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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410839818.2(22)申请日 2014.12.30C07D 493/22(2006.01)A61K 31/366(2006.01)A61P 1/16(2006.01)A61P 31/20(2006.01)(71)申请人 云南中医学院地址 650500 云南省昆明市呈贡区呈贡新城雨花路 1076 号(72)发明人 周志宏 马晓霞 杨竹雅 陈海丰淤泽浦(74)专利代理机构 昆明知道专利事务所 ( 特殊普通合伙企业 ) 53116代理人 姜开侠 何晓钧(54) 发明名称一种獐牙菜内酯化合物及其制备方法、制剂与应用(57) 摘要本发。
2、明公开了一种獐牙菜内酯化合物及其制备方法、制剂与应用，所述的獐牙菜内酯化合物是以獐牙菜苦苷为原料制备得到，其分子式为C18H20O6，具有下述结构 ：。制备方法对獐牙菜苦苷热转化产物采用反向中压柱、MCI-GEL、硅胶等手段对转化产物进行分离纯化制备得到，药理研究表明，其具有显著地保肝护肝作用，同时具有抗乙肝病毒活性。本发明所述制备方法具有原料来源充足易得、工艺简单、可进行产业化生产。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书7页 附图1页(10)申请公布号 CN 104478893 A(43)申请公布日 2015.04.01CN 10。
3、4478893 A1/1页21.一种獐牙菜内酯化合物，其特征在于所述的獐牙菜内酯化合物是以獐牙菜苦苷为原料制备得到，其分子式为C18H20O6，具有下述结构：。2.一种权利要求1所述的獐牙菜内酯化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：A、取獐牙菜苦苷，加入重量比3 5 倍的水，于 90 100回流5 7h至獐牙菜苦苷完全消失，得到水溶性部分a和脂溶性部分b；B、取水溶性部分a，经反向柱，以体积配比5:95100:0的甲醇-水溶液进行梯度洗脱，进行分段收集；C、取体积配比 15:8530:70的甲醇-水溶液段下的洗脱液，减压浓缩得浸膏a，浸膏a过大孔吸附树脂柱吸附，以体积配比0:100100:。
4、0的甲醇-水溶液进行梯度洗脱，洗脱液减压浓缩的浸膏b，浸膏b用45倍量的160200目硅胶干法装柱进行硅胶柱层析，以体积配比8:12:1的石油醚-乙酸乙酯溶液进行梯度洗脱得到目标物粗提液；D、将目标物粗提液浓缩后经MCI-GEL吸附，用体积配比20:80 100:0 的甲醇 - 水溶液进行梯度洗脱，TLC监测收集洗脱液，减压浓缩得到目标化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于A步骤中所述的獐牙菜苦苷完全消失的监测是采用TLC监测。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于B步骤中所述的反相柱为RP-18反向中压柱。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于C步骤中所述的大孔吸附。
5、树脂为HPD-100、HPD-300、D-301或D-101中的一种。6.一种权利要求1所述的獐牙菜内酯化合物的制剂，其特征在于是在所述的獐牙菜内酯化合物中加入药学上接受的辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、脂肪乳剂、微囊或滴丸。7.一种权利要求1所述的獐牙菜内酯化合物的应用，其特征在于所述的獐牙菜内酯化合物在制备预防和/或治疗肝损伤有关的疫病药物中的应用。权 利 要 求 书CN 104478893 A1/7页3一种獐牙菜内酯化合物及其制备方法、制剂与应用技术领域0001 本发明属于植物化学技术领域，具体涉及一种獐牙菜内酯化合物及其制备方法、制剂与应用。背景技术0002 青叶胆 (Swer。
