4-碘-1H-吲唑-3-胺(如在以WO2004/113304公开的PCT申请PCT/US2004/016166中所述制备)代替实施例1A，制得标题化合物。
实施例54B
通过在实施例5A-B中用实施例54A代替实施例1B，制得标题化合物。
实施例54C
3-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-氟-4-异氰酸基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.49Hz，2H)6.66(t，J＝5.95Hz，1H)7.02-7.11(m，3H)7.34(t，J＝7.78Hz，1H)7.39-7.47(m，3H)7.52(d，J＝7.02Hz，1H)7.59(d，J＝8.24Hz，1H)7.67(d，J＝7.93Hz，1H)7.75(s，1H)8.64(s，1H)10.68(s，1H).
实施例55
3-氨基-N-(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-氯-3-异氰酸基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.75(t，J＝5.93Hz，1H)6.91-6.96(m，1H)7.08(d，J＝8.14Hz，1H)7.20-7.25(m，2H)7.30-7.35(m，1H)7.42(d，J＝8.14Hz，1H)7.45-7.51(m，1H)7.56(d，J＝8.14Hz，1H)7.65-7.72(m，2H)7.75(s，1H)8.81(s，1H)10.65(s，1H).
实施例56
3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-异氰酸基-4-三氟甲氧基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.95Hz，2H)6.72(t，J＝5.95Hz，1H)7.08(d，J＝7.93Hz，1H)7.22(d，J＝8.33Hz，2H)7.34(t，J＝7.73Hz，1H)7.40(d，J＝7.93Hz，1H)7.42-7.47(m，1H)7.48-7.55(m，3H)7.66(d，J＝9.12Hz，1H)7.76(s，1H)8.81(s，1H)10.64(s，1H).
实施例57
3-氨基-N-(3-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-异氰酸基-3-甲基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.24(s，3H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.62(t，J＝5.93Hz，1H)6.71(d，J＝6.78Hz，1H)7.05-7.13(m，2H)7.15-7.22(m，1H)7.25(s，1H)7.34(t，J＝7.80Hz，1H)7.38-7.46(m，1H)7.47-7.52(m，1H)7.57(d，J＝8.48Hz，1H)7.67(d，J＝8.81Hz，1H)7.75(s，1H)8.48(s，1H)10.67(s，1H).
实施例58
3-氨基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-异氰酸基-4-三氟甲基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.34(d，J＝5.95Hz，2H)6.82(t，J＝5.95Hz，1H)7.09(d，J＝7.54Hz，1H)7.34(t，J＝7.73Hz，1H)7.38-7.45(m，1H)7.46-7.52(m，1H)7.53-7.70(m，6H)7.76(s，1H)9.04(s，1H)10.66(s，1H).
实施例59
3-氨基-N-(3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-异氰酸基-3-三氟甲基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.33(d，J＝5.55Hz，2H)6.81(t，J＝5.95Hz，1H)7.09(d，J＝7.93Hz，1H)7.23(d，J＝7.54Hz，1H)7.31-7.35(m，1H)7.36-7.59(m，5H)7.68(d，J＝9.12Hz，1H)7.75(s，1H)8.00(s，1H)8.99(s，1H)10.66(s，1H)
实施例60
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-氟-3-异氰酸基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.95Hz，2H)6.65-6.77(m，2H)7.02-7.11(m，2H)7.19-7.29(m，1H)7.34(t，J＝7.93Hz，1H)7.38-7.52(m，3H)7.57(d，J＝8.33Hz，1H)7.67(d，J＝7.93Hz，1H)7.75(s，1H)8.84(s，1H)10.66(s，1H).
实施例61
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例23A和实施例23B中分别用实施例54B和异氰酸基苯代替实施例1B和1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.35(s，2H)6.96(t，J＝7.29Hz，1H)7.24-7.37(m，4H)7.42-7.49(m，5H)7.70(d，J＝8.82Hz，2H)8.62(s，1H)8.64(s，1H)10.51(s，1H)11.81(s，1H).
实施例62
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例23B中用实施例54B代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ5.35(s，2H)6.73-6.82(m，1H)7.12(d，J＝9.16Hz，1H)7.25-7.39(m，3H)7.42-7.53(m，4H)7.71(d，J＝9.16Hz，2H)8.72(s，1H)8.86(s，1H)10.52(s，1H)11.82(s，1H).
实施例63
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(3-羟丙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
实施例63A
将2-氟-3-羟基-6-碘苄腈(650mg)(如J.Med.Chem 2007，50，1584中所述制备)、3-碘丙-1-醇(261μl)和Cs₂CO₃(886mg)在DMF(10mL)中的混合物在60℃搅拌4小时，冷却至室温，倾倒到水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，过滤并浓缩，浓缩物进行硅胶快速色谱分离，用0-4％甲醇/二氯甲烷洗脱。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.77-1.95(m，2H)3.54(q，J＝6.10Hz，2H)4.17(t，J＝6.44Hz，2H)4.59(t，J＝5.26Hz，1H)7.37(t，J＝8.81Hz，1H)7.77(dd，J＝8.81，1.36Hz，1H).
