一种西他列汀及其中间体的制备方法.pdf

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种西他列汀及其中间体的制备方法。该制备方法为在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在三乙酰氧基硼氢化钠和路易斯酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物。本发明提供的制备方法无需使用贵重金属作为催化剂，降低了成本，简化了合成过程，提高了收率，使西他列汀的化学纯度和光学纯度均得到了提高；其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。

权利要求书
1.  一种式III所示化合物的制备方法，其特征在于，在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在三乙酰氧基硼氢化钠和路易斯酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物；

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。

2.  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为三异丙氧基氯化钛。

3.  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中的一种或两者以上的混合液。

4.  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述得到式III所示化合物之后还包括纯化的步骤；

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。

5.  根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述纯化包括淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩或重结晶。

6.  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物的制备方法为：在第二有机溶剂存在的条件下，2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸亚异丙酯在活化剂和缚酸剂的作用下发生缩合反应，得到式IV所示化合物，所述式IV所示化合物与醇经醇解反应，即得；

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。

7.  根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为乙腈。

8.  根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述活化剂为特戊酰氯。

9.  根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为DIPEA和DMAP的混合物。

10.  一种西他列汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在第一溶剂存在的条件下，如权利要求1至9所述制备方法制得的式III所示化合物在氢氧化钯碳和甲酸的催化作用下，经脱苄基反应得到式V所示化合物；
所述式V所示化合物经Boc保护、酯化反应、缩合反应、脱除Boc保护基、成盐反应，即得；

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。

说明书一种西他列汀及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种西他列汀及其中间体的制备方法。
背景技术
由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，中国患者人群居世界第二，中国的糖尿病发病率高达9.6%，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的公共卫生问题。中国糖尿病人群中以Ⅱ型糖尿病为主，所占比例达到93.7%，因此预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物将有广泛的市场需求。
治疗糖尿病的药物主要有磺酰脲类药物、双胍类药物和二肽基肽酶–Ⅳ（简称DPP-4）抑制剂类药物。DPP-4是一种体内的酶，它主要的作用是分解体内的蛋白质，能够分解糖依赖性胰岛素释放肽-1（简称GLP-1）。DPP-4抑制剂类药物可以抑制DPP-4的生成，增加GLP-1水平，从而达到刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖的目的。西他列汀是一种DPP-4抑制剂类药物，是由默克公司开发的用于治疗Ⅱ型糖尿病的新型降糖药，其结构式如式IX所示，它可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，其作用机制为：通过抑制DPP-4活性而相对提高天然发生肠促胰岛素（包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽）的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产，达到最终降低血糖浓度的临床效果。

目前，现有的制备西他列汀的方法中均需使用昂贵的试剂（如铑、手性二茂铁基二膦、氧化铂等），且需要高压设备，合成成本高，不适于工业化生产。因此开发简单、经济并且适于工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种西他列汀及其中间体的制备方法。该方法通过三乙酰氧基硼氢化钠和路易斯酸的作用，使式I所示化合物发生还原胺化反应，得到式III所示化合物，再进一步制得西他列汀，该方法无需使用贵重金属作为催化剂，降低了成本，简化了合成过程，提高了收率，使西他列汀的化学纯度和光学纯度均得到了提高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种式III所示化合物的制备方法，在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在三乙酰氧基硼氢化钠和路易斯酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物；

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。
在本发明提供的一些实施例中，R1为甲基、乙基或苄基。
在本发明提供的一些实施例中，Ar为苯基。
本发明通过将三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，式I所示化合物经还原胺化反应得到式III所示化合物，一方面避免了贵重金属作为催化剂，另一方面可提高西他列汀的立体选择性，提高西他列汀的光学纯度。
路易斯酸是指电子接受体，也可看作形成配位键的中心体，常见的路易斯酸有氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌以及镧系元素的三氟甲磺酸盐。在本发明中，路易斯酸可降低还原胺化反应的能态，提高式III所示化合物的收率，从而可提高西他列汀的收率。
在本发明提供的一些实施例中，路易斯酸为三异丙氧基氯化钛。
为了保证式I所示化合物被充分的还原，作为优选，三乙酰氧基硼氢化钠与式I所示化合物的摩尔比为（1.2～3）:1。

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基。
在本发明提供的一些实施例中，三乙酰氧基硼氢化钠与式I所示化合物的摩尔比为（1.4～2.0）:1。
作为优选，路易斯酸与式I所示化合物的摩尔比为（1.0～2.5）:1。

