头孢菌素衍生物的制备方法 本发明涉及头孢菌素衍生物的制备方法。由于β-内酰胺仅有选择地对细菌具有毒性，而对动物细胞无实际影响，因此它们作为无副作用的抗菌素已在预防和治疗由细菌感染而引起的疾病方面发挥了重要的作用。
特别是头孢菌素衍生物的抗青霉素酶效果稳定，抗菌范围宽，它们经常被用于预防和治疗电细菌感染而引起的疾病。
已经出版了的描述了具有季铵亚结构的头孢菌素衍生物的技术文件是日本未经审查的专利出版物53690/1978，59196/1980，174387/1983，和198490/1983。
目前已涉及到第三代头孢菌素衍生物，如cefotaxime〔灭菌剂和化学疗法，14，749（1978）〕，对革兰氏阳性和阴性细菌，特别是对Enterobac teriacae具有极好的抗菌活性。
在已知的各类头孢菌素衍生物中，Ceftazi dime〔灭菌剂和化学疗法，17，876（1980）〕是抗革兰氏阳性细菌，包括绿浓杆菌和Acinetobacter，最好的头孢菌素衍生物。
然而一般来讲第三代的头孢菌素对具有不同的抗药机理的葡萄球菌属或葡萄糖的非发酵革兰氏阴性杆菌，如Acinetobacter和Calcoaceticus的抗菌活性相对来讲是差的。
为治疗由这些细菌引起的难治疗的传染病，需要更有效的，抗菌范围更宽的头孢菌素衍生物。
如上所述，所谓的第三代头孢菌素衍生物，如Cetotaxime，对革兰氏阳性菌的抗菌活性差，对革兰氏阴性菌的抗菌活性好，特别是对Enter obacteriacae，但这些头孢菌素衍生物中几乎没有那一种对假单胞菌和Acinetobacters具有令人满意的抗菌活性。
需要一种强力的有效的药来治疗由这些细菌或这些细菌和其它细菌一起所引起的严重疾病。
本发明的发明者们已合成出了新的头孢烯化合物，该化合物在其7-位有2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-取代的氧代亚氨乙酰基作为支链和在3-位有-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉鎓甲基，我们已发现这些化合物不仅对革兰氏阳性菌有效而且对革兰氏阴性菌也有效，特别是对葡萄糖非发酵革兰氏阴性菌，如绿浓杆菌和Acinetobaeter calcoaceticus有效，这些化合物药力强，抗菌范围宽。根据这一发现我们已完成了本发明。
本发明提供具有通式（Ⅰ）的化合物;
其中R1是直链，支链或环状的可被羧基取代的低级烷基基团，R2，R3和R4可以相同也可以不同，其各是氢原子，羟基基团，甲氧基基团或乙酸基基团;或其可作为药物的盐，生理上可水解的酯或溶剂化物。
一般地，氧代亚氨基取代基可以是其几何异构体的E或Z型。然而，在通式（Ⅰ）化合物7位的酰氨基部分的氧代亚氨基取代基是Z型。通式（Ⅰ）中R1的可被羧基取代的直链，支链或环状低级烷基基团可以是，例如，甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，羧甲基，1-羧基-1-甲基乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-羧基-1-环丙基，1-羧基-1-环丁基，1-羧基-1-环戊基或1-羧基-1-环、己基。
作为在头孢烯3-位的2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓甲基中的异喹啉环，它们可以是，例如：未被取代的异喹啉，6-羟基异喹啉，7-羟基异喹啉，6-乙酸基异喹啉，7-乙酸基异喹啉，6-甲氧基异喹啉，7-甲氧基异喹啉，5，6-二羟基异喹啉，6，7-二羟基异喹啉，7，8-二羟基异喹啉，5，6-二乙酸基异喹啉，6，7-二乙酸基异喹啉，7，8-二乙酸基异喹啉，5，6-二甲氧基异喹啉，6，7-二甲氧基异喹啉，7，8-二甲氧基异喹啉，5，6，7-三羟基异喹啉，5，7，8-三羟基异喹啉，5，6，8-三羟基异喹啉，6，7，8-三羟基异喹啉，5，6，7-三乙酸基异喹啉，5，6，8-三乙酸基异喹啉，5，7，8-三乙酸基异喹啉，6，7，8-三乙酸基异喹啉，5，6，7-三甲氧基异喹啉，5，6，8-三甲氧基异喹啉，5，7，8-三甲氧基异喹啉，6，7，8-三甲氧基异喹啉，
5，6-二羟基-7-甲氧基异喹啉，
5，6-二羟基-8-甲氧基异喹啉，
6，7-二羟基-5-甲氧基异喹啉，
6，7-二羟基-8-甲氧基异喹啉，
7，8-二羟基-5-甲氧基异喹啉，
7，8-二羟基-6-甲氧基异喹啉，
5，6-二己酸基-7-甲氧基异喹啉，
5，6-二乙酸基-8-甲氧基异喹啉，
6，7-二乙酸基-5-甲氧基-异喹啉，
6，7-二乙酸基-8-甲氧基-异喹啉，
7，8-二乙酸基-5-甲氧基-异喹啉，
7，8-二乙酸基-6-甲氧基异喹啉。
可用下述方法（方法A）来制备通式（Ⅰ）的化合物，该方法包括将通式（Ⅱ）的化合物：
其中R5是氢原子，或氨基保护基团，R6是氢原子或羧基保护基团，R7是可以被保护了的羧基取代的直链，支链或环状低级烷基基团，X是卤原子或离去基团，y是S或SO，或通式（Ⅱ）化合物的盐与具有通式（Ⅲ）的胺反应，
其中R8，R9和R10可以是相同的，也可以是不同的，其各是氢原子，保护或未被保护的羟基基团，甲氧基基团，或乙酸基基团，R11是氢原子或甲基，生成通式（Ⅳ）所示的化合物：
其中R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和y如上所定义，X是阴离子，然后任意地进行甲基化，和/或还原通式（Ⅳ）的化合物，最后除去保护基团;方法（B）包括：通式（Ⅴ）的化合物：
其中R6是氢原子或羧基保护基团，R8，R9和R10可以相同，也可以不同，其各是氢原子，保护了的或未保护的羟基基团，甲氧基基团，或乙酸基基团，X是阴离子，或其化合物的盐或其甲硅烷基化合物，与通式（Ⅵ）所示的羧酸反应衍生物进行酰化反应，
其中R5是氢原子，或氨基保护基团，R7是直链，直链或环状的可被羧基保护基取代的低级烷基基团，生成通式（Ⅶ）所示的化合物，然后除去保护基，
其中R5，R6，R7，R8R9R10和X如上所定义。
如上所述，作为通式（Ⅱ）中R5的氨基保护基团或通式（Ⅵ）中的羧酸衍生物，它们可以是，例如：三苯甲基，甲酰基，氯乙酰基，三氟乙酰，基叔-丁氧羰基，三甲基甲硅烷基，或叔丁基二甲基甲硅烷基。特别优先选用通过酸处理而很易被除去的三苯甲基。
作为R6和R7的羧基保护基，可以提及的有，例如如下的保护基团：低级烷基基团，如叔-丁基，卤烷基基团，如2，2，2-三氯乙基;链烷酰基氧烷基基团，如乙酸基甲基，3-戊酮基氧代甲基，新戊酰氧基甲基，2-乙酸基乙基或2-戊酮基氧基;链烷磺酰基烷基基团，如甲磺酰基甲基基团或2-甲磺酰基甲基基团;芳基基团，如苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，苯乙基，三苯甲基，二苯甲基，双（4-甲氧苯基）甲基或3、4-二甲氧基苄基;烷基甲硅烷基基团，如三甲基甲硅烷基。特别优先选用的是通过酸处理而很易被除去的二苯甲基和叔-丁基。
通式（Ⅱ）化合物中的X（卤原子）可以是氯，溴或碘，离去基团可以是，例如，乙酸基，三氟乙酸基，甲烷磺酰氧基，三氟甲烷磺酰氧基，苯磺酰氧基或对-甲苯基磺酰氧基。特别优先选用的是溴和碘。
可使用的通式（Ⅵ）的羧酸反应衍生物可以是，例如酰基卤，酸酐或活性酯的混合物。用卤化剂处理通式（Ⅵ）的羧酸可得到其酰基卤。可在隋性溶剂，如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，苯或甲苯，或它们的混合物中进行酰卤化反应。所用的卤化剂，可以是，例如：亚硫酰氯，三氯化磷，氯氧化磷，五氯化磷，三溴化磷，草酰氯或碳酰氯。每摩尔通式（Ⅵ）的羧酸所用卤化剂的量是1至10摩尔，优先选用1至1.5摩尔。反应温度一般是-40℃至100℃，优先选用-20至+20℃。
将通式（Ⅵ）的羧酸与烷基碳酸氯或脂肪族羧酸氯化物反应可得到通式（Ⅵ）的羧酸的酸酐混合物。反应在惰性溶剂或其混合物中进行，这些隋性溶剂可以是丙酮，二噁烷，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯，醋酸乙酯，或二甲基甲酰胺。反应优先在季胺存在下进行，如三乙基胺或N-甲基吗啉。反应温度一般是-30至20℃，优先选用-15°至0℃。
通式（Ⅵ）羧酸的活性酯可通过将通式（Ⅵ）的羧酸与优先选用的1至1.2摩尔的N-羟基化合物或酚类化合物反应而制得。反应可在隋性溶剂或其混合物中进行，所用的隋性溶剂可以是丙酮，二噁烷，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，醋酸乙酯，或二甲基甲酰胺。所涉及的N-羟基化合物可以是，例如，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯二甲酰亚胺或1-羟基苯并三唑，所用的酚类化合物可以是，例如，4-硝基苯酚，2.4-二硝基苯酚，三氯苯酚或五氯苯酚。该反应优先在缩合剂，如N，N-二环己基碳二亚胺存在下进行。反应温度一般是自-30～40℃，优先选用-10～25℃。反应时间一般是30～120分钟。
通式（Ⅱ）的化合物，其中y是S，可通过将通式（Ⅷ）的化合物
其中R6和X如上所定义，Z是氢原子或酰基基团，与通式（Ⅵ）的羧酸反应衍生物进行酰化反应来制备。此外，其中y是SO的通式（Ⅱ）的化合物可通过将其中y是S的通式（Ⅱ）的化合物氧化来制备。X是碘的通式（Ⅱ）的化合物可通过将其中X是氯的通式（Ⅱ）的化合物与碘化钠反应来制备。
可通过将其中Z是酰基基团的通式（Ⅷ）的化合物与其中R11是甲基基团的通式（Ⅲ）的化合物反应然后进行脱酰来制备通式（Ⅴ）的化合物。
