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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410853938.8(22)申请日 2014.12.26C07D 453/02(2006.01)A61K 31/439(2006.01)A61P 11/00(2006.01)(71)申请人 东华大学地址 201620 上海市松江区松江新城人民北路 2999 号(72)发明人 赵圣印 王明 向远辉(74)专利代理机构 上海泰能知识产权代理事务所 31233代理人 黄志达(54) 发明名称一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法(57) 摘要本发明涉及一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，化学结构式为：制备：将R-奎宁-3醇、。
2、碱、有机溶剂混合，滴加甲基草酰氯，滴毕后加热搅拌回流1-20h，分离提纯，得到物质A；将2- 溴噻吩与镁粉的四氢呋喃溶液中加入碘引发反应，反应 1-5h 制成 2- 溴噻吩的格氏试剂，加入物质A，室温搅拌反应10-30min，然后加热回流4-6h，分离提纯，制得 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯，然后与 3- 苯氧丙基溴反生季铵化反应得到阿地溴铵。本发明制备的阿地溴铵反应操作简单，收率高，价格便宜，反应路线短，三废少，易于工业化生产。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书8页 附图2页(10)申请公布。
3、号 CN 104478871 A(43)申请公布日 2015.04.01CN 104478871 A1/1 页21.一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵，其特征在于 ：所述阿地溴铵的结构式 ：2.如权利要求 1 所述的一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，包括 ：(1)0-10条件下，将醇、碱、有机溶剂混合，滴加甲基草酰氯，滴毕后加热搅拌20-100条件下回流1-20h，分离提纯，得到物质A ；其中甲基草酰氯和醇的摩尔比为1.02.0:1.0 ；醇、碱与有机溶剂的比例为 1.0mol:1.0 2.0mol:500 1000mL ；(2) 将 2- 溴噻吩与镁粉的四氢呋喃溶液中加入碘引发反应，。
4、反应 1-5h，制成 2- 溴噻吩的格氏试剂，加入物质A，室温搅拌反应10-30min，然后60加热回流4-6h，分离提纯，制得2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯 ；其中 2- 溴噻吩的格氏试剂和物质 A 的摩尔比为 1.0 2.0:1.0 ；(3) 将上述 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯、3- 苯氧丙基溴、溶剂混合，加热搅拌 60-120下回流 12-24h，即得阿地溴铵 ；其中 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯、3- 苯氧丙基溴、溶剂的比例关系为 1.0mol:1.0 2.0mol:500 10。
5、00mL。3.根据权利要求 2 所述的一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于 ：所述步骤 (1) 中醇为 3- 奎宁醇或 R-3- 奎宁醇 ；碱为有机碱或无机碱 ；有机溶剂为二氯甲烷、1,2- 二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯、1,4- 二氧六环中的一种。4.根据权利要求 3 所述的一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于 ：所述有机碱为吡啶、三乙胺、甲基二异丙基胺中的一种或几种 ；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种。5.根据权利要求 2 所述的一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于 ：所述步骤 (1) 中甲基草。
6、酰氯和醇的摩尔比为 1.0:1.0。6.根据权利要求 2 所述的一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于 ：所述步骤 (1) 中回流温度为 20 45。7.根据权利要求 2 所述的一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于 ：所述步骤(1)中分离提纯 ：加入2N盐酸，搅拌5-10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取 2-5 次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液。8.根据权利要求 2 所述的一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于 ：所述步骤 (2) 中分离提纯 ：加入饱和氯化铵溶液，搅拌 5-10 分钟，用乙酸乙。