实施例63B
N-羟基乙酰胺(421mg)和叔丁醇钾(0.63g)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟，用实施例63A(0.6g)处理，搅拌过夜，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，过滤并浓缩，浓缩物进行硅胶快速色谱分离，用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱。
实施例63C
通过在实施例1B中用实施例63B代替实施例1A，制得标题化合物。
实施例63D
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(3-羟丙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例63C代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.77-2.09(m，2H)3.60(q，J＝5.73Hz，2H)4.31(t，J＝5.37Hz，4H)6.43(s，2H)6.58-6.82(m，2H)6.96-7.14(m，2H)7.14-7.38(m，3H)7.38-7.54(m，1H)7.56-7.84(m，3H)8.81(s，1H)10.59(s，1H).
实施例64
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(3-羟丙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例63C代替实施例1B，制得标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.77-2.03(m，2H)3.47-3.68(m，2H)4.20-4.40(m，4H)4.60(t，J＝5.06Hz，1H)6.44(s，2H)6.61(t，J＝5.98Hz，1H)6.89(t，J＝7.36Hz，1H)7.09(d，J＝7.67Hz，1H)7.16-7.28(m，3H)7.28-7.48(m，3H)7.57-7.91(m，3H)8.54(s，1H)10.59(s，1H).
实施例65
3-氨基-N-(3-(1-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5A-C中分别用3-(1-氨基乙基)苯基氨基甲酸叔丁基酯和1-氟-3-异氰酸基苯代替3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.40(1H)1.42(d，J＝6.74Hz，3H)2.08(none，1H)4.81(q，J＝7.14Hz，1H)6.32(s，2H)6.58-6.78(m，2H)6.99(d，J＝8.33Hz，1H)7.11-7.29(m，2H)7.31-7.49(m，2H)7.56-7.89(m，5H)8.63(s，1H)10.78(s，1H).
实施例66
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苄基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用1-(4-(氨基甲基)苯基)-3-苯基脲代替实施例1C，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ4.51(d，J＝6.10Hz，2H)6.22-6.75(m，2H)6.96(t，J＝7.48Hz，2H)7.15-7.33(m，3H)7.32-7.54(m，4H)7.54-7.77(m，3H)8.62(s，1H)8.70(s，1H)9.55(t，J＝5.95Hz，1H).
实施例67
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和异氰酸基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.55Hz，2H)6.63(t，J＝5.95Hz，1H)6.89(t，J＝7.34Hz，1H)7.08(d，J＝7.93Hz，1H)7.17-7.27(m，2H)7.29-7.48(m，5H)7.53(d，J＝8.33Hz，1H)7.67(d，J＝7.93Hz，1H)7.76(s，1H)8.56(s，1H)10.65(s，1H).
实施例68
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-氯-4-异氰酸基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.69(t，J＝5.76Hz，1H)7.08(d，J＝7.80Hz，1H)7.22-7.29(m，2H)7.34(t，J＝7.97Hz，1H)7.37-7.51(m，4H)7.56(d，J＝8.14Hz，1H)7.67(d，J＝7.80Hz，1H)7.75(s，1H)8.73(s，1H)10.65(s，1H).
实施例69
3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-氯-3-氟-4-异氰酸基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.34(d，J＝5.95Hz，2H)7.05-7.21(m，3H)7.32-7.48(m，3H)7.49-7.55(m，1H)7.59(d，J＝7.93Hz，1H)7.68(d，J＝9.12Hz，1H)7.75(s，2H)8.18(t，J＝8.92Hz，1H)8.52(d，J＝2.38Hz，1H)10.68(s，1H).
实施例70
3-氨基-N-(3-(((((3-氟-4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和2-氟-4-异氰酸基-1-甲基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.13(d，J＝1.36Hz，3H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.67(t，J＝5.93Hz，1H)6.95(dd，J＝8.14，2.03Hz，1H)7.09(t，J＝8.65Hz，2H)7.30-7.45(m，4H)7.52(d，J＝8.14Hz，1H)7.66(d，J＝8.14Hz，1H)7.75(s，1H)8.68(s，1H)10.63(s，1H).
实施例71
3-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.23(s，3H)4.33(d，J＝5.76Hz，2H)6.67-6.76(m，1H)6.99-7.14(m，3H)7.35(t，J＝7.80Hz，1H)7.39-7.47(m，1H)7.48-7.53(m，1H)7.57(d，J＝8.48Hz，1H)7.68(d，J＝7.80Hz，1H)7.75(s，1H)7.98(dd，J＝7.80，2.03Hz，1H)8.31(d，J＝2.71Hz，1H)10.67(s，1H).
实施例72
3-氨基-N-(3-(((((2-氟-5-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.35(d，J＝5.76Hz，2H)7.09(d，J＝7.46Hz，1H)7.24(t，J＝5.93Hz，1H)7.27-7.53(m，6H)7.69(d，J＝8.14Hz，1H)7.77(s，1H)8.63(dd，J＝7.46，2.03Hz，1H)8.77(d，J＝2.71Hz，1H)10.63(s，1H).
实施例73
3-氨基-N-(3-(((((3，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1，3-二氟-5-异氰酸基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.69(tt，J＝9.32，2.37Hz，1H)6.87(t，J＝5.93Hz，1H)7.05-7.18(m，3H)7.30-7.50(m，3H)7.55(d，J＝7.80Hz，1H)7.67(d，J＝9.15Hz，1H)7.75(s，1H)9.05(s，1H)10.66(s，1H).
实施例74
3-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1，2-二氟-4-异氰酸基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.75(t，J＝5.93Hz，1H)7.01-7.10(m，2H)7.22-7.50(m，4H)7.55(d，J＝8.14Hz，1H)7.60-7.70(m，2H)7.75(s，1H)8.84(s，1H)10.65(s，1H).
