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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410757633.7(22)申请日 2014.12.10C07F 9/6561(2006.01)(71)申请人 哈药集团技术中心地址 150025 黑龙江省哈尔滨市利民开发区同盛路 98 号(72)发明人 袁淑杰 杨新春 刘佳吉 李郑武王忠 高晶 丁辉 齐岩 徐岩(74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所( 普通合伙 ) 11130代理人 王为 孟旭(54) 发明名称米诺膦酸的制备方法(57) 摘要本发明公开了一种米诺膦酸的制备方法，所述方法，步骤如下：先将化合物 I 经过缩醛水解成化合物II，再将化合物II与2-氨基吡啶闭环、。
2、水解得到化合物 III，化合物 III 最后再磷酸化成化合物 IV。本发明避免了使用氰化钠或者溴等剧毒化学试剂，反应条件温和可控反应步骤较短，收率较高，成本较低，适合工业化生产。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书6页(10)申请公布号 CN 104497048 A(43)申请公布日 2015.04.08CN 104497048 A1/2 页21.一种式 (IV) 化合物米诺膦酸的制备方法，其特征在于，先将化合物 I 经过缩醛水解成化合物 II，再将化合物 II 与 2- 氨基吡啶闭环、水解得到化合物 III，化合物 III 最后。
3、再磷酸化成化合物 IV，其反应路线如下 ：2.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，化合物 I 和化合物 II 的反应体系丙酮 /水、温度为 40-50。3.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，化合物 II 与 2- 氨基吡啶闭环反应，反应溶剂为甲醇、乙醇或两者混合极性溶剂。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II与2-氨基吡啶闭环反应温度为60-70。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II水解反应在碱性条件下进行，所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。6.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，化合物 II 水解反应温度为 40-50。7.根据权利。
4、要求 1 所述的方法，其特征在于，化合物 III 磷酸化反应中，反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯和溴苯中的一种或几种。8.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，化合物 III 磷酸化反应试剂选自亚磷酸、三氯化磷中的一种或两种 ；磷酸化反应温度为 80-90。9.根据权利要求 1 所述的方法，其特征在于，步骤如下 ：1)、4- 氧代丁烯酸乙酯的制备在 250ml 三口瓶中加入 25.2g(E)-4,4- 二甲氧基 -2- 丁烯酸乙酯、40mL 丙酮、20mL 纯化水和 2.14g 对甲基苯磺酸 ；搅拌，加热至 40-50，保温反应 1-1.5h，浓缩反应液，加入丙酮 30mL, 加热至 50 。
5、60，继续搅拌 1 2h,GC 监控，符合内控标准，停止反应。浓缩反应液，得黄色油状液体 ；称取 1.05g 碳酸氢钠，用 12mL 纯化水配置成饱和溶液，备用。向上述黄色液体中加入30mL 乙酸乙酯，降温至 5 15，缓慢加入预配好的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌 10 15min，静置1015min,分层，分出有机层(上层) ；水相用30mL乙酸乙酯提取一次，分出有机层，合并有机相 ；有机相用30mL纯化水洗一次，静置分液，有机相浓缩，得17g黄色液体4-氧代丁烯酸乙酯 16.6g，2)、2-( 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 ) 乙酸的制备在 250mL 三口瓶中，加入 56mL 乙醇和 。
6、8.0g2- 氨基吡啶，搅拌、加热溶解 ；温度升高至65-70，滴加 4- 氧代丁烯酸乙酯，约 30min 左右滴完，滴完后，保温反应 2-3h，向上述反应液中加入3.75g氢氧化钠，温度保持在40-50，反应3h左右，停止反应 ；降温至1015，滴加约 8.7g 浓盐酸，调节 pH 为 4-7，10 15下，搅拌 3 5h，抽滤，得 19.6g2-( 咪唑并1,2-a 吡啶 -3- 基 ) 乙酸，真空干燥，得 16.1g 干品，3)、1- 羟基 -2- 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 亚乙基 -1,1- 双膦酸的制备在 250mL 三口瓶中，加入 72mL 甲苯、32g 亚磷酸和 2-。