7、酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。9.根据权利要求 2 所述的一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于 ：所述步骤 (3) 中溶剂为无水乙腈、乙醇、甲醇、丙酮中的一种或几种。权 利 要 求 书CN 104478871 A1/8 页3一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法技术领域0001 本发明属于治疗抗慢性阻塞性肺病药物胆碱 M 受体拮抗剂药物及其制备领域，特别涉及一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法。背景技术0002 慢性阻塞性肺病 (Chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 是常见的呼。
8、吸系统疾病，是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆并呈进行性发展。阿地溴铵为每日 2 次用药，属于吸入性长效抗 M 胆碱药，该药为选择性 M3受体拮抗剂，可用于用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 相关的支气管痉挛 ( 肺部气道变窄 )，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第 3 个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对 M3胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与 M2和M3受体结合，但其与 M3受体结合的更加牢固，半衰期是 M2受体的 6 倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对。
9、抗 M2受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。(Stone,L.E. ；Skelley,J.W. ；Kyle,J.A. ；Elmore,L.K.Aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.American Journal of Health-System Pharmacy,2014,71(5),386-393. ；Jones,P.Aclidinium Bromide Twi。
10、ce Daily for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease:A Review.Advances in Therapy,2013,30(4):354-368.)0003 有关阿地溴铵的合成，文献报道的合成路线主要有以下2种合成方法，第一种合成方法是由2,2-二噻吩乙醇酸甲酯(2)与R-3-羟基奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯 (4)，收率只有 40，而后与 3- 苯氧丙基溴 (5) 反应进行季铵化，制得阿地溴铵 (1)(Prat,M. ；Fernandez,。
11、D. ；Buil,M.A. ；Crespo,M.I. ；Casals,G. ；Ferrer,M. ；Tort,L. ；Castro,J. ；Monleon,J.M. ；Gavalda,A. ；Miralpeix,M. ；Ramos,I. ；Domenech,T. ；Vilella,D. ；Anton,F. ；Huerta,J.M. ；Espinosa,S. ；Lopez,M. ；Sentellas,S. ；Gonzalez,M. ；Alberti,J. ；Segarra,V. ；Cardenaa,A. ；Beleta,J. ；Ryder,H.Discovery of Novel Quatern。
12、ary Ammonium Derivatives of(3R)-Quinuclidinol Esters as Potent and Long-Acting Muscarinic Antagonists with Potential for Minimal Systemic Exposure after Inhaled Administration:Identification of(3R)-3-Hydroxy(di-2-thienyl)acetyloxy-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo2.2.2octane Bromide(Aclidinium Bro。
13、mide),Journal of Medicinal Chemistry,2009:52(16),5076-5092.)。徐艳等也报道了将 2,2- 二噻吩乙醇酸甲酯与 3- 羟基奎宁醇反应，产物不经分离，直接与 3- 苯氧丙基反应，采用一锅煮法制得阿地溴铵。在该合成路线中，缩合一步收率低，且使用手性的 3- 奎宁醇，合成成本低。( 徐艳 , 王涛 , 苟远诚 , 黄莉莎 , 王绪，侯春 , 马苏峰，一锅法制备阿地溴说 明 书CN 104478871 A2/8 页4铵的工艺，申请号 ：201410004516.3，申请日 ：2014 年 1 月 6 日。)0004 合成方法一 ：0005 00。
14、06 第二种合成方法是苟远诚等报道的关于阿地溴铵的合成，首先将草酰氯与R-3- 奎宁醇反应，得到草酸二 -R- 奎宁 -3- 基酯 (7)，而后与经 2- 溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯 (4)，而后与路线一报道的方法一样，将 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯 (4) 与 3- 苯氧丙基溴反应进行季铵化，制得阿地溴铵。( 苟远诚 , 王涛 , 黄莉莎 , 侯春 , 徐艳 , 马苏峰，一种2- 羟基 -2,2- 二噻吩 -2- 基乙酸 -1- 氮杂二环 2,2,2 辛 -3-(R)- 基酯。