实施例75
3-氨基-N-(3-(((((3-氟-4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用2-氟-4-异氰酸基-1-甲基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.13(s，3H)4.31(d，J＝5.95Hz，2H)6.32(s，2H)6.67(t，J＝5.95Hz，1H)6.95(dd，J＝8.33，1.98Hz，1H)7.00-7.21(m，2H)7.25-7.50(m，2H)7.54-7.87(m，5H)8.68(s，1H)10.78(s，1H).
实施例76
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-氯-4-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.76Hz，2H)6.31(s，2H)6.69(t，J＝5.93Hz，1H)7.11(d，J＝7.80Hz，1H)7.21-7.53(m，5H)7.57-7.89(m，5H)8.72(s，1H)10.78(s，1H).
实施例77
3-氨基-N-(3-(((((3-溴苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-溴-3-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.32(d，J＝5.83Hz，2H)6.33(s，2H)6.74(t，J＝5.83Hz，1H)6.96-7.45(m，5H)7.55-7.79(m，5H)7.84(t，J＝1.99Hz，1H)8.79(s，1H)10.77(s，1H).
实施例78
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
实施例78A
3-氨基-7-(2-吗啉代乙氧基)苯并(d)异噁唑-4-羧酸
通过在实施例1B中用4-碘-7-(2-吗啉代乙氧基)苯并(d)异噁唑-3-胺(J.Med.Chem.2008，51，1231-1241)代替实施例1A，制得标题化合物。MS(ESI(+))m/e 308(M+H)⁺.
实施例78B
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例78A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 2.51(s，4H)2.79(t，J＝5.49Hz，2H)3.54-3.63(m，4H)4.32(d，J＝5.80Hz，2H)4.36(t，J＝5.49Hz，2H)6.45(s，2H)6.64-6.77(m，2H)7.05(d，J＝8.24Hz，1H)7.09(d，J＝7.32Hz，1H)7.20-7.28(m，2H)7.34(t，J＝7.78Hz，1H)7.47(d，J＝12.51Hz，1H)7.63(d，J＝7.93Hz，1H)7.70(s，1H)7.75(d，J＝8.24Hz，1H)8.84(s，1H)10.62(s，1H).MS(ESI(+))m/e 549(M+H)⁺.
实施例79
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例78A代替实施例1B，制得标题化合物。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 2.51(d，J＝1.53Hz，4H)2.79(t，J＝5.49Hz，2H)3.51-3.63(m，4H)4.32(d，J＝5.80Hz，2H)4.37(t，J＝5.65Hz，2H)6.46(s，2H)6.63(t，J＝5.95Hz，1H)6.89(t，J＝7.32Hz，1H)7.09(d，J＝7.63Hz，1H)7.17-7.27(m，3H)7.34(t，J＝7.93Hz，1H)7.41(d，J＝7.63Hz，2H)7.63(d，J＝7.93Hz，1H)7.71(s，1H)7.76(d，J＝8.24Hz，1H)8.56(s，1H)10.62(s，1H).MS(ESI(+))m/e 531(M+H)⁺.
实施例80
3-氨基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例78A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 2.50(s，4H)2.79(s，2H)3.59(s，4H)4.29-4.43(m，4H)6.46(s，2H)6.82(t，J＝5.65Hz，1H)7.10(d，J＝7.32Hz，1H)7.26(d，J＝8.24Hz，1H)7.34(t，J＝7.78Hz，1H)7.51-7.66(m，5H)7.72(s，1H)7.76(d，J＝8.24Hz，1H)9.04(s，1H)10.62(s，1H).MS(ESI(+))m/e 599(M+H)⁺.
实施例81
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
实施例81A
3-氨基-7-甲氧基苯并(d)异噁唑-4-羧酸
通过在实施例1B中用4-碘-7-甲氧基苯并(d)异噁唑-3-胺(J.Med.Chem.2008，51，1231-1241)代替实施例1A，制得标题化合物。MS(ESI(+))m/e 209(M+H)⁺.
实施例81B
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例81A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 4.02(s，3H)4.32(d，J＝6.14Hz，2H)6.43(s，2H)6.62-6.78(m，2H)7.07(dd，J＝16.11，8.44Hz，2H)7.18-7.27(m，2H)7.34(t，J＝7.83Hz，1H)7.42-7.51(m，1H)7.63(d，J＝8.29Hz，1H)7.70(s，1H)7.77(d，J＝8.29Hz，1H)8.82(s，1H)10.60(s，1H).MS(ESI(+))m/e 450(M+H)⁺.
实施例82
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例81A代替实施例1B，制得标题化合物。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm4.01(s，3H)4.32(d，J＝5.80Hz，2H)6.29-6.57(m，2H)6.63(t，J＝5.95Hz，1H)6.89(t，J＝7.32Hz，1H)7.09(d，J＝7.63Hz，1H)7.22(t，J＝7.78Hz，3H)7.34(t，J＝7.78Hz，1H)7.41(d，J＝7.63Hz，2H)7.63(d，J＝7.93Hz，1H)7.71(s，1H)7.77(d，J＝8.24Hz，1H)8.56(s，1H)10.62(s，1H).MS(ESI(+))m/e 432(M+H)⁺.
实施例83
3-氨基-7-甲氧基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例81A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 4.01(s，3H)4.34(d，J＝5.80Hz，2H)6.30-6.60(m，2H)6.82(t，J＝5.95Hz，1H)7.10(d，J＝7.93Hz，1H)7.23(d，J＝8.24Hz，1H)7.34(t，J＝7.78Hz，1H)7.52-7.67(m，5H)7.72(s，1H)7.77(d，J＝8.24Hz，1H)9.04(s，1H)10.63(s，1H).MS(ESI(+))m/e 500(M+H)⁺.