用通式（Ⅸ）的化合物可很容易地制备通式（Ⅷ）的化合物。
其中R6和Z如上所定义。
根据方法（A）制备通式（Ⅰ）的化合物时，首先在溶剂中将通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的游离胺或其胺盐反应。当使用氯化氢，溴化氢，硫酸盐或乙酸盐时，反应首先在有足够中和量的季胺，如三乙基胺存在下进行。所用的溶剂可以是无水有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷，乙醚，醋酸乙酯，乙酸丁酯，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或它们的混合物。通式（Ⅲ）的化合物可在上述溶剂存在下与甲硅烷试剂，如N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺进行甲硅烷化。每摩尔通式（Ⅱ）的化合物一般需用1至5摩尔通式（Ⅲ）的胺。反应温度一般是-30～35℃，反应一般在0.2至10小时之间完成。
在使用通式（Ⅲ）的其中R11是氢原子的仲胺吋所生成的通式（Ⅳ）的户物可不用离析，例如在反应溶剂或在分离和提纯后，即可直接与碘代用烷反应生成通式（Ⅳ）的铵化合物。可在溶剂中进行这种甲基化反应。优先选用上述的非水有机溶剂。在上述非水有机溶剂中进行甲基化反应时，一般每摩尔通式（Ⅳ）的反应产物使用1至30摩尔的碘代甲烷，优先选用的量是3至15摩尔，反应温度一般是-30至35℃。反应一般需要几小时至几天。在-20至35℃，在没有溶剂的条件下，通过将通式（Ⅳ）的产物与过量的碘代甲烷反应5至48小时，也可得到化合物（Ⅳ）的铵化合物。
在使用通式（Ⅱ）的其中y是SO的化合物时，可用通常的方法将通式（Ⅳ）的铵化合物还原，例如使用“有机化学杂志”35卷，2430页（1970），“合成”58（1979）或“化学研究”341（1979）所披露的方法。例如，将通式（Ⅳ）的化合物溶在惰性有机溶剂中，如丙酮，二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃或乙酸乙酯中，将碘化钾或碘化钠加入其内，在-40至0℃滴加入乙酰氯。在-20至-10℃反应1至5小时以完成还原反应。每摩尔通式（Ⅳ）的化合物需用3.5至15摩尔的碘化物，乙酰氯的用量是1至5摩尔。可除去该化合的保护基得到通式（Ⅰ）的化合物。除去保护基的方法可根据保护基的类型选用通常的方法。优先选用需使用酸的方法。可使用的酸可以是无机酸或有机酸，例如甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸或盐酸。优先选用三氟乙酸。在使用三氟乙酸时，加入二噁烷可加速反应。此外，可在惰性溶剂中进行该反映，例如，有机溶剂，如二氯甲烷，二氯乙烷，苯，或它们的混合物，优先选用二氯甲烷。不特别限定反应时间，根据原料化合物，反应产物，保护基类型，或除去保护基的方式来选定反应时间。优先在冷却或在中等温度条件下进行反应。
根据方法（B）制备通式（Ⅰ）的化合物，首先在溶剂中将通式（Ⅴ）的化合物与通式（Ⅵ）的羧酸反应衍生物反应。反应在惰性溶剂，如水，丙酮，二噁烷，乙腈，四氢呋喃，二氯甲，三氯甲烷，苯，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺或它们的混合物中进行。每摩尔通式（Ⅴ）的化合物一般需用1至1.5摩尔的通式（Ⅵ）的羧酸反应衍生物。反应温度一般是-40至40℃，优先选用-20至30℃。在使用通式（Ⅵ）的羧酸的酰基氯或酸酐时，反应优先在碱金属碳酸盐或有机胺，如三甲基胺，三乙基胺或N-甲基吗啉存在下进行。
完成反应后，分离通式（Ⅶ）的产物，以相似于方法A的方式除去保护基，得到通式（Ⅰ）的化合物。
可将通式（Ⅰ）的化合物转化为其盐，生理上可水解的酯，或溶剂化物。
通式（Ⅰ）化合物的盐，可以是可作为药物的普通盐，例如，碱金属盐，如钠或钾，碱土金属盐，如钙或镁，有机胺盐，如N，N-二苄基乙烯基二胺或普鲁卡因，无机酸盐如盐酸，磷酸硫酸，硝酸，过氯酸或氢溴酸，有机酸盐，如乙酸，乳酸，丙酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，有机磺酸盐如甲基磺酸，羟乙磺酸，对-甲苯磺酸，氨基酸盐，如天冬氨酸，谷氨酸。
生理上可水解的酯，优先选用的是乙酸基烷基酯，如乙酸基甲基酯或新戊酰氧甲基酯，烷氧基羰基氧烷基酯，如1-（乙氧羰基氧基）-1-乙基酯，或5-取代-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基酯，如1-酞嗪基酯或5-甲基-2-氧-1·3-间二氧杂环戊二烯-4-基-甲基酯。
以Cefotaxime和Ceftazidime作为比较化合物，用琼脂稀释方法（按种物大小：106CFU/毫升）即用灵敏的片琼脂（Nissui）来测定本发明化合物对各种微生物的最低抑制浓度（MIC：微克/毫升）。结果见表1。
本发明的化合物对敏感的具有抵抗力的革兰氏阳性或阴性细菌具有很强的抗菌活性，特别是对绿浓杆菌，Pseudomonas Cepacia，Acinetobacter Calcoaceticus。
相应地，作为抗菌剂使用本发明化合物时，该抗菌剂包括有效量的，具抗菌活性的通式（Ⅰ）的化合物，或其可作为药物的盐，生理上可水解的酯，溶剂化物及可药用的载体。
可将本发明的化合物与固状或液状的赋形剂混合，也可以适用于口服，非肠道服用或外用等配方的方式来使用。作为药物配方，可以是注射液，浆液或乳化液，也可以是胶，颗粒，片，栓剂，软膏等。上述配方可含有一般的添加剂，辅助剂，稳定剂，湿润剂或乳化剂等。例如注射液可含有蒸馏水，生理氯化钠溶液或Ringer溶液及稳定剂，如甲基对-羟苯甲酸盐或丙基-对-苯甲酸盐。此外，液体制剂如浆液和乳化液可含有乳化剂，如阿拉伯胶，凝胶或卵磷脂，表面活
性剂，如吐温或山梨糖醇酯类此外也可以使用山梨醇浆，甲基纤维素，葡萄糖，蔗糖，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，食用油，如杏仁油椰子油，油的酯如油酸单山梨醇酯，丙烯乙二醇，甘油，乙醇或水。对固体配方来讲，可以使用滑石，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，硬脂酸镁，乳糖，硅酸，阿拉伯胶，凝胶，山梨糖醇，traganto聚乙烯吡咯烷，聚乙烯乙二醇或月桂酰硫酸钠。对软膏和栓剂来讲可使用的是，例如可可脂，甘油脂，聚乙烯乙二醇，白凡士林等。在需要的情况下可以将表面活性剂和吸收促进剂一起使用。
本发明通式（Ⅰ）的化合物可用来预防及治疗由细菌传染而引起的疾病，如呼吸系统传染病，生殖-尿道传染病，怀孕妇女的传染病，酿脓病或外科传染病。根据病人的年龄及条件来选择药的剂量，一般是1～100毫克/公斤每天。优先选用的服用量是每日5～30毫克/Kg，2-4次。
下述实施例将进一步描述本发明。然而这些具体的实施例并不限定本发明。
实施例1
（A）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚胺基-2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉嗡）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯碘化物：
将三克（3、21毫摩尔）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚铵基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯悬浮于320毫升二乙醚中，在室温下加入940毫克（6.38毫摩尔）2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。搅拌该混合物15分钟，过滤收集沉淀。向滤出物内加入500毫克（3.4毫摩尔）2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，搅拌该混合物40分钟，然后收集沉淀，与前次沉淀合并，一起干燥后得到1.1克的上述鉴定过的化合物的△2-和△3-异构体的混合物。
（B）7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将从（A）中得到的1.1克△2-和△3-异构体混合物溶于10毫升二氯甲烷和1.1毫升甲氧基苯中，在冰冷却条件下滴加入10毫升三氟乙酸。在15℃将该化合物拌3小时。减压浓缩该反应溶液，加入30毫升乙酸乙酯和20毫升水。分出水相，用HP-20色谱（30毫升）吸附，然后用50%甲醇洗脱。收集含有所需产物的馏分，减压浓缩然后冷却干燥得到50毫克所需产物（产率2.9%）。熔点：163℃（分解）。
IR（KBr）：1765，1660，1610，1530，1345，1035Cm-1
NMR（D2O）8：2.80-3.40（6H，m），4.03（3H，S），5.40（1H，d，J＝5.4），5.87（1H，d，J＝5.4），7.00（1H，S），7.30-7.45（4H，m）
实施例2