6、tia mileensis TN HO et WL. Shih) 是中国传统的抗肝炎药物，其原植物为弥勒獐牙菜 (S.mileensis)，仅分布在云南地区，是云南红河哈尼族、彝族常用的抗肝炎药物。青叶胆中主要的水溶性抗肝炎组分及标示性成分为獐牙菜苦苷，其在青叶胆药材中的含量高达12%，更占其水的冷浸提取物的50%以上，属于裂环环烯醚萜苷的糖苷配基。但獐牙菜苦苷结构中所具有的烯醚键遇热极不稳定，受热会发生分解、转化，因此在采用热提法制备的青叶胆注射液已检测不到獐牙菜苦苷，不仅给青叶胆注射液的生产、检验带来了困难，同时也给临床安全用药带来了隐患。0003 因此对獐牙菜苦苷通过对龙胆苦苷热转化产物。
7、的研究，有助于富含龙胆苦苷中药（药材、中成药、饮片）的生产及质量控制、临床应用指导；同时，对揭示裂环烯醚萜类成分转化产物化学结构的多样性和新颖性、寻找和发现抗肝炎新药及其前体物质（先导化合物），全面认识裂环环烯醚萜类化合物性质、作用途径及药物开发研究具有重要意义。发明内容0004 本发明的第一目的在于提供一种獐牙菜内酯化合物；第二目的在于提供所述的獐牙菜内酯化合物的制备方法；第三目的在于提供所述獐牙菜内酯化合物的制剂；第四目的在于提供所述獐牙菜内酯化合物的应用。0005 本发明的第一目的是这样实现的，所述的獐牙菜内酯化合物是以獐牙菜苦苷为原料制备得到，其分子式为C18H20O6，具有下述结构：。
8、。0006 本发明的第二目的是这样实现的，包括以下步骤：A、取獐牙菜苦苷，加入重量比3 5 倍的水，于 90 100回流5 7h至獐牙菜苦苷完全消失，得到水溶性部分a和脂溶性部分b；B、取水溶性部分a，经反向柱，以体积配比5:95100:0的甲醇-水溶液进行梯度洗脱，进行分段收集；说 明 书CN 104478893 A2/7页4C、取体积配比 15:8530:70的甲醇-水溶液段下的洗脱液，减压浓缩得浸膏a，浸膏a过大孔吸附树脂柱吸附，以体积配比0:100100:0的甲醇-水溶液进行梯度洗脱，洗脱液减压浓缩的浸膏b，浸膏b用45倍量的160200目硅胶干法装柱进行硅胶柱层析，以体积配比8:12。
9、:1的石油醚-乙酸乙酯溶液进行梯度洗脱得到目标物粗提液；D、将目标物粗提液浓缩后经MCI-GEL吸附，用体积配比20:80 100:0 的甲醇 - 水溶液进行梯度洗脱，TLC监测收集洗脱液，减压浓缩得到目标化合物。0007 以上述方法制备的獐牙菜内酯化合物的结构是通过以下方法测定出来的：本发明的獐牙菜内酯化合物，无色柱晶（甲醇），(+) HRESIMS谱给出准分子离子峰 m/z333.1349 M+H+，计算值为 m/z333.1338，表明其分子式为C18H20O6，不饱和度为9。红外光谱 (KBr) 显示分子中含有羰基 (1710 cm-1) 和双键 (1636 cm-1) 等基团。13C。
10、-NMR (DEPT) 谱给出18个碳信号，分别为6个季碳（含有2个羰基），7个次甲基，3个亚甲基，2个甲基。0008 由13C-NMR (DEPT) 谱中显示分子中含有两个内酯羰基 C 171.6 (s, C-11), 171.2 (s, C-1) ，两对四取代双键 C 124.4 (d, C-4), 141.0 (s, C-5); 126.5 (d, C-8), 127.5 (s,C-9) ，以及两个甲基 C 20.3 (q, C-20), 21.6 (q, C-21) 。结合HMBC谱中，H-3与C-1, C-4, C-5以及H-4与C-3, C-6，的相关信号可推测出分子中含有一个 -。
