一种吡咯并4,3,2DE喹啉衍生物的合成方法.pdf

本发明公开了一种吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明涉及吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物，它们具有如I所示化学结构通式。本发明公开了上述化合物的结构通式、合成方法。合成方法：将不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮、偶氮二甲酸酯以及三苯基膦溶于有机溶剂中，所得反应混合物在室温及氮气保护下搅拌反应；然后在催化量酸或氟试剂作用下，经过两步一锅法实现了吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物的合成。本发明提供的合成方法具有原料易得、反应条件温和、底物适应范围广、产率高的特点，为吡咯并[4，3，2-de]喹啉骨架的构建提供了新方法。

权利要求书
1.  一种吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物的合成方法，其技术特征如下：

具体分为以下步骤实施：
将反应底物II及偶氮二甲酸酯III溶于有机溶剂中，然后在氮气保护下将三苯基膦加入反应体系中，上述反应物摩尔投料比为1∶1-1.5∶1-1.5，所得反应混合物在室温下搅拌反应15分钟至10小时。用薄层层析TLC跟踪反应进程。当反应物II完全消耗后，直接将含有催化量酸或氟试剂的醇类溶剂加入反应体系，所得反应混合物在室温至60摄氏度条件下反应30分钟至24小时。反应完成后将溶剂减压脱除，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，得目标化合物吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I。淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为10∶1～5∶1。根据目标化合物不同，收率为51～99％。

2.  一种权利要求1所述的合成方法中，所合成的吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物具有如式I所示的化学结构通式：

其中：
R1选自未取代的或者被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基、C1-C6烷氧羰基中的一种；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、苄基中的一种；
R3选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一种。

3.  根据权利要求1所述吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所述反应底物II包括不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮化合物。

4.  根据权利要求1所述吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所述偶氮二甲酸酯III包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯及偶氮二甲酸二苄酯。

5.  根据权利要求1所述吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种或多种；所述醇类溶剂为C1-C4烷基醇。

6.  根据权利要求1所述吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所述酸包括质子酸、Lewis酸以及在溶液中显酸性的盐类化合物。其中，质子酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸以及有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、苯乙酸；所述Lewis酸为三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、五氟化锑；所述在溶液中显酸性的盐类化合物为硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、卤化铵、硫酸铵。

7.  根据权利要求1所述吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征在于：所述氟试剂包括四丁基氟化铵、氟化钾、氟化铯或其与18-冠醚-6、环糊精、Kryptofix 222所组成的复合催化剂，其中，Kryptofix 222指4，7，13，16，21，24-六氧-1，10-二氮双环[8.8.8]二十六烷。

说明书一种吡咯并[4,3,2-de]喹啉衍生物的合成方法
技术领域
本发明的技术方案涉及一类吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物，特别涉及一种吡咯并[4，3，2-de]喹啉-4-酮化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
吡咯并[4.3，2-de]喹啉是众多天然生物碱分子的核心骨架，该类天然产物具有重要的生物活性及药理作用。例如，从链霉菌属CNR-698中分离得到的Ammosamide B是吡咯并[4，3，2-de]喹啉类生物碱(Fenical，W.，et al.Angew.Chem.，Int.Ed.2009，48，725-727)。研究发现，Ammosamide B对人类结肠癌细胞HCT-116具有选择性抑制作用，其通过肌球蛋白为靶标来抑制微管蛋白和肌动蛋白动力学，从而对癌细胞产生细胞毒性作用(Fenical，W.，et al.Angew.Chem.，Int.Ed.2009，48，728-732)。最近，Cushman等人(J.Med.Chem.2012，55，367-377)报道Ammosamide B对人体内醌还原酶具有较好的抑制活性。由于醌还原酶具有将醌类化合物转化为对人体细胞有损害作用的高致病物质的能力，因此对醌还原酶的抑制作用能有效避免其对人体细胞的损伤。Lymphostin是从链霉菌属培养液中分离出的吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物(Tamaoki，T.J.，et al.Antibiot.1997，50，537-542)，其对淋巴细胞激酶具有较好的抑制作用，是潜在的免疫抑制剂(Yoshida，M.J.，et al.Antibiot.1997，50，543-545)。

由于已知的吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物具有理想的生物活性和药理作用、以及与之相关的潜在应用价值，同时该类化合物代表了结构新颖的三元稠杂环骨架 体系，因此，有关吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物的有机合成方法吸引了有机化学家浓厚的兴趣，同时也建立了一些有效的方法。
1994年Joule等人(J.Org.Chem.1994，59，4571-4575)以6-甲氧基-4-甲基喹啉为起始原料，经硝化、硝基还原、乙酰基保护、甲基氧化环合等步骤，实现了相应的吡咯并[4，3，2-de]喹啉的合成。该合成方法仅对起始原料6-位带有甲氧基的底物有效；此外，该路线需要经过多步化学转化，产物产率低，且选择性不好，不适于大量合成。合成路线如下：