（A）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将2.5克（2.9毫摩尔）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于25毫升苯中，在冰冷却条件下加入640毫克（3.27毫摩尔）间-氯过苯甲酸。将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。用5%亚硫酸氢钠水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤提取液，然后用无水硫酸钠干燥，在减压加浓缩，得到上述鉴定过的化合物的油状物。
（B）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将从（A）过程得到的油状物溶于50毫升丙酮中，加入670毫克（4.47毫摩尔）的碘化钠。在室温搅拌混合物30分钟。将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。用5%硫代硫酸钠水溶液，水和氯化钠水溶液洗涤提取液，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物。
（C）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）-乙酰氨基〕-3-（6、7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物碘化物：
将从步骤（B）得到的油状物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，加入1.23克（5.93毫摩尔）的6、7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在室温将混合物搅拌3小时。将反应液倾入冰水中，用二氯甲烷提取。然后依次用水，5%亚硫酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤提取物，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用二乙醚处理油状残留物，使残留物结晶。过滤收集固体，干燥，得到2.6克粉状物（产率75.7%）。
（D）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯碘化物：
将2.6克（2.25毫摩尔）从步骤（C）中得到的粉状物溶于40毫升丙酮，加入3.8克（23.3毫摩尔）的碘化钠。然后在-30℃滴加入0.85毫升（11.85毫摩尔）乙酰氯，在-30～-20℃搅拌1小时，再在-20～-10℃搅拌3小时。将反应液加入到用水冷却了的，偏亚硫酸氢钠钠水溶液中。过滤收集沉淀，用水洗涤。用二氯甲烷溶液解沉淀，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状残留物，加入乙醚使油状残留物结晶。过滤收集结晶，干燥，得到2.1克（产率81.9%）粉状物。
（E）7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（6、7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将从步骤（D）得到的2.1克（1.84毫摩尔）溶于15毫升二氯甲烷和2毫升（18.4毫摩尔）甲氧基苯中，在冰冷却条件下滴加入15毫升三氟乙酸。在同一温度下将混合物搅拌3小时。减压浓缩反应液，加入30毫升乙酸乙酯和20毫升水。分出水层，用乙酸乙酯洗涤2次，用HP-20（50毫升）吸附，用50%甲醇洗脱。收集含有所需物质的部分，减压浓缩，冷却干燥，得到70毫克（产率6.3%）的所需产物。熔点：146℃（分解）。
IR（KBr）：1765，1655，1600，1510，1340Cm-1
NMR（D2O）δ：3.05-3.45（6H，m），3.94（6H，S），
4.10（3H，S），5.48（1H，d，J＝5.5），5.97（1H，d，J＝5.5），6.90（1H，S），7.02（1H，S），7.07（1H，S）
实施例3
（A）二苯甲基7〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨噻唑-4-基）乙酰氨基）-3-氯甲基3-头孢烯-4-羧酸酯碘化物：
将6克（7.14毫摩尔）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于60毫升苯中，在冰冷却条件下加入1.54克（8.92毫摩尔）的间一氯过苯甲酸。在室温下将混合物搅拌1小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。用5%亚硫酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤提取液，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到油状物。
（B）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将从（A）得到的油状物溶于120毫升丙酮中，加入1.6克（10.7毫摩尔）碘化钠。在室温下将混合物搅拌30分钟。将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。用5%硫代硫酸钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到油状残留物。
（C）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物碘化物：
将 1/2 量的从步骤（B）得到的油状物溶于30毫升二甲基甲酰胺中，加入900毫克（5.03毫摩尔）的6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。在室温下搅拌混合物5小时，然后在冰箱中放置2天。将反应液倾入冰水中，用二氯甲烷提取。用水将提取液洗涤3次，然后依次用5%的亚硫酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状残留物。用二乙醚处理油状残留物，过滤收集结晶的残留物，干燥，得到2.1克（产率52.2%）粉状物。
（D）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯碘化物：
将2.1克（1.86毫摩尔）从步骤（C）中得到的粉状物溶于40毫升丙酮中，加入3.1克（18.7毫摩尔）的碘化钾。然后在-30℃向其内滴加入0.67毫升（9.42毫摩尔）的乙酰氯，在-20至-10℃将混合物搅拌90分钟。将反应液加到用冰冷却了的偏亚硫酸氢钠水溶液中，过滤收集沉淀，用水洗涤。用二氯甲烷溶解沉淀，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物。加入二乙醚，使油状物结晶，过滤收集并干燥，得到1.5克（产率72.5%）粉状物。
（E）7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将1.5克（1.35毫摩尔）从步骤（D）得到的粉状物溶于15毫升二氯甲烷和1.5毫升（13.8毫摩尔）甲氧基苯中，在冰冷却下滴加入15毫升三氟乙酸。在相同的温度下将混合物搅拌2小时，减压浓缩反应液，加入30毫升乙酸乙酯和20毫升水。分离出水层，用乙酸乙酯洗涤2次，用PH-20（50毫升）吸附，用150毫升冷水洗脱。收集含有所需产物的馏份，减压浓缩，然后冷冻干燥，得到50毫克（产率6.4%）所需化合物。熔点127℃（分解）
IR（KBr）：1765，1655，1610，1525，1350，1280，1030Cm-1
NMR（D2O）δ：2.9-3.3（6H，m），5.40（1H，d，J＝5.4），5.90（1H，d，J＝5.4），6.72（1H，S），6.82（1H，S），7.04（1H，S）
实施例4
（A）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯基氨基-噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二乙酸基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2，异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物碘化物：
将以相同于实施例2和3的方法，将从4克（4.76毫摩尔）的二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯中得到的二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物的油状物溶于20毫升二甲基甲酰胺中，加入2.2克（8.3毫摩尔）6、7-二乙酸基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。将混合物在室温下搅拌5小时，将反应液倾入冰水中，用二氯甲烷提取。依次用水，5%亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤提取液，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用二乙醚处理得到固状物。过滤收集固体，干燥，得到4.9克（产率84.0%）的粉状物。
（B）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二乙酸基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯碘化物：