7、( 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 )权 利 要 求 书CN 104497048 A2/2 页3乙酸，搅拌升温至 80时，滴加 62g 三氯化磷，滴完，保持温度在 90-110反应 6-8h，停止反应，冷却至室温，倾倒出反应液，然后加入 96g 浓盐酸稀释到约 6mol/L，搅拌，升温至40-50反应68h，趁热过滤，用20mL6mol/L盐酸洗滤饼，滤液浓缩，用150mL*2纯化水带酸。将浓缩好的母液降至 10 15，用 20氢氧化钠溶液调节 pH 4，搅拌析晶 2 6h ；抽滤，用约 20mL 纯化水洗滤饼，并尽量抽干，得粗品米诺膦酸 15.4g，粗品米诺膦酸的精制方法为 ：将粗品米。
8、诺膦酸，加入 5 倍重量的 1 ：的环己烷与丙酮的混合溶液中，加入 1重量的活性炭，加热回流 2 小时，冷却后置 4 度冰箱 10 小时析出结晶，过滤后得到白色结晶，即得。权 利 要 求 书CN 104497048 A1/6 页4米诺膦酸的制备方法技术领域0001 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种米诺膦酸的制备方法。背景技术0002 米诺膦酸 (Minodronate)，化学名为 1- 羟基 -2- 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 亚乙基 -1,1- 双膦酸，是由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症，其抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸二。
9、钠、阿仑膦酸钠和帕米膦酸二钠的2倍、10倍和100倍。本品在脊柱骨折发生率方面有显著获益，同时在肠胃副作用方面有很大的减少，现在己确定为有效的抗骨质疏松的新药物，预防骨折。该药品的研制开发无疑将为临床疾病患者提供一种更安全、有效、方便的治疗药物，上市后必将产生良好的社会效益和经济效益。0003 米诺膦酸的制各方法分别在 EP0354806( 公开日 ：1990-02-14) 中有报道，其化学名为 1- 羟基 -2- 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 亚乙基 -1,1- 双膦酸，结构式如下 ：0004 EP0354806( 公开日 ：1990-02-14)0005 EP0354806( 公开。
10、日 ：1990-02-14) 公开的制各方法 ：0006 0007 EP0354806( 公开日 ：1990-02-14) 公开的制各方法未给出原料来源，且收率较低。0008 文献 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 9(1999)97-102 公开的制各方法如下 ：0009 0010 2- 氨基吡啶为起始原料，经过闭环，醛基化，醛基还原，氯化，氰化、氰基水解、磷酸化得到米诺膦酸，该方法共 7 步反应，合成路线较长，收率较低得到使用了剧毒物氰化钠，说 明 书CN 104497048 A2/6 页5操作危险，同时生成的副反应较多，产品较难纯化。合成路线中。
11、使用氯化亚砜氯化，对反应设备造成较大损害。并且使用了三氯氧磷剧毒品，放大生产时三氯氧磷后处理存在能量累积，不适合工业生产。0011 专利公开的路线如下 ：0012 0013 以 2- 咪唑并 1,2-a 吡啶为起始原料，经过闭环，氨基化，氰化、氰基水解、磷酸化得到米诺膦酸，该方法共 6 步反应，合成路线较长，起始原料不容易得到，且使用了剧毒物氰化钠，操作危险，同时生成的副反应较多，产品较难纯化。另外 2-( 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 ) 乙酸水溶性好，氰化钠反应在水溶液中进行，难以得到 2-( 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 ) 乙酸。0014 考虑到米诺膦酸良好的社会效益和。
12、经济效益以及反应收率、工业化条件和环保政策，本发明开发出一种能够安全且容易控制的化合物 IV 的制备方法。发明内容0015 日本发明的目的是针对现有方法难以实现规模化生产的缺点，在通过大量实验的基础上，提供一种能有效的避免使用剧毒化学试剂、反应条件温和、可控性强、反应步骤较短、收率较高、成本较低、环境污染小、适合工业化生产的制备米诺膦酸的方法。0016 本发明的目的可以通过以下措施达到 ：0017 一 种 制 备 式 (IV) 化 合 物 1- 羟 基 -2- 咪 唑 并 1,2-a 吡 啶 -3- 基 亚 乙基-1,1-双膦酸的方法 ：先将化合物I经过缩醛水解成化合物II，再将化合物II与2。