11、 内酯结构片段 1a。根据 HMBC 谱中 H-13 与 C-9, C-11, C-14 以及 H-10 与 C-9, C-11, C-14 的相关信号，推测出片段 1b。另外，由 HMBC 谱中 H-15 (H-19) 与 C-1, C-5, C-6, C-14的相关信号可知，分子中含有的1a、1b结构片段通过C-15和C-19相连，即推测分子中含有C6-C15-C14-C19片段。而从HMBC谱中得到H-7与C-5, C-6, C-8, C-21; H-8与C-6, C-7, C-21以及H-21与C-6, C-7, C-8的有关信号可确定分子中含有片段1c。类似的，片段 1a和 1c通过。
12、 C-6 相连。此外，由1H-1H COSY 谱中得到 H-7/H-21, H-17/H-20, H-3/H-4及H-18/H-19 的相关信号，进一步使该化合物的平面结构得以确定。0009 在 ROSEY 谱中，观测到 H-20/H-17, H-18, H-21/H-7, H-18/H-17, H-19, H-7/H-8, H-19/H-13, H-10/H-13以及H-3/H-4的相关信号，但是根据有限的ROSEY相关信息，很难确定该化合物的立体构型。因此对本发明化合物进行了X-射线晶体衍射分析，并最终确立了该化合物的结构为6 S*, 9S*, 7R*, 14R*, 15R*, 17R* 。
13、和18 R*。0010 本发明的第三目的是这样实现的，在所述的獐牙菜内酯化合物中加入药学上接受的辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、脂肪乳剂、微囊或滴丸。0011 本发明的第四目的是这样实现的，所述的獐牙菜内酯化合物在制备预防和/或治疗肝损伤有关的疫病药物中的应用。0012 本发明通过对獐牙菜苦苷热转化产物进行分离得到一种新獐牙菜内酯化合物，并通过药理实验研究表明本发明所述獐牙菜内酯化合物具有显著保肝护肝作用，同时具有抗乙肝病毒作用。本发明所述的獐牙菜内酯化合物的制备方法具有原料易得，工艺简便的特点，可操作性强。附图说明0013 图1为本发明化合物的主要二维相关示意图；图2为本发明化合物的。
14、X-射线晶体结构示意图。说 明 书CN 104478893 A3/7页5具体实施方式0014 下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。0015 本发明所述的獐牙菜内酯化合物，是以獐牙菜苦苷为原料制备得到，其分子式为C18H20O6，具有下述结构：。0016 本发明所述的獐牙菜内酯化合物的制备方法，包括以下步骤：A、取獐牙菜苦苷，加入重量比35倍的水，于90 100回流57h至獐牙菜苦苷完全消失，得到水溶性部分a和脂溶性部分b；B、取水溶性部分a，经反向柱，以体积配比5:95100:0的甲醇-水溶液进。
15、行梯度洗脱，进行分段收集；C、取体积配比 15:8530:70的甲醇-水溶液段下的洗脱液，减压浓缩得浸膏a，浸膏a过大孔吸附树脂柱吸附，以体积配比0:100100:0的甲醇-水溶液进行梯度洗脱，洗脱液减压浓缩的浸膏b，浸膏b用45倍量的160200目硅胶干法装柱进行硅胶柱层析，以体积配比8:12:1的石油醚-乙酸乙酯溶液进行梯度洗脱得到目标物粗提液 ；D、将目标物粗提液浓缩后经MCI-GEL吸附，用体积配比20:80 100:0 的甲醇 - 水溶液进行梯度洗脱，TLC监测收集洗脱液，减压浓缩得到目标化合物。0017 A步骤中所述的獐牙菜苦苷完全消失的监测是采用TLC 监测。0018 B步骤中所。
16、述的反相柱为RP-18 反向中压柱。0019 C步骤中所述的大孔吸附树脂为HPD-100、HPD-300、D-301或D-101中的一种。0020 本发明的制剂是在所述的獐牙菜内酯化合物中加入药学上接受的辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、脂肪乳剂、微囊或滴丸。0021 本发明所的应用为所述的獐牙菜内酯化合物在制备预防和/或治疗肝损伤有关的疫病药物中的应用。0022 实施例1取獐牙菜苦苷5.8 kg，加3倍重量的水，加热至90，恒温6小时，獐牙菜苦苷完全消失，得水溶性部分及脂溶性部分。水溶性部分经反向中压柱，以甲醇-水（5:95 100:0）梯度洗脱，进行分段收集。取甲醇-水为（15:85。