15、制备方法，申请号 ：201410004537.5，申请日 ：2014 年 1 月 6 日。)0007 方法二 ：0008 0009 说 明 书CN 104478871 A3/8 页50010 在上述两种合成方法中第一种方法由 2,2- 二噻吩乙醇酸甲酯 (2) 与 R-3- 羟基奎宁醇 (3) 在甲苯中缩合，得到 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯 (4)，收率只有 40，收率低 ；方法二 ：首先将草酰氯与 R-3- 奎宁醇反应，得到草酸二 -R- 奎宁 -3- 基酯(7)，而后与经 2- 溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基。
16、乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯 (4)，在反应中使用了大量、昂贵的 R-3- 奎宁醇，造成最终药品阿地溴铵生产成本高。综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和生产成本高等缺点，在大规模生产中成本相对较高。发明内容0011 本发明所要解决的技术问题是提供一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，该方法工艺简单、反应时间短、成本低、环境友好、纯度和收率高、适合工业化生产。0012 本发明的一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵，所述阿地溴铵的结构式 ：0013 0014 熔点 ：226 228 ；0015 性状 ：白色固体 ；0016 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 。
17、基酯的核磁氢谱和碳谱数据如下 ：0017 1H NMR(400MHz,DMSO):7.53(d,J 4.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.32(t,J 7.7Hz,2H),7.19(s,2H),6.98(dd,J 19.8,12.1Hz,5H),5.25(s,1H),4.113.93(m,3H),3.783.36(m,6H),3.21(d,J 7.6Hz,1H),2.33(s,1H),2.14(d,J 6.7Hz,2H),1.96(dd,J 14.6,9.8Hz,2H),1.74(d,J 31.8Hz,2H).0018 13C NMR(101MHz,CDCl3):18.14,20.81。
18、,22.20,23.95,53.20,54.35,59.73,61.08,65.08,69.77,76.87,114.98,121.40,126.15,126.30,126.71,126.77,127.21,127.25,130.03,147.25,147.30,158.59,170.84.0019 本发明的一种胆碱 M 受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，包括 ：0020 (1)0-10条件下，将醇、碱、有机溶剂混合，滴加甲基草酰氯，滴毕后加热搅拌(20-100 ) 回流 1-20h，分离提纯，得到物质 A ；其中甲基草酰氯和醇的摩尔比为 1.0 2.0:1.0 ；醇、碱与有机溶剂的比例为 1.0。
19、mol:1.0 2.0mol:500 1000mL ；0021 (2) 将 2- 溴噻吩与镁粉的四氢呋喃溶液中加入碘引发反应，反应 1-5h 制成 2- 溴噻吩的格氏试剂，加入物质 A，室温搅拌反应 10-30min，然后加热回流 (60 )4-6h，分离提纯，制得 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯 ；其中 2- 溴噻吩的格氏试剂和物质A 的摩尔比为 1.0 2.0:1.0 ；0022 (3) 将上述 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯、3- 苯氧丙基溴、溶说 明 书CN 104478871 A4/8 页6剂混合，加热搅拌回流 (6。
20、0-120 )12-24h，即得阿地溴铵 ；其中 2,2- 二噻吩基 -2- 羟基乙酸 -R- 奎宁 -3- 基酯、3- 苯氧丙基溴、溶剂的比例关系为 1.0mol:1.0 2.0mol:500 1000mL。0023 所述步骤(1)中醇为3-奎宁醇或R-3-奎宁醇 ；碱为有机碱或无机碱 ；有机溶剂为二氯甲烷、1,2- 二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯、1,4- 二氧六环中的一种。0024 所述有机碱为吡啶、三乙胺、甲基二异丙基胺中的一种或几种 ；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种。0025 所述步骤 (1) 中甲基草酰氯和醇的摩尔比为 1.0 2.0:1.。
21、0。0026 所述步骤 (1) 中回流温度为 20所用溶剂的回流温度。0027 所述步骤(1)中分离提纯 ：加入2N盐酸，搅拌5-10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取 2-5 次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液。0028 所述步骤 (2) 中分离提纯 ：加入饱和氯化铵溶液，搅拌 5-10 分钟，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。0029 所述步骤 (3) 中溶剂为无水乙腈、乙醇、甲醇和丙酮。0030 本方法采用草酰氯单甲酯 (10) 与 R-3- 奎宁醇反应，得到化合物 (11)，而后与2- 溴噻吩与镁粉制。
