5-取代的麦考酚酸的4-氨基衍生物 【发明领域】
本发明涉及其中的4-羟基被氨基取代基所取代的麦考酚酸衍生物。本发明包括在5位的天然的及衍生的侧链。本发明还涉及用于治疗的配方及方法。背景技术
麦考酚酸(“MPA”)为微弱活性的抗生素，发现于短密青霉(Penicilliumbrevicompactum)的培养液中，具有下列结构：
最近有文献报道，MPA及一些相关化合物如具有下列结构的mycophe-noate mofetil(MPA的吗啉基乙酯)：
具有作为免疫抑制剂的特别有用的特性。
麦考酚酸的各种衍生物及它们的合成和在治疗自身免疫紊乱、牛皮癣、炎疾，尤其是在治疗风湿性关节炎、肿瘤、病毒上的用途及处理同种异体移植排斥上的用途，则见述于美国专利No.4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,786,637；4,808,592；4,861,776；4,868,153；4,948,793；4,952,579；4,959,387；4,992,467；5,247,083；及美国专利申请07/927,260(申请日为1992年8月7日)。
作为免疫抑制剂，前述麦考酚酸地酯及衍生物可用于治疗自身免疫相关性紊乱、肾小球性肾炎及肝炎，且可用于防止同种异体移植排斥。作为消炎剂，它们可用于治疗类风湿性关节炎。作为抗肿瘤剂，它们可用于治疗固体肿瘤及淋巴网状来源的恶性病症。
还可参见美国专利No.3,825,571及3,853,919；日本专利No.01290667；J.Med.Chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31(2)，353-64，(1978)；及J.Antibiot.，29(3)275-85，286-91(1976)。据报道，所揭示的化合物具有抗肿瘤、免疫抑制、抗病毒、抗关节炎和/或抗牛皮癣活性。J.W.Patter-son及G·Huang在Chemical Commumications，1579(1991)上的文章描述了这些化合物的令人感兴趣的合成方法。
上述引用的专利、出版物及其中引入的参考资料/出版物，均在本文中作为参考。发明概述
麦考酚酸的衍生物及它们的酯和它们的医药上可接受的盐即式I的化合物：
式中：R1表示氢或低级烷基；R2表示氢、低级烷基、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3(其中R3表示氢、低级烷基、卤代低级烷基或可任意取代的苯基；R4表示氢、低级烷基或可任意取代的苯基；R5表示氢、低级烷基或可任意取代的苯基；R6表示低级烷基或可任意取代的苯基；Z表示选自式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG、及ZH的侧链：
式ZA
式中，Z1表示H、低级烷基、卤素或CF3；Z2表示H、低级烷基、低级烷氧基、芳基或-CH2Z13，其中Z13表示芳基或杂芳基；Z3表示H、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、苯基、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OH)(OCH3)或-S(O)mZ12，其中Z12表示低级烷基，m表示0、1或2；Z4表示H、低级烷基或苯基，或Z3及Z4与他们所连接的碳原子共同形成3至5个碳原子的环烷基；G表示OH、低级烷氧基、低级烷硫基、-NG1G2、-O(CH2)nNG1G2或-O(CH2)nN＝G3，其中n表示1至6的整数，G1表示H或低级烷基，G2表示H或低级烷基，G3表示4个至6个碳原子的低级亚烷基或3个至5个碳原子的低级亚烷基加上为-O-、-S-、或-N(G4)-的一个原子数，其中G4表示H或低级烷基；假如当Z1为甲基时，Z2、Z3及Z4不均为H；或
式ZB
式中，Z5表示H或低级烷基；Z8表示H或低级烷基；D1及D2共同与其邻近碳原子形成一可任意取代的饱和的或不饱和的3个至7个原子的碳环或杂环；G的定义同上；或
式ZC式中，Z5、Z8及G的定义同上；或
式ZD式中，D3表示-CH2-或-CH2CH2-；G的定义同上；或
式ZE
式中，Z6表示H、低级烷基、低级烷氧基、-COOH、-NH2或卤素；Z7表示H、低级烷基、低级烷氧基或卤素；Z5及G的定义同上；或
式ZF式中，Z1及G的定义同上；或
式ZG式中，D3、Z2、Z3、Z4及G的定义同上；或
式ZH
式中，D4表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-或-OCH2-；Z1及G的定义同上；
及它们的药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种药学组合物，它包括含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的治疗有效量的式I化合物。
在又一个方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物的免疫、发炎性、肿瘤、增殖性、病毒性及牛皮癣性异常的方法，该方法系对需要此种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。发明详述定义及一般参数
下列定义系说明及确定本文中描述本发明的各种术语的意义及范围。
在本文中，术语“烷基”是指仅含碳及氢的1至12个碳原子的完全饱和的一价基团，它可以是环状、支链或直链基团。该术语表示的基团的例子有甲基、乙基、t-丁基、戊基、环戊基、环己基、庚基、环庚基及金刚烷基。
术语“低级烷基”是指具有1个至6个碳原子的一价烷基。该术语表示的基团的例子有甲基、乙基、n-丙基、异丙基、环丙基、n-丁基、t-丁基、异丁基(或2-甲基丙基)、异戊基、戊基、环戊基、己基及环己基。
术语“低级链烯基”是指具有1个至6个碳原子的不饱和的一价烃基团，该术语表示的基团的例子有乙烯基、丙-2-烯基、戊-3-烯基及己-5-烯基。
术语“卤素”是指氟及氯，除非另有所指。
术语“卤代低级烷基”是指被一个或多个氯或氟原子取代的低级烷基，该术语表示的基团的例子有三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟氯甲基、3-氯丙基及4-三氟-2-氯-丁基。
术语“卤代甲基”是指被一个或多个氯和/或氟原子取代的甲基。该术语表示的基团的例子有三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、氟甲基及二氟氯甲基。
术语“低级亚烷基”是指一种二价烷基，其具有1个至6个碳原子。该术语表示的基团的例子有亚甲基、亚乙基、n-亚丙基、异亚丙基、n-亚丁基、t-亚丁基，异亚丁基(或2-甲基亚丙基)、异亚戊基、亚戊基及n-亚己基。
术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R表示低级烷基。
术语“低级链烷醇”是指式ROH的醇，其中R表示低级烷基。该术语表示的基团的例子有甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇、n-丁醇、t-丁醇、异丁醇(或2-甲基丙醇)、戊醇、n-己醇。
基团“-N＝G3”表示杂环基团，如吡咯烷基、哌啶基、六亚甲基亚氨基、咪唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、硫五亚甲基亚氨基等。
术语“可任意取代的苯基”是指苯基及一、二或三取代的苯基，其中任意取代基为低级烷基、低级烷氧基、羟基、三氟甲基或卤素。该术语表示的基团的例子有2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氯-3，4-二甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、3-t-丁基苯基和4-己基苯基。
术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或两个稠环(例如，萘基)的一价的不饱和的芳香性碳环基团，可任意地被OH、COOH、低级烷基、低级烷氧基、氯、氟、三氟甲基和/或氰基独立地一、二或三取代。
术语“杂芳基”是指环内具有至少一个如N、O或S的杂原子的一价芳香性碳环基团，如喹啉基、苯并呋喃基、吡啶基、吗啉基及引哚基，可任意地被OH、COOH、低级烷基、低级烷氧基、氯、氟、三氟甲基和/或氰基独立地一、二或三取代。
术语“可任意取代的饱和的或不饱和的3到7个原子的碳环或杂环”是指具有下列结构的式ZB的侧链：
式中，在每个环中的线段表示双键的任意存在，且X1、X1、X3、X4及X5可独立表示-CHXa-、-C(O)-、-C(N-Xb)-、-C(N-NXdXc)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NXc-，其中，Xa表示H、低级烷基或形成一双键；Xb表示酰基、氨基甲酰基或脲基；Xc表示低级烷基、C(O)Xd、S(O)2Xd或C(O)NXdXe；Xd及Xe独立地表示H或低级烷基；
若出现的杂原子多于一个，则这些杂原子被至少一个碳原子分隔。因此，其中的D1及D2共同表示-CH2CH2CH2CH2-，Z5及Z8均为氢的式ZB的侧链可命名为2-〔(2-亚乙基)-2-环己-1-基〕乙酸衍生物。同样地，其中的D1及D2共同表示-CH2CH2OCH2-，Z5及Z8均为氢的式ZB的侧链可命名为2-〔(2-亚乙基)-4-四氟吡喃-3-基〕乙酸衍生物。
术语“任意的”或“任意地”表示后述的事件或情况会或不会发生，且该表述包括该事件或情况发生时的情形及未发生时的情形。例如，“可任意取代的苯基”是指可被或未被取代的苯基，该表述包括未被取代的苯基及其中有取代的苯基：“任意地”后接“将游离碱转化成酸加成盐”表示这种转化可以进行或不进行，使所述的方法落于本发明之范围内，本发明包括游离碱被转化成酸加成盐的方法及游离碱没有被转化成酸加成盐的方法。
“药学上可接受的盐”可以是由无机或有机酸或碱衍生出来的任何盐。盐可衍生自酸或碱。
酸加成盐系衍生自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸(给出硫酸盐及硫酸氢盐)、硝酸、磷酸等及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、羟基丁二酸、丙二酸、丁二酸、顺式丁烯二烯、反式丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、水杨酸、p-甲苯磺酸等。