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基。
在本发明提供的一些实施例中，路易斯酸与式I所示化合物的摩尔比为（1.5～2.2）:1。
作为优选，式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:（1.0～4.0）。

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。
优选地，式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:（1.2～1.6）。

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。
在本发明提供的一些实施例中，第一有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中的一种或两者以上的混合液。
作为优选，以g/mL计，式I所示化合物与第一有机溶剂的质量体积比为1:（5～15）。

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基。
为了制得纯度较高的式III所示化合物，在式III所示化合物的制备方法中，得到式III所示化合物之后还包括纯化的步骤；

式III
其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。
在本发明提供的一些实施例中，纯化包括淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩或重结晶等步骤。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物的制备方法为：在第二有机溶剂存在的条件下，2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸亚异丙酯在活化剂和缚酸剂的作用下发生缩合反应，得到式IV所示化合物，所述式IV所示化合物与醇经醇解反应，即得；

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基。
在本发明提供的一些实施例中，第二有机溶剂为乙腈。
在本发明提供的一些实施例中，活化剂为特戊酰氯。
在本发明提供的一些实施例中，缚酸剂为DIPEA和DMAP的混合物。
在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物的制备方法中采用的醇选自甲醇、乙醇或苯甲醇。
本发明还提供了一种西他列汀的制备方法，包括如下步骤：
步骤A、在第一溶剂存在的条件下，本发明提供的式III所示化合物的制备方法制得的式III所示化合物在氢氧化钯碳和甲酸的催化作用下，经脱苄基反应得到式V所示化合物；
式V所示化合物经Boc保护、酯化反应、缩合反应、脱除Boc保护基、成盐反应，即得式IX所示的西他列汀；
在西他列汀的制备方法中，Boc保护具体为：在第二溶剂存在的条件下，式V所示化合物在氢氧化锂的催化作用下，经Boc保护，得到式VI所示化合物；
在西他列汀的制备方法中，酯化反应具体为：在第三溶剂存在的条件下，取式VI所示化合物与HONb混合，在DCC的催化作用下，经酯化反应，得到式VII所示化合物；
在西他列汀的制备方法中，缩合反应具体为：在第四溶剂存在的条件下，式VII所示化合物与3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪发生缩合反应，得到式VIII所示化合物。

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；
在上述西他列汀制备方法中，本发明提供的式III所示化合物的制备方法为：在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在三乙酰氧基硼氢化钠和路易斯酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物；路易斯酸为三异丙氧基氯化钛；第一有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中的一种或两者以上的混合液；得到式III所示化合物之后还包括纯化的步骤；纯化包括淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩或重结晶；式I所示化合物的制备方法为：在第二有机溶剂存在的条件下，2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸亚异丙酯在活化剂和缚酸剂的作用下发生缩合反应，得到式IV所示化合物，式IV所示化合物与醇经醇解反应，即得；式I所示化合物的制备方法中的第二有机溶剂为乙腈；式I所示化合物的制备方法中的活化剂为特戊酰氯；缚酸剂为DIPEA和DMAP的混合物。

其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。
在本发明提供的一些实施例中，第一溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合液。
在本发明提供的一些实施例中，第二溶剂为水。
在本发明提供的一些实施例中，第三溶剂为THF。
在本发明提供的一些实施例中，第四溶剂为THF与水的混合液。
西他列汀是手性药物，手性药物光学纯度的检测是手性药物研究中关键和重要环节。非对映体过量（diastereomeric excess，缩写为de%），通常用来表征两个以上手性中心时的光学纯度，即一种非对映体的量减去另一种非对映体的量的绝对值，然后除以二者之和，其计算方法为：de%＝（非对映异构体a的量-非对映异构体b的量）/（非对映异构体a的量+非对映异构体b的量）。在HPLC测定时，采用非手性柱，可以利用非对映异构体峰的峰面积直接求de%值；对映体过量（enantiomeric excess，缩写为ee%），它是在对映体混合物中一个异构体比另一个异构体多出来的量占总量的百分数，也用来表示一种手性化合物的光学纯度，ee%越高，光学纯度也越高。在HPLC测定时，采用手性柱，可以利用对映异构体峰的峰面积直接求ee%值。本发明通过检测de%值和ee%值，证明利用本发明提供的制备方法制得的西他列汀的光学纯度较高。
本发明提供了一种西他列汀及其中间体的制备方法。该方法为：在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在三乙酰氧 基硼氢化钠和路易斯酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物。利用该方法制得的西他列汀的ee%可达99.2%，按式I所示化合物计，收率达57.5%。由此可见，本发明提供的制备方法无需使用贵重金属作为催化剂，降低了成本，简化了合成过程，提高了收率，使西他列汀的化学纯度和光学纯度均得到了提高。
附图说明
图1示实施例8提供的西他列汀的质谱图；
图2示实施例8提供的西他列汀的手性HPLC图。
具体实施方式
本发明公开了一种西他列汀及其中间体的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
说明书和权利要求书中所使用的缩写及英文具体含义如下：