实施例84
3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C-1D中用4-氯-2-氟-1-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm4.34(d，J＝5.76Hz，2H)6.31(s，2H)6.99-7.25(m，3H)7.28-7.50(m，2H)7.56-7.84(m，5H)8.17(t，J＝8.82Hz，1H)8.51(d，J＝2.71Hz，1H)10.78(s，1H).MS(ESI(+))m/e 454(M+H)⁺.
实施例85
3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用4-氯-2-氟-1-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例81A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 4.02(s，3H)4.33(d，J＝5.55Hz，2H)6.45(s，2H)7.01-7.26(m，4H)7.29-7.46(m，2H)7.64(d，J＝8.33Hz，1H)7.71(s，1H)7.77(d，J＝8.33Hz，1H)8.18(t，J＝8.92Hz，1H)8.51(d，J＝2.38Hz，1H)10.62(s，1H)MS(ESI(+))m/e 484(M+H)⁺.
实施例86
3-氨基-7-(3-羟丙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例63C代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 1.76-2.06(m，2H)3.60(t，J＝6.10Hz，2H)4.22-4.40(m，4H)4.59(s，1H)6.45(s，2H)6.80(t，J＝5.93Hz，1H)7.03-7.14(m，1H)7.23(d，J＝8.48Hz，1H)7.34(t，J＝7.80Hz，1H)7.52-7.68(m，5H)7.68-7.83(m，2H)9.02(s，1H)10.60(s，1H).MS(ESI(+))m/e 544(M+H)⁺.
实施例87
3-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1，2-二氟-4-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例81A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 4.02(s，3H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.44(s，2H)6.74(t，J＝5.93Hz，1H)6.96-7.14(m，2H)7.17-7.41(m，3H)7.55-7.72(m，3H)7.77(d，J＝8.14Hz，1H)8.82(s，1H)10.60(s，1H).MS(ESI(+))m/e 468(M+H)⁺.
实施例88
3-氨基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C-1D中用3-异氰酸基吡啶代替1-氟-3-异氰酸基苯，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 4.34(d，J＝5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.88(t，J＝5.93Hz，1H)7.12(d，J＝7.12Hz，1H)7.27-7.45(m，2H)7.55-7.84(m，5H)7.97(d，J＝9.16Hz，1H)8.17(d，J＝4.07Hz，1H)8.64(s，1H)8.91(s，1H)10.78(s，1H).MS(ESI(+))m/e403(M+H)⁺.
实施例89
3-氨基-7-甲氧基-N-(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用3-异氰酸基吡啶代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例81A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 4.01(s，3H)4.34(d，J＝5.76Hz，2H)6.44(s，2H)6.88(t，J＝5.76Hz，1H)7.10(d，J＝7.46Hz，1H)7.22(d，J＝8.14Hz，1H)7.28-7.44(m，2H)7.62(d，J＝8.14Hz，1H)7.67-7.82(m，2H)7.97(d，J＝8.82Hz，1H)8.18(d，J＝4.07Hz，1H)8.66(s，1H)8.92(s，1H)10.61(s，1H).MS(ESI(+))m/e 433(M+H)⁺.
实施例90
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1-氯-4-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例78A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 3.64(d，J＝15.47Hz，10H)4.32(d，J＝5.95Hz，2H)4.62(s，2H)6.48(s，2H)6.75(t，J＝6.15Hz，1H)7.09(d，J＝7.54Hz，1H)7.21-7.49(m，6H)7.64(d，J＝7.93Hz，1H)7.69(s，1H)7.80(d，J＝8.33Hz，1H)8.78(s，1H)10.64(s，1H).MS(ESI(+))m/e 565(M+H)⁺.
实施例91
3-氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用1-(4-氨基苯基)-3-苯基脲代替实施例1C以及用实施例78A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 3.46-4.21(m，10H)4.62(s，2H)6.52(s，2H)6.97(t，J＝7.29Hz，1H)7.21-7.36(m，3H)7.40-7.53(m，4H)7.65(d，J＝9.16Hz，2H)7.80(d，J＝8.14Hz，1H)8.68(s，1H)8.71(s，1H)10.53(s，1H)MS(ESI(+))m/e 517(M+H)⁺.
实施例92
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
实施例92A
3-氨基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯并(d)异噁唑-4-羧酸
通过在实施例1B中的用4-碘-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯并(d)异噁唑-3-胺(J.Med.Chem.2008，51，1231-1241)代替实施例1A，制得标题化合物。MS(ESI(+))m/e 321(M+H)⁺.
实施例92B
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1-氯-4-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例92A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 2.65(s，3H)2.69-3.15(m，10H)4.31(d，J＝5.95Hz，2H)4.37(t，J＝5.16Hz，2H)6.46(s，2H)6.70(t，J＝5.95Hz，1H)7.09(d，J＝7.54Hz，1H)7.19-7.48(m，6H)7.63(d，J＝7.93Hz，1H)7.69(s，1H)7.76(d，J＝8.33Hz，1H)8.74(s，1H)10.60(s，1H).MS(ESI(+))m/e 578(M+H)⁺.