将4.9克（4.0毫摩尔）从步骤（A）中得到的粉状物溶于70毫升丙酮中，加入8.7克（52.4毫摩尔）碘化钾。在-30℃将1.44毫升（20毫摩尔）的乙酰氯滴加入其内，在-30至-20℃将该混合物搅拌30分钟，在-10至-8℃搅拌75分钟。将该反应物加到320毫升含有4.4克偏亚硫酸氢钠的水溶液中。过滤收集沉淀，并用水洗涤。用二氯甲烷溶解沉淀，用水，亚硫酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。加入二乙醚以使油状物结晶，过滤收集结晶，干燥，得到3.95克（产率62.7%）的粉状物。
NMR（CDCl3）δ：2.22（9H，S），2.0-2.3（2H，m），2.4-3.4（4H，m），3.98（3H，S），4.2-5.0（4H，m），5.72（1H，bd），6.20（1H，m），6.70（1H，S），6.98（1H，S），6.9-8.0（28H，m）
（C）7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（6、7-二乙酸基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯：
将3.95克（3.26毫摩尔）从（B）得到的粉状物溶于20毫升二氯甲烷和3.9毫升（35.9毫摩尔）甲氧基苯的混合物中，在冰冷却条件下滴加入20毫升三氟乙酸。在同一温度下将混合物搅拌2小时，减压浓缩反应液，加入30毫升乙酸乙酯和30毫升冷水。分离出水层，用乙酸乙酯洗涤二次用HP-20（70毫升）吸附，用50%甲醇洗脱。收集含有所需产物的馏分，减压浓缩，冷冻干燥，得到180毫克的粗粉。用反相柱色谱（Waters Pre Paek 500/C 18）处理，用5～33%的甲醇洗脱，得到18毫克所需产物（产率0.6%）和50毫克含有所需产物（1∶1）的混合物。熔点：154℃（分解）。
IR（KBr）：1760，1610，1520，1360，1210，1175，1090，1030Cm-1
NMR（D2O）δ：2.38（6H，S）2.9-3.5（6H，m），4.03（3H，S），5.40（1H，d，J＝5.4），5.92（1H，d，J＝5.4），7.02（1H，S），7.16（1H，S），7.28（1H，S）
实施例5
（A）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二乙酸基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉-2-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
向760毫克（2.24毫摩尔）的6、7-二乙酸基-1，2，3，4-四氢异喹啉溴化氢中加入20毫升水和20毫升二氯甲烷，用碳酸氢钠粉末中和混合物。分离出有机相，用无水硫酸钠干燥，得到含有6、7-二乙酸基-1，2，3，4-四氢异喹啉的二氯甲烷溶液。向该溶液内加入1.12克（1.18毫摩尔）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物，在室温下将该混合物搅拌1小时。减压蒸馏掉二氯甲烷，用硅胶标色谱（二氯甲烷，2%甲醇-二氯甲烷）处理残留物，得到836毫克（产率98%）无定形粉状物。
NMR（CDCl3）δ：2.23（6H，S），2.4-2.9（4H，m），3.12（1H，d，J＝18），3.2-3.5（4H，m），4.04（3H，S），4.05（1H，d，J＝18），4.42（1H，d，J＝5），6.08（1H，dd，J＝511），6.68（1H，S），6.72（1H，S），6.85（1H，S），6.96（1H，S），7.1-7.8（25H，m）
（B）二苯甲基7-〔（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二乙酸基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物碘化物：
将从（A）得到的817毫克（0.766毫摩尔）的无水粉末溶于8.2毫升（132毫摩尔）的碘甲烷中，在黑暗处，室温条件下放置三天。用硅胶标色谱（二氯甲烷→2%甲醇-二氯甲烷→4%甲醇-二氯甲烷）处理，得到470毫克（产率51%）上述鉴定过的化合物的粉末。该产物的NMR光谱和薄层色谱与实施例4（A）的化合物相一致。
实施例6
7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将2.5克从实施例4（C）得到的化合物悬浮于0.5毫升甲醇中，加入35微升浓氨水，在室温静置1小时。用HPLC〔Develosilops-5（10×250毫米），THF-H2O，（15∶85）〕测定。原料峰在Rt＝90分钟时消失，在Rt＝80分钟可观查到与实施例3（E）方法得到的化合物相同的峰。分离该峰的馏分，冷冻干燥，得到1毫克上述鉴定了的化合物。该化合物在生物自显影法中，在Rf＝0.1处具有抗菌活性〔TLC：Merck硅酸F254，CN3CN：C2H5OCOCH3∶H2O（3∶1∶1）大肠杆菌NIHJ〕。原料的抗菌点在Rf＝0.4。该化合物的抗菌范围与实施例3（E）的化合物相同。
实施例7
（A）二苯甲基7-〔（Z）-2-乙氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将4.0克（4.7毫摩尔）的二苯甲基7-〔（Z）-2-乙氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于40毫升苯中，在冰冷却条件下加入1.0克（5.8毫摩尔）间-氯过苯甲酸。在此温度下搅拌混合物40分钟。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。用5%亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。加入正-己烷结晶油状残留物，过滤收集，干燥得到3.8克（产率93%）上述已鉴定过的化合物的粉末。
IR（KBr）：1800，1720，1680，1040，700Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.0-1.40（3H，m），3.30（2H，S）3.70-4.20（4H，m），4.30-4.70（2H，m），5.05（1H，m），5.90（1H，m），6.80（1H，S），7.00（1H，S），7.10-7.70（25H，m），8.75（1H，m）
（B）二苯甲基7-〔（Z）-2-乙氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物碘化物：
将1.44克（9.6毫摩尔）的碘化钠加入60毫升丙酮内，在冰冷却条件下搅拌该混合物10分钟。然后加入自（A）得到粉状物3.8克（4.4毫摩尔），搅拌15分钟，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯和冰水。分离出有机层。然后依次用5%亚硫酸氢钠水溶液，饱和氯化钠水洛液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到油状的三碘甲基衍生物。向其内加入15毫升的二甲基甲酰胺，和1.1克（7.5毫摩尔）的2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，在室温搅拌40分钟。将反应液倾入冰水，用二氯甲烷提取。然后用水，5%亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥提取液，减压浓缩得到油状残留物。用二乙醚处理油状物，得到4克粉末。用冲洗硅胶柱色谱（二氯甲烷/甲醇＝20/1）提纯该化合物，得到1.6克（产率33.5%）上述已鉴定化合物的非对映异物体的混合物。
IR（KBr）：1800，1720，1670，1220，1030，750，700Cm-1
NMR（PMSO-d6）δ：1.0-1.35（3H，m），4.13（2H，q，J＝6），5.17（1H，m），6.06（1H，m），6.78（1H，S），6.92（1H，S），7.00-7.70（29H，m），8.70（1H，S），8.95（1H，d，J＝7.5）
（C）二苯甲基7-〔（Z）-2-乙氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯碘化物：
将1.6克（1.46毫摩尔）从（B）步骤得到的粉末溶于40毫升丙酮中，加入2.4克（14.4毫摩尔）的碘化钾，然后在-30℃滴加入0.55毫升（7.7毫摩尔）的乙酰氯，在-30至-20℃的条件下搅拌30分钟，在-10℃的条件下搅拌2.5小时。将反应液加到用冰冷却了的偏亚硫酸氢钠的水溶液中，过滤收集沉淀，并用水洗涤。用二氯甲烷溶解沉淀，用饱和氯化钠水溶液洗涤沉淀，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到油状残留物。加入乙醚结晶油状残留物，过滤收集沉淀，干燥，得到1.4克（产率88.7%）上述已鉴定化合物的非对映异构体。