碱加成盐系衍生自无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨、氢氧化钙、氢氧化镁等。衍生自有机碱的阳离子包括自伯、仲和叔胺衍生的，如异丙胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、环己胺、乙二胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
在本文中，术语“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指溶剂在与其相关的反应条件下为惰性(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙醚、氯仿、吡啶、二甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、二氯甲烷等。
在本文中，术语“处理”或“进行处理”表示对哺乳动物疾病的任何处理，包括：
(i)预防疾病，即，使该疾病的临床症状不再发展；
(ii)抑制疾病，即，制止临床症状的发展；和/或
(iii)解除疾病，即，使临床症状复原。
在本文中，术语“有效量”是指足以供处理的剂量。该剂量视病人及进行的治疗而异。
“异构体”是指具有相同分子式的相异化合物。
“立体异构体”是指仅原子的空间排列方式不同的异构体。
“对映异构体”是指彼此为不可重合的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物为“消旋”混合物。术语“(±)”在适当时被用于表示消旋混合物。
“非对映异构体”是指具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是他们彼此不为镜像。
绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统加以确定。当化合物为纯的对映异构体时，每个手性碳原子可用R或S确定。绝对构型未知的被解析的化合物根据其旋转钠焰D线波长的平面偏振光的方向(右旋或左旋)被记为(＋)或(－)。
当化合物为消旋混合物时，每个手性碳原子可参照消旋体中的单一对映异构体而确定为RS或SR。用此方式可清晰地表达相对立体化学。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心，且可以消旋混合物或以各对映异构体或非对映异构体生产。在任何给出的式I化合物中存在的立体异构体的数目视不对称中心存在的数目而定(可有2n种立体异构体，其中n表示不对称中心的数目)。各立体异构体可通过在合成的某合适阶段拆解中间体的消旋或非消旋混合物或式I化合物而得到。具有本说明书所述结构的各立体异构体(包括各对映异构体及非对映异构体)以及立体异构体的消旋及非消旋混合物被包含在本发明的范围内，除非另外特别指出。异构体分离的具体实例见于实施例。
除有相反表述外，本文所述的反应在大气压下，及自约-20℃至约100℃的温度范围内，更好地自约10℃至约50℃，最好地在室温左右进行。
若需要，本文所述的化合物及中间产物的分离及纯化可通过任何合适的分离或纯化步骤如过滤、萃取、结晶、柱层析、薄层层析或厚层层析或这些步骤的组合来进行。合适的分离步骤的具体实例可参照下述实施例而发现。然而，当然可以使用相似的分离步骤。命名
式I化合物将使用下述编号系统加以命名。
式I化合物的异苯并呋喃基核心的核号如下：
下面为一些式I代表性化合物如何命名的实例。
式ZA的侧链编号如下：
侧链为式ZA的式I代表性化合物如下所示：编号R1 R2 Z1 Z2Z3 Z4 G异构体 1 H H CH3 H H CH3 OH S 2 H C(O)CF3 CH3 H H C2H5 OH S 3 H CH3 CF3 OHCH3 苯基 OCH3 RS 4 HC(O)NMe2 Cl CH3 H SO2CH3 SCH3 RS
并命名为：
1.(E)-6-(4-氨基-1，3-二氯-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；
2.(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基-4-三氟乙酰基氨基异苯并呋喃-5-基)-2-(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸；
3.(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-3-羟基-2-甲基-2-苯基-4-三氟甲基-4-己烯酸甲酯；
4.(E)-4-氯-6-(1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2-甲基磺酰基-4-己烯酸硫甲酯。
其中的D1及D2不含杂原子的式ZB的侧链的编号如下：
侧链为其中的D1及D2不含杂原子的ZB的式I的代表性化合物如下所示：编号 R1 R2 D1 D2 Z5 G异构体 1 H H CH2 CH2CH2 H OH S 2 H CH3 (CH2)2CH2CH2 H OH RS 3 H C(O)CF3 (CH2)2(CH2)3 CH3 NG1G2 RS 4 H C(O)NMe2 CH2 CH2 己基 SCH3 (1)-R
并命名为：
1.(E)-2-{2-〔2-〔4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1-(S)-基}乙酸；
2.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1-基}乙酸；
3.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环庚-1-基}丙酸二甲基酰胺(其中G1及G2皆为甲基)；
4.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环丁-1-(R)-基}辛酸硫甲酯。
包含杂原子的式ZB的侧链有不同的编号，视杂原子在环中的位置而定。例如，其中的D1及D2共同与它们邻近的碳原子一起形成6元饱和杂环的式ZB的侧链的编号如下：式中，D表示-O-、-S(O)P、-N(R9)-等。侧链为包含杂原子的式ZB的式I的代表性化合物如下所示：编号R1 R2 D1-D2 Z5 Z8 G异构体 1 H H CH2-O-CH2 H H OH RS 2 H C(O)CF3 (CH2)2-NH-CH2 甲基 甲基 O-己基 (3)-S 3 H 甲基 (CH2)2-S-CH2 己基 H NG1G2 RS
并命名为：
1.(E)-2-{4-〔2-〔4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕四氢呋喃-3-基}乙酸；
2.(E)-2-{4-〔2-〔1，3-二基-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕-3-甲基哌啶-3(S)-基}丙酸己酯；
3.(E)-2-{4-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕硫杂环己烷-3-基}庚酸二甲基酰胺(其中G1及G2皆为甲基)。
式ZC的侧链的编号如下：
侧链为ZC的式I的代表性化合物如下所示：编号 R1 R2 Z5 Z8 G异构体 1 H H CH3 H OH S 2 H C(O)CF3 H H O-己基 RS 3 H CH3 CH3异丙基 OH 2-R，1-S 4 H H 己基 H O(CH2)2NG1G2 RS
并命名为：
1.3-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯基-1-(S)-乙酸；
2.3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基甲基)环戊-2-烯基-1-乙酸己酯；
3.2-(S)-〔3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基环戊-2-烯-1(S)-基〕-1-(S)-3-甲基丁酸；
4.3-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基甲基)-2-己基环戊-2-烯基-1-乙酸(2-二甲基氨基)乙酯(其中G1及G2皆为甲基)。
式ZD的侧链的编号如下：
其中D3为CH2 其中D3为CH2CH2侧链为ZD的式I的代表性化合物如下所示：编号 R1 R2 D3 G异构体 1 H H CH2 OH R 2 H C(O)CF3 CH2CH2 O-己基 RS 3 H CH3 CH2 S-甲基 RS
并命名为：
1.(E)-3-〔2-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊烷-1-(R)-羰酸；
2.(E)-4-〔2-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊烷-1-羧酸己酯；
3.(E)-3-〔2-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)亚乙基〕环戊烷-1-硫代羰酸甲酯。
式ZE的侧链编号如下：侧链为ZB的式I的代表性化合物如下所示：编号 R1 R2 Z5 Z6 Z7 G 1 H H CH3 H H OH 2 H C(O)CF3 H 6-甲基 H NG1G2 3 H CH3 己基 6-氯 4-OCH3 O-己基
并命名为：
1.(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕苯甲酸；
2.(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕-6-甲基苯甲酸二甲基酰胺(其中G1及G2皆为甲基)；
3.(E)-6-氯-2-〔3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-1-己基丙-1-烯-1-基〕-4-甲氧基苯甲酸己酯。