本发明提供的西他列汀及其中间体的制备方法中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1式I所示化合物的制备
500mL三口瓶中加入25g2,4,5-三氟苯乙酸，21g丙二酸亚异丙酯和1.29g二甲氨基吡啶（DMAP），加75mL乙腈，室温磁力搅拌下，加入二异丙基乙胺49.2mL，加热至50℃，缓慢滴加特戊酰氯17.8mL，保持温度不高于55℃。滴加完毕保持50～55℃反应3小时后，反应液被冷却至0℃，缓慢滴加260mL1mol/L盐酸，滴毕保持0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用20%乙腈洗涤四次，收集滤饼，真空干燥16h后，得到固体39g，经检测其为式IV所示化合物。
将上述固体（式IV所示化合物）加300mL无水乙醇，磁力搅拌下加热回流1h后，薄层色谱检测原料消失。减压旋除溶剂，剩余物加200mL甲基叔丁基醚溶解，过20g100-200目硅胶，再用50mL甲基叔丁基醚冲洗硅胶两次，合并滤液，旋除溶剂后即得到29.4g固体，经质谱检测其为式I所示化合物，收率85.5%，m/z:261.36[M+H]+。

其中，R1为乙基。
实施例2式I所示化合物的制备
500mL三口瓶中加入25g2,4,5-三氟苯乙酸，21g丙二酸亚异丙酯和1.29g二甲氨基吡啶（DMAP），加75mL乙腈，室温磁力搅拌下，加入二异丙基乙 胺49.2mL，加热至50℃，缓慢滴加特戊酰氯17.8mL，保持温度不高于55℃。滴加完毕保持50～55℃反应3小时后，反应液被冷却至0℃，缓慢滴加260mL1mol/L盐酸，滴毕保持0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用20%乙腈洗涤四次，收集滤饼，真空干燥16h后，得到固体39g，经检测其为式IV所示化合物。
将上述固体（式IV所示化合物）加300mL甲醇，磁力搅拌下加热回流1h后，薄层色谱检测原料消失。减压旋除溶剂，剩余物加200mL甲基叔丁基醚溶解，过20g100-200目硅胶，再用50mL甲基叔丁基醚冲洗硅胶两次，合并滤液，旋除溶剂后即得到固体28.9g，经质谱检测其为式I所示化合物，收率89.3%，m/z:246.28[M+H]+。

其中，R1为甲基（Me）。
实施例3式I所示化合物的制备
500mL三口瓶中加入25g2,4,5-三氟苯乙酸，21g丙二酸亚异丙酯和1.29g二甲氨基吡啶（DMAP），加75mL乙腈，室温磁力搅拌下，加入二异丙基乙胺49.2mL，加热至50℃，缓慢滴加特戊酰氯17.8mL，保持温度不高于55℃。滴加完毕保持50～55℃反应3小时后，反应液被冷却至0℃，缓慢滴加260mL1mol/L盐酸，滴毕保持0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用20%乙腈洗涤四次，收集滤饼，真空干燥16h后，得到固体39g，经检测其为式IV所示化合物。
将上述固体（式IV所示化合物）加300mL苯甲醇，磁力搅拌下加热回流1h后，薄层色谱检测原料消失。减压旋除溶剂，剩余物加200mL甲基叔丁基醚溶解，过20g100-200目硅胶，再用50mL甲基叔丁基醚冲洗硅胶两次，合并滤液，旋除溶剂后即得到固体35.7g，经质谱检测其为式I所示化合物，收率84.2%，m/z:322.46[M+H]+。