17、 30：70）极性段下洗脱液，减压浓缩得浸膏，所得浸膏经HPD-100型大孔吸附树脂吸附，采用甲醇-水（0:100100:0）进行梯度洗脱；再经硅胶柱层析，采用石油醚-乙酸乙酯（8:12:1）进行梯度洗脱，得目标物粗提液。粗提液浓缩后经MCI-gel 吸附，采用甲醇-水（20:80100:0）梯度洗脱，通过薄层色谱法跟踪洗脱液，收集目标成分，洗脱液经减压浓缩得獐牙菜内酯化合物9.3 g。说 明 书CN 104478893 A4/7页60023 实施例2取獐牙菜苦苷10 kg，加5倍重量的水，加热至95，恒温5小时，獐牙菜苦苷完全消失，得水溶性部分及脂溶性部分。水溶性部分经反向中压柱，以甲醇-水。
18、（5:95100:0）梯度洗脱，进行分段收集。取甲醇-水为（15:85 30：70）极性段下洗脱液，减压浓缩得浸膏，所得浸膏经HPD-300型大孔吸附树脂吸附，采用甲醇-水（0:100100:0）进行梯度洗脱；再经硅胶柱层析，采用石油醚-乙酸乙酯（8:12:1）进行梯度洗脱，得目标物粗提液。粗提液浓缩后经MCI-gel 吸附，采用甲醇-水（20:80100:0）梯度洗脱，通过薄层色谱法跟踪洗脱液，收集目标成分，洗脱液经减压浓缩得獐牙菜内酯化合物16.13g。0024 实施例3取獐牙菜苦苷8.5 kg，加4倍重量的水，加热至100，恒温5小时，獐牙菜苦苷完全消失，得水溶性部分及脂溶性部分。水溶性。
19、部分经反向中压柱，以甲醇-水（5:95100:0）梯度洗脱，进行分段收集。取甲醇-水为（15:85 30：70）极性段下洗脱液，减压浓缩得浸膏，所得浸膏经D-301型大孔吸附树脂吸附，采用甲醇-水（0:100100:0）进行梯度洗脱；再经硅胶柱层析，采用石油醚-乙酸乙酯（8:12:1）进行梯度洗脱，得目标物粗提液。粗提液浓缩后经MCI-gel 吸附，采用甲醇-水（20:80100:0）梯度洗脱，通过薄层色谱法跟踪洗脱液，收集目标成分，洗脱液经减压浓缩得獐牙菜内酯化合物13.56g。0025 实施例4取獐牙菜苦苷7 kg，加5倍重量的水，加热至90，恒温7小时，獐牙菜苦苷完全消失，得水溶性部分及。
20、脂溶性部分。水溶性部分经反向中压柱，以甲醇-水（5:95100:0）梯度洗脱，进行分段收集。取甲醇-水为（15:85 30：70）极性段下洗脱液，减压浓缩得浸膏，所得浸膏经D-101型大孔吸附树脂吸附，采用甲醇-水（0:100100:0）进行梯度洗脱；再经硅胶柱层析，采用石油醚-乙酸乙酯（8:12:1）进行梯度洗脱，得目标物粗提液。粗提液浓缩后经MCI-gel 吸附，采用甲醇-水（20:80100:0）梯度洗脱，通过薄层色谱法跟踪洗脱液，收集目标成分，洗脱液经减压浓缩得獐牙菜内酯化合物11.53g。0026 实施例5取獐牙菜苦苷15kg，加5倍重量的水，加热至100，恒温7小时，獐牙菜苦苷完全。
21、消失，得水溶性部分及脂溶性部分。水溶性部分经反向中压柱，以甲醇-水（5:95 100:0）梯度洗脱，进行分段收集。取甲醇-水为（15:85 30：70）极性段下洗脱液，减压浓缩得浸膏，所得浸膏经HPD-100型大孔吸附树脂吸附，采用甲醇-水（0:100100:0）进行梯度洗脱；再经硅胶柱层析，采用石油醚-乙酸乙酯（8:12:1）进行梯度洗脱，得目标物粗提液。粗提液浓缩后经MCI-gel 吸附，采用甲醇-水（20:80100:0）梯度洗脱，通过薄层色谱法跟踪洗脱液，收集目标成分，洗脱液经减压浓缩得獐牙菜内酯化合物24.31g。0027 实施例6以实施例1制备的化合物进行测定：实施例1制备的獐牙菜。