另一种合成策略则以取代的靛红为起始原料。2009年Slezkin等人(Mendeleev Commun.2009，19，159-160)发现4-硝基靛红在四氢吡咯作用下能与芳基乙酮发生缩合反应，反应中间体在水合氯化亚锡作用下环化生成吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物。该路线存在合成产率低、底物适用范围窄等缺点。

2010年Fenical等人(J.Am.Chem.Soc.2010，132，2528-2529.)报道了生物碱Ammosamide B的首次全合成。以4-氯靛红为起始原料，经过多步化学转化构建吡咯并[4，3，2-de]喹啉骨架。该路线同样存在收率低及底物范围窄的缺点。

已知的第三种合成方法是以特定的多取代苯衍生物为起始原料。2010年Cushman小组(Org.Lett.2010，12，3112-3114)和Xie小组(Tetrahedron Lett.2010，51，4806-4807)几乎同时报道了在酸性条件下，取代的间苯二胺与2-氧杂戊烯二 酸二甲酯发生串联Doebner-Miller缩合环化反应，实现吡咯并[4，3，2-de]喹啉稠环骨架的构建。该合成方法底物适用范围窄，且收率中等。

2013年Nagasawa等人(Chem.Commun.2013，49，6519-6521)从多取代苯胺衍生物出发，利用两步串联Friedel-Crafts反应构建了吡咯并[4，3，2-de]喹啉骨架。该路线同样存在起始原料不易获得、底物适用范围受限等缺点。

综上所述，从简单易得的原料出发、高效合成吡咯并[4，3，2-de]喹啉化合物，仍然是有机合成化学中一个具有挑战性的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效合成吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物的新方法。
本发明采用以下的技术方案实现：
所涉及的吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物的化学结构通式如I所示：

其中：
R1选自未取代的或者被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基、C1-C6烷氧羰基中的一种；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、苄基中的一种；
R3选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一种。
本发明提供的吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I合成方法如下：

具体分为以下步骤实施：
将反应底物II及偶氮二甲酸酯III溶于有机溶剂中，然后在氮气保护下将三苯基膦加入反应体系中，上述反应物摩尔投料比为1∶1-1.5∶1-1.5，所得反应混合物在室温下搅拌反应15分钟至10小时。用薄层层析TLC跟踪反应进程。当反应物II完全消耗后，直接将含有催化量酸或氟试剂的醇类溶剂加入反应体系中，所得反应混合物在室温至60摄氏度条件下反应30分钟至24小时。反应完成后将溶剂减压脱除，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，得目标化合物I。淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为10∶1～5∶1。以所得纯品计算产物收率，根据目标化合物不同，收率为51～99％。目标化合物I制备的量和反应容器的体积可按相应比例扩大或缩小；目标化合物I的化学结构式和理化参数见表1。
上述合成方法中，所述反应底物II包括不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮化合物。
上述合成方法中，所述偶氮二甲酸酯III包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯及偶氮二甲酸二苄酯。
上述合成方法中，所述有机溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种或多种。
上述合成方法中，所述催化量指所采用的酸或氟试剂与反应物II的摩尔投料比为0.05∶1～1∶1。
上述合成方法中，所述酸为质子酸、Lewis酸以及在溶液中显酸性的盐类化合物。其中，质子酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸以及有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、苯乙酸；所述Lewis酸为三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、五氟化锑；所述在溶液中显酸性的盐类化合物为硫酸氢钾、硫酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、卤化铵、硫酸铵。
上述合成方法中，所述氟试剂为四丁基氟化铵、氟化钾、氟化铯或其与18-冠醚-6、环糊精、Kryptofix 222所组成的复合催化剂，其中，Kryptofix 222指4，7，13，16，21，24-六氧-1，10-二氮双环[8.8.8]二十六烷。
上述合成方法中，所述醇类溶剂为C1-C4烷基醇。
本发明的技术创新和应用：提供的合成方法原料易得、反应条件温和、底物适应范围广以及合成收率高，且属于全新的合成策略，为吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物的合成提供了新方法。
本发明通过特定制备实施例，更加具体地说明吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成方法，所述实施例的用途仅用于具体说明本发明，尤其是具体实施的实验条件仅是举例说明，并非对本发明的实际保护范围构成任何限定。具体实施方式如下：
具体实施方式：
以下实施例中所采用的反应底物II为3-甲叉基-2-吲哚酮化合物，采用已知合成方法制备(参见Shi，M.，et al.Eur.J.Org.Chem.2011，2668-2672；Beccalli，E.M.，Marchesini，A.Tetrahedron，1993，49，4741-4758；Shi，M.，et al.Adv.Synth.Catal.2014，356，3799-3808)，其结构通式为：

所采用的反应底物偶氮二甲酸酯III采购自试剂商，未做进一步的纯化，其 结构通式为：

本发明合成的吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的结构通式为：

上述结构通式中：
R1选自未取代的或者被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的芳基或杂芳基、C1-C6烷氧羰基中的一种；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、苄基中的一种；
R3选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一种。
实施例1
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝H。