其中，R1为苄基（Bzl）。
实施例4式III所示化合物的制备
将26.0g(0.10mol)实施例1提供的式I所示化合物，溶解于130mL乙腈中，磁力搅拌下滴加14.5g(0.12mol)(R)-α-苯乙胺，滴加完毕，氮气保护下加入三异丙氧基氯化钛35.7mL(0.15mol)。磁力搅拌10min后，加入29.7g(0.14mol)三乙酰氧基硼氢化钠和1.2mL(0.02mol)乙酸，室温搅拌反应15小时后，TLC（薄层色谱）监测反应完全，停止搅拌。反应液萃取，依次用120mL1mol/L盐酸洗涤两次，120mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，120mL饱和食盐水洗涤两次，所得有机相加无水硫酸镁干燥后，滤除硫酸镁，滤液减压浓缩得到固体30.3g，经质谱检测其为式III所示化合物，收率83%，de%>99%，m/z:366.28[M+H]+。

其中，R1为乙基；R2为甲基；Ar为苯基。
实施例5式III所示化合物的制备
将26.0g(0.10mol)实施例1提供的式I所示化合物，溶解于250mL1,2-二氯乙烷中，磁力搅拌下滴加21.2g(0.14mol)(S)-α-氨基苯乙酰胺，滴加完毕，氮气保护下加入三异丙氧基氯化钛42.9mL(0.18mol)。磁力搅拌10min后，加入36.0g(0.17mol)三乙酰氧基硼氢化钠和1.2mL(0.02mol)乙酸，室温搅拌反应5小时后，TLC监测反应完全，停止搅拌。反应液萃取，依次用120mL1mol/L 盐酸洗涤两次，120mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，120mL饱和食盐水洗涤两次。所得有机相加无水硫酸镁干燥后，滤除硫酸镁，滤液减压浓缩得到固体31.6g，经质谱检测其为式III所示化合物，收率80%，de%>99%，m/z:395.31[M+H]+。

其中，R1为乙基；R2为氨甲酰基；Ar为苯基。
实施例6式III所示化合物的制备
将24.6g（0.1mol）实施例2提供的式I所示化合物与19.3g(0.16mol)(R)-α-苯乙胺，溶解于370mL二氯甲烷中，氮气保护下加入三异丙氧基氯化钛52.4mL(0.22mol)。磁力搅拌10min后，加入42.4g(0.20mol)三乙酰氧基硼氢化钠和1.2mL(0.02mol)乙酸，室温搅拌反应12小时后，TLC监测反应完全，停止搅拌。反应液萃取，依次用120mL1mol/L盐酸洗涤两次，120mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，120mL饱和食盐水洗涤两次。所得有机相加无水硫酸镁干燥后，滤除硫酸镁，滤液减压浓缩得到固体29.1g，经检测其为式III所示化合物，收率83%，de%大于99%，m/z:352.23[M+H]+。

其中，R1为甲基；R2为甲基；Ar为苯基。
实施例7式III所示化合物的制备
将32.2g实施例3提供的式I所示化合物，溶解于300mL四氢呋喃中，磁力搅拌下滴加14.5g(R)-α-苯乙胺。滴加完毕，氮气保护下加入三异丙氧基氯化钛52.4mL(0.22mol)。磁力搅拌10min后，加入29.7g三乙酰氧基硼氢化 钠和1.2mL(0.02mol)乙酸，室温搅拌反应6小时后，TLC监测反应完全，停止搅拌。旋除反应液中的四氢呋喃，残渣加250mL二氯甲烷溶解，萃取，依次用120mL1mol/L盐酸洗涤两次，120mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，120mL饱和食盐水洗涤两次。所得有机相加无水硫酸镁干燥后，滤除硫酸镁，滤液减压浓缩得到固体33.2g，经质谱检测其为式III所示化合物，收率78%，de%大于99%，m/z:428.39[M+H]+。