22、内酯化合物，无色柱晶（甲醇），(+) HRESIMS谱给出准分子离子峰 m/z333.1349 M+H+，计算值为 m/z333.1338，表明其分子式为C18H20O6，不饱和度为9。红外光谱 (KBr) 显示分子中含有羰基 (1710 cm-1) 和双键 (1636 cm-1) 等基团。13C-NMR (DEPT) 谱给出18个碳信号，分别为6个季碳（含有2个羰基），7个次甲基，3个亚甲基，个甲基。说 明 书CN 104478893 A5/7页70028 由13C-NMR (DEPT) 谱中显示分子中含有两个内酯羰基 C 171.6 (s, C-11), 171.2 (s, C-1) ，两。
23、对四取代双键 C 124.4 (d, C-4), 141.0 (s, C-5); 126.5 (d, C-8), 127.5 (s,C-9) ，以及两个甲基 C 20.3 (q, C-20), 21.6 (q, C-21) 。结合HMBC谱中，H-3与C-1, C-4, C-5以及H-4与C-3, C-6，的相关信号可推测出分子中含有一个 - 内酯结构片段 1a。根据 HMBC 谱中 H-13 与 C-9, C-11, C-14 以及 H-10 与 C-9, C-11, C-14 的相关信号，推测出片段 1b。另外，由 HMBC 谱中 H-15 (H-19) 与 C-1, C-5, C-6, 。
24、C-14的相关信号可知，分子中含有的1a、1b结构片段通过C-15和C-19相连，即推测分子中含有C6-C15-C14-C19片段。而从HMBC谱中得到H-7与C-5, C-6, C-8, C-21; H-8与C-6, C-7, C-21以及H-21与C-6, C-7, C-8的有关信号可确定分子中含有片段1c。类似的，片段 1a和 1c通过 C-6 相连。此外，由1H-1H COSY 谱中得到 H-7/H-21, H-17/H-20, H-3/H-4及H-18/H-19 的相关信号，进一步使该化合物的平面结构得以确定。0029 在 ROSEY 谱中，观测到 H-20/H-17, H-18, 。
25、H-21/H-7, H-18/H-17, H-19, H-7/H-8, H-19/H-13, H-10/H-13以及H-3/H-4的相关信号，但是根据有限的ROSEY相关信息，很难确定该化合物的立体构型。因此对实施例1制备的化合物进行了X-射线晶体衍射分析，并最终确立了该化合物的结构为6 S*, 9S*, 7R*, 14R*, 15R*, 17R* 和18 R*。0030 实施例7分别取实施例2、3、4、5制备的化合物进行测定，测定方法与实施例6相同，确认实施例2、3、4、5制备的化合物为所述的獐牙菜内酯化合物。0031 实施例8取实施例1制备的獐牙菜内酯化合物加入药学上可以接受的辅料制成片剂。
26、。0032 实施例9取实施例2制备的獐牙菜内酯化合物加入药学上可以接受的辅料制成胶囊剂。0033 实施例10取实施例3制备的獐牙菜内酯化合物加入药学上可以接受的辅料制成颗粒剂。0034 实施例11取实施例4制备的獐牙菜内酯化合物加入药学上可以接受的辅料制成注射剂。0035 实施例12取实施例5制备的獐牙菜内酯化合物加入药学上可以接受的辅料制成脂肪乳剂。0036 实施例13取实施例5制备的獐牙菜内酯化合物加入药学上可以接受的辅料制成微囊。0037 实施例14取实施例3制备的獐牙菜内酯化合物加入药学上可以接受的辅料制成滴丸。0038 实施例15以实施例3制备的獐牙菜内酯化合物进行试验，其结果如下：。
27、一、抗CCl4肝损伤实验1、实验方法：昆明种小白鼠40只，雌雄兼用，体重(251.0) g。随机取30只，用0.12% CCl4油溶液腹腔注射，每10 g体重用量为0.1ml，每3天1次，连续2次。将小鼠随机分为3组，每组10只，肝损伤同时分别给予（1）空白对照组: 生理盐水0.02 ml/gbwday，灌胃，连续6天;（2）用药组:用本发明实施例3制备的獐牙菜内酯化合物 0.8 mg/gbwday灌说 明 书CN 104478893 A6/7页8胃，连续6天;（3）阳性对照组:用联苯双酯0.2 mg/gbwday 灌胃，连续6天。0039 另取10只小鼠作为正常组，以色拉油0.01 ml/ 。