式ZF的侧链编号如下：侧链为ZF的式I的代表性化合物如下所述：编号R1 R2 Z1 G异构体 1 H H 甲基 OH S 2 H C(O)CF3 己基 O-乙基 RS 3 H CH3 H S-甲基 RS
并命名为：
1.4-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋南-5-基甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-(S)-羧酸；
2.4-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基甲基)-3-己基环戊-3-烯-1-羧酸乙酯；
3.4-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基甲基)环戊-3-烯-1-羧酸硫甲酯。
式ZG的侧链编号如下：侧链为ZG的式I的代表性化合物如下所示：编号 R1 R2 D3 Z2 Z3 Z4 G异构体 1 H HCH2 H H HOH(3)-S 2 H 甲基CH2 甲基 H 苯基OH RS
并命名为：
1.3-〔3-(S)-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕-丙酸；
2.3-〔3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)环戊-1-烯-1-基〕-3-甲基-2-苯基丙酸。
式ZH的侧链的编号如下：侧链为ZH的式I的代表性化合物如下所示：编号 R1 R2 D4 Z1 G异构体 1 H H CH2 甲基 OH RS 2 H C(O)CF3(CH2)2 甲基 O-乙基 1-R 3 H CH3(CH2)3 H S-甲基 RS
并命名为：
1.(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕环戊烷-1-羧酸；
2.(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕环己烷-1R-羧酸乙酯；
3.(E)-2-〔3-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕环庚烷-1-羧酸硫甲酯。
支链为ZH(其中D4为杂原子)的式I的化合物的命名各异，这是由于杂原子被指定为环的1位。例如，其中的D4为氧、R1及R2皆为氢、Z1为甲基、G为羟基的化合物被命名如下：
(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕四氢呋喃-3-羧酸；式I化合物的制备
式I化合物自式6的4-异氰酸低级烷基酯制备，其结构显示如下：
式6
式中ZA为如发明概述中所定义的式Z侧链，其中G表示低级烷氧基。
式6的化合物随后经由几个不同的合成途径被转化成式I的化合物，这些途径的使用视在4位的所需取代而定。
用于麦考酚酸的4-取代的衍生物的酯的许多酯化路径和/或最后酯化步骤见述于先前均已引为本文参考的美国专利No.4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,861,776；及审理中的标题为“麦考酚酸的直接酯化”、申请号为07/911635、申请日为1992年7月10日(其发明人与本案发明人在相同的实验机构工作，且有义务转让给和本发明相同的受让人)申请案。通过用式I的酸取代上述参考资料中所述的麦考酚酸或其酸衍生物，同样可以使用酯化路径和/或所述最后步骤。起始物质
式6中间产物自式1化合物开始制备，其结构显示如下：式1
式中，Z与发明概述中的定义相同。
式1化合物可按下述反应流程图I至XXII进行制备。这些化合物的制备亦详述于共同审理中的申请号为08/？？？，？？？、代理人案件编号为27960、标题为“麦考酚酸的5-取代的衍生物”、与本案同时提出申请、其全文在本文中作为参考资料的申请。Z为ZA侧链的式1化合物的制备
将一种制备其中的Z为ZA侧链的式1化合物(表述为式1A化合物)的方法示于下列反应流程图I至X中。
反应流程图I式102的制备
如在反应流程图I步骤1中所示，麦考酚酸低级烷基酯的酚式羟基受到保护。
式101的麦考酚酸低级烷基酯于溶剂(如乙醚、乙酸乙酯、二甲基酰胺或最好为二氯甲烷)中，与等摩尔量的卤化保护基团(如：甲氧基乙氧基甲基氯；磺酰氨，例如，甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯；或硅烷基氯，例如，三甲硅烷基氯、二苯基甲硅烷基氯或最好为叔丁基二甲硅烷基氯)在等摩尔量的有机碱(如二异丙基乙基胺、三乙胺或咪唑)的存在下进行反应。反应于-20至35℃(最好在25℃)进行1到24小时(最好为16小时)以产生相应的式102化合物(其中Ra为保护基团)。式103的制备
如在反应流程图I步骤2中所示，将被护的麦考酚酸低级烷基酯的侧链双键臭氧化以形成醛。
臭氧化氧气流被通入被护的式102化合物于溶剂(如醇、卤化碳或最好为甲醇及二氯甲烷的混合物)中所形成的溶液中。反应于-100至-40℃(最好在-80℃)进行，持续到通过蓝色显影法检测到过量臭氧存在为止。通过加入还原剂(如锌与乙酸、硫酸二甲酯或较好地为硫脲)减少所形成的中间产物过氧化氢，未作进一步的纯化。该反应于-80℃至25℃(最好为0℃)进行12至24小时(最好为16小时)，以得到相应的式103的醛。式104的制备
如在反应流程图I步骤3中所示，通过加入式103a的有机金属化合物〔其中M为MgBr或锂，最好为MgBr(格氏试剂)，Z1为H、低级烷基或CF3，Z2为H或低级烷基〕而使上述醛转化成原醇。
有机锂试剂系通过式103a的卤乙烯基(最好为溴乙烯基)化合物(其中M为卤素)与烷基锂(最好为n-丁基锂)在醚类溶剂(如乙醚或最好为四氢呋喃)中反应而形成。该反应于-100至0℃(最好为-40℃)进行0.5至5小时(最好为1小时)。
或者将式103a的卤乙烯基化合物与镁金属于醚类溶剂(如乙醚或最好为四氢呋喃)中反应。该反应于30至60℃(最好为40℃)进行1至6小时(最好为2小时)。
式103a的有机金属化合物(其中M为锌或镉)可通过将103a(其中M为Li或MgBr)与卤化锌或卤化镉，最好为氯化物反应而加以制备。式103a化合物(其中M为锡)可通过将103a(其中M为Li或MgBr)与氯化三烷基锡，最好为氯化三丁基锡进行反应而制得。式103a化合物(其中M为锡)还可通过将103a(其中M为三氟甲烷磺酸酯)与式(R3Sn)2的化合物(其中R为烷基，最好为甲基)在钯催化剂，最好为四(三苯基膦)合钯的存在下反应而制得。式103a化合物(其中M为三氟甲烷磺酸酯)可由下式的酮：与强碱(如氢化钠或六甲基二硅氨基钾)反应，接着将由此产生的阴离子与三氟甲烷磺酸酐进行反应而制得。或者式103a化合物(其中M为锡)可通过将氢化三烷基锡(最好为氢化三丁基锡)与式Z1-C≡C-Z2的乙炔进行反应而制得。
将1摩尔当量的有机金属试剂加入式103的醛的溶液中(在与用于制造有机金属试剂的溶剂相同的系统中)。该反应于-80至20℃(最好为0℃)进行5至60分钟(最好为10分钟)，得到相应的式104的原醇。式105的制备
如在反应流程图I步骤4中所示，式105的烷基酯系通过式104的原醇及式104a的原酸酯(其中Z3为H、卤素、低级烷基、低级链烯基、苯基、烷氧基或低级烷硫基；Z4为H或低级烷基；或Z3及Z4共同与它们连接的碳原子一起形成环烷基)的Claisen原酸酯重排反应而形成。
将式104的原醇在50至140℃(最好为约130℃)与约10摩尔当量的式104a原酸酯于0.05至0.25摩尔当量(最好为0.10摩尔当量)的有机酸催化剂(如丙酸、丁酸或最好为三甲基乙酸)存在下进行加热。该反应进行1至48小时(最好为3小时)，得到相应的式105的烷基酯。式1A的制备
参照下述的反应流程图X步骤1，通过式105化合物的去保护，将式1A的化合物制成酯；参照下述的反应流程图X步骤2，将他们水解成相应的羧酸。其中的Z2为低级烷基的式1A的对映异构体的制备
一种制备式1A化合物的各对映异构体的方法系从式104b的手性化合物开始，该制备方法示于下列反应流程图II中。
反应流程图II式中，Y为氯或溴。式103f的制备
如在反应流程图II步骤1中所示，将式103的醛氧化成相应的式101f的羧酸。
将式103的醛与约2摩尔当量的氧化剂(例如，铬酸、氧化银、漂白剂或最好为过碘酸钠)在惰性溶剂(如甲苯或最好为乙酸乙酯)中，于水及催化量(例如，约0.01摩尔当量)的催化剂(如氧化钌或最好为三氯化钌)的存在下反应。该反应于0至40℃(最好为5℃)进行30分钟至8小时(最好为2小时)，得到相应的式103f的羧酸。式103g的制备
如在反应流程图II步骤2中所示，将式103f的羧酸转化成相应的式103g的卤化酰基。
将式103f的羧酸与约1摩尔当量，最好为1.1摩尔当量的卤化剂(例如，亚硫酰氯、亚硫酰溴或最好为乙二酰二氯)于惰性溶剂(如二氯甲烷或最好为乙酸乙酯)中，在催化量(例如，约0.05摩尔当量)的二甲基甲酰胺的存在下反应。该反应于0到40℃(最好为25℃)进行30分钟到8小时(最好为2小时)，得到相应的式103g的卤化酰基。式103h的制备
如在反应流程图II步骤3中所示，通过加入式103a的有机金属化合物将式103g的卤化酰基转化成式103h的酮烯。
将式103g的卤化酰基与约1摩尔当量的式103a的有机金属化合物(其中M为镉、锌、锡或类似物，按制备式104化合物时所示方法制备)，于惰性溶剂(如二氯甲烷、乙醚或最好为四氢呋喃)中，任意地于催化量(例如，约0.05摩尔当量)的钯催化剂〔最好为四(三苯基膦)合钯〕的存在下进行反应。该反应于-10到20℃(最好为0℃)进行30分钟到8小时(最好为4小时)，得到相应的式103h的酮烯。式104b的制备
如在反应流程图II步骤4中所示，用甲硼烷-二甲硫醚络合物于催化量的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-〔1，2-c〕〔1，3，2〕ox-azaborole存在下将式103h的酮烯立体有择地还原成相应的式104b的原醇。
用约1摩尔当量的甲硼烷-二甲硫醚于催化量(0.05-0.3摩尔当量)的(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-〔1，2-c〕〔1，3，2〕ox-azaborole的存在下，于惰性溶剂(最好为甲苯及二氯甲烷的混合物)中将式103h的酮烯立体有择还原。该反应于-30到40℃(最好-20℃)进行1-24小时(最好为12小时)，得到相应的式104b的原醇。式1A化合物的对映异构体的制备