其中，R1为苄基；R2为甲基；Ar为苯基。
实施例8西他列汀的制备
将实施例4制得的式III所示化合物用200mL四氢呋喃和200mL甲醇溶解，加入6g20%Pd(OH)2/C和30mL88%甲酸，加热回流6h后，TLC检测反应完毕。反应液过滤除去氢氧化钯碳，甲醇冲洗滤饼，得到第一滤液备用，经检测第一滤液中含有式V所示化合物。
将上述第一滤液用5%NaOH溶液调pH为9，加入2.2g氢氧化锂，室温磁力搅拌，反应3小时后，TLC检测反应完毕。向反应液中加入24mL Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室温反应过夜。减压旋除反应液中的有机溶剂，剩余液体补加100mL水，200mL正己烷萃取，水层用硫酸氢钾调节pH至3，150mL乙酸乙酯（EA）萃取两次，合并EA层，10%硫酸氢钾溶液萃取一次，饱和食盐水萃取两次。所得EA溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，用EA：Hex=3:1重结晶，得到固体23.9g，经检测其为Boc保护的式VI所示化合物，收率86.5%。
将上述式VI所示化合物23.9g与14.1g HONb，溶解于200mL THF中，氮气保护下，加入17.9g DCC，室温搅拌5小时，滤除固体，得到第二滤液备用。
取18.1g3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与 13.2g碳酸氢钠溶于100mL THF和200mL水的混合液中；取上述第二滤液滴加至上述混合液中，滴加完毕，室温搅拌反应16小时，TLC检测反应完毕。减压旋除反应液中的THF，剩余反应液加400mL DCM萃取，DCM层依次用10%硫酸氢钾溶液和饱和食盐水洗涤，所得DCM溶液加无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，滤液加100mL TFA，室温搅拌反应2小时完全脱除Boc。旋除溶剂，所得粘稠固体加140mL乙醇和30mL水溶解，升温至50℃，一次加入85%磷酸8.3g后，温度升至74℃，30min后，再降温至65℃，加入0.1g磷酸西他列汀晶种，保持65℃搅拌1h后，缓慢降温至室温，补加560mL无水乙醇，室温放置过夜，过滤，80mL冰乙醇冲洗滤饼。收集滤饼，真空干燥后得到固体29.5g，经检测其为西他列汀，按式III所示化合物计，收率67.9%，按式I化合物计，收率56.4%，m/z:408.33[M+H]+，其图谱如图1所示，ee%：99.19%，其图谱如图2所示。

其中，R1为乙基；R2为甲基；Ar为苯基。
实施例9西他列汀的制备
将实施例5制得的式III所示化合物用200mL四氢呋喃和200mL甲醇溶解，加入6g20%Pd(OH)2/C和30mL88%甲酸，加热回流6h后，TLC检测反应完毕。反应液过滤除去氢氧化钯碳，甲醇冲洗滤饼，得到第一滤液备用，经检测第一滤液中含有式V所示化合物。
将第一滤液用5%NaOH溶液调pH为9，加入2.1g氢氧化锂，室温磁力搅拌，反应3小时后，TLC检测反应完毕。向反应液中加入24mL Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室温反应过夜。减压旋除反应液中的有机溶剂，剩余液体补加100mL水，200mL正己烷萃取，水层用硫酸氢钾调节pH至3，150mL乙酸乙酯（EA）萃取两次，合并EA层，10%硫酸氢钾溶液萃取一次，饱和食盐水萃取两次。所得EA溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，用EA：Hex=3:1重结晶，得到白色固体23.2g，经检测其为Boc保护的式VI所示化合物，收率87.0%。
将上述式VI所示化合物23.2g与14.0g HONb，溶解于200mL THF中，氮气保护下，加入17.8g DCC，室温搅拌5小时，滤除固体，得到第二滤液备用。
取18.0g3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与13.2g碳酸氢钠溶于100mL THF和200mL水的混合液中；取上述第二滤液滴加至上述混合液中，滴加完毕，室温搅拌反应16小时，TLC检测反应完毕。减压旋除反应液中的THF，剩余反应液加400mL DCM萃取，DCM层依次用10%硫酸氢钾溶液和饱和食盐水洗涤，所得DCM溶液加无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，滤液加100mL TFA，室温搅拌反应2小时完全脱除Boc。旋除溶剂，所得粘稠固体加140mL乙醇和30mL水溶解，升温至50℃，一次加入85%磷酸8.0g后，温度升至74℃，30min后，再降温至65℃，加入0.1g磷酸西他列汀晶种，保持65℃搅拌1h后，缓慢降温至室温，补加560mL无水乙醇，室温放置过夜，过滤，80mL冰乙醇冲洗滤饼。收集滤饼，真空干燥后得到固体28.4g，经检测其为西他列汀，按式III所示化合物计，收率67.8%，按式I化合物计，收率54.3%，m/z:408[M+H]+，ee%：99.12%。