IR（KBr）：1780，1720，1670，1220，1030，750，700Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.0-1.40（3H，m），4.0-4.90（8H，m），5.43（1H，m），5.93（1H，m），6.80（1H，S），6.93（1H，S），7.0-7.70（29H，m），9.60（1H，m）
（D）7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将1.37克（1.27毫摩尔）从（C）中得到的粉末溶于10毫升二氯甲烷和1.3毫升甲氧基苯中。在冰冷却条件下滴加入9毫升三氟乙酸，在同温下将混合物搅拌2小时。减压浓缩反应液，加入10毫升乙酸乙酯和100毫升冰水。分离出水层，用乙酸乙酯洗涤，然后用HP-20（150毫升）吸附，洗脱，直至洗脱剂呈中性。再通入50%甲醇，收集含所需产物的馏分，减压浓缩，冷冻干燥，得到34毫克（产率50.4%）所需产物。熔点：159℃（分解）。
IR（KBr）：1770，1610，1530，1030Cm-1
NMR（DCl-D2O）δ：1.30（3H，t，J＝7.0），2.95-3.50（7H，m），4.30（2H，q，J＝7.0），5.35（1H，d，J＝4.5），5.80（1H，m），7.05（1H，S），7.10-7.40（4H，m）
实施例8
（A）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-叔-丁氧羰基-1-甲基-乙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将10克（10.3毫摩尔）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于200毫升的二氯甲烷中，在冰冷却条件下，在10分钟内加入1.78克（10.3毫摩尔）的间-氯过苯甲酸。再将混合物搅拌20分钟。加入40毫升10%硫代硫酸钠水溶液后，将液体分离。用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到上述已鉴定的化合物的粉末。
IR（KBr）：1795，1720，1680，1500，1365，1300，1250，1170，1140，1050，Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.36（9H，S），1.45（6H，S），3.9（2H，m），4.55（2H，m），5.1（1H，d，J＝5），6.0（1H，dd，J＝5&9），6.8（1H，S），7.0（1H，S），7.3（25H，brs），8.15（1H，d，J＝9），8.7（1H，S）
（B）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-叔-丁氧羰基-1-甲基-乙氧氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将从（A）得到的化合物溶于200毫升丙酮内，加入3.38克的碘化钠（22.5毫摩尔），在室温下搅拌30分钟。将600毫升冷乙酸乙酯和200毫升冷的10%的硫代硫酸钠溶液加入反应液以使反应液的液体分离。用无水硫酸钠干燥有机层并减压浓缩。用硅胶冲洗柱色谱（乙酸乙酯/正-己烷＝ 1/2 ）提纯残留物。收集含所需产物部分，并浓缩。向其内加入二异丙醚，过滤收集得到7.0克（产率63%）上述已签定了的化合物的粉末。
IR（KBr）：1795，1720，1680，1500，1370，1300，1250，1170，1140，1050Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.35（9H，S），1.45（6H，S），3.95（2H，m），4.45（2H，m），5.1（1H，d，J＝5），
6.0（1H，dd，J＝5&9），6.8（1H，S），7.0（1H，S），7.3（25H，brs），8.15（1H，d，J＝9），8.7（1H，S），
（C）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-叔-丁氧羰基-1-甲基-乙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物碘化物：
将2克1.86毫摩尔从（B）中得到的化合物溶于50毫升乙酸乙酯中，加入300毫克（2.04毫摩尔）的2-甲基-1，2，3，4-氢异喹啉，在室温将混合物搅拌6小时。减压浓缩反应液，用硅胶冲洗柱色谱（2-3%甲醇-二氯甲烷）提纯，收集含有所需产物的馏分，浓缩，得到1.2克（产率52.8%）上述鉴定了的化合物。
（D）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-叔-丁氧羰基-1-甲基-乙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙氧亚氨基〕-3-（2-甲基-1，2，8，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯碘化物：
将30毫升丙酮加到1.2克（0.98毫摩尔）从（C）中得到的化合物中，然后在-20℃滴加入810毫克（4.88毫摩尔）的碘化钾和0.17毫升（2.39毫摩尔）的乙酰氯。在-20至-10℃将该混合物搅拌2小时，然后再加入810毫克的碘化钾和0.17毫升的乙酰氯，在相同的温度下搅拌1.5小时。向反应液内加入100毫升二氯甲烷和100毫升1%的偏亚硫酸氢钠水溶液与饱和氯化钠水溶液的混合液（1∶1）。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到上述鉴定了的化合物的粉末。
IR（KBr）：1785，1720，1360，1250，1220，1140Cm-1
（E）7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-1-甲基乙氧亚氨基〕-3-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将从（D）得到的化合物溶于12毫升二氯甲烷中，加入1.2毫升甲氧基苯。在冰冷却条件下加入12毫升冷三氟乙酸。在相同温度下搅拌6小时。减压蒸去溶剂。加20毫升乙酸乙酯到残留物中，减压浓缩该溶液。重复此过程二次，然后加入150毫升乙酸乙酯和100毫升水以使液体分离。向有机层内加100毫升水，合并两次的水相，用50毫升乙酸乙酯洗涤。在减压下除去溶解的有机溶剂，用反相液相色谱（Waters Pre Pack 500/C-1840毫升）（N2O：200毫升，4%的四氢呋喃水溶液400毫升）提纯残留物。减压除去有机溶剂，冷冻干燥残留物，得到上述已鉴定了的化合物的（A）和（B）的非对映体。
化合物A：42毫克（产率7.0%），熔点：138℃（分解）。
IR（KBr）：1775，1660，1610，1530，1350，1190，1160Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.45（6H，brs），2.95（3H，brs），5.2（1H，d，J＝5），5.75（1H，dd，J＝5&9），7.3（4H，brs），9.5（1H，d，J＝9）
化合物（B）78毫克（产率12.9%），熔点140℃（分解）。
IR（KBr）：1175，1660，1610，1530，1340，1185，1155Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.45（6H，drs），2.95（3H，brs），5.2（1H，d，J＝5），5.75（1H，dd，J＝5&9），
7.3（4H，brs），9.45（1H，d，J＝9）
高速液相色谱：
柱：Derelosil ODS-5（10×250毫米）
展开剂：15%四氢呋喃水溶液
流速：2毫升/分钟
检测器：UV254nm
保留时间：化合物A：5.5分钟
化合物B：6.5分钟
实施例9至13
以相同于实施例2的方法制备实施例9至13的化合物。
实施例9
7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基-3-（6-乙酸基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（A和B非对映体的混合物）熔点：154℃（分解）。
IR（KBr）：1780，1670，1620，1540，1380，1220Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：2.25（3H，S），2.8-4.7（13H，m），3.83（3H，S），5.15（1H，d，J＝5Hz），5.67（1H，dd，J＝5&7Hz），6.73（1H，S），7.0-7.3（5H，m），9.50（1H，d，J＝7Hz）
实施例10
7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（6-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（A和B非对映体的混合物）
熔点：175℃（分解）。
IR（KBr）：1780，1680，1620，1540Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：2.8-4.6（16H，m），5.15（1H，d，J＝5Hz），5.67（1H，dd，J＝5&9Hz），6.63（1H，S），6.70（1H，S），7.20（2H，brs），9.53（1H，d，J＝9）