在装有磁搅拌子的25mL schlenk瓶中，依次加入2.0mL二氯甲烷、3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II(R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝H)68mg(0.2mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯III(R4＝t-Bu)69mg(0.3mmol)及三苯基膦79mg(0.3mmol)，所得反应混合物在室温和氮气保护下搅拌15分钟；用薄层层析TLC跟踪反应进程，当反应物II消耗完全后，直接将催化量硫酸(20mol％)与2.0mL甲醇的混合溶液加入反应体系中，然后在室温下继续反应30分钟。反应完成后将溶剂减压脱除，粗产品经200～300目硅胶柱层析纯化，得目标化合物I黄色固体纯品63mg，收率为94％。淋洗剂采用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，体积比为10∶1～5∶1。目标化 合物I制备的量和反应容器的体积可按相应比例扩大或缩小；目标化合物I的理化参数见表1。
实施例2
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝H。
所用原料、合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用催化量试剂为四丁基氟化铵，用量为50mol％；第二步反应温度为60摄氏度，第二步反应时间为6小时；得黄色固体纯品40mg，收率为60％。
实施例3
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝H。
所用原料、合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用催化量试剂为氟化钾和18-冠醚-6体系，两者化学摩尔比为1∶1，用量为50mol％；第二步反应温度为60摄氏度，第二步反应时间为6小时；得黄色固体纯品36mg，收率为51％。
实施例4
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝Ph，R2＝CH3，R3＝H。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝Ph，R2＝CH3，R3＝H，用量为53mg(0.2mmol)；得黄色固体纯品49mg，收率为95％。
实施例5
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝Ph，R2＝Allyl，R3＝H。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝ph，R2＝Allyl，R3＝H，用量为58mg(0.2mmol)；得黄色固体纯品53mg，收率为92％。
实施例6
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝4-F-C6H4，R2＝Bn，R3＝H。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝4-F-C6H4，R2＝Bn，R3＝H，用量为72mg(0.2mmol)；第二步反应时间为60分钟；得黄色固体纯品70mg，收率为99％。
实施例7
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝4-CF3-C6H4，R2＝Bn，R3＝H。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝4-CF3-C6H4，R2＝Bn，R3＝H， 用量为82mg(0.2mmol)；第二步反应温度为60摄氏度，第二步反应时间为60分钟；得黄色固体纯品80mg，收率为98％。
实施例8
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝4-NO2-C6H4，R2＝Bn，R3＝H。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝4-NO2-C6H4，R2＝Bn，R3＝H，用量为77mg(0.2mmol)；第二步反应温度为60摄氏度，第二步反应时间为60分钟；得黄色固体纯品75mg，收率为98％。
实施例9
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝4-OCH3-C6H4，R2＝Bn，R3＝H。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝4-OCH3-C6H4，R2＝Bn，R3＝H，用量为74mg(0.2mmol)；得橙色固体纯品73mg，收率为99％。
实施例10
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝5-NO2。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝5-NO2，用量为77mg(0.2mmol)；第二步反应温度为60摄氏度，第二步反应时间为24小时；得黄色固体纯品46mg，收率为60％。
实施例11
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝5-CH3。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝5-CH3，用量为71mg(0.2mmol)；第二步反应温度为60摄氏度，第二步反应时间为12小时；得黄色固体纯品45mg，收率为65％。
实施例12
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝5-OCH3。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝5-OCH3，用量为74mg(0.2mmol)；第二步反应温度为60摄氏度，第二步反应时间为12小时；得红色固体纯品50mg，收率为68％。
实施例13
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝6-Br。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝6-Br，用量为84mg(0.2mmol)；第二步反应时间为1小时；得黄色固体纯品73mg，收率为88％。
实施例14
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝7-CH3。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝Ph，R2＝Bn，R3＝7-CH3，用量为71mg(0.2mmol)；第二步反应时间为1小时；得黄色固体纯品65mg，收率为92％。
实施例15
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝2-Pyridyl，R2＝Bn，R3＝H。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝2-Pyridyl，R2＝Bn，R3＝H，用 量为68mg(0.2mmol)；第二步反应温度为60摄氏度，第二步反应时间为1小时；得黄色固体纯品64mg，收率为94％。
实施例16
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝2-Thienyl，R2＝Bn，R3＝H。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝2-Thienyl，R2＝Bn，R3＝H，用量为60mg(0.2mmol)；第二步反应温度为60摄氏度，第二步反应时间为1小时；得黄色固体纯品41mg，收率为60％。
实施例17
吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的合成及结构鉴定，结构通式中R1＝CO2Et，R2＝Bn，R3＝H。

合成步骤及工艺参数与实施例1基本相同，不同之处列出如下：
所用原料3-甲叉基-2-吲哚酮化合物II为R1＝CO2Et，R2＝Bn，R3＝H，用量为67mg(0.2mmol)；第二步反应温度为60摄氏度，第二步反应时间为1小时；得黄色固体纯品66mg，收率为99％。
表1.本发明的吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的化学结构和理化参数

表1.本发明的吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物I的化学结构和理化参数(续)