13、-氨基吡啶闭环、水解得到化合物 III，化合物 III 最后再磷酸化成化合物 IV，其反应路线如下 ：0019 化合物 I 和化合物 II 的反应体系丙酮 / 水、温度为 40-50。0020 化合物 II 与 2- 氨基吡啶闭环反应，反应溶剂为甲醇、乙醇或两者混合极性溶剂 ；其中优选乙醇为反应溶剂。反应催化剂选用盐酸、硫酸和对甲基苯磺酸等强酸中的一种或几种为催化剂 ；其中优选对甲基苯磺酸为催化剂。反应催化剂与化合物 I 的质量比为 1 ：8-12，优选为 1 ：9-11。化合物 II 为 2- 氨基吡啶的质量的 1-3 倍，优选为 1.5-2.5 倍。化合物 II 与 2- 氨基吡啶的闭环反。
14、应温度为 60-70。0021 化合物 II 水解反应在碱性条件下进行，所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中等无机强碱中的一种或两种混合碱。化合物 II 水解反应温度为 40-50。说 明 书CN 104497048 A3/6 页60022 化合物 III 磷酸化反应中，反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯和溴苯中的一种或几种 ；优选氯苯或甲苯中的一种或两种混合溶剂为反应溶剂。化合物 III 磷酸化反应试剂选自亚磷酸、三氯化磷中的一种或两种 ；化合物VI与磷酸化反应试剂的质量比为1 ：2-6，优选为 1 ：3-5 ；磷酸化反应温度为 80-90。0023 本发明的合成路线如下式所示 ：0024 0025 。
15、以下通过对比优化进一步说明本发明的有益效果 ：一、合成路线一对比文献 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 9(1999)97-102 报道的合成路线如下 ：以 2氨基吡啶为起始原料，经过闭环、醛基化、醛基还原、氯化、氰化、氰基水解、磷酸化得到一水米诺膦酸，该方法共 7 步反应，合成路线较长，收率较低，使用了剧毒物氰化钠，操作危险，同时生成的副反应较多，产品较难纯化。合成路线中氯化亚砜氯化，对反应设备造成较大损害。并且使用了三氯氧磷剧毒品，放大生产时三氯氧磷后处理存在能量累积，不适合工业生产。本发明中合成路线优势如下 ：反应步骤为 3 步，路线较短 ；避。
16、免使用剧毒物氰化钠 ；氯化亚砜不适合药品企业生产使用，本发明巧妙避免使用氯化亚砜 ；经过工艺优化将毒性很大的三氯氧磷更换为三氯化磷。二、合成路线二对比中国医药工业杂志 35(4)，2004,193-194 公开的路线如下 ：以2-咪唑并1,2-a吡啶为起始原料，经过闭环，氨基化，氰化、氰基水解、磷酸化得到米诺膦酸，该方法共 6 步反应，合成路线较长，起始原料不容易得到，且使用了剧毒物氰化钠，操作危险，同时生成的副反应较多，产品较难纯化。另外 2-( 咪唑并 1,2-a 吡说 明 书CN 104497048 A4/6 页7啶 -3- 基 ) 乙酸水溶性好，氰化钠反应在水溶液中进行，难以得到 2-。
17、( 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 ) 乙酸。本发明中合成路线优势如下 ：反应步骤为 3 步，路线较短 ；文献中的起始原料很难得到，不宜指定为生产原料，本发明选用了易得、廉价的起始物料总之，本发明避免了使用剧毒化学试剂、反应条件温和、可控性强、反应步骤较短、收率较高、成本较低、环境污染小、适合工业化生产。具体实施方式 ：0026 通过以下实施例形式的具体实施方案，对本发明的上述内容进一步进行详细说明，对本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。0027 实施例 10028 1、4- 氧代丁烯酸乙酯的制备0029 在250ml三口瓶中加入25.2g(E)-4,。
18、4-二甲氧基-2-丁烯酸乙酯、40mL丙酮、20mL纯化水和 2.14g 对甲基苯磺酸 ；搅拌，加热至 40-50，保温反应 1-1.5h，浓缩反应液，加入丙酮 30mL, 加热至 50 60，继续搅拌 1 2h,GC 监控，符合内控标准，停止反应。浓缩反应液，得黄色油状液体。0030 称取 1.05g 碳酸氢钠，用 12mL 纯化水配置成饱和溶液，备用。向上述黄色液体中加入 30mL 乙酸乙酯，降温至 5 15，缓慢加入预配好的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌 10 15min，静置 10 15min, 分层，分出有机层 ( 上层 ) ；水相用 30mL 乙酸乙酯提取一次，分出有机层，合并有机相 ；有。
19、机相用30mL纯化水洗一次，静置分液，有机相浓缩，得17g黄色液体4- 氧代丁烯酸乙酯 16.6g，收率 ：95。0031 2、2-( 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 ) 乙酸的制备0032 在 250mL 三口瓶中，加入 56mL 乙醇和 8.0g2- 氨基吡啶，搅拌、加热溶解 ；温度升高至 65-70，滴加 4- 氧代丁烯酸乙酯，约 30min 左右滴完，滴完后，保温反应 2-3h，向上述反应液中加入 3.75g 氢氧化钠，温度保持在 40-50，反应 3h 左右，停止反应 ；降温至 10 15，滴加约 8.7g 浓盐酸，调节 pH 为 4-7，10 15下，搅拌 3 5h，抽滤，得。