实施例11
7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基-乙酰氨基〕-3-（5、6-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（A和B非对映体的混合物）
熔点：166℃（分解）
IR（KBr）：1780，1680，1620，1200，1140，1050Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：2.96（3H，brs），3.2-4.9（13H，m），5.29（1H，d，J＝5Hz），5.87（1H，d，J＝5&9Hz），6.45（1H，m），6.73（1H，S），6.9-7.3（2H，m），9.60（1H，d，J＝9Hz）
实施例12
7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-6，7，8-三羟基-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（A和B的非对映体混合物）
熔点：182℃（分解）
IR（KBr）：1780，1670，1620，1540，1480Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：2.6-4.5（16H，m），5.17（1H，m），5.68（1H，m），6.20（1H，S），6.73（1H，S），7.20（2H，brs），9.55（1H，d，J＝9Hz）
实施例13
7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-异丙氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（6，7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（A和B非对映体的混合物）
熔点：174℃（分解）。
IR（KBr）：1780，1620，1540，1390，1360Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.23（6H，d，J＝6Hz），2.90（3H，brs），3.0-4.6（11H，m），5.17（1H，d，J＝5Hz），5.67（1H，dd，J＝5&9Hz），6.51（1H，S），6.63（1H，S），6.70（1H，S），7.20（2H，brs），9.45（1H，d，J＝9Hz）
实施例14
（A）二苯甲基7-〔（Z）-2-（二苯甲基氧代羰基甲氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将234克（22.3毫摩尔）二苯甲基7-〔（Z）-2-（二苯甲基氧代羰基甲氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于500毫升二氯甲烷中，在冰冷却条件下，在10分钟内将4.8克（22.3毫摩尔）间-氯过苯甲酸加入其内，再搅拌20分钟。加入150毫升10%的硫代硫酸钠水溶液后，反应液被分离。用5%的碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到上述已鉴定了的粉状化合物（粉状化合物不用提纯即可进行后续反应）。
IR（KBr）：1800，1730，1680，1520，1490，1450，1375，1250，1180，1090，1060，1010，750，700Cm-1
（B）二苯甲基7-〔Z）-2-（二苯甲基氧代羰基甲氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物;
将从（A）得到的化合物溶于380毫升丙酮中，加入7.4克（49毫摩尔）的碘化钠。在室温搅拌30分钟。向反应液内加入300毫升10%的硫代硫酸钠水溶液和1150毫升的乙酸乙酯，以使液体分离。用无水硫酸钠干燥有机相。减压浓缩，用硅胶冲洗柱色谱（乙酸乙酯/正-己烷＝1∶1）提纯残余物，得到22.4克（产率，根据前面步骤计为86.7%）上述已鉴定了的化合物。
IR（KBr）：1975，1725，1685，1520，1495，1450，1370，1290，1230，1180，1085，1060，750，700Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：3.9（2H，brs），4.5（2H，m），4.9（2H，brs），5.08（1H，d，J＝5Hz），5.93（1H，dd，J＝5&8Hz），6.87（1H，S），6.92（1H，S），7.0（1H，S），7.35（36H，m），8.85（2H，m），
（C）二苯甲基7-〔（Z）-2-（二苯甲基氧代羰基甲氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将从（B）得到4克（3.4毫摩尔）化合物和1.27克（5.2毫摩尔）的6、7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉溴化氢溶于15毫升二甲基甲酰胺中，在室温下加入0.71毫升（5.1毫摩尔）的三乙基胺。在同一温度下搅拌2小时，将反应液减压浓缩。用硅胶柱色谱（2%甲醇-氯仿）提纯残留物，得到3.5克（产率：84%）上述已鉴定了的化合物。
IR（KBr）：1800，1740，1660，1530Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：2.3-2.7（4H，m），3.0-3.5（6H，m），4.37（1H，d，J＝6.0Hz），4.87（2H，brs），6.03（1H，m），6.30（1H，S），6.47（1H，S），6.70（1H，S），6.88（1H，S），6.95（1H，S），7.1-7.5（35H，m）
（D）二苯甲基7-〔（Z）-2-（二苯甲基氧代羰基甲氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物碘化物：
将3.5克从（C）得到的化合物溶于20毫升（321毫摩尔）碘甲烷中，在室温搅拌15小时。减压浓缩反应液。用硅胶柱色谱提纯残留物（2-5%甲醇-氯仿），得到2.7克（产率6.9%的上述鉴定了的化合物。
IR（KBr）：1800，1690，1640，1620，1530Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：2.6-3.0（3H，m），3.0-3.7（6H，m），3.9-4.5（4H，m），4.83（2H，brs），5.40（1H，d，J＝4.5Hz），5.93（1H，m），6.47（1H，S），6.61（1H，S），6.77（1H，S），6.88（1H，S），7.1-7.6（35H，m）
（E）二苯甲基7-〔（Z）-2-（二苯甲基氧代羰基甲氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯碘化物：
将2.7克（2.0毫摩尔）从（D）得到的化合物溶于50毫升丙酮中，加入3.35克（20.2毫摩尔）的碘化钾。然后在-20℃加入0.72毫升（10毫摩尔）乙酰氯，在-20℃搅拌30分钟，在-10℃搅拌3.5小时。将反应液倾入2%的偏亚硫酸氢钠的水溶液中，过滤收集沉淀。用氯仿溶解沉淀，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发掉溶剂，得到2.3克（产率：86%）上述鉴定了的化合物。
NMR（DMSO-d6）δ：2.6-2.9（3H，m），3.1-3.8（6H，m），4.0-4.6（4H，m），5.17（1H，m），6.07（1H，m），6.43（1H，S），6.60（1H，S），6.85（1H，S），6.88（1H，S）7.1-7.6（35H，m）
（F）7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧基甲氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（A和B非对映体的混合物）
将22克（1.66毫摩尔）从（E）得到的化合物溶于10毫升二氯甲烷和2.2毫升甲氧基苯中，在冰冷却下将15毫升三氟乙酸滴加入其内。搅拌2小时。减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水。用反相色谱（Waters，Pre.Paek 500/C-18∶2%四氢呋喃-水）提纯水相。收集含有所需产物的馏分，冷冻干燥得到180毫克（产率：17.5%）上述鉴定了的化合物。熔点：179℃（分解）
IR（KBr）：1780，1620，1540，1390，1360，1280Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：2.93（3H，brs），3.0-4.7（10H，m），4.57（2H，brs），5.60（2H，brs），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.53（1H，S），5.73（1H，m），6.63（1H，S），6.83（1H，S），7.23（2H，brs），9.80（1H，d，J＝9Hz）
实施例15
