一种供注射给药的维生素C钠固体制剂及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及维生素类药，特别涉及维生素C钠固体制剂。
背景技术
维生素C是中华人民共和国药典2000年版(P791)收载的品种，别名有抗坏血酸、维生素丙、维他命C等，具有广泛的生理功能，参与机体胶原合成与组织修复，同时参与体内某些氧化还原反应和物质代谢过程。临床主要用于防治维生素C缺乏症，也可用于感染性疾病、紫癜、克山病急性发作、慢性铁中毒、癌症等疾病的辅助治疗。
目前，临床用于注射给药的维生素C制剂有维生素C注射液和无菌分装的维生素C粉针剂，两者均以维生素C为原料生产。维生素C注射液的处方有许多种，一般由维生素C、碳酸钠、乙二胺四醋酸钠和抗氧剂组成，由于维生素C是强还原剂，极易被空气氧化，因此在生产中，通过在注射用水中注入二氧化碳气体或用过量的碳酸钠和维生素C反应生成二氧化碳的方法，隔离氧气，阻止维生素C氧化，但效果有限，所以须加入焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、甲醛合次硫酸钠、半胱氨酸、胱氨酸等抗氧剂抗氧化，即使如此，维生素C注射液的稳定性差、有效期只有一年半。在某些生产厂家的维生素C注射液中，甚至加入了苯甲醇等防腐剂。
维生素C粉针剂为无菌分装工艺生产，由4份维生素C和1份碳酸钠混合而成，产品较维生素C注射液稳定，有效期二年，使用时，加入注射用水溶解。由于溶解后产生二氧化碳气体，会影响了临床用药安全，故需充分振摇，以使二氧化碳气体逸尽，此过程烦琐且不易掌握。
维生素C钠也是中华人民共和国药典2000年版(P795)收载的品种，化学性质较维生素C稳定，在人体内可转化为维生素C。临床上也用于维生素C缺乏症等疾病治疗，其剂型为口服固体制剂，目前国内外均无供注射给药的维生素C钠固体制剂。
【发明内容】
由于临床用于注射给药的维生素C制剂(维生素C注射液和无菌分装的维生素C粉针剂)存在上述诸多问题和不足，而维生素C钠其剂型仅为口服固体制剂，因此本发明的目的就是提供一种高性价比的供注射给药的维生素C钠固体制剂，即为维生素C缺乏症等疾病的治疗提供了一种生产更简便、药物更稳定、药品质量更高、使用更安全的药物。
本发明地另一目的是为维生素C钠原料的临床使用提供了一个新的给药途径，扩大了其在医药领域的应用范围。
本发明的目的是这样实现的：
1、本制剂由下列重量份数的原料组成
维生素C钠 5000～9999
维生素C 1～4000
药剂学上可以接受的其它辅助原料 0～1000
所述辅助原料为葡萄糖酸、盐酸、半胱氨酸、胱氨酸、乙二胺四醋酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、氢氧化钠、氯化钠、硫代硫酸钠、硫脲、甘露醇、葡萄糖中的1种或2-5种。
该制剂，呈中华人民共和国药典2000年版二部附录IB注射剂项下注射用无菌粉末形式。
该制剂，呈药剂学技术领域中的粉针剂或冻干粉针剂的形式。
该制剂，用注射用水溶解后，其pH值在3～10之间。
该制剂，玻璃瓶中密封的药物重量在0.5～30克之间。既药剂学技术领域中的制剂规格在0.5～30克之间，如每支0.5g、1.0g、2.5g、5.0g、25g等。
该制剂用于防治维生素C缺乏症，也可用于感染性疾病、紫癜、克山病急性发作、慢性铁中毒、癌症等疾病的辅助治疗。
2、本制剂的制备方法
①或为粉针剂时：在无菌条件下，取维生素C钠、维生素C和药剂学上可以接受的其他辅助原料混合，研磨，过40～200目筛，20～105℃减压干燥后，分装于玻璃瓶中，减压干燥，扎盖，贴标签，包装得成品。
②或为冻干粉针剂时：取维生素C钠、维生素C和药剂学上可以接受的其他辅助原料，加20～90℃注射用水溶解，加0.1％～1％(W/V)％的针用活性炭搅拌2～30分钟后过滤，在无菌条件下，滤液再用0.22微米的微孔滤膜过滤，收集滤液，测定含量，使成含维生素C钠8％～35％(W/V)的溶液，灌装于玻璃瓶中，置入冷冻干燥机，-35℃以下冻成固体后，减压冷冻干燥使成白色疏松块状物或粉末，扎盖，贴标签，包装得成品。
本制剂的用量及其使用方法如下：
肌内注射：用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释成1ml中含本制剂50～125mg的溶液后注射。
静脉注射：用5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释成1ml中含本制剂1～50mg的溶液后静脉滴注。