22、备的格氏试剂反应，由于立体位阻原因，格氏试剂与立体位阻小的甲酯反应得到 2- 羟基 -2,2- 二噻吩基乙酸 -3- 奎宁醇 (R)- 基酯 (4)，最后将 2- 羟基 -2,2- 二噻吩及乙酸 -3- 奎宁醇 (R)- 基酯 (4) 与 3- 苯氧丙基溴反生季铵化反应得到阿地溴铵，总收率达 25-30。0031 说 明 书CN 104478871 A5/8 页70032 有益效果0033 本发明在制备阿地溴铵的过程中，以甲基草酰氯、R-3- 奎宁醇和 2- 溴噻吩为起始原料，经酰化反应和格氏反应、与 3- 丙氧基溴反生亲核取代等三步反应制备阿地溴铵，缩短了反应时间，降低了三废处理，该方法同样。
23、收率较高。该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。附图说明0034 图 1 ：阿地溴铵的核磁共振氢谱 ；0035 图 2 ：阿地溴铵的核磁共振碳谱。具体实施方式0036 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。0037 实施例 1说 明 书CN 104478871 A6/8 页80038 取 3- 奎宁醇 63.5g(0.50mol)、吡啶 60.5mL(0.75m。
24、ol) 和二氯甲烷 500mL 加入至1000mL 圆底烧瓶中，冰水浴冷却至 0 10，滴加甲基草酰氯 67.1g(0.55mol)，滴毕 42加热搅拌回流 8h，反应毕，将反应液加入 2N 盐酸 200mL，搅拌 10 分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取 2 次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基 3- 奎宁醇酯盐酸盐 83.1g，收率 78.1，mp:162 164。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.90-2.25(m,5H),2.54(s,1H),3.36(brs,5H),3.84(s,1H),3.93(s,3H。
25、),12.48(s,1H) ；13C NMR(101MHz,CDCl3):157.24,156.62,77.44,77.13,76.81,69.78,53.91,52.50,46.36,45.57,24.04,20.37,17.01.ESI-MS:240M+H+。0039 实施例 20040 取无水四氢呋喃500mL，2-溴噻吩48.9g(0.30mol)，镁粉7.2g(0.3mol)，先向反应液中加入少量 2- 溴噻吩，加入 2 粒碘引发反应。然后滴加 2- 溴噻吩，30 分钟滴完，继续室温搅拌反应 2h，搅拌下分次加入草酸甲基 3- 奎宁醇酯盐酸盐 37.4g(0.15mol)、滴毕，滴毕。
26、室温搅拌反应 30 分钟，而后 60加热搅拌回流 6h，反应毕，加入饱和氯化铵溶液 200mL，搅拌 10 分钟，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到白色 30.2g，收率 57.7，mp:149 151。1H-NMR(400MHz,DMSO):1.24(m,2H),1.54-1.58(m,3H),1.91(m,1H),2.45(m,1H),2.58-2.60(m,3H),3.07-3.36(m,1H),4.80-4.82(m,1H),6.69-7.02(m,2H),7.11-7.12(m,2H),7.36(m,1H),7.49-7.51(m,2H).0。
27、041 实施例 30042 取R-3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、吡啶60.5mL(0.75mol)和二氯甲烷500mL加入至1000mL 圆底烧瓶中，冰水浴冷却至 0 10，滴加甲基草酰氯 67.1g(0.55mol)，滴毕 45加热搅拌回流 8h，反应毕，将反应液加入 2N 盐酸 200mL，搅拌 10 分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取 2 次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基 -R-3- 奎宁醇酯，收率 68.5，mp:176 178。0043 实施例 40044 用草酸甲基-R-3-奎宁醇酯代替实施例2中草酸甲。
28、基奎宁-3-基酯，制得2,2- 二 噻 吩 基 -2- 羟 基 乙 酸 -R- 奎 宁 -3- 基 酯，收 率 58.0 ，mp:176 178 。1H NMR(400MHz,DMSO):1.25(s,1H),1.52(d,J 17.5Hz,3H),1.92(s,1H),2.54(dt,J 31.9,19.8Hz,6H),3.10(dd,J12.9,8.1Hz,1H),4.82(s,1H),7.01(d,J3.3Hz,2H),7.12(s,2H),7.49(s,2H).0045 实施例 50046 取 3- 奎宁醇 63.5g(0.50mol) 溶于二氯甲烷 500mL 溶液中，冰水浴冷却至 。
29、0 10，滴加甲基草酰氯67.1g(0.55mol)，滴毕室温搅拌反应8h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基 3- 奎宁醇酯盐酸盐 59.5g，收率 55.8，mp:162 163。0047 实施例 60048 取3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、三乙胺138.0mL(1.0mol)和二氯甲烷500mL加入至1000mL 三颈瓶中，冰水浴冷却至 0 10，滴加甲基草酰氯 67.1g(0.55mol)，滴毕 45加热搅拌回流 10h，反应。