实施例93
3-氨基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例92A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 2.77(s，3H)2.83-3.24(m，10H)4.33(d，J＝5.95Hz，2H)4.40(s，2H)6.46(s，2H)6.85(t，J＝5.95Hz，1H)7.10(d，J＝7.93Hz，1H)7.25(d，J＝8.33Hz，1H)7.34(t，J＝7.73Hz，1H)7.53-7.69(m，5H)7.71(s，1H)7.77(d，J＝8.33Hz，1H)9.10(s，1H)10.62(s，1H).MS(ESI(+))m/e 612(M+H)⁺.
实施例94
3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1-异氰酸基-4-甲基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例92A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 2.21(s，3H)2.66(s，3H)2.70-3.17(m，10H)4.30(d，J＝5.76Hz，2H)4.37(t，J＝5.09Hz，2H)6.46(s，2H)6.57(t，J＝5.93Hz，1H)6.97-7.14(m，3H)7.21-7.42(m，4H)7.63(d，J＝8.48Hz，1H)7.69(s，1H)7.77(d，J＝8.14Hz，1H)8.43(s，1H)10.60(s，1H).MS(ESI(+))m/e 558(M+H)⁺.
实施例95
3-氨基-N-(3-(((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用2，4-二氟-1-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例81A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 4.02(s，3H)4.33(d，J＝6.10Hz，2H)6.44(s，2H)6.92-7.12(m，3H)7.15-7.29(m，2H)7.34(t，J＝7.80Hz，1H)7.64(d，J＝8.14Hz，1H)7.71(s，1H)7.77(d，J＝8.48Hz，1H)7.94-8.17(m，1H)8.36(d，J＝2.03Hz，1H)10.61(s，1H).MS(ESI(+))m/e 468(M+H)⁺.
实施例96
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1-氯-4-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例81A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 4.01(s，3H)4.31(d，J＝6.10Hz，2H)6.44(s，2H)6.68(t，J＝5.93Hz，1H)7.08(d，J＝7.46Hz，1H)7.17-7.38(m，4H)7.39-7.48(m，2H)7.63(d，J＝8.14Hz，1H)7.70(s，1H)7.77(d，J＝8.14Hz，1H)8.72(s，1H)10.60(s，1H).MS(ESI(+))m/e433(M+H)⁺.
实施例97
3-氨基-7-甲氧基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1-异氰酸基-4-甲基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例81A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 2.21(s，3H)4.01(s，3H)4.30(d，J＝5.76Hz，2H)6.44(s，1H)6.56(t，J＝5.93Hz，2H)6.99-7.12(m，3H)7.18-7.38(m，4H)7.63(d，J＝8.14Hz，1H)7.70(s，1H)7.77(d，J＝8.14Hz，1H)8.42(s，1H)10.61(s，1H).MS(ESI(+))m/e 433(M+H)⁺.
实施例98
3-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1，4-二氟-2-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例81A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.02(s，3H)4.34(d，J＝5.55Hz，2H)6.46(s，2H)6.60-6.84(m，1H)7.09(d，J＝7.54Hz，1H)7.16-7.28(m，3H)7.35(t，J＝7.93Hz，1H)7.65(d，J＝7.93Hz，1H)7.70(s，1H)7.78(d，J＝8.33Hz，1H)7.91-8.17(m，1H)8.65(s，1H)10.64(s，1H).MS(ESI(+))m/e 468(M+H)⁺
实施例99
3-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1C和实施例1D中分别用1-(二氟甲氧基)-4-异氰酸基苯代替1-氟-3-异氰酸基苯以及用实施例81A代替实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 4.01(s，3H)4.31(d，J＝5.55Hz，2H)6.46(s，2H)6.66(t，J＝5.95Hz，1H)6.99-7.15(m，4H)7.23(d，J＝8.33Hz，1H)7.34(t，J＝7.73Hz，1H)7.44(d，J＝9.12Hz，2H)7.63(d，J＝7.93Hz，1H)7.71(s，1H)7.77(d，J＝8.33Hz，1H)8.67(s，1H)10.63(s，1H).MS(ESI(+))m/e 498(M+H)⁺.
实施例100
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
实施例100A
1-(3-氟苯基)-3-(2-甲基-4-硝基苯基)脲
通过在实施例1C中用1-异氰酸基-2-甲基-4-硝基苯和3-氟苯胺代替1-氟-3-异氰酸基苯和3-(氨基甲基)苯胺，制得标题化合物。MS(ESI(+))m/e 290(M+H)⁺.
实施例100B
1-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-(3-氟苯基)脲
将实施例100A(1.28g，4.43mmo1)在12mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液进行脱气，在氢气(气球)气氛中在催化量10％Pd/碳存在下氢化24小时。所述混合物过滤并将滤液用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，得到实施例100B。MS(ESI(+))m/e260(M+H)⁺.
实施例100C
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例100B代替实施例1C，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm 2.27(s，3H)6.35(s，2H)6.62-6.89(m，1H)7.11(d，J＝8.14Hz，1H)7.22-7.41(m，1H)7.42-7.59(m，2H)7.59-7.84(m，5H)8.02(s，1H)9.18(s，1H)10.65(s，1H).MS(ESI(+))m/e 420(M+H)⁺
实施例101
3-氨基-N-(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例100B和实施例81A分别代替实施例1C和1B，制得标题化合物。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm2.26(s，3H)4.02(s，3H)6.48(s，2H)6.64-6.87(m，1H)7.10(d，J＝9.12Hz，1H)7.17-7.39(m，2H)7.43-7.58(m，2H)7.61(d，J＝1.98Hz，1H)7.76(dd，J＝8.53，6.15Hz，2H)8.00(s，1H)9.17(s，1H)10.48(s，1H).MS(ESI(+))m/e 450(M+H)⁺.