用量：成人每次100～250mg，每日1～3次；小儿每日100～300mg，分次注射。救治紫癜、克山病急性发作、慢性铁中毒、癌症可加大剂量，或遵医嘱。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、克服了现有的注射给药的维生素C制剂存在的不足，为维生素C缺乏症等疾病的治疗提供了更稳定、更安全的药物。
2、为维生素C钠原料的临床使用提供了一个新的给药途径，扩大了其在医药领域的应用范围。
3、运输方便，贮存周期较长。
4、不含防腐剂，不含或降低了抗氧剂用量，减少了临床大剂量、长期注射维生素C时防腐剂及抗氧剂对人体造成的损害。
【具体实施方式】
下面通过实施例进一步说明。
实施例1
(1)制剂配比
维生素C钠 98.9％
维生素C 1.1％
(2)制备方法
在无菌条件下，按配比量称取无菌维生素C钠和维生素C，混合，研磨，过40目筛，60℃减压干燥后，按每支0.56克或1.13克分装于玻璃瓶中，扎盖，贴标签，包装得成品，成品规格为每支含维生素C0.5克或1.0克。
实施例2
(1)制剂配比
维生素C钠 99.99％
维生素C 0.01％
(2)制备方法
按配比量称取维生素C钠和维生素C，加60℃注射用水溶解，加溶液量0.1％针用活性炭，搅拌15分钟后过滤，收集滤液，补加注射用水至一定体积，在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液含量后分装于玻璃瓶中，置冷冻干燥机中-55℃条件下冻成固体后，开始抽真空，同时缓慢逐步升温至40℃，得到白色粉末状或疏松块状物，加胶塞密闭、压盖、包装即得。
实施例3
(1)制剂配比
维生素C钠 98.0％
维生素C 1.898％
乙二胺四醋酸钠 0.002％
焦亚硫酸钠 0.1％
(2)制备方法
在无菌条件下，按配比量称取无菌维生素C钠、维生素C、乙二胺四醋酸钠和焦亚硫酸钠，混合，研磨，过80目筛，减压干燥后，按每支2.83克分装于玻璃瓶中，扎盖，贴标签，包装得成品，成品规格为每支含维生素C2.5克。
实施例4
(1)制剂配比
维生素C钠 85.0％
维生素C 14.898％
乙二胺四醋酸钠 0.002％
焦亚硫酸钠 0.1％
(2)制备方法
按处方量称取维生素C钠、维生素C、乙二胺四醋酸钠和焦亚硫酸钠，加50℃注射用水溶解，加溶液量0.1％针用活性炭，搅拌15分钟后过滤，收集滤液，补加注射用水至一定体积，使成含维生素C钠20％(W/V)的溶液，在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液含量后分装于玻璃瓶中，置冷冻干燥机中-55℃条件下冻成固体后，开始抽真空，同时缓慢逐步升温至40℃，得到白色粉末状或疏松块状物，加胶塞密闭、压盖、包装即得。
实施例5
(1)制剂配比
维生素C钠 50.00％
维生素C 40.00％
氢氧化钠 9.00％
亚硫酸钠 0.40％
氯化钠 0.596％
乙二胺四醋酸钠 0.004％
(2)制备方法
按配比量称取维生素C钠、维生素C和其他辅料，加60℃注射用水溶解，加溶液量0.1％针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，收集滤液，用盐酸调溶液的pH在4.5～7.0后，在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液含量后分装于玻璃瓶中，置冷冻干燥机中-55℃条件下冻成固体后，开始抽真空，同时缓慢逐步升温至40℃，得到白色粉末状或疏松块状物，加胶塞密闭、压盖、包装即得。
实施例6
(1)制剂配比
维生素C钠 95.0％
维生素C 1.0％
葡萄糖酸 1.0％
乙二胺四醋酸钠 0.5％
亚硫酸氢钠 0.5％
半胱氨酸 1.0％
葡萄糖 1.0％
(2)制备方法
在无菌条件下，按处方量称取维生素C钠和其他组分，混合后研磨，过100目筛，按每支一定重量分装于玻璃瓶中，加胶塞密闭、压盖、包装即得。
实施例7
(1)制剂配比
维生素C钠 92.9％
维生素C 1.00％
硫代硫酸钠 0.02％
乙二胺四醋酸钠 0.08％
胱氨酸 1.0％
甘露醇： 5.00％
(2)制备方法