其中，R1为乙基；R2为氨甲酰基；Ar为苯基。
实施例10西他列汀的制备
将实施例6制得的式III所示化合物用200mL四氢呋喃和200mL甲醇溶解，加入6g20%Pd(OH)2/C和30mL88%甲酸，加热回流6h后，TLC检测反应完毕。反应液过滤除去氢氧化钯碳，甲醇冲洗滤饼，得到第一滤液备用，经检测第一滤液中含有式V所示化合物。
将第一滤液用5%NaOH溶液调pH为9，加入2.2g氢氧化锂，室温磁力搅拌，反应3小时后，TLC检测反应完毕。向反应液中加入24mL Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室温反应过夜。减压旋除反应液中的有机溶剂，剩余液体补加100mL水，200mL正己烷萃取，水层用硫酸氢钾调节pH至3，150mL乙酸乙酯（EA）萃取两次，合并EA层，10%硫酸氢钾溶液萃取一次，饱和食盐水萃取两次。所得EA溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，用EA：Hex=3:1重结晶，得到白色固体24.6g，经检测其为纯品Boc保护的式VI所示化合物，收率89%。
将上述式VI所示化合物24.6g与14.5g HONb，溶解于200mL THF中，氮气保护下，加入18.3g DCC，室温搅拌5小时，滤除固体，得到第二滤液备用。
取18.6g3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与g碳酸氢钠溶于100mL THF和200mL水的混合液中；取上述第二滤液滴加至上述混合液中，滴加完毕，室温搅拌反应16小时，TLC检测反应完毕。减压旋除反应液中的THF，剩余反应液加400mL DCM萃取，DCM层依次用10%硫酸氢钾溶液和饱和食盐水洗涤，所得DCM溶液加无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，滤液加100mL TFA，室温搅拌反应2小时完全脱除Boc。旋 除溶剂，所得粘稠固体加140mL乙醇和30mL水溶解，升温至50℃，一次加入85%磷酸8.6g后，温度升至74℃，30min后，再降温至65℃，加入0.1g磷酸西他列汀晶种，保持65℃搅拌1h后，缓慢降温至室温，补加560mL无水乙醇，室温放置过夜，过滤，80mL冰乙醇冲洗滤饼。收集滤饼，真空干燥后得到固体30.1g，经检测其为西他列汀，按式III所示化合物计，收率69.3%，按式I化合物计，收率57.5%，m/z:408[M+H]+，ee%：99.2%。

其中，R1为甲基；R2为甲基；Ar为苯基。
实施例11西他列汀的制备
将实施例7制得的式III所示化合物用200mL四氢呋喃和200mL甲醇溶解，加入6g20%Pd(OH)2/C和30mL88%甲酸，加热回流6h后，TLC检测反应完毕。反应液过滤除去氢氧化钯碳，甲醇冲洗滤饼，得到第一滤液备用，经检测第一滤液中含有式V所示化合物。
将第一滤液用5%NaOH溶液调pH为9，加入2.1g氢氧化锂，室温磁力搅拌，反应3小时后，TLC检测反应完毕。向反应液中加入24mL Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室温反应过夜。减压旋除反应液中的有机溶剂，剩余液体补加100mL水，200mL正己烷萃取，水层用硫酸氢钾调节pH至3，150mL乙酸乙酯（EA）萃取两次，合并EA层，10%硫酸氢钾溶液萃取一次，饱和食盐水萃取两次。所得EA溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，用EA： Hex=3:1重结晶，得到白色固体22.9g，经检测其为纯品Boc保护的式VI所示化合物，收率88%。
将上述式VI所示化合物22.9g与13.5g HONb，溶解于200mL THF中，氮气保护下，加入17.0g DCC，室温搅拌5小时，滤除固体，得到第二滤液备用。
取17.3g3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与13.0g碳酸氢钠溶于100mL THF和200mL水的混合液中；取上述第二滤液滴加至上述混合液中，滴加完毕，室温搅拌反应16小时，TLC检测反应完毕。减压旋除反应液中的THF，剩余反应液加400mL DCM萃取，DCM层依次用10%硫酸氢钾溶液和饱和食盐水洗涤，所得DCM溶液加无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，滤液加100mL TFA，室温搅拌反应2小时完全脱除Boc。旋除溶剂，所得粘稠固体加140mL乙醇和30mL水溶解，升温至50℃，一次加入85%磷酸7.9g后，温度升至74℃，30min后，再降温至65℃，加入0.1g磷酸西他列汀晶种，保持65℃搅拌1h后，缓慢降温至室温，补加560mL无水乙醇，室温放置过夜，过滤，80mL冰乙醇冲洗滤饼。收集滤饼，真空干燥后得到固体27.8g，经检测其为西他列汀，按式III所示化合物计收率68.2%，按式I化合物计，收率53.1%，m/z:408[M+H]+，ee%：99.2%。