实施例102
3-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例100A中用2-氟苯胺代替3-氟苯胺，然后进行实施例100B-C的步骤，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.28(s，3H)6.36(s，2H)6.90-7.04(m，1H)7.14(t，J＝7.14Hz，1H)7.19-7.33(m，1H)7.46-7.87(m，6H)8.10-8.27(m，1H)8.38(s，1H)8.93(d，J＝2.38Hz，1H)10.65(s，1H).MS(ESI(+))m/e 420(M+H)⁺.
实施例103
3-氨基-N-(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基苯基)-7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例100A-B中用2-氟苯胺代替3-氟苯胺，然后将产物如实施例1D中所述与实施例81A偶合，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.28(s，3H)4.02(s，3H)6.49(s，2H)6.91-7.05(m，1H)7.14(t，J＝7.63Hz，1H)7.18-7.33(m，2H)7.50(dd，J＝8.81，2.37Hz，1H)7.60(d，J＝2.03Hz，1H)7.79(dd，J＝11.36，8.65Hz，2H)8.07-8.29(m，1H)8.37(s，1H)8.92(d，J＝2.71Hz，1H)10.48(s，1H).MS(ESI(+))m/e450(M+H)⁺.
实施例104
3-氨基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例100A中用4-三氟甲基苯胺代替3-氟苯胺，然后进行实施例100B-C的步骤，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆))δppm 2.28(s，3H)6.36(d，J＝1.59Hz，2H)7.38-7.88(m，10H)8.08(s，1H)9.37(s，1H)10.66(s，1H).MS(ESI(+))m/e 470(M+H)⁺.
实施例105
3-氨基-7-甲氧基-N-(3-甲基-4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例100A-B中用4-三氟甲基苯胺代替3-氟苯胺，然后将产物如实施例1D中所述与实施例81A偶合，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.27(s，3H)4.02(s，3H)6.48(s，2H)7.23(d，J＝8.33Hz，1H)7.45-7.91(m，8H)8.07(s，1H)9.36(s，1H)10.49(s，1H).MS(ESI(+))m/e 500(M+H)⁺.
实施例106
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
实施例106A
3-氨基-N-(3-(氨基甲基)-4-氟苯基)苯并(d)异噁唑-4-甲酰胺
按照实施例5A和实施例5B的步骤，在实施例5A中用5-氨基-2-氟苄基氨基甲酸叔丁基酯代替3-氨基苄基氨基甲酸叔丁基酯，制得标题化合物。MS(ESI(+))m/e 301(M+H)⁺.
实施例106B
通过在实施例5C中用1-氯-4-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例106A代替实施例5B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.36(d，J＝5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.71(t，J＝5.93Hz，1H)7.08-7.33(m，3H)7.34-7.48(m，2H)7.57-7.96(m，5H)8.79(s，1H)10.83(s，1H).MS(ESI(+))m/e 454(M+H)⁺.
实施例107
3-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例106A代替实施例5B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.20(s，3H)4.35(d，J＝5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.59(s，1H)7.02(d，J＝8.14Hz，2H)7.12-7.37(m，3H)7.52-7.85(m，5H)8.49(s，1H)10.84(s，1H).MS(ESI(+))m/e434(M+H)⁺.
实施例108
3-氨基-N-(3-(((((4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-(二氟甲氧基)-4-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例106A代替实施例5B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.36(d，J＝5.76Hz，2H)6.32(s，2H)6.66(t，J＝6.10Hz，2H)6.99-7.12(m，2H)7.14-7.28(m，1H)7.37-7.51(m，2H)7.58-8.03(m，5H)8.71(s，1H)10.83(s，1H).MS(ESI(+))m/e486(M+H)⁺.
实施例109
3-氨基-N-(4-氟-3-(((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-氟-2-异氰酸基-4-甲基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例106A代替实施例5B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.22(s，3H)4.37(d，J＝5.76Hz，2H)6.31(s，2H)6.59-6.79(m，1H)6.92-7.37(m，3H)7.57-7.86(m，5H)7.97(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)8.36(d，J＝2.37Hz，1H)10.83(s，1H).MS(ESI(+))m/e 452(M+H)⁺.
实施例110
3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用4-氯-2-氟-1-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例106A代替实施例5B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.38(d，J＝5.55Hz，2H)6.32(s，2H)7.03-7.30(m，3H)7.40(dd，J＝11.10，2.38Hz，1H)7.60-7.93(m，5H)8.16(t，J＝8.92Hz，1H)8.56(d，J＝2.78Hz，1H)10.83(s，1H).MS(ESI(+))m/e 472(M+H)⁺.
实施例111
3-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例106A代替实施例5B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.40(d，J＝5.76Hz，2H)6.28(s，2H)6.77(t，J＝5.93Hz，1H)7.01-7.27(m，1H)7.37-7.91(m，9H)8.99(s，1H)10.77(s，1H).MS(ESI(+))m/e 488(M+H)⁺.
实施例112
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例106A代替实施例5B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.36(d，J＝5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.65(t，J＝5.95Hz，1H)6.89(t，J＝7.34Hz，1H)7.12-7.33(m，3H)7.34-7.52(m，2H)7.59-7.86(m，5H)8.61(s，1H)10.83(s，1H).MS(ESI(+))m/e 420(M+H)⁺.