然后将式104b的手性原醇按与上述反应流程图I(式104化合物转变成105再转变成1A)中所示的相同方式转化成式1A化合物的对映异构体。式1A化合物(其中Z2为低级烷氧基)的制备
如下列反应流程图III中所示，将式1A的化合物(其中Z2为低级烷氧基)自相应的羟基化合物进行制备。
反应流程图III式106的制备
如在反应流程图III步骤1中所示，将式103的醛通过与式103b的内鎓盐(其中Z1为H或低级烷基)进行Wittig反应而转化成式106的不饱和醛。
将式103的醛与1摩尔当量的式103b的内鎓盐于有机溶剂(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或最好为甲苯)中进行反应。该反应于0至110℃(最好为80℃)进行1至24小时(最好为8小时)，得到相应的式106的不饱和醛。式107的制备
如在反应流程图III步骤2中所示，将式106的不饱和醛与式106a的酯(其中Z3为H、低级烷基、低级链烯基或苯基，Z4为H、低级烷基或苯基)的阴离子进行缩合，得到式107的β-羟基酯。
通过将酯于醚类溶剂(如乙醚或最好为四氢呋喃)中的溶液与等摩尔量的碱金属氢化物、六甲基二硅氨基化物或氨化物(最好为二异丙氨基锂)于-100至0℃(最好为-80℃)下，进行反应30分钟到2小时(最好为30分钟)，得到相应的酯阴离子的溶液，使式106a的酯转化成碱金属盐。将该酯阴离子溶液(1.0到1.5摩尔当量，最好为1.0摩尔当量)加入式106的不饱和醛于相同醚类溶剂中的溶液中。缩合反应于-100℃至0℃(最好为-80℃)进行1至6小时(最好为2小时)，得到相应的式107的β-羟基酯。式1A化合物(其中Z2为低级烷氧基)的制备
如下列反应流程图IV所示，将式1A化合物(其中Z2为低级烷氧基)自式107化合物制备。
反应流程图IV式108的制备
如在反应流程图IV步骤1中所示，将式107的酯的β-羟基O-烷基化，得到相应的式108的β-烷氧基酯(Rb)。
将式107的酯与1到3(较好为1.5)摩尔当量的烷基卤(最好为烷基碘，如甲基碘或n-丁基碘，最好为甲基碘)及1到3(最好为1.25)摩尔当量的氧化银，于极性有机溶剂(如二噁烷、二甲基甲酰胺或最好为乙腈)中反应。该反应于25至100℃(最好为70℃)进行1到24小时(最好为4小时)，得到相应的式108的β-烷氧基酯。式1A化合物(其中Z4为羟基)的制备
如下列反应流程V所示，制备式1A化合物(其中Z4为羟基)。
反应流程图V式1A(其中Z4为羟基)的制备
如在反应流程图V步骤1中所示，将式105的α-卤代烷基酯(其中Z1为H、低级烷基或CF3，Z2为H或低级烷基，Z3为H、低级烷基、低级链烯基或苯基，Z4为卤素)转化成式1A的α-羟基酸(其中Z1为羟基)。该反应通过水解α-烷酰氧基酯中间产物而进行，所述中间产物系由碱金属链烷酸盐置换α-卤基而形成。
使式105的α-卤(最好为氯)代酯与1到5(最好为3)摩尔当量的碱金属链烷酸盐(该金属最好为钾及该链烷酸盐最好为乙酸盐)于极性有机溶剂(如乙腈或最好为二甲基甲酰胺)中反应。该反应于40至100℃(最好为75℃)进行1至24小时(最好为12小时)，得到相应的α-烷酰氧基酯中间产物(未标示)，对该中间产物不进行分离或进一步纯化即使用。
然后使该α-烷酰氧基酯与1至5(最好为2)摩尔当量的碱金属氢氧化物(最好为氢氧化钠)于水及有机溶剂(如甲醇、二甲氧基乙烷或最好为四氢呋喃)的混合物中反应，进行碱水解。该反应于0至60℃(最好为40℃)进行1到12小时(最好为4小时)，得到相应的式1A的α-羟基酸。如在反应流程图V中所示，当式105的Ra为一甲硅烷基保护基时，水解条件对于去保护以恢复该酚性羟基同样有效。或者，例如当Ra为甲氧基甲基乙基时，可以使用反应流程图X中所述的去保护及水解步骤。式1A的手性化合物的制备
将一种制备式1A的手性化合物的方法示于下列反应流程图VI中。
反应流程图VI式109的制备
如在反应流程图VI步骤1中所示，将式106的不饱和醛进行还原且随后转化成相应的式109化合物(其中Rb为离去基团(磺酸盐或卤化物，最好为溴化物))。
将式106的不饱和醛与0.5至2(最好为1)摩尔当量的还原剂(如氰基硼氢钠或最好为硼氢化钠)于醇类溶剂(如乙醇、异丙醇或最好为甲醇)中反应。该反应于0至50℃(最好为25℃)进行1至12小时(最好为2小时)，得到相应的烯丙基醇(未标示)，对该化合物不进行分离或进一步纯化作用即使用。
将该烯丙基醇与1至1.5(最好为1.25)摩尔当量的磺化剂(如p-甲苯磺酰氯)及有机碱或最好与卤化剂(如四氯化碳/三苯基膦或最好为N-溴丁二酰亚胺/三苯基膦)于惰性有机性溶剂(如乙醚或最好为二氯甲烷)中反应。该反应于-40至40℃(最好为-10℃)的温度进行1到12小时(最好为2小时)，得到相应的式109的化合物。式110的制备
如在反应流程图VI步骤2中所示，用式109a的手性4-烷基N一酰基噁唑烷酮将式109的烯丙基卤化物或碘酸盐烷基化，得到相应的式110的手性取代的酰基噁唑烷酮。
式109a的手性4-烷基N-酰基噁唑烷酮的碱金属(最好为锂)盐(该烷基最好为4-异丙基)可以通过N-酰基噁唑烷酮与1到1.25(最好为1.05)摩尔当量的碱金属氢化物、六甲基二硅氨基化物或二烷基氨化物(最好为二异丙基氨基锂)于惰性有机溶剂(如乙醚或最好为四氢呋喃)中反应而得到。该反应于-100至20℃(最好为-80℃)进行5到120分钟(最好为30分钟)。随后将该盐(1至1.5，最好为1.25摩尔当量)溶液加入式109的烯丙基化合物在相同溶剂中的溶液内。该烷基化反应于-100到0℃(最好为-80℃)进行30分钟到6小时(最好为1小时)，产生相应的式110的手性取代的酰基噁唑烷酮。手性式1A的制备
如在反应流程图VI步骤3中所示，将式110的手性取代的酰基噁唑烷酮水解成式1A的相应的手性酸。在反应流程图VI步骤2中使用具有相反构型的4-烷基取代基的式109a的酰基噁唑烷酮，接着进行如步骤3中所述的水解，得到相应的手性酸(其中Z3具有相反的构型)。
将式110的酰基噁唑烷酮与1.25至3.5(最好为3.0)摩尔当量的氢氧化锂于含有6至10(最好为8)摩尔当量的30％过氧化氢水溶液的水及可与水混合的有机溶剂(如二噁烷或最好为四氢呋喃)的混合物中反应。该反应于-20至40℃(最好为20℃)进行1至24小时(最好为12小时)，得到式1A的相应的手性酸。式1A化合物的另一种制备
式1A化合物的另一种制备方法示于下列反应流程图VII中。
反应流程图VII式112的制备
如在反应流程图VII步骤1中所示，将式109的烯丙基化合物(其中Rb为离去基团(碘酸盐或卤化物，最好为溴化物)与式109b的酯缩合，得到式112的一或二烷基酯(其中Z3为H、低级烷基、低级链烯基或苯基，Z4为H、低级烷基或苯基)。
将式109b的酯与1.05到1.25(最好为1.1)摩尔当量的碱金属氨化物(如六甲基二硅氨基化钠、四甲基哌啶基钾或最好为二异丙氨基锂)于有机溶剂(如乙醚、二噁烷或最好为四氢呋喃)中反应使其转化成碱金属盐。该反应于-40至30℃(最好为0℃)进行15分钟至3小时(最好为30分钟)。接着，未进行分离或进一步纯化，将得到的式109b的酯的碱金属盐溶液(1.2至1.6，最好为约1.3摩尔当量)与式109的烯丙基化合物在相同的溶剂中，任意地在2％至10％(最好为约5％)体积百分比的磷酰六甲基三胺的存在下反应。该反应于-100至-40℃(最好为-80℃)进行30分钟至6小时(最好为1小时)得到相应的式112的烷基酯。式1A的制备
然后通过使式105化合物如下述反应流程图X步骤1中所示，进行去保护，得到酯型式1A化合物；如下述反应流程图X步骤2所示，将他们水解成相应的羧酸。式1A化合物(其中Z3为S(O)m-烷基)的制备
如下述反应流程图VII所示，制备式1A化合物(其中Z3为S(O)m-烷基)。
反应流程图VII式1A(其中Z3为S(O)m-烷基)的制备
如在反应流程图VIII步骤1中所示，将式1A的2-(烷硫基)-4-己烯酸酯(其中Z3为S-低级烷基，Z4为H或低级烷基)氧化而得到相应的式1A的2-(烷基亚硫酰基)-或2-(烷基磺酰基)-4-己烯酸酯(其中Z3为S(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基)。或者该反应可用式1A的酸(其中Z3为S-低级烷基)进行，得到相应的酸(其中Z3为2-(烷基亚硫酰基)或2-(烷基磺酰基))。
将式1A的4-己烯酸烷硫基酯与1.0至1.25((最好为1.05)摩尔当量的氧化剂(如OXONE)任意地在惰性载体(如氧化铝)的存在下，在溶剂(如氯仿或最好为二氯甲烷)中反应。该反应于0至55℃(最好为35℃)进行1至10小时(最好为2小时)，得到相应的式1A的2-(烷基亚硫酰基)-4-己烯酸酯(其中Z3为S(O)-低级烷基)。
在同样条件下重复前述步骤〔从所制得的2-(烷基亚硫酰基)-4-己烯酸酯开始〕，或通过与起始物质2-(烷硫基)-4-己烯酸酯反应〔使用2.0至2.5(最好为2.25)摩尔当量的oxone〕，得到相应的2-烷基磺酰基-4-己烯酸酯。
将式I-ZA-K的2-(烷基亚硫酰基)-或2-(烷基磺酰基)-4-己烯酸酯水解，得到如反应流程图X步骤2所示的相应的酸。式1A化合物(其中Z1为卤素)的制备
如下列反应流程图IX所示，制备式1A化合物(其中Z1为卤素)。
反应流程图IX式114的制备
如在反应流程图IX步骤1中所示，将式103的被保护的醛及式103c的(三苯基亚膦基)乙酸酯于Wittig反应中混合，得到式114的相应的烷基-2-卤-丁烯酸酯。
将式103的醛与1.0至1.5((最好为1.1)摩尔当量的式103c的2-卤-2-(三苯基亚膦基)乙酸烷基酯(卤素基团最好为氯)于有机溶剂(如乙腈或最好为甲苯)中反应。该反应于50至120℃(最好为110℃)进行4至48小时(最好为24小时)，得到式114的相应的2-卤-4-芳基-2-丁烯酸烷基酯。式115的制备
如在反应流程图IX步骤2中所示，在将被保护的式114的2-卤-4-芳基-2-丁烯酸烷基酯还原成相应的醇(未标示)后，转化成相应的式115的溴化物。
