制备酰化的杂环化合物的方法 本发明涉及一种制备结构式(I)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸或其一水合物的方法。
结构式(I)所示的化合物或其一水合物在合成1-[3-巯基-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸(甲巯丙脯酸)中是一个有用的中间体，甲巯丙脯酸具有重要的抗高血压活性。
对于结构式(I)所示化合物的制法已知有几个方法，然而，每个已知方法均由两个反应步骤组成。
于是，根据匈牙利专利，专利号185576，首先将3-溴-(2R，S)-甲基丙酸转换成相应的酰氯，然后后者与(S)脯氨酸进行Schotten-Baumann酰化反应，得产物收率仅15％。该反应产物由1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸和1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸的1∶1混合物所组成。这种颇不经济方法的更不利之处在于酰氯制备困难，由于该酰氯是一种挥发性物质，所以从过量的亚硫酰氯中分离有较大困难。
根据英国专利专利号2066252，将外消旋的3-溴-2-甲基丙酸转换成相应的酰氯，后者再通过Schotten-Baumann酰化与(S)-脯氨酸偶联。匈牙利专利185576和英国专利2066252方法之间的区别在于，反应混合物的后处理方法不同，在后一种方法中，反应产物不被提取到有机溶剂中，而是在冷却下用水使其沉淀。所以，所需要的非对映异构体可以纯的状态被分离。按这种方法，收率可高达40％，然而，这意味着只有40％(S)-脯氨酸被利用，要使已被转换成另一个非对映异构体地(S)-脯氨酸剩余部分再生有较大困难。
根据匈牙利专利186605的方法，(S)-脯氨酸是用酰氯进行酰化的，而该酰氯是从3-溴-(2S)-甲基丙酸与亚硫酰氯在分开的步骤制备的。
根据匈牙利专利申请号3901/84的方法，(S)-脯氨酸的三甲基硅酯是用3-溴-(2S)-甲基丙酰氯进行酰化的。
总起来说，已知方法中没有一个避免使用亚硫酰氯，因而随之产生了与使用亚硫酰氯有关的技术和环境保护问题。
本发明旨在消除已知方法的缺点并提供一种用于制备结构式(I)所示化合物的经济的工业生产方法。
采用本发明方法发现可达到上述目的。
根据本发明，将结构式(III)所示的盐与一种缩合剂在一种惰性有机溶剂中进行反应，得到的式(II)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-
吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯，用催化氢化脱苄基得式(I)所示的产物，如
果需要，可将产物从水中重结晶得一水合物。
式(III)所示的起始原料可在惰性有机溶剂中通过简单地混合3-溴-(2S)-甲基丙酸和(S)-脯氨酸制得。(S)-脯氨酸苄酯在商业上是作为相应的盐酸盐出售的，可从该盐酸盐中用碱例如三乙胺将其游离。
3-溴-(2S)-甲基丙酸可从外消旋的3-溴-(2R，S)-甲基丙酸通过拆分制得。
用文献[捷克药学杂志，24，112(1975)]中已知的方法可制得外消旋化合物。该外消旋化合物用化学计算量的(R)-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-2-甲基-2-氨基丙腈进行拆分，后者是χ-甲基多巴合成中的副产物。拆分可在惰性有机溶剂中最好是1，2-二氯乙烷中在室温下进行。将析出的结晶非对映异构体盐用稀矿物酸处理，以游离已拆分的产物，该产物采用提取方法分离，然后将溶剂蒸发，总收率40％。这样得到的3-溴-(2S)-甲基丙酸混杂有0～25％(2R)-对映体作为可能的杂质。
结构式(III)所示的起始化合物与缩合剂的反应可在惰性有机溶剂中，如一种芳烃例如苯或甲苯；囟化芳烃例如氯苯；囟化脂肪烃例如二氯甲烷；或一种酯例如乙酸乙酯中进行。最好的溶剂是二氯甲烷。
缩合剂是一种能使结构式(III)所示起始化合物脱水的化合物。对本发明方法来讲，最好的缩合剂是碳化二亚胺类，合适的是N，N’-二环己基碳化二亚胺，后者一般采用化学计算量。
结构式(III)所示的化合物和缩合剂的反应通常在0°到20℃进行。由于从结构式(III)所示化合物中释放水是一个放热反应，所以一般在开始反应时，将反应混合物冷到约0℃。
结构式(III)所示的起始化合物的脱水导致生成结构式(II)所示的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯，并含0到25％1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯杂质。