实施例113
3-氨基-N-(4-氟-3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-氟-4-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例106A代替实施例5B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.36(d，J＝5.76Hz，2H)6.31(s，2H)6.64(t，J＝5.93Hz，1H)6.95-7.95(m，10H)8.65(s，1H)10.82(s，1H).MS(ESI(+))m/e 438(M+H)⁺.
实施例114
3-氨基-N-(4-氟-3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例106A代替实施例5B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.38(d，J＝5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.81(t，J＝5.95Hz，1H)7.02-7.36(m，2H)7.36-7.57(m，2H)7.59-7.89(m，5H)7.99(s，1H)9.04(s，1H)10.83(s，1H)MS(ESI(+))m/e 488(M+H)⁺.
实施例115
3-氨基-N-(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)-4-氟苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用2，4-二氟-1-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例106A代替实施例5B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.38(d，J＝5.95Hz，2H)6.31(s，2H)6.60-6.84(m，1H)7.14-7.38(m，3H)7.55-7.86(m，5H)7.90-8.16(m，1H)8.68(s，1H)10.83(s，1H).MS(ESI(+))m/e 456(M+H)⁺.
实施例116
3-氨基-N-(3-(((4-氟苯甲酰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例5B和4-氟苯甲酸分别代替实施例1C和实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm4.50(d，J＝5.95Hz，2H)6.31(s，2H)7.13(d，J＝7.54Hz，1H)7.22-7.50(m，3H)7.56-7.83(m，5H)7.85-8.14(m，2H)9.11(t，J＝5.95Hz，1H)10.77(s，1H)MS(ESI(+))m/e 405(M+H)⁺.
实施例117
3-氨基-N-(3-(((3-氟苯甲酰基)氨基)甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例1D中用实施例5B和3-氟苯甲酸分别代替实施例1C和实施例1B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm4.51(d，J＝5.95Hz，2H)6.31(s，2H)7.13(d，J＝7.54Hz，1H)7.28-7.46(m，2H)7.47-7.62(m，1H)7.62-7.85(m，7H)9.18(t，J＝5.95Hz，1H)10.77(s，1H).MS(ESI(+))m/e 405(M+H)⁺.
实施例118
3-氨基-N-(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)-4-甲基苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
通过在实施例100A中用苯胺代替3-氟苯胺，然后进行实施例100B-C的步骤，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm2.49(s，3H)4.49(d，J＝5.55Hz，2H)6.52(s，2H)6.72(t，J＝5.75Hz，1H)7.08(t，J＝7.34Hz，1H)7.27-7.47(m，3H)7.59(d，J＝7.54Hz，2H)7.71-8.03(m，5H)8.71(s，1H)10.92(s，1H).MS(ESI(+))m/e416(M+H)⁺.
实施例119
3-氨基-N-(3-(氨基甲基)苯基)-1，2-苯并异噁唑-4-甲酰胺
所述标题化合物如实施例5B中所述制备。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.07(q，J＝5.76Hz，2H)6.33(s，2H)7.27(d，J＝8.14Hz，1H)7.46(t，J＝7.80Hz，1H)7.56-7.89(m，4H)8.03(s，1H)8.21(s，2H)10.91(s，1H).MS(ESI(+))m/e 283(M+H)⁺.
实施例120
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺
实施例120A
3-氨基-N-(3-(氨基甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺
除在实施例5A中用4-碘-1-甲基-1H-吲唑-3-胺((J.Med.Chem.2007，50，1584-1597)代替实施例1B外，按照实施例5A和实施例5B的步骤，制得标题化合物。MS(ESI(+))m/e 296(M+H)⁺.
实施例120B
3-氨基-N-(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-氟-3-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例120A代替实施例5B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ3.80(s，3H)4.32(d，J＝5.95Hz，2H)5.38(s，2H)6.65-6.75(m，2H)7.06(t，J＝8.33Hz，2H)7.18-7.43(m，4H)7.47(dt，J＝12.29，2.38Hz，1H)7.60(dd，J＝7.14，2.38Hz，1H)7.65(d，J＝7.14Hz，1H)7.76(s，1H)8.82(s，1H)10.63(s，1H)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+.
实施例121
3-氨基-N-(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用4-氯-2-氟-1-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例120A代替实施例5B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.80(s，3H)4.33(d，J＝5.55Hz，2H)5.38(s，2H)7.01-7.23(m，3H)7.28-7.47(m，4H)7.56-7.82(m，3H)8.18(t，J＝8.92Hz，1H)8.51(d，J＝2.38Hz，1H)10.64(s，1H)；MS(ESI)m/z 467(M+H)+.
实施例122
3-氨基-N-(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用4-氯-1-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例120A代替实施例5B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.85(s，3H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.69(t，J＝6.10Hz，1H)7.08(d，J＝7.80Hz，1H)7.22-7.29(m，2H)7.33(t，J＝7.80Hz，1H)7.39-7.48(m，4H)7.66(dd，J＝7.12，2.37Hz，2H)7.75(s，1H)8.73(s，1H)10.65(s，1H)；MS(ESI)m/z 449(M+H)+.
实施例123
3-氨基-N-(3-(((((3-氟-4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用2-氟-4-异氰酸基-1-甲基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例120A代替实施例5B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.10(d，J＝16.28Hz，3H)3.82(s，3H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.66(t，J＝5.93Hz，1H)6.95(dd，J＝8.14，2.03Hz，1H)7.09(t，J＝8.82Hz，2H)7.26-7.45(m，4H)7.56-7.69(m，2H)7.75(s，1H)8.67(s，1H)10.64(s，1H)；MS(ESI)m/z 447(M+H)+.