将式114的2-卤-4-芳基-2-丁烯酸酯(最好为t-丁基酯)转化成相应的酸(最好通过于室温溶解于三氟乙酸1至2小时)。将该酸通过惯用方式分离及纯化，随后与0.5至3(最好为1.6)摩尔当量的还原剂(如氰基硼氢钠、硼氢化钠或最好为甲硼烷-二甲二硫络合物)于惰性溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇或最好为THF)中反应。该反应于0至50℃(最好为25℃)进行1至48小时(最好为24小时)，得到相应的醇(未标示)，醇于纯化后使用。
将所产生的烯丙基醇与1至1.5(最好为1.25)摩尔当量的磺化剂(如p-甲苯磺酰氯)及有机碱，或最好与卤化剂(如四氯化碳/三苯膦或最好为N-溴丁二酰亚胺/三苯膦)于惰性有机溶剂(如乙醚或最好为二氯甲烷)中反应。该反应于-40至40℃(最好为-10℃)进行1至12小时(最好为2小时)，产生相应的式115的2-卤-4-芳基-2-丁烯基溴化物。式1A(其中Z1为卤素)的制备
如在反应流程图D步骤3中所示，将被保护的式115的2-卤-4-芳基-2-丁烯基溴化物与式106b的丙二酸二烷基酯(被Z4取代，其中Z4为氢、低级烷基或苯基)缩合，然后水解及脱羧，得到相应的式1A的4-卤-4-己烯酸衍生物(其中Z1为卤素)。
将式106b的丙二酸酯(其中Z4为H、低级烷基或苯基)与1.05至1.25(最好为1.1)摩尔当量的碱金属氢化物(最好为氢化钠)于有机溶剂(如乙醚、二噁烷或最好为四氢呋喃)中反应，使其转化成碱金属盐。该反应于-40至30℃(最好为0℃)进行15分钟至3小时(最好为30分钟)。不作分离或进一步纯化，即将所得的式106b的酯的碱金属盐的溶液(1.2到1.6，最好为约1.3摩尔当量)与式115的烯丙位溴化合物在相同的溶剂中反应。该反应于-20至50℃(最好为25℃)进行30分钟至6小时(最好为2小时)，得到相应的二烷基酯衍生物。
然后将由此得到的二烷基酯按惯用方式使用强碱，最好为氢氧化钠，于质子溶剂，最好为乙醇中，加热回流，进行水解。按惯用方式将由此得到的二羧酸进行分离，然后最好在高沸点惰性溶剂中，尤其是在1，2-二氯苯中通过加热进行脱羧，得到相应的式1A的4-卤-4-己烯酸衍生物(其中Z1为卤素)。式1A化合物的制备
如下列反应流程图X所示，通过去保护及水解得到酯及羧酸型式1A化合物。
反应流程图X酯型式1A的制备
如在反应流程图X步骤1中所示，将被保护的式117的酚(其可为反应流程图I至IX中任何相应的被保护的化合物，如式105、107、108、112等)去保护，得到相应的酯型式1A的烷基酯。将式117的烷基酯(具有乙缩醛或甲硅烷基型保护基)用0.05至0.2摩尔当量(最好为0.1摩尔当量)的无机酸水溶液(如硫酸、高氯酸或最好为氢氯酸)，于可与水混合的有机溶剂(如甲醇、丙酮或最好为乙醇)中加以处理。该反应于0至50℃(最好为25℃)进行1至6小时(最好为2小时)，得到相应的式1A的游离酚。
或者，将式117化合物用0.05至0.25摩尔当量(最好为0.1摩尔当量)的Lewis酸(如氯化锌或最好为溴化锌)，于溶剂(如苯、氯仿或最好为二氯甲烷)中加以处理，以除去乙缩醛型保护基(如MEM)。该反应于0至50℃(最好为25℃)进行1至12小时(最好为3小时)，得到相应的式1A的游离酚。
或者，将式117化合物与1.0至1.5(最好为1.25)摩尔的四烷基氟化铵(最好为四丁基氯化铵)于醚类溶剂(如二噁烷或最好为四氢呋喃)中反应，以除去甲硅烷基型保护基(如t-丁基二甲基甲硅烷基)。该反应于-10至25℃(最好为0℃)进行0.1至2小时(最好为0.5小时)，得到相应的式1A的游离酚。羧酸型式1A的制备
如在反应流程图X步骤2中所示，将酯型式1A化合物(按上述方法制备)水解，得到相应的羧酸型式1A的酸。
将式1A的烷基酯与1.5至4摩尔当量(最好为2摩尔当量)的无机氢氧化物(如氢氧化钾、钠或最好为氢氧化锂)于水及有机溶剂(如四氢呋喃、甲醇或最好为二甲氧基乙烷)的混合物中反应。该反应于0至60℃(最好为40℃)进行1至12小时(最好为3小时)。将得到的阴离子用无机酸水溶液(如氢氯酸)酸化。该酸化作用于0至40℃(最好为25℃)进行1至10分钟(最好为2分钟)，得到相应的式1A的羧酸。式1B化合物的制备
将一种制备式1化合物(其中Z为式ZB的侧链，表示为式1B化合物)的方法示于下列反应流程图XI及XII中。
反应流程图XI其中M为Li或MgBr。式202的制备
如在反应流程图XI步骤1中所示，加入式201的不饱和的环状有机金属化合物(其中M为Li或MgBr，例如按反应流程图I步骤3中所述方法制备)，将式103的醛转化成式202的原醇。
将1摩尔当量的有机金属试剂201加入式103的醛的溶液(在用于制造该有机金属试剂的相同溶剂系统中)中。该反应于-80至-120℃(最好为-40℃)进行5至60分钟(最好为15分钟)，得到相应的式202的原醇。式202的拆分
可通过惯用方式例如通过转化成两种非对映异构体，随后通过结晶、色谱或通过任何惯用的分离技术将式202的消旋化合物分成两种对映异构体。最好是，将原醇与手性异氰酸酯反应，得到非对映异构的氨基甲酸酯的混合物，通过色谱分离并解离该混合物，得到纯的对映异构体。
将式202的原醇于30至100℃(最好约为60℃)与2至6摩尔当量(最好为4摩尔当量)的手性异氰酸酯在1至1.5摩尔当量(最好为1.2摩尔当量)的有机强碱如4-二甲基氨基吡啶的存在下，在作为溶剂的受阻叔胺(例如二异丙基乙基胺)中加热，该反应进行1至24小时(最好为7小时)，得到相应的非对映异构体混合物形式的氨基甲酸酯。
通过惯用的方式(最好为色谱)将非对映异构的氨基甲酸酯的混合物分离。各非对映异构体随后通过用1至1.5摩尔当量(最好为1.2摩尔当量)的三卤硅烷(例如三氯矽烷)处理，在过量的叔胺(例如三乙胺)的存在下，于惰性溶剂(例如甲苯)中处理而分别解离。该反应于90-120℃(最好为110℃)进行5分钟至2小时(最好为15分钟)，得到相应的式202的原醇的对映异构体。式203的制备
如在反应流程图XI步骤2中所示，通过式201的原醇(或其对映异构体)与适当取代的原酸酯的Claisen原酸酯反应而形成式203的烷基酯。
式202的原醇在50至140℃(最好为130℃)与大过量的式104a的原酸酯(见反应流程图I步骤4)，在0.05至0.25摩尔当量(最好为0.10摩尔当量)的有机酸催化剂(如丙酸、丁酸或三甲基乙酸，最好为三甲基乙酸)的存在下加热。该反应进行1至24小时(最好为2.5小时)，得到相应的式203的烷基酯。式1B的制备
将式1B化合物如反应流程图X步骤1(去保护以产生相应的式1B的烷基酯)及步骤2(水解以产生相应的式1B的酸)所述进行制备。式1B化合物的对映异构体的另一种制备
另一种制备式1化合物的各对映异构体(其中Z为侧链ZB，以式1B化合物表示)的方法系始自式202b的手性化合物(其制备方法示于下列反应流程图XII中)。
反应流程图XII式202a的制备
将式202a化合物按上述反应流程图II步骤3进行制备(103g转化成103h)。式202b的制备
将式202化合物按上述反应流程图II步骤4进行制备(103h转化成104b)。式1B化合物的对映异构体的制备
然后将式202b的手性原醇按与上列反应流程图XI(式202化合物转化成式203化合物再转化成式1B化合物)相同的方式转化成式1B化合物的对映异构体。式1C化合物的制备
将一种制备式1化合物(其中Z为式ZC的侧链，以式1C化合物表示)的方法示于下列反应流程图XIII中。
反应流程图XIII式302的制备
如在反应流程图XIII步骤1中所示，将式103的醛(例如，按上述反应流程图I步骤1及2所示方法制得)与式301的内鎓盐(其中Z5为H或低级烷基)进行Wittig反应，转化成式302的不饱和醛。
将式103的醛与1摩尔当量的式301的内鎓盐于有机溶剂(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或最好为甲苯)中反应。该反应于0至110℃(最好为80℃)进行1至24小时(最好为8小时)，得到相应的式302的不饱和醛。式303的制备
如在反应流程图XIII步骤2中所示，将式302的不饱和醛转化成相应的式303的乙烯基原醇。
将式302的醛与1.0至1.25(最好为1.1)摩尔当量的有机乙烯基化合物(最好为乙烯基镁化溴)于溶剂(如乙醚或最好为四氢呋喃)中反应。将反应于-30至20℃(最好在0℃)进行0.1至4小时(最好为0.5小时)，得到相应的式303的乙烯基原醇。式304的制备
如在反应流程图XIII步骤3中所示，将式303的乙烯基原醇氧化，得到相应的式304的二烯酮。
将式303的乙烯基原醇与1.0至1.5(最好为1.1)摩尔当量的氧化剂(如二氧化锰、氯铬酸吡啶或最好为吡啶重铬酸盐)在溶剂(如吡啶或最好为二氯甲烷)中反应。该反应于0至30℃(最好为25℃)进行30分钟至4小时(最好为1小时)，得到相应的式304的二烯酮。式305的制备
如在反应流程图XIII步骤4中所示，将式304的二烯酮环化，得到相应的式305的环戊烯酮。
将式304的二烯酮与0.3至1.5(最好为1.0)摩尔当量的Lewis酸(如三氯化硼、氯化锡(IV)或最好为三氟化硼-乙醚溶液)于溶剂(如四氯乙烷或最好为二氯甲烷)中进行反应。该反应于0至30℃(最好为25℃)进行1至6小时(最好为2小时)，得到相应的式305的环戊烯酮。式306的制备
如在反应流程图XIII步骤5中所示，将式305的环戊烯酮还原，得到相应的式306的环戊烯醇。
将式305的环戊烯酮与1.0至1.5(最好为1.1)摩尔当量的还原剂(如氢化三叔丁氧基铝锂或最好为在1等摩尔量的三氯化铈存在下的硼氢化钠)于醚类溶剂(最好为四氢呋喃)及低级链烷醇(最好为甲醇)的混合物中反应。该反应于0至40℃(最好为25℃)进行1至6小时(最好为2小时)，得到式306的环戊烯醇。式307的制备
如在反应流程图XIII步骤6中所示，将式306的环戊烯醇转化成相应的式307的乙烯基醚。
将式306的环戊烯醇与10至100(最好为50)摩尔当量的1-链烯基醚，任意地于共溶剂(如乙醚或四氢呋喃)的存在下，在0.1至0.5(最好为0.3)摩尔当量的汞(II)盐(最好为乙酸汞(II))的存在下反应。
该反应于0至50℃(最好为25℃)进行1至5天(最好为2天)，得到相应的式307的乙烯基醚。式308的制备
如在反应流程图XIII步骤7中所示，将式307的乙烯基醚重排成相应的式308的乙醛。
将式307的乙烯基醚与10至100(最好为50)摩尔当量的锂盐(如其四氟硼酸盐或最好为高氯酸盐)于溶剂(如四氢呋喃或最好为乙醚)中反应。该反应于0至35℃(最好为25℃)进行1至2小时(最好为0.5小时)，得到相应的式308的乙醛。式309的制备