以相同于实施例14的方法制备7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-1-甲基乙氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（A和B的非对映体混合物）熔点：184℃（分解）。
IR（KBr）：1780，1620，1540，1390，1360，1280，1200，1160Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.50（6H，S），2.93（3H，brs），
3.0-4.7（10H，m），5.22（1H，d，J＝5Hz），5.75（1H，dd，J＝5&9Hz），6.53（1H，S），6.65（1H，S），6.75（1H，S），9.55（1H，d，J＝9Hz）
实施例16
（A）二苯甲基7-〔（Z）-2-环戊基氧代亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将3.5克（3.49毫摩尔）二苯甲基3-碘甲基-7-〔（Z）-2-环戊基氧代亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于15毫升二甲基甲酰胺中，在室温下向其内加入1.28克（5.2毫摩尔）6、7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉溴化氢和0.73毫升（5.2毫摩尔）三乙基胺。将反应液搅拌1小时，减压蒸出二甲基甲酰胺。向残留物内加入水和氯仿，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。然后用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩。用硅胶柱色谱（2-5%甲醇-氯仿）处理残留物，得到3克（产率：82.6%）上述鉴定了的化合物。
IR（KBr）：1810，1730，1660，1620，1530Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.4-1.9（8H，m），2.3-3.4（10H，m）4.65（1H，m），5.07（1H，d，J＝4.5Hz），5.85（1H，dd，J＝4.5&7Hz），6.31（1H，S），6.42（1H，S），6.77（1H，S），6.97（1H，S），
7.15-7.5（25H，brs），8.4-8.8（3H，m）
（B）二苯甲基7-〔（Z）-2-环戊基氧代亚氨基-2-（2-三苯甲基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物碘化物：
将3克（2.3毫摩尔）从（A）得到的化合物溶于20毫升（321毫摩尔）碘甲烷中，在室温下搅拌19小时。减压浓缩反应液，将乙醚加入残留物中，得到2.5克（产率：73.3%）上述鉴定了的化合物。
NMR（DMSO-d6）δ：1.4-1.9（8H，m），2.6-4.4（13H，m），4.63（1H，m），5.13（1H，m），5.93（1H，m），6.43（1H，S），6.60（1H，S），6.78（1H，S），7.12（1H，S），7.3-7.5（25H，brs），8.80（2H，m）
（C）二苯甲基7-〔（Z）-2-环戊基氧代亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯碘化物：
将2.5克（2.1毫摩尔）从（B）得到的化合物溶于50毫升丙酮中，加入3.5克（21毫摩尔）碘化钾。在-20℃滴加入0.75毫升（10.5毫摩尔）乙酰氯，在-10℃搅拌5小时。将反应液倾入2%的偏亚硫酸氢钠水溶液中，过滤收集沉淀。用氯仿溶解沉淀，用饱和氯化钠水溶液洗涤沉淀。用无水硫酸钠干燥有机相。减压蒸掉溶剂，得到2.2克（产率89%）的上述鉴定了的化合物。IR（KBr）：1800，1730，1680，1620，1530，1450，1360Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.2-2.0（8H，m），5.43（1H，m），5.90（1H，m），6.50（1H，S），6.63（1H，S），6.77（1H，S），6.95（1H，S），7.0-7.7（25H，brs），9.55（1H，m）
（D）7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环戊基氧代亚氨基乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
将2.1克（1.8毫摩尔）在（C）得到的化合物溶于10毫升二氯甲烷和2毫升甲氧基苯中，在冷却条件下滴加入16毫升三氟乙酸。在同一温度下将该混合物搅拌2小时。减压浓缩反应液，向残留物内加入乙醚，以获得沉淀。加200毫升水到沉淀中，除去不溶物。用相反柱色谱（Waters Pre Pack 500/c-18，15～40%甲醇-水）提纯过滤物收集含有所需产物的馏分，冷冻干燥，得到220毫升（产率19.5%）上述鉴定了的化合物。熔点：178℃（分解）。
IR（KBr）：1780，1670，1620，1540，1390，1360Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.3-1.9（8H，m），2.90（3H，brs），3.0-4.8（10H，m），4.65（1H，m），5.17（1H，d，J＝4.5Hz），5.65（1H，dd，J＝4.5&9Hz），6.51（1H，S），6.62（1H，S），6.68（1H，S）
实施例17
（A）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-叔-丁氧羰基-1-环丙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将14.2克（14.7毫摩尔）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-叔-丁氧羰基-1-环丙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于280毫升二氯甲烷中，在冰冷却条件下加入2.98克（14.7毫摩尔）间-氯过苯甲酸，搅拌10分钟。向混合液内加入60毫升10%的硫代硫酸钠水溶液。将其倾入到5%的亚硫酸氢酸钠水溶液中，用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥提取液，减压浓缩。用300毫升丙酮溶解残留物，在0℃加入4.4克（29.4毫摩尔）碘化钠。在室温搅拌混合物15分钟。用硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥有机溶剂相，减压浓缩。用硅胶冲洗柱色谱（乙酸乙酯/正-己烷＝1∶2）处理残留物，得到9.52克（产率：60%）的上述鉴定了的化合物。
（B）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-叔-丁氧羰基-1-环丙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基-氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3（6、7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将3.0克（2.8毫摩尔）从（A）得到的化合物溶于30毫升二甲基甲酰胺中，加入0.85克（3.3毫摩尔）6、7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉溴化氢和0.93毫升（6.6毫摩尔）的三乙基胺。在室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，用硅胶冲洗柱色谱（乙酸乙酯/正-己烷＝3∶1）处理残留物，得到3.88克呈无定形状态的上述鉴定了的化合物（含有二甲基甲酰胺）。
NMR（DMSO-d6）δ：1.40（13H，m），5.08（1H，d，J＝4Hz），5.90（1H，q，J＝4.8），6.32（1H，brs），6.42（1H，brs），6.84（1H，S），6.97（1H，S）
（C）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-叔-丁氧羰基-1-环丙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物碘化物：
将3.88克从（B）得到的化合物溶于38毫升（610毫摩尔）碘甲烷中，在室温静置12小时，减压蒸出过量的碘甲烷，用硅胶柱色谱（5%甲醇-二氯甲烷）提纯残留物，得到3.2克上述鉴定了的无定形化合物（从（B）步骤得到73%）。
NMR（DMSO-d6）δ：1.40（13H，m），2.80（3H，brs），5.18（1H，brs），6.95（1H，m），6.43（1H，brs），6.58（1H，brs），6.85（1H，S）
（D）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-叔-丁氧羰基-1-环丙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯碘化物：