按处方量称取维生素C钠和其他组分，加40℃注射用水溶解，加溶液量0.1％针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，收集滤液，补加注射用水至一定体积，在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液含量后分装于玻璃瓶中，置冷冻干燥机中-55℃条件下冻成固体后，开始抽真空，同时缓慢逐步升温至40℃，得到白色粉末状或疏松块状物，加胶塞密闭、压盖、包装即得。
实施例8
(1)制剂配比
维生素C钠 94.8％
维生素C 5.0％
硫脲 0.2％
(2)制备方法
按配比量称取维生素C钠、维生素C和硫脲，加60℃注射用水溶解，加溶液量0.1％针用活性炭，搅拌10分钟后过滤，收集滤液，用盐酸或氢氧化钠调溶液的pH在4.5～7.0后，在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液含量后分装于玻璃瓶中，置冷冻干燥机中-55℃条件下冻成固体后，开始抽真空，同时缓慢逐步升温至40℃，得到白色粉末状或疏松块状物，加胶塞密闭、压盖、包装即得。
根据实施例4制备的维生素C钠固体制剂的性能试验
1、急性毒性试验
根据预试验，本品最大浓度给药，小鼠未出现死亡，故进行最大耐受量试验。
按实施例4制备的样品，用注射用水制备过饱和溶液，取上清液，含量为0.330g/ml。动物：昆明种小鼠，雌雄兼用，由湖北省医学动物中心提供，SPF级，动物合格证号为19-083。取健康小鼠20只，雌雄各半，体重20±2g。经尾静脉注射最大体积(0.5ml)及最大浓度(0.330g/ml)的样品溶液，剂量为8.25g/Kg；观察小鼠试验后七天内动物反应及死亡情况。结果：所有给药小鼠未出现死亡，也没有发现其它与给药有关的临床表现，如惊厥、四肢瘫痪、步伐不稳、竖毛、呼吸抑制等。结论：动物一日内剂量为8.25g/Kg，相当与人临床用药量的413倍，说明该药的临床用药量是一个相当安全的剂量。
2、异常毒性试验
以氯化钠注射液为溶剂，将按实施例4制备的样品分别制成每1ml中含维生素C钠142mg的溶液，每只小鼠尾静脉注射0.5ml，观察小鼠在48小时内动物反应及死亡情况。结果小鼠在48小时内无一死亡，表明本品静脉注射安全。
3、血管刺激性试验：
大耳白兔4只，连续5天耳静脉给药，药物浓度为50mg/ml，0.9％氯化钠注射液作溶剂对照。右耳给药，左耳对照。给药后肉眼观察所有动物注射部位无明显异常发生，血管周围组织亦未发现明显红肿、充血等现象，与阴性对照无明显差异。病理检查显示，兔耳表皮、毛囊及真皮无异常。耳静脉内皮细胞完整，管壁无炎症，管周无炎性细胞浸润等病理变化。表明按实施例4制备的样品静脉注射无明显刺激性，
4、肌肉刺激性试验：
取体重2公斤以上健康的家兔2只，分别在其左右两腿股四头肌内给药，药物浓度为100mg/ml，给药量1毫升，注射后处死动物，解剖取出股四头肌，纵向切开，肉眼观察所有动物注射部位周围组织正常，未发现明显红肿、充血等现象。病理检查显示，周围组织未出现坏死及肌肉变性现象。表明按实施例4制备的样品肌肉注射无刺激性，
5、溶血性试验：
按实施例4制备的样品在100mg/ml浓度下0.5ml，4小时内对红细胞不产生溶血和凝聚作用，可供静脉注射用。
6、过敏试验：
健康豚鼠24只，按性别体重随机分为三组，每组8只。按实施例4制备的样品浓度为100mg/ml，0.9％氯化钠注射液为溶剂对照，阳性对照组为30％蛋清溶液。隔日注射，每只腹腔注射0.5ml/次进行致敏，共3次；在首次注射后的第14天21天，每组取1/2只豚鼠分别由耳静脉注射样品、氯化钠注射液、30％蛋清溶液1ml/只进行攻击。实验结果表明：按实施例4制备的样品对豚鼠无明显致敏作用。
7、澄明度、pH值、颜色检查
澄明度取按实施例4制备样品1g，加新沸过的澄明冷水10ml溶解后依法检查(中国药典2000年版二部附录IB)，药物完全溶解，药液澄清，无颗粒物，符合规定。
pH值取按实施例4制备样品0.5g，加新沸过的冷水10ml溶解后，测定pH(中国药典2000年版二部附录VI H)为5.0、5.1、5.0。
颜色按实施例4制备样品的5％水溶液，与对照液(精密量取比色用重铬酸钾标准液0.5ml，加水制成10ml)比较，颜色为浅。
8、药物稳定性试验
取按实施例4制备样品，置60℃的恒温烘箱中加热10天，于第0和10天取样检查，结果表明：按实施例4制备样品60℃加热10天，澄明度、pH值、颜色及含量无明显变化。同法对维生素C注射液进行考察，结果表明：维生素C注射液60℃加热10天后，澄明度、pH值变化不明显，但溶液颜色呈淡黄色，含量下降约9％。由此可见，本发明的维生素C钠固体制剂的稳定性明显优于维生素C注射液。