如在反应流程图XIII步骤8中所示，将式308的乙醛氧化，得到相应的式309的酸。
将式308的乙醛与1至3(最好为1.5)摩尔当量的合适氧化剂(如氧化银、Jones试剂或最好为亚氯酸钠)在等摩尔量的酚(如醌醇或最好为间苯二酚)的存在下反应。该反应在水及可与水混合的有机溶剂(如四氢呋喃或最好为二噁烷)中于pH4至6(最好为5)在-10至25℃(最好为0℃)进行10分钟到2小时(最好为30分钟)，得到相应的式309的酸。式1C的制备
如在反应流程图XIII步骤9中所示，将式309的酸去保护，得到相应的式1C的酸。
将式309的酸(其中Ra为磺酰氧基保护基)于碱性条件下水解，该反应使用1至5(最好为3)摩尔当量的碱金属氢氧化物(最好为氢氧化锂)，于水及可与水混合的有机溶剂(如二噁烷或最好为甲醇)的混合物中进行。该反应于40至100℃(最好为60℃)进行1至48小时(最好为12小时)，得到相应的式10的羧酸环戊烯酯。
或者，对其他保护基，该去保护反应按与上述反应流程图X步骤1相同的方法进行。式1D化合物的制备
下列反应流程图XIV显示一种制备式1化合物(其中Z为ZD的侧链，以式1D化合物表示)的方法。
反应流程图XIV式401的制备
如在反应流程图XIV步骤1中所示，将式103的醛(其中Ra为甲硅烷基保护基)转化成原醇，该转化通过加入式103d的有机金属化合物(如取代的乙烯基有机锂或最好为Grignard试剂：其中，M为MgBr或Li；Z2为H或低级烷基；TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基保护基)进行。
将式103的醛与1.1至1.5(最好为1.25)摩尔当量的被保护的2-卤(最好为2-溴)代丁-1-烯-4-醇的有机金属(最好为有机锂)衍生物反应。该反应于-100至-40℃(最好为-78℃)进行30分钟至6小时(最好为1小时)，得到相应的式401的化合物。式402的制备
如在反应流程图XIV步骤2中所示，式402的烷基酯系通过式401的原醇及式104a的原乙酸三烷基酯的Claisen原酸酯重排反应而形成。
将式401的原醇于50至120℃(最好约为100℃)与约10摩尔当量的式104a的原酸酯，于0.05至0.25(最好为0.10)摩尔当量的有机酸催化剂(如丙酸、丁酸或最好为三甲基乙酸)的存在下加热。该反应进行1至48小时(最好为8小时)，得到相应的式402的烷基酯。式403的制备
如在反应流程图XIV步骤3中所示，将式402的烷基酯与氟化四烷基铵反应，随后卤化，得到式403的被保护的酯。
将式402化合物与2.0至3.0(最好为2.0)摩尔当量的氟化四烷基铵(最好为氟化四丁铵)，于溶剂(如二噁烷、四氟呋喃或最好为二氯甲烷)中，在0至25℃(最好为10℃)反应。该反应进行30分钟至4小时(最好为1小时)。将由此得到的产物与1.0至1.5(最好为1.25)摩尔当量的卤化剂(最好为溴化剂，如三苯膦/四溴化碳或最好为三苯膦/N-溴丁二酰亚胺)于溶剂如乙醚或最好为二氯甲烷中反应。该反应于-40至0℃(最好为-10℃)进行1至6小时(最好为4小时)，得到相应的式403的卤代酯。式1D的制备
如在反应流程图XIV步骤4中所示，将式403的卤代酯环化，得到式lC的环烷基酯。
将式403化合物与2.0至2.5(最好为2.25)摩尔当量的强碱(如二异丙氨基锂、氢化钠或最好为六甲基二硅氨基钠)于醚类溶剂(如乙醚、二噁烷或最好为四氢呋喃)中反应。该反应于-100至-60℃(最好为-78℃)进行1至12小时(最好为4小时)，得到式1D的环烷基酯，该酯可被水解成如上列反应流程图X步骤2所述的式1D的羧酸。式1E化合物的制备
下列反应流程图XV至XVII显示制备式1化合物(其中Z为式ZE的侧链，以式1E化合物表示)的方法。
反应流程图XV式502的制备
如在反应流程图XV步骤1中所示，将式501的2-甲基苯甲酸烷基酯的2-甲基基团(其中Z6及Z7系选自H、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、卤素及硝基)溴化，得到相应的式502化合物。
将式501的酯与1.0至1.2(最好为1.05)摩尔当量的溴化剂(如N-溴乙酰胺或最好为N-溴丁二酰亚胺)，任意地于引发剂(如可见光)或0.001至0.01(最好为0.005)摩尔当量的化学引发剂(如偶氮二异丁腈或最好为过氧化苯甲酰)的存在下，于溶剂(如甲酸乙酯或最好为四氯化碳)中反应。该反应于40至80℃(最好为75℃)进行30分钟至6小时(最好为2小时)，得到相应的式502的2-溴甲基苯甲酸烷基酯，该酯可通过惯用方式加以纯化或最好直接用于下一步骤。式503的制备
如在反应流程图XV步骤2中所示，将式502的2-溴甲基基团转化成相应的式503的鏻盐。
将式502的2-溴甲基苯甲酸酯与1.0至1.25(最好为1.05)摩尔当量的三芳基膦(最好为三苯膦)于溶剂(如二甲基甲酰胺或最好为乙腈)中反应。该反应于25至90℃(最好为50℃)进行1至24小时(最好为2小时)，得到相应的式503的鏻盐。式504的制备
如在反应流程图XV步骤3中所示，将式503的鏻盐转化成相应的式504的取代的亚苄基三苯基正膦内鎓盐。
将式503的鎓盐溶于或悬浮于溶剂(如二噁烷、乙醚或最好为二甲基甲酰胺)中，与1.0至1.25(最好为1.05)摩尔当量的碱(如氢化钠、三乙胺或最好为1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯)反应。该反应于0至60℃(最好为25℃)进行1至6小时(最好为2小时)，得到相应的式504的内鎓盐，该盐可通过惯用方式加以分离或其溶液可在下一步骤中直接加以使用。式505及506的制备
如在反应流程图XV步骤4中所示，将式504的内鎓盐及式103的被保护的醛(例如，可如反应流程图ZA-A步骤2中所述加以制备)用于Wittig反应，得到相应的式505的被保护的取代的苯甲酸烷基酯，该酯为E及Z异构体的混合物，如反应流程图XV步骤5中所示，由该混合物中分离出所需的式506的E异构体。
将0.8至1.0(最好为0.95)摩尔当量的式103的被保护的醛于溶剂(如乙醚、二噁烷或最好为二甲基甲酰胺)中所形成的溶液加入式504的内鎓盐于相同溶剂中所形成的溶液内。该反应于0至50℃(最好为25℃)进行1至24小时(最好为12小时)，得到相应的式505的被保护的取代的苯甲酸烷基酯，该酯为E及Z异构体的混合物，由该混合物中可通过惯用方法(如蒸馏、色谱或最好为分级结晶分离出所需的式506的E异构体。
反应流程图XVI式508的制备
如在反应流程图XVI步骤1中所示，将式507的2-烷基苯甲酸烷基酯的α碳原子(其中Z5为H或低级烷基，Z6及Z7系选自H、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、卤素及硝基)溴化，得到相应的式508化合物。该反应于反应流程图XV步骤1中所述的条件下进行。式509的制备
如在反应流程图XVI步骤2中所示，将式508的2-溴烷基苯甲酸烷基酯及亚磷酸三烷基酯组合在Abruzov反应中，得到相应的式509的膦酸酯。
将式508化合物与5至20(最好为10)摩尔当量的亚磷酸三烷基酯(最好为亚磷酸三乙酯)反应。该反应于100至200℃(最好为150℃)进行1至24小时(最好为6小时)，得到相应的式509的膦酸酯。式510及511的制备
如反应流程图XVI步骤3中所述，将式509的膦酸酯与式103的被保护的醛(例如，可如反应流程图I步骤2所述进行制备)反应，得到相应的式510的被保护的取代的甲酸烷基酯，该酯为E及Z异构体的混合物，如在反应流程图XV步骤4中所示，由该混合物中可分离出所需的式511的E异构体。
将式509的膦酸酯与1.0至1.5(最好为1.1)摩尔当量的碱(如氨基钠、叔丁醇钾或最好为氢化钠)反应1至4小时(最好为2小时)。该反应在0至50℃(最好为25℃)于溶剂(如二噁烷、二甲基甲酰胺或最好为二甲氧基乙烷)中进行，得到式509的相应的碱金属盐的溶液或悬浮液，它们不需分离或进一步纯化即可使用。将该碱金属盐与0.9至1.1(最好为1.0)摩尔当量的溶解于相同溶剂中的式103的被保护的醛反应。该反应于0至60℃(最好为40℃)进行1到6小时(最好为2小时)，得到相应的式510的被保护的可任意取代的苯甲酸烷基酯，该酯为E及Z异构体的混合物，由该混合物中可通过惯用方式(如蒸馏、色谱或最好为分级结晶)分离出式511的E-异构体。
反应流程图XVII式513的制备
如在反应流程图XVII步骤1中所示，将式103的被保护的醛于Grignard反应中转化成式513的三烷基甲硅烷基原醇。
将式103的醛与1.0至1.25(最好为1.1)摩尔当量的式512的三烷基甲硅烷基烷基镁化溴(如三甲基甲硅烷基丙基镁化溴，或最好为三甲基甲硅烷基甲基镁化溴)，于醚类溶剂(如乙醚、二甲氧基乙烷或最好为四氢呋喃)中反应。该反应于-40至40℃(最好为0℃)进行30分钟至4小时(最好为1小时)，得到相应的式513的三烷基甲硅烷基原醇。式514的制备
如在反应流程图XVII步骤2中所示，将被保护的式513的三烷基甲硅烷基原醇脱水，得到相应的被保护的烯烃，该烯烃为E及Z异构体的混合物，由该混合物中可分离出所需的式514的Z异构体。
将式513的原醇与1.0至1.5(最好为1.05)摩尔当量的磺酰氯(如p-甲苯磺酰氯或最好为甲磺酰氯)在相同摩尔比例的有机叔碱(如N-甲基-吡咯烷或最好为三乙胺)的存在下反应。该反应于0到40℃(最好为15℃)进行30分钟至4小时(最好为2小时)，得到相应的式514的被保护的烯烃，该烯烃为E及Z异构体的混合物，由该混合物可通过惯用方式(如蒸馏、色谱或最好为分级结晶)分离出式514的Z异构体。式515的制备
如在反应流程图XVII步骤3中所示，将式514的烯烃(其中Ra为甲硅烷基保护基)转化成式515的烯烃(其中Ra为酰基)。
将式514的烯烃于50-130℃(最好约为118℃)与大过量的式RaOH的羧酸及式(Ra)2O的酐(其中Ra为所需酰基)，最好为乙酸及乙酸酐的混合物(最好为约等摩尔)反应。该反应进行6至48小时(最好为18小时)，得到相应的式515的烯烃(其中Ra为酰基)。式511的制备
如反应流程图XVII步骤4中所示，将式515的被保护的烯烃于与式515的2-卤苯甲酸烷基酯的Heck反应中转化成被保护的可任意取代的式511的苯甲酸烷基酯。