在惰性有机溶剂中通过催化氢化使式(II)所示的化合物脱去苄基，反应最好在醋酸乙酯中并通常在常压和室温下进行。催化剂的例子有铂族金属，最好是一种活性形式的钯，并在一种载体例如活性炭上。催化氢化结果生成几乎定量收率的式(I)所示的产物。
将氢化反应混合物过滤并蒸去溶剂以分离式(I)所示的化合物。如果将后者产物从水中重结晶，则得到它的一水合物，而存在的任何1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸留在母液中。
得到的式(I)所示化合物符合所需要的光学纯度，收率70％(基于(S)-脯氨酸苄酯计算)。本发明方法可在工业生产规模进行而没有任何困难。这种合成方法不需要亚硫酰氯，这对环境保护来说是很重要的。
通过下列例子将对本发明作进一步解释。
3-溴-(2S)-甲基丙酸的制备
将91公斤外消旋3-溴-2-甲基丙酸溶于0.8立方米1，2-二氯乙烷，在20℃时将120公斤(R)-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-2-甲基-2-氨基丙腈加到上述制得的溶液中。用1，2-二氯乙烷调节混合物体积到1.35立方米。在2到2.5小时内将该溶液从20℃冷却到10℃，然后再搅拌1小时。将析出的非对映异构体盐过滤并在10℃用30立方分米1，2-二氯乙烷洗涤。将白色结晶产物悬浮在0.8立方米水中并用浓盐酸调pH到0.5，同时维持温度在20℃以下。水相用4×100立方分米1，2-二氯乙烷提取，合并有机相，干燥，减压除去溶剂，在1巴压力时将标题化合物蒸馏，产物为无色液体，沸点80℃/1巴。[χ]＝-6.7°(C＝11；1，2-二氯乙烷)。用H-NMR在CDCl中用Eu(hfc)作试剂测定光学纯度。在试剂/底物比例为0.616时，甲基双峰能被很好地分开，积分表明对映体比例为75/25；即(S)-对映体的光学纯度相当于50％对映体过量，收率40％。
实例1
A.1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯
将3-溴-(2S)-甲基丙酸3.34克(0.02摩尔)和(S)-脯氨酸苄酯盐酸盐4.6克(0.02摩尔)溶于50毫升无水二氯甲烷中。将1.9克三乙胺在5毫升无水二氯甲烷中的溶液于0℃时加到上述制得的冷却和搅拌的溶液中。以这种方式，得到[吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯]3-溴-(2S)-甲基丙酸盐。将N，N’-二环己基碳化二亚胺4，12克(20毫摩尔)在20毫升无水二氯甲烷中的溶液于0℃加到后者溶液中，反应混合物在0℃再搅拌2小时，然后再在室温搅拌12小时。将混合物过滤，滤液用20毫升9％盐酸、20毫升水、20毫升5％碳酸氢钠水溶液和20毫升水提取。有机相用无水硫酸镁干燥，除去溶剂，得标题化合物6.4克(收率95％)为一淡黄色油。
薄层层析(3∶1 苯/冰醋酸)：有两个斑点，Rf值分别为0.44和0.48。后一个点相当于标题化合物，而前面的点相当于1-[3-溴-(2R)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯。根据H-NMR测定，对映体比例量为75/25。[χ]＝-74°(C＝3；二氯甲烷)。
B.1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸-水合物
将上述制得的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯6克(17毫摩尔)溶于60毫升乙酸乙酯中，将0.6克10％钯炭催化剂加到该溶液中，该混合物在室温给常压下用氢进行氢化。用薄层层析控制还原反应终点，过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤，有机相蒸发，得4.25残余物(收率95％)，然后从水中重结晶得标题化合物3.2克。考虑起始化合物的光学纯度，收率为95％。(S)-脯氨酸苄酯的利用率高达70％。[χ]＝-88.1°(C＝1；乙醇)。
实例2
1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰]-吡咯烷-(2S)-羧酸苄酯
将3-溴-(2S)-甲基丙酸6.68克(40毫摩尔)和8.28克(40毫摩尔)(S)-脯氨酸苄酯溶于40毫升无水二氯甲烷，得结构式(III)所示的盐溶液。将N，N’-二环己基碳化二亚胺8.25克(40毫摩尔)的20毫升无水二氯甲烷溶液于0℃时加到上述冷却到0℃的溶液中。将该溶液在0℃搅拌1.5小时，过滤出析出的N，N’-二环己基脲，滤液用2×15毫升1N盐酸、15毫升水、2×15毫升1N氢氧化钠和15毫升水提取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得14.1克(99％)标题化合物，为一无色油状物。[χ]＝-74°(C＝3；二氯甲烷)。
按照实例1.B.中所述的方法将得到的产物转换成游离酸。