将3.2克（2.54毫摩尔）从（C）得到的化合物溶于32毫升丙酮，加入1.68克（10.1毫摩尔）碘化钾。在-5℃滴加入0.36毫升（5.07毫摩尔）乙酰氯，将该混合物搅拌1小时。将反应液倾入170毫升10%的偏亚硫酸氢钠的水溶液中，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥提取液，减压蒸发掉溶剂，得到的残留物含有上述鉴定了的化合物。不加提纯直接将残留物用于下步反应。
（E）7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-1-环丙氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将从（D）得到的残留物溶于6毫升二氯甲烷和6毫升甲氧基苯，在0℃加入15毫升三氟乙酸。将混合物搅拌1小时。减压浓缩反应液，在残留物内加入乙酸乙酯和水，分离出水相。再用水提取有机相2次，将此次水相与前次的合并，然后浓缩，用反相柱色谱（ODS：LC-Sorb）提纯得到131毫克上述鉴定了的化合物（A和B的非对映异构体（产率8%）（以步骤D计）。熔点：156℃（分解）
IR（KBr）：3420，1780，1620Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.32（4H，m），2.80（3H，brs），4.95（1H，m），5.40（1H，m），6.2-6.3（1H，m），6.35（1H，S）6.84（1H，S），8.04（1H，m）
实施例18
（A）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-二苯甲苯氧代羰基-1-环戊基氧代亚氨基）-2-（2-三甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯：
将2.12克（3毫摩尔）（z）-2-（1-二苯甲基氧代羰基-1-环戊基氧代亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酸和1.24克（3毫摩尔）二苯甲基7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于50毫升二氯甲烷中，在冰冷却下加入1.2毫升（9.6毫摩尔）N，N-二甲基甲酰胺。然后滴加入0.29毫升（3.15毫摩尔）氧氯化磷，在同一温度下将该混合物搅拌4小时。向反应液内加入30毫升氯仿和30毫升水。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到上述鉴定了的化合物的残留物，该残留物不用提纯，直接用于下一步反应。
（B）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-二苯甲基氧代羰基-1-环戊基氧代亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基）-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将从（A）得到的残留物溶于50毫升二氯甲烷中，在冰冷却条件下加入710毫克（33毫摩尔）间-氯苯甲酸（纯度：80%）。搅拌该混合物20分钟。然后加入30毫升二氯甲烷和40毫升5%的碳酸氢钠水溶液。分离出有机相。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到上述鉴定了的化合物的残留物，不用提纯，直接将残留物用于下一步反应。
（C）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-二苯甲基氧代羰基-1-环戊基氧代亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物：
将从（B）得到的残留物溶于40毫升丙酮，加入990毫克（6.6毫摩尔）碘化钠。在室温搅拌30分钟。向反应液中加入120毫升乙酸乙酯和20毫升5%的硫代硫酸钠水溶液以使液体分离。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶冲洗柱色谱（乙酸乙酯/正-己烷＝1∶2）提纯浓缩了的残留物。收集含有所需产物的馏分，减压浓缩，加入异丙醚，得到2.92克上述鉴定了的化合物的粉末（产率80.3%自步骤A计）。
NMR（DMSO-d6）δ：1.80（4H，m），2.1（4H，m），3.9（2H，m），4.4（2H，m），5.10（1H，d，J＝5Hz），5.95（1H，dd，J＝5&9Hz），6.77（1H，S），6.80（1H，S），7.35（35H，m），8.5（1H，d，J＝9Hz），8.8（1H，brs）
（D）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-二苯甲基氧代羰基-1-环戊基氧代亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物碘化物：
将3克（2.4毫摩尔）从（C）得到的化合物溶于30毫升二甲基甲酰胺中，在室温下加入913毫克（3.71毫摩尔）6、7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉溴化氢和1毫升（7.17毫摩尔）三乙胺，搅拌40分钟。然后减压蒸掉二甲基甲酰胺。向残留物内加入80毫升二氯甲烷和40毫升水。用无水硫酸钠干燥有机相并减压浓缩。用硅胶冲洗柱色谱（10～30%丙酮-二氯甲烷）提纯残留物，得到3克上述鉴定了的化合物的粉状物（含有一定量的二甲基酰胺）。
IR（KBr）：1800，1730，1670，1530，1500，1450，1390，1280，1180Cm-1
（E）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-二苯甲基氧代羰基-1-环戊基氧代亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1-氧化物，碘化物：
将3克从（D）得到的化合物溶于6毫升（96.3毫摩尔）碘甲烷中，在室温下将该溶液静置过夜。减压浓缩反应液，向残留物内加入40毫升氯仿。溶解残留物，浓缩，得到上述鉴定了的化合物，不用提纯，可将其用于下一步反应。
（F）二苯甲基7-〔（Z）-2-（1-二苯甲基氧代羰基-1-环戊基氧代亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯碘化物：
将从（F）得到的残留物溶于66毫升丙酮，加入2.05克（12.3毫摩尔）碘化钾。在-20℃滴加入0.44毫升（6.19毫摩尔）乙酰氯，将该混合物在-10℃搅拌1小时。然后再将温度调至-20℃，再加入2.05克（12.3毫摩尔）碘化钾和0.44毫升乙酰氯，在-10℃搅拌1小时。重复此过程2次。向反应液内加入240毫升氯仿和60毫升水。用水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥有机相并浓缩至干得到上述鉴定了的化合物的残留物，不用提纯，可直接用于下步反应。
（G）7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-1-环戊基氧代亚氨基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将从（E）得到的残留物溶于15毫升二氯甲烷和1.5毫升甲氧基苯中，在冰冷却条件下加入15毫升三氟乙酸。在同一温度下将混合物搅拌2小时。然后减压蒸去溶剂。将80毫升乙醚加入残留物，过滤收集沉淀物。加300毫升水至沉淀物中并搅拌30分钟。过滤分出不溶物。用反相硅胶柱色谱（ODS，100毫升，4%四氢呋喃-水）提纯过滤物，然后冷冻干燥，得到290毫克上述鉴定了的化合物（A和B的非对映体混合物，产率，以（D）计：17.4%）。熔点：181℃（分解）。
IR（KBr）：1780，1660，1620，1580，1400，1360Cm-1
NMR（DMSO-d6+TFA）δ：1.75（4H，brs），2.1（4H，brs），3.0（3H，brs），2.9-4.8（10H，m），5.4（1H，d，J＝5Hz），5.95（1H，dd，J＝5&8Hz），6.4（1H，brs），6.65（1H，S），7.17（1H，S）
实施例19
以相同于实施例14的方法制得7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-羧基-1-环丁氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-（6、7-二羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐。熔点：182℃（分解）。
IR（KBr）：1780，1670，1620，1530，1390，1350，1280Cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.90（2H，m），2.4（4H，m），2.95（3H，brs），3.3-5.2（10H，m），5.25（1H，d，J＝5Hz），5.8（1H，dd，J＝5&8Hz），6.55（1H，brs），6.65（1H，S），6.8（1H，S），
9.7（1H，d，J＝8Hz）
本发明的化合物对革兰氏阴性细菌是有效的，特别对右旋糖非发酵绿浓杆菌或Acinetobacter Calcoaceticus有效。这些化合物的抗菌范围很宽。本发明的化合物可作为抗菌剂治疗由细菌感染而引起的疾病。