将式515的烯烃与1.0至2.0(最好为1.25)摩尔当量的2-卤苯甲酸烷基酯(如2-溴苯甲酸烷基酯或最好为2-碘苯甲酸烷基酯)反应。该反应在0.001至0.1(最好为0.05)摩尔当量的钯催化剂〔如四(三-O-甲苯基膦)合钯或四(三苯基膦)合钯或最好为乙酸钯(II)〕的存在下，任意地在1.0至1.25(最好为1.05)摩尔当量的碱(碳酸银、碳酸氢钠或最好为三乙胺)的存在下，于溶剂(如乙腈或最好为二甲基甲酰胺)中进行。该反应在0至120℃(最好为60℃)进行1至48小时(最好为6小时)，得到相应的式511的被保护的可任意取代的苯甲酸烷基酯。式1E的制备
然后将式506或式511的被保护的可任意取代的苯甲酸酯去保护，得到相应的式1E的酯。该去保护反应如反应流程图X步骤1所述进行。然后可如上列反应流程图X步骤2所述，将式1E的可任意取代的苯甲酸酯水解，得到相应的式1E的酸。式1E(其中Z6为氨基)的制备
将式1E化合物(其中Z6为硝基)用作相应的式1E化合物(其中Z6为氨基)的前体。当如下述进行试验时，硝基化合物亦具作为IMPDH抑制剂的活性。
将式1E的硝基苯甲酸(其中Z6为硝基)与1.0至3.0(最好为2.0)摩尔比例的还原剂(如亚硫酸氢钠或最好为氯化锡(II))在氢氯酸溶液中，任意地于可与水混合的共溶剂(如甲醇或最好为乙酸)的存在下反应。该反应于25至100℃(最好为75℃)进行1至24小时(最好为4小时)，得到相应的式1E的氨基取代的苯甲酸(其中Z6为氨基)。
反应流程图XVIII式517的制备
如在反应流程图XVII步骤1中所示，将式509的膦酸酯与四氢吡喃基氧基乙醛于溶剂如二甲基甲酰胺中进行碱催化的缩合反应(例如，使用1摩尔当量的氢化钠)。该反应于25℃进行1至4小时，得到E/Z混合物，由该混合物中通过惯用方式如色谱可分离出所需的式517的所需产物。式518的制备
如在反应流程图XVII步骤2中所示，将式517化合物的四氢吡喃基氧基基团于催化量的稀酸(例如，HCl)的存在下，于四氢呋喃水溶液中水解。该反应于25℃进行1至4小时，得到相应的式518的原醇。式519的制备
如在反应流程图XVII步骤3中所示，将式518的原醇转化成式519的卤(例如，氯或溴)代衍生物，该反应使用1摩尔当量的三苯基膦以及四氯化碳或四溴化碳，于二氯甲烷中进行。该反应于25℃进行2小时。式520的制备
如在反应流程图XVII步骤4中所示，将式519的卤代衍生物与指定的酚进行碱催化的醚形成反应，该反应使用5摩尔当量的碳酸钾，于二甲基甲酰胺中进行。该反应于25℃进行4小时。式1E的制备
如在反应流程图XVII步骤5中所示，将式520的醚通过由Florisil(硅酸镁载体)催化的热重排反应进行重排，得到相应的式1E的酯。该重排反应于甲苯中在110℃进行1至4天。
如在反应流程图XVIII步骤6中所示，将由此产生的醚如反应流程图X步骤2所述进行水解，得到相应的式1E的酸。式1F化合物的制备
下列反应流程图XIX显示一种制备式1化合物(其中Z为式ZF的侧链，以式1F化合物表示)的方法。
反应流程图XIX式602的制备
如在反应流程图XIX步骤1中所示，将式601的醛(例如，可按J.Org.Chem.，1977，p3408所述制备)还原，得到式602的原醇。
将式601的醛与能够在酯基团的存在下选择性还原醛的还原剂，最好为1至2(最好为1.5)摩尔当量的硼氢化钠在1至2(最好为1.5)摩尔当量的氯化铈三水合物的存在下，于醇类/醚类溶剂混合物(最好为4∶1的四氢呋喃∶甲醇)中反应。该反应于0至40℃(最好为25℃)进行10分钟至2小时(最好为30分钟)，得到相应的式602的原醇。式604的制备
如在反应流程图XIX步骤2中所示，将式603的酚用式602的原醇通过Mitsonobu反应进行烷基化，得到式604的醚。
将式602的原醇与等摩尔量的式603的酚在1至3(最好为2)摩尔当量的三芳基膦，(最好为三苯基膦)以及1至3(最好为1.5)摩尔当量的偶氮二羧酸二乙酯的存在下，于醚类溶剂(最好为四氢呋喃)中反应。该反应于0至40℃(最好为25℃)进行1至10小时(最好为3小时)，得到相应的式604的醚。式605的制备
如在反应流程图XIX步骤3中所示，将式604的酚热重排，得到式605的二酯。
将式604的醚于惰性溶剂(最好为甲苯)中在约10重量份的活性硅酸镁(最好为Florisil)的存在下，进行加热。该反应于回流温度进行1至10天(最好为4天)，得到相应的式605的二酯。式606的制备
如在反应流程图XIX步骤4中所示，将式605的二酯水解，得到式606的二羧酸。
将式605的二酯与过量的无机碱，最好为约50摩尔当量的氢氧化锂，于水性溶剂(最好为5∶1的甲醇∶水)中反应。该反应于0至40℃(最好为25℃)进行1至10天(最好为2天)，得到相应的式606的二羧酸。式1F的制备
如反应流程图XIX步骤5中所示，将式606的二羧酸脱羧，得到式1F的一元羧酸。
将式606的二羧酸加热(任意地于高沸点惰性溶剂如四甲基苯中，但是最好为没有任何溶剂)。该反应于160至240℃(最好为195℃)进行约5分钟，得到相应的式1F的单羧酸。式1G化合物的制备
下列反应流程图XX显示一种制备式1化合物(其中Z为式ZG的侧链，以式1G化合物表示)的方法。
反应流程图XX式703的制备
如反应流程图XX步骤1所示，通过Mitsonobu反应，用3-羟基环己烯将式701的酚烷基化，得到式703的相应的醚。Mitsonobu反应如反应反应流程图XIX步骤2所述进行。
同样地，用3-环庚烯替换3-环己烯并进行反应流程图XX的步骤，得到其中的Z表示式ZG的侧链(其中的D3为-CH2CH2-)的相应化合物。式704的制备
如反应流程图XX步骤2所示，将式703的醚进行Claisen重排，得到式704的烷基化的酚。该反应例如于200℃在N，N-二乙基苯胺的存在下进行12至16小时。式705的制备
如反应流程图XX步骤3所示，将式704的烷基化的酚进行保护，得到式705的被护的酚(其中Ra表示甲硅烷基或甲苯磺酰基)。
将式704的烷基化的酚与等摩尔量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯或对甲苯磺酰氯在各等摩尔量咪唑或4-二甲基氨基吡啶的存在下反应。该反应在二氯甲烷中于25℃进行1至4小时，得到式705的被护的酚。式706的制备
如反应流程图XX步骤4所示，将式705的被护的酚通过臭氧分解转化成式706的相应的二醛。该臭氧反应如反应流程图I步骤2所述。式707的制备
如反应流程图XX步骤5所示，与式706的二醛的分子内碱催化的醛醇反应产生式707的相应的甲酰环戊烯。该反应使用在苯中的0.1摩尔的二苄基胺或N-甲基苯胺三氟乙酸盐，在50℃进行30分钟。式708的制备
如在反应流程图XX步骤6中所示，将式707的甲酰基环戊烯进行还原，得到相应的原醇。该反应如反应流程图XIX步骤1所述，使用硼氢化钠/氯化铈。式709的制备
如在反应流程图XX步骤7中所示，将式709的原醇转化成相应的式709的乙酸酯。该反应使用等摩尔量的乙酰氯及三乙胺于二氯甲烷中在0℃进行1小时。式710的制备
如在反应流程图XX步骤8中所示，将式709的乙酸酯转化成相应的式710的二酯。该反应如J.Am.Chem.Soc.，102；4730(1980)所述，用4摩尔的二甲基丙二酸钠、0.5摩尔的三苯基膦及0.25摩尔的四(三苯基膦)合钯于50℃在四氢呋喃中进行。使用以Z3及Z4取代的二甲基丙二酸钠，得到式711化合物(其中Z3及Z4中的一个如发明概述中所定义，另一个为氢)。式711的制备
如在反应流程图XX步骤9中所示，将式710的二酯通过与乙酸铈于磷酰六甲基三胺于120℃反应1至3小时，转化成相应的式711的酯。式1G的制备
如在反应流程图XX步骤10中所示，将式111的酯水解，得到相应的式1G化合物。该反应如反应流程图X步骤2所述进行。式1H化合物的制备
下列反应流程图XXI显示一种制备式1化合物(其中Z为式ZH的侧链，以式1H化合物表示)的方法。
反应流程图XXI式801的制备
如在反应流程图XXI步骤1中所示，将式103的醛通过加入式103e的有机金属化合物(如取代的乙烯基有机锂，或最好为Grignard试剂，其中M为Mg-Br；TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基保护基；n为3-5)，转化成原醇。
将式103e的卤乙烯基(最好为溴乙烯基)化合物(其中M为卤素)与金属镁于醚类溶剂(如乙醚或最好为四氢呋喃)中反应。该反应于30至60℃(最好为40℃)进行1至6小时(最好为2小时)。将1摩尔当量的所得有机金属试剂加入式103的醛的溶液中(在用于制备该有机金属试剂的相同溶剂系统中)。该反应于-80至20℃(最好为0℃)进行5至60分钟(最好为10分钟)，得到式801的相应的甲硅烷基保护的原醇。式802的制备
如在反应流程图XXI步骤2中所示，式802的烷基酯系通过式801的原醇及式104a的原酸酯化合物的Claisen原酸酯重排反应(如在反应流程图I中所示，其中Z3及Z4为H)而形成。
将甲硅烷基保护的式801的原醇于50至120℃(最好为约100℃)与约10摩尔当量的式104a的原酸酯在0.05至0.25摩尔当量(最好为0.10摩尔当量)的有机酸催化剂(如丙酸、丁酸或最好为三甲基乙酸)的存在下加热。该反应进行1至48小时(最好为8小时)，得到相应的式802的烷基酯。式803的制备
如在反应流程图XXI步骤3中所示，将式802的烷基酯的被甲硅烷基保护的原醇进行去保护。
将式802化合物与5至30(最好为20)摩尔当量的氟化氢于水及可与水混合的有机溶剂(最好为乙腈)的混合物中反应。该反应于-20至40℃(最好为25℃)进行5至60分钟(最好为30分钟)，得到相应的未保护的式803的原醇/烷基酯。式804的制备
如在反应流程图XXI步骤4中所示，将式803的原醇转化成式804的卤化物(最好为溴化物)，该反应用一步法或二步法进行。
在一步法中，将式803的原醇与1.0至1.3(最好为1.1)摩尔当量的三芳基(最好为三苯基)膦及1.0至1.3(最好为1.1)摩尔当量的卤素源(如N-溴丁二酰亚胺或最好为四溴化碳)反应。该反应于惰性溶剂(如乙醚或最好为四氢呋喃)中进行。该反应于0到50℃(最好为25℃)进行1至12小时(最好为3小时)，得到相应的式804的卤化物。