其中，R1为苄基；R2为甲基；Ar为苯基。
对比例1西他列汀的制备
在室温下，将实施例2制得的式I化合物3.0g(12.0mmol)溶于50mL甲醇中，依次加入(R)-α-苯乙胺4.12g(24.0mmol)和乙酸0.8mL(12.0mmol)，于40℃搅拌反应18h。减压除去甲醇，加50mL水和50mL EA萃取，水层再用EA萃取2次，合并EA层，饱和食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，快速柱层析纯化得到无色油状物4.28g。
将氰基硼氢化钠2.4g(37.2mmol)加入30mL四氢呋喃中，随后加入2.4mL乙酸，在冰浴下加入4.28g上述油状物，缓慢升温至室温，搅拌过夜。用饱和碳酸钠溶液调pH值至10，EA萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到式III化合物3.48g，收率76.4%，de%为75.4%，m/z:352.23[M+H]+。
将上述制得的式III所示化合物用20mL四氢呋喃和20mL甲醇溶解，加入0.6g20%Pd(OH)2/C和3mL88%甲酸，加热回流6h后，TLC检测反应完毕。反应液过滤除去氢氧化钯碳，甲醇冲洗滤饼，得到第一滤液备用，经检测第一滤液中含有式V所示化合物。
将第一滤液用5%NaOH溶液调pH为9，加入0.2g氢氧化锂，室温磁力搅拌，反应3小时后，TLC检测反应完毕。向反应液中加入2.5mL Boc2O（二碳酸二叔丁酯），室温反应过夜。减压旋除反应液中的有机溶剂，剩余液体补加20mL水，20mL正己烷萃取，水层用硫酸氢钾调节pH至3，50mL乙酸乙酯（EA）萃取两次，合并EA层，10%硫酸氢钾溶液萃取一次，饱和食盐水萃取两次。所得EA溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，用EA：Hex=3:1重结晶，得到白色固体2.81g，经检测其为纯品Boc保护的式VI所示化合物，收率85%。
将上述式VI所示化合物2.81g与1.66g HONb，溶解于30mL THF中，氮气保护下，加入1.98g DCC，室温搅拌5小时，滤除固体，得到第二滤液备用。
取2.01g3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与2.5g碳酸氢钠溶于20mL THF和20mL水的混合液中；取上述第二滤液滴加至上述混合液中，滴加完毕，室温搅拌反应16小时，TLC检测反应完毕。 减压旋除反应液中的THF，剩余反应液加40mL DCM萃取，DCM层依次用10%硫酸氢钾溶液和饱和食盐水洗涤，所得DCM溶液加无水硫酸钠干燥。滤除硫酸钠后，滤液加10mL TFA，室温搅拌反应2小时完全脱除Boc。旋除溶剂，所得粘稠固体加15mL乙醇和3mL水溶解，升温至50℃，一次加入85%磷酸0.97g后，温度升至74℃，30min后，再降温至65℃，加入0.05g磷酸西他列汀晶种，保持65℃搅拌1h后，缓慢降温至室温，补加56mL无水乙醇，室温放置过夜，过滤，10mL冰乙醇冲洗滤饼。收集滤饼，真空干燥后得到固体3.38g，经检测其为西他列汀，按式III所示化合物计，收率65.2%，按式I化合物计，收率49.8%，m/z:408[M+H]+，ee%：75.2%。

其中，R1为甲基；R2为甲基；Ar为苯基。
由上述试验结果可知，利用本发明提供的制备方法制得的式III所示化合物收率可达83%，de%大于99%；而利用对比例提供的制备方法制得的式III所示化合物收率仅76.4%，de%为75.4%，由此可见，利用本发明提供的式III所示化合物的制备方法可提高式III所示化合物的收率和光学纯度；按式I化合物计，利用本发明提供的制备方法制得的西他列汀收率可达57.5%，ee%达99.2%；而利用对比例提供的制备方法制得的西他列汀收率仅49.8%，ee%为75.2%，由此可见，利用本发明提供的西他列汀的制备方法可提高西他列 汀的收率和光学纯度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。