实施例124
3-氨基-N-(3-(((((3-氯-4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用2-氯-1-氟-4-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例120A代替实施例5B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.80(s，3H)4.31(d，J＝5.55Hz，2H)5.38(s，2H)6.76(t，J＝5.95Hz，1H)7.07(d，J＝7.93Hz，1H)7.21-7.43(m，5H)7.60(dd，J＝7.14，1.98Hz，1H)7.65(d，J＝9.12Hz，1H)7.73-7.82(m，2H)8.81(s，1H)10.63(s，1H).MS(ESI)m/z 467(M+H)+.
实施例125
3-氨基-1-甲基-N-(3-(((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例120A代替实施例5B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.83(s，3H)4.33(d，J＝5.55Hz，2H)6.80(t，J＝5.95Hz，1H)7.09(d，J＝7.93Hz，1H)7.22(d，J＝7.54Hz，1H)7.30-7.56(m，5H)7.59-7.70(m，2H)7.75(s，1H)8.00(s，1H)8.98(s，1H)10.64(s，1H)；MS(ESI)m/z 483(M+H)+.
实施例126
3-氨基-1-甲基-N-(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例120A代替实施例5B，制得标题化合物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.84(s，3H)4.33(d，J＝5.55Hz，2H)6.81(t，J＝5.95Hz，1H)7.09(d，J＝7.54Hz，1H)7.39-7.46(m，2H)7.53-7.70(m，6H)7.76(s，1H)9.03(s，1H)10.65(s，1H)；MS(ESI)m/z483(M+H)+.
实施例127
3-氨基-N-(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-氟-4-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例120A代替实施例5B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.85(s，3H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.63(t，J＝5.76Hz，1H)7.01-7.12(m，3H)7.33(t，J＝7.80Hz，1H)7.37-7.48(m，4H)7.59-7.70(m，2H)7.75(s，1H)8.60(s，1H)10.65(s，1H)；MS(ESI)m/z433(M+H)+.
实施例128
3-氨基-N-(3-(((((2-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用1-氯-2-异氰酸基苯代替1-异氰酸基-4-甲基苯以及用实施例120A代替实施例5B，制得标题化合物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.81(s，3H)4.33(d，J＝5.76Hz，2H)6.90-6.99(m，1H)7.09(d，J＝7.80Hz，1H)7.24(td，1H)7.31-7.43(m，4H)7.51(t，J＝5.76Hz，1H)7.58-7.65(m，1H)7.67(d，J＝9.16Hz，1H)7.78(s，1H)8.11(s，1H)8.18(dd，J＝8.31，1.53Hz，1H)10.65(s，1H)；MS(ESI)m/z 449(M+H)+.
实施例129
3-氨基-N-(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B代替实施例5B，以及在WatersSymmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上用制备性HPLC提纯，使用10％至100％乙腈/0.1％含水TFA 8分钟的梯度(10分钟运行时间)以40mL/min.的流速，分离得到所述标题化合物的TFA盐。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.21(s，3H)4.31(d，J＝5.43Hz，2H)6.57(t，J＝5.93Hz，1H)7.02(d，J＝8.14Hz，2H)7.08(d，J＝7.80Hz，1H)7.25-7.51(m，5H)7.56(d，J＝8.14Hz，1H)7.67(d，J＝7.80Hz，1H)7.75(s，1H)8.43(s，1H)10.65(s，1H)；MS(ESI)m/z＝415(M+H)+.
实施例130
3-氨基-N-(3-(((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-氟-2-异氰酸基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上用制备性HPLC提纯，使用10％至100％乙腈/0.1％含水TFA 8分钟的梯度(10分钟运行时间)以40mL/min.的流速，分离得到所述标题化合物的TFA盐。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm4.34(d，J＝5.76Hz，2H)6.87-6.98(m，1H)7.03-7.23(m，4H)7.36(t，J＝7.80Hz，1H)7.40-7.48(m，1H)7.49-7.56(m，1H)7.59(d，J＝8.14Hz，1H)7.69(d，J＝8.14Hz，1H)7.75(s，1H)8.15(td，J＝8.31，1.70Hz，1H)8.39(d，J＝2.37Hz，1H)10.68(s，1H)；MS(ESI)m/z＝419(M+H)+.
实施例131
3-氨基-N-(3-(((((4-异丙基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺
通过在实施例5C中用实施例54B和1-异氰酸基-4-异丙基苯分别代替实施例5B和1-异氰酸基-4-甲基苯，在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上用制备性HPLC提纯，使用10％至100％乙腈/0.1％含水TFA 8分钟的梯度(10分钟运行时间)以40mL/min.的流速，分离得到所述标题化合物的TFA盐。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.16(d，J＝6.78Hz，6H)2.71-2.88(m，1H)4.31(d，J＝5.76Hz，2H)6.57(t，J＝5.93Hz，1H)7.04-7.12(m，3H)7.27-7.47(m，5H)7.53(d，J＝7.80Hz，1H)7.66(d，J＝7.80Hz，1H)7.75(s，1H)8.44(s，1H)10.64(s，1H)；MS(ESI)m/z＝433(M+H)+.
上文是为了举例说明本发明，而不是为了限制本发明。对本领域普通技术人员来说显而易见的改变和变化都在如权利要求书中所限定的本发明的范围内。