28、gbwday腹腔注射，每3天1次，连续2次，并用生理盐水0.02 ml/ gbwday 灌胃，连续6天。0040 2、测定方法：给药后第7天，将小白鼠断颈处死后取血，采用贝克曼CX 9全自动生化分析仪测定血清ALT及AST。0041 表1 本发明实施例 3制备的獐牙菜内酯化合物对肝损伤小鼠生化指标的影响(xSD, n=10)组别 动物数 ALT(IU/L) AST(IU/L)正常组 10 45.3012.43 135.3015.47空白对照组 10 231.599.41*342.537.56*用药组 10 135.4611.27286.5329.70阳性对照组 10 99.318.94#164。
29、.3823.59#注：*：p0.01，与正常组比较；：p 0.01，与空白对照组比较；#：p0.05，与用药组比较。0042 由表1可知，正常组与空白对照组间有显著性差异,表明本次化学性肝损伤模型成立；用药组与空白对照组间有显著性差异；表明本实施例3制备的獐牙菜内酯化合物有抗肝损伤作用；用药组同阳性对照组相比有一定差距，说明虽然獐牙菜内酯化合物能够在一定程度上缓解肝损伤，但本实验用量的本实施例3制备的獐牙菜内酯化合物（0.8 mg/gbwday）药效不及联苯双酯。0043 二、抗乙型肝炎病毒活性测试测试原理：以HepG2.2.15细胞为乙型肝炎病毒载体，测定本实施例3制备的獐牙菜内酯化合物对样。
30、品中HBV病毒产生HbsAg、HBeAg 的活性的影响。0044 测试方法：取HepG 2.2.15细胞株复苏，并重悬于完全培养基中，在37 、5% CO2条件下培养，每隔2d传代1次，保证实验所用细胞处于对数生长期。用胰蛋白酶将贴壁细胞HepG 2.2.15消化，并用培养基将细胞重悬和稀释为3104/ mL的细胞悬液，按每孔100L接种于96孔板中进行培养，24 h后细胞长成单层，加入不同浓度的药液开始进行实验。每种药物以2.5% 二甲基亚砜溶解，以培养基配成母液；每种药物设4个浓度梯度，每个浓度梯度设3个复孔，以拉米夫定为阳性对照药；每板设不加药物的正常细胞作空白对照。放置于37 、5% 。
31、CO2条件下培养，48h后收集上清液。0045 取上清液，采用酶联免疫法，用乙肝表面抗原及e抗原检测试剂盒，在酶标仪上以630 nm为参考波长，450 nm 为检测波长进行检测，读取吸光度（A）值，检测药物对细胞分泌HBsAg、HBeAg的抑制作用，药物对抗原的抑制率 （A细胞组 A实验组）/（A细胞组A空白组），IC50值为药物对HBsAg或HBeAg的抑制率为50%时的药物浓度。吸去上清的细胞孔中加入100L/孔含0.4 g/L MTT的无血清培养液，在37，5% CO2条件下继续培养4 h，去上清液，用100L/孔二甲基亚砜溶解，用酶标仪在490 nm波长下测定其A值，检测药物对细胞的毒。
32、性作用，药物对细胞的破坏率（A细胞组A实验组）/（A细胞组A空白组），药物半数毒性浓度（CC50）为试验孔存活细胞为对照孔细胞50%时的药物浓度。治疗指数（SI）CC50/IC50。当SI2 时为低毒有效，1SI2 时为低效高毒，SI1 时为无毒无效。说 明 书CN 104478893 A7/7页90046 表2 本实施例 3制备的獐牙菜内酯化合物抗乙型肝炎病毒活性由表2结果可知，本实施例3制备的獐牙菜内酯化合物对HbsAg的IC50小于0.05 mgmL-1、对HBeAg 的IC50小于0.07 mgmL-1，表明本实施例3制备的獐牙菜内酯化合物对HbsAg、HBeAg均具有较强的抑制活性。结果表明本实施例3制备的獐牙菜内酯化合物可用于制备预防或治疗乙型肝炎的药物。0047 实施例16分别以实施例1、245制备的獐牙菜内酯化合物进行试验，试验方法与实施例15相同，结果均表明本发明制备的獐牙菜内酯化合物可用于制备预防或治疗乙型肝炎的药物。说 明 书CN 104478893 A1/1页10图1图2说 明 书 附 图CN 104478893 A。