30、毕，将反应液加入 2N 盐酸 200mL，搅拌 10 分钟，分出二氯甲烷层，水层说 明 书CN 104478871 A7/8 页9用二氯甲烷提取 2 次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物草酸甲基 3- 奎宁醇酯 97.2g，收率 78.1，直接用于下步反应。0049 实施例 70050 取无水四氢呋喃 400mL，2- 溴噻吩 27.4g(0.17mol)，镁粉 4.1g(0.17mol)，先向反应液中加入少量 2- 溴噻吩，加入 2 粒碘引发反应 ,，然后滴加 2- 溴噻吩，30 分钟滴完，继续室温搅拌反应 2h，搅拌下分次加入草酸甲基 3- 奎宁醇酯 31.9g(0.15mol。
31、)、滴毕，滴毕室温搅拌反应 30 分钟，而后 60加热搅拌回流 6h，反应毕，加入饱和氯化铵溶液 200mL，搅拌 10分钟，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到白色固体 34.2g，收率 65.3，mp:148-151。0051 实施例 80052 取R-3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、三乙胺138.0mL(1.0mol)和二氯甲烷500mL加入至 1000mL 三颈瓶中，冰水浴冷却至 0 10，滴加甲基草酰氯 67.1g(0.55mol)，滴毕 50加热搅拌回流 10h，反应毕，将反应液加入 2N 盐酸 200mL，搅拌 10 分钟，分出二氯。
32、甲烷层，水层用二氯甲烷提取 2 次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物草酸甲基 3- 奎宁醇酯，收率 68.5，mp:168 171，直接用于下步反应。0053 实施例 90054 取无水四氢呋喃 400mL，2- 溴噻吩 27.4g(0.17mol)，镁粉 4.1g(0.17mol)，先向反应液中加入少量 2- 溴噻吩，加入 2 粒碘引发反应，然后滴加 2- 溴噻吩，30 分钟滴完，继续室温搅拌反应2h，搅拌下分次加入草酸甲基-R-3-奎宁醇酯31.9g(0.15mol)、滴毕，滴毕室温搅拌反应 30 分钟，而后 60加热搅拌回流 6h，反应毕，加入饱和氯化铵溶液 200mL，搅拌。
33、10 分钟，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到白色固体，收率 58.0，mp:177-179。0055 实施例 100056 取 3- 奎宁醇 63.5g(0.50mol)、碳酸钾 0.75mol 和二氯甲烷 500mL 加入至 1000mL圆底烧瓶中，冰水浴冷却至010，滴加甲基草酰氯67.1g(0.55mol)，滴毕50加热搅拌回流 8h，反应毕，将反应液加入 2N 盐酸 200mL，搅拌 10 分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取 2 次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基 3- 奎宁。
34、醇酯，收率 38.5，mp:168 171。0057 实施例 110058 取 3- 奎宁醇 63.5g(0.50mol)、吡啶 60.5mL(0.75mol) 和二氯甲烷 800mL 加入至1000mL 圆底烧瓶中，冰水浴冷却至 0 10，滴加甲基草酰氯 183.0g(1.50mol)，滴毕 50加热搅拌回流 6h，反应毕，将反应液加入 2N 盐酸 200mL，搅拌 10 分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取 2 次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基 3- 奎宁醇酯 87.3g，收率 82.1，mp:165 167。0059 实。
35、例 120060 取 无 水 乙 腈 500mL，2,2- 二 噻 吩 基 -2- 羟 基 乙 酸 -R- 奎 宁 -3- 基 酯12.5g(0.06mol)，3- 苯 氧 丙 基 溴 10.7g(0.05mol)，80 加 热 搅 拌 回 流 24h，反 应 毕，冷却，抽滤得白色固体 30.2g，收率 57.7，mp:226 228。1H NMR(400MHz,DMSO):7.53(d,J 4.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.32(t,J 7.7Hz,2H),7.19(s,2H),6.98(dd,J说 明 书CN 104478871 A8/8 页10 19.8,12.1Hz,5H)。
36、,5.25(s,1H),4.11-3.93(m,3H),3.78-3.36(m,6H),3.21(d,J 7.6Hz,1H),2.33(s,1H),2.14(d,J 6.7Hz,2H),1.96(dd,J 14.6,9.8Hz,2H),1.74(d,J 31.8Hz,2H) ；13C NMR(101MHz,CDCl3):18.14,20.81,22.20,23.95,53.20,54.35,59.73,61.08,65.08,69.77,76.87,114.98,121.40,126.15,126.30,126.71,126.77,127.21,127.25,130.03,147.25,147。
37、.30,158.59,170.84 ；ESI(MS) ：m/z 484.0M-Br+。0061 实例 130062 取无水乙腈500mL，2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-奎宁-3-基酯12.5g(0.06mol)，3- 苯氧丙基溴 10.7g(0.05mol)，加热搅拌回流 24h，反应毕，冷却，抽滤得消旋的阿地溴铵，收率 68.5，mp:221 223。0063 实施例 140064 用乙醇代替实施例 12 中无水乙腈，制得阿地溴铵，收率 52.5。0065 实施例 150066 用甲醇醇代替实施例 12 中无水乙腈，制得阿地溴铵，收率 62.0。0067 实施例 160068 用丙酮代替实施例 13 中无水乙腈，制得消旋阿地溴铵，收率 56.5。说 明 书CN 104478871 A。