20、 19.6g2-( 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 ) 乙酸，真空干燥，得 16.1g，收率 ：77。0033 3、1- 羟基 -2- 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 亚乙基 -1,1- 双膦酸的制备0034 在250mL三口瓶中，加入72mL甲苯、32g亚磷酸和2-(咪唑并1,2-a吡啶-3-基)乙酸，搅拌升温至 80时，滴加 62g 三氯化磷，滴完，保持温度在 90-110反应 6-8h，停止反应，冷却至室温，倾倒出反应液，然后加入 96g 浓盐酸稀释到约 6mol/L，搅拌，升温至40-50反应68h，趁热过滤，用20mL6mol/L盐酸洗滤饼，滤液浓缩，用150mL*2纯化。
21、水带酸。将浓缩好的母液降至 10 15，用 20氢氧化钠溶液调节 pH 4，搅拌析晶 2 6h ；抽滤，用约 20mL 纯化水洗滤饼，并尽量抽干，得粗品米诺膦酸 15.4g，收率 ：52。0035 实施例 20036 1、4- 氧代丁烯酸乙酯的制备0037 在500ml三口瓶中加入50.4g(E)-4,4-二甲氧基-2-丁烯酸乙酯、80mL丙酮、40mL纯化水和 4.28g 对甲基苯磺酸 ；搅拌，加热至 40-50，保温反应 1-1.5h，浓缩反应液，加入丙酮 30mL, 加热至 50 60，继续搅拌 1 2h,GC 监控，符合内控标准，停止反应。浓缩反说 明 书CN 104497048 A5。
22、/6 页8应液，得黄色油状液体。0038 称取 2.1g 碳酸氢钠，用 24mL 纯化水配置成饱和溶液，备用。向上述黄色液体中加入 60mL 乙酸乙酯，降温至 5 15，缓慢加入预配好的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌 10 15min，静置 10 15min, 分层，分出有机层 ( 上层 ) ；水相用 60mL 乙酸乙酯提取一次，分出有机层，合并有机相 ；有机相用30mL纯化水洗一次，静置分液，有机相浓缩，得33g黄色液体4- 氧代丁烯酸乙酯，收率 ：94。0039 2、2-( 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 ) 乙酸的制备0040 在 500mL 三口瓶中，加入 112mL 乙醇和 16g2-。
23、 氨基吡啶，搅拌、加热溶解 ；温度升高至 65-70，滴加 4- 氧代丁烯酸乙酯，约 30min 左右滴完，滴完后，保温反应 2-3h，向上述反应液中加入 7.5g 氢氧化钠，温度保持在 40-50，反应 3h 左右，停止反应 ；降温至 10 15，滴加约 17.4g 浓盐酸，调节 pH 为 4-7，10 15下，搅拌 3 5h，抽滤，得 2-( 咪唑并1,2-a 吡啶 -3- 基 ) 乙酸，真空干燥，得 32g，收率 ：76。0041 3、1- 羟基 -2- 咪唑并 1,2-a 吡啶 -3- 基 亚乙基 -1,1- 双膦酸的制备0042 在 500mL 三 口 瓶 中，加 入 144mL 甲。
24、 苯、64g 亚 磷 酸 和 2-( 咪 唑 并 1,2-a 吡啶 -3- 基 ) 乙酸，搅拌升温至 80时，滴加 124g 三氯化磷，滴完，保持温度在 90-110反应6-8h，停止反应，冷却至室温，倾倒出反应液，然后加入 192g 浓盐酸稀释到约 6mol/L，搅拌，升温至 40-50反应 6 8h，趁热过滤，用 40mL6mol/L 盐酸洗滤饼，滤液浓缩，用 300mL*2纯化水带酸。将浓缩好的母液降至 10 15，用 20氢氧化钠溶液调节 pH 4，搅拌析晶2 6h ；抽滤，用约 40mL 纯化水洗滤饼，并尽量抽干，得粗品米诺膦酸 30g，收率 ：51。粗品米诺膦酸的精制方法为 ：将粗。
25、品米诺膦酸，加入 5 倍重量的 1 ：的环己烷与丙酮的混合溶液中，加入 1重量的活性炭，加热回流 2 小时，冷却后置 4 度冰箱 10 小时析出结晶，过滤后得到白色结晶，收率 ：95其中，精制方法是经过筛选获得的，筛选过程如下 ：粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量溶剂 杂质 ( )乙醇 0.80二氯甲烷 0.73乙酸乙酯 0.61环己烷 0.57丙酮 0.51丙酮与环己烷 (1:1) 0.33丙酮与环己烷 (2:1) 0.49丙酮与环己烷 (4:1) 0.60说 明 书CN 104497048 A6/6 页9丙酮与环己烷 (1:2) 0.57丙酮与环己烷 (1:4) 0.56丙酮与环己烷 (1:5) 0.60对本发明和现有技术进行精制后的产品进行 HPLC 分析，纯度及杂质含量如下 ：现有技术的方法 本发明实施例米诺膦酸 99.43 99.57杂质 1 0.14 0.08杂质 2 0.21 0.09根据要求，总杂质含量应小于 1，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1，本发明的精制方法，只需要精制一次即可达到该要求。说 明 书CN 104497048 A。