或者，在优选的二步法中，将式803的原醇先转化成磺酸酯(如p-甲苯磺酸酯或最好为甲磺酸酯)，该反应通过与1.0至1.5(最好为1.3)摩尔当量的磺酰卤(最好为甲磺酰氯)在等摩尔量的有机叔碱(最好为二异丙基乙胺)的存在下于溶剂(如氯仿或最好为二氯甲烷)中进行。该反应于-20至30℃(最好为0℃)进行10至60分钟(最好为30分钟)。将由此得到的磺酸酯随后与5至20(最好为20)摩尔当量的碱金属卤化物(最好为溴化锂)于溶剂(如2-丁酮或最好为丙酮)中反应。该反应于0至56℃(最好为回流温度)进行30至180分钟(最好为90分钟)，得到相应的式804的卤化物。式805的制备
如在反应流程图XXI步骤5中所示，将式804的卤代原醇/烷基酯的酚性基团进行去保护，得到相应的式805的卤代原醇/烷基酯。该去保护反应如上列反应流程图X步骤1所述进行。式1H的制备
如在反应流程图XXI步骤6中所示，对式805的卤代原醇/烷基酯进行碱诱导的环化反应，得到式1H产物。
将式805化合物与2.0至2.5(最好为2.3)摩尔当量的强碱(如二异丙基氨基锂、氢化钠或最好为六甲基二硅氨基钠)于溶剂(如二噁烷或最好为四氢呋喃)中反应。该反应于-20至30℃(最好为0℃)进行5至60分钟(最好为15分钟)，得到相应的式1H的环烷基酯。可将式I-ZH-Al的环烷基酯随后进行水解，得到相应的式1H的酸。水解反应如上列反应流程图X步骤2中所述进行。
优选下列反应流程图XXII所示方式，进行式1化合物(其中Z为式ZH的侧链，式中，D4为O或O-CH2)的制备。
反应流程图XXII式807的制备
如在反应流程图XXII步骤1中所示，将式302的醛(其中Z5为甲基)与式806的溴烷基噁唑烷酮(其中q为1或2，可通过类似J.Amer.Chem.Soc.，103，2127，1981所述的方法进行制备)进行醛醇缩合反应，得到式807的酰基噁唑烷酮。
将式806的噁唑烷酮与等摩尔量的碱(如二异丙基氨基锂或最好为三氟甲烷磺酸二正丁基硼烷基酯/三乙胺)反应，随后与式302的醛反应。该反应于-78℃至0℃(最好为-40℃)进行1至12小时(最好为3小时)，得到相应的式807的酰基噁唑烷酮。式808的制备
如在反应流程图XXII步骤2所示，将式807的酰基噁唑烷酮水解成式808的羧酸。
将式807的酰基噁唑烷酮与1-5(最好为3)摩尔当量的氢氧化锂于3∶1的含有5-20(最好为12)摩尔当量的过氧化氢的四氢呋喃中反应。该反应于-10至25℃(最好为0℃)进行5至60分钟(最好为30分钟)，得到相应的式808的羧酸。式809的制备
如在反应流程图XXII步骤3中所示，用见述于反应流程图X步骤1的方法，将式808的羧酸去保护，得到相应的式809的酚。式810的制备
将式809的酚酯化，得到相应的式810的酯。
将式809的酚用甲醇在0.05至0.2(最好为0.1)摩尔当量的酸催化剂(最好为p-甲苯磺酸)的存在下进行处理。该反应于0到50℃(最好为25℃)进行1至24小时(最好为12小时)，得到相应的式810的甲酯。式1H的制备
使式810的甲酯进行分子内环化反应，得到相应的式1H的环化酯。
将式810的甲酯用1.9至2.5(最好为2.0)摩尔当量的强碱(如二异丙基氨基锂或最好为氢化钠)在四氢呋喃(或最好为二甲基甲酰胺)中进行处理。该反应于-10至25℃(最好为0℃)进行1-12小时(最好为2小时)，得到相应的式1H的环化酯，可用见述于反应流程图X步骤2中的方法将该酯水解，得到相应的式1H的酸。式1的酯的制备
式1的酯(式中G不为OH的化合物)可以依照见述于美国专利No.4,727,069及4,753,935(这些专利在此以参考资料的方式引入)的方法，通过前体的去保护(例如，见述于反应流程图X步骤1)或如下述，通过连接离去基团并用所需酯进行置换而进行制备。式6的中间产物的制备
下列反应流程图XXIII显示式6化合物的制备方法。
反应流程图XXIII
其中Za为式Z的侧链(如发明概述中所定义，式中G为低级烷氧基)，Zb为式Z的侧链(如发明概述中所定义，式中G为羟基)。起始物质的制备
式1化合物(酯)可由相应的羧酸通过与大过量的式GH的醇(其中G为低级烷氧基，最好为甲醇)在催化量的酸催化剂(如甲磺酸、硫酸、氢氯酸及p-甲苯磺酸，最好为p-甲苯磺酸)的存在下进行反应而制备。该反应于约0℃至40℃(最好在约20℃)进行约1至7天(最好为约24小时)。式1的低级烷基酯可通过惯用方式进行分离及纯化。式2化合物的制备
如在反应流程图XXIII步骤1中所示，将式1的酯转化成式2的三氟甲基磺酰基化合物。
将式1化合物于有机溶剂(最好为二氯甲烷)与约1至3摩尔当量(最好为约2摩尔当量)的碱(最好为吡啶)和与稍为过量(最好为约1.1摩尔当量)的磺酸酐(如卤代低级烷基磺酐、卤甲基磺酐和卤磺酸酐或最好为三氟甲烷-磺酐或氟磺酐)或磺酰卤(如三氟甲基磺酰溴，最好为三氟甲基磺酰氯)反应。该反应于惰性溶剂(最好为二氯甲烷)中，在约-20℃至20℃(最好在约0℃的温度)下进行约15至45分钟(最好约为30分钟)。三氟甲基磺酰基反应产物(式2化合物)可通过惯用方式进行分离及纯化。式3化合物的制备
如在反应流程图XXIII步骤2中所示，将式2的三氟甲基磺酰基衍生物转化成式3的氰基化合物。
将式2化合物与约1至3摩尔当量(最好为约1.85摩尔当量)的氰化钾在催化量的三芳基膦-钯络合物(最好为四(三苯基膦)合钯)的存在下于有机溶剂(最好为1，4-二噁烷)中反应。该反应在约70℃至130℃(最好在约1，4-二噁烷的回流温度)进行约10至30小时(最好为约18小时)。氰基反应产物(式3化合物)可通过惯用方式(最好为用有机溶剂进行萃取及柱色谱)加以分离及纯化。式4化合物的制备
如在反应流程图XXIII步骤3中所示，将式3的氰基化合物水解，得到式4的羧基化合物。
将式3化合物通过与约1到10摩尔当量(最好为约4摩尔当量)的无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，最好为氢氧化钠)于大过量的有机溶剂中，最好在约3∶2的水∶甲醇溶液中反应来进行水解。该反应于约40℃至130℃(最好于约3∶2的水/甲醇溶剂的回流温度下)进行约1至3小时(最好为约2小时)。将该反应溶液蒸馏，加入约1至1.6摩尔当量(最好为约1.3摩尔当量)的无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，最好为氢氧化钠)，将该反应在约40℃至130℃的范围间，最好在剩余溶液的回流温度上下，进行约1至3天(最好为约2天)。该反应产物(式4化合物)可通过惯用方法加以分离或纯化。
或者，式4化合物可通过式2的相应化合物于在大过量的链烷醇(最好为甲醇)中的催化量的二氯化〔1，1′-双(二苯基膦)二茂铁〕合钯的存在下于有机溶剂(最好为二甲基甲酰胺)中与稍微过量(最好为1.01摩尔当量)的有机碱(最好为三乙胺)在约400-1000磅/平方英寸(最好为约600磅/平方英寸)的增压的一氧化碳大气下反应。将该反应产物(式4化合物的二酯)随后与约1至10摩尔当量(最好为约4摩尔当量)的无机碱(最好为氢氧化锂水溶液)于大过量的有机溶剂(最好为4∶1的甲醇/水溶液)中反应而加以水解。将该溶液加热至约30℃至80℃(最好为约50℃至60℃)并持续约1至10小时(最好为约2至6小时)。该反应产物(式4化合物)可通过惯用方式加以分离及纯化。式5的制备
如反应流程图XXIII步骤4所示，将式4的羧基衍生物转化成式5的酯。
将式4化合物在大过量的式GH化合物(式中，G表示低级烷氧基，最好是甲醇)中与催化量的酸催化剂(最好是对甲苯磺酸)反应。反应在约0-40℃(最好是约20℃)进行约4小时至3日(最好是24小时)。反应产物(式5的4-羧基衍生物)可通过惯用方式进行分离和纯化。式6的制备
如反应流程图XXIII步骤5所示，将式5的4-羧基衍生物转化成式6的4-异氰酸酯。
将式5化合物与约1-3摩尔当量(最好是约2摩尔当量)的有机碱(最好是三乙胺)在大过量的有机溶剂(最好是二甲基甲酰胺)中以及与约1-2摩尔当量(最好是1.3摩尔当量)的卤甲酸烷基酯或卤甲酸苯酯、卤磷酸二烷基酯、卤磷酸二苯酯(最好是氯磷酸二苯酯)在-20℃至20℃(最好是在0℃)反应，让其温热至约0-40℃(最好是约20℃)，并让反应进行约0.5-2小时(最好是1小时)。将反应混合液重新冷却至约-20℃至20℃(最好是0℃)，加入大过量的叠氮化钠，反应进行约10-30小时(最好是约18小时)。异氰酸基反应产物(式6化合物)可通过惯用方式进行分离和纯化。
或者，将式5化合物与约1-3摩尔当量(最好是约2摩尔当量)的有机碱(最好是三乙胺)在大过量的有机溶剂(最好是二甲基甲酰胺)中以及与略微过量(最好是1.2摩尔当量)的二苯氧基磷酰叠氮或二烷氧基磷酰叠氮(最好是二苯氧基磷酰叠氮)在0℃至40℃(最好是在20℃)反应约12-36小时(最好是24小时)。异氰酸基反应产物(式6化合物)可通过惯用方式进行分离和纯化。式I化合物的制备
在下述反应流程图中，应注意：Za表示如在发明概述中所定义的式Z的侧链(式中的G表示低级烷氧基)，Zb表示如在发明概述中所定义的式Z的侧链(式中的G表示低级羟基)。1.式I化合物(其中R1及R2皆为氢)的制备
式I化合物(其中R1及R2皆为氢)如式IA所示：
式IA式IA化合物的制备显示于下列反应流程图XXIV中。
反应流程图XXIV
其中Za及Zb如前述的定义。
式IA(其中Z为Zb)的制备
用约1至20摩尔当量(最好为10摩尔当量)的无机碱(最好为氢氧化锂单水合物)将式6化合物于惰性有机溶剂(最好为3∶10的水∶1，4-二噁烷的混合物)中进行水解。该反应在约0℃至40℃的温度范围(最好在约20℃)进行约1至3小时(最好为约2小时)。该反应产物即式IA的4-氨基化合物(其中Z为Zb)可通过惯用方式(最好为柱色谱)加以分离及纯化。式IA(其中Z为Za)的制备
将式IA化合物用式GH的低级链烷醇(其中G为低级烷氧基)进行酯化，该方法如酯型式I化合物的制备方法中所述。式I化合物(其中R1为氢，R2为-C(O)NR4R5)的制备
式I化合物(其中R1为氢，R2为-C(O)NR4R5)如式IB所示：
式IB式IB化合物的制备方法显示于下列反应流程图XXV中：
反应流程图XXV式IB(其中Z为Za)的制备
将式6化合物与大过量的式HNR4R5的胺(其中R4及R5如发明概述中所定义的，例如，甲胺、二甲胺，甲苯胺、氨等)于惰性有机溶剂(最好为四氢呋喃)中进行反应，该反应于约0℃至40℃的温度范围(最好为约20℃)进行约10分钟至2小时(最好为约1小时)。该反应产物(式IB的4-(可任意取代的脲基)酯)可通过惯用的方式加以分离或纯化。式IB(其中Z为Zb)的制备
将式IB的酯用约1至10摩尔当量(最好为约4摩尔当量)的无机碱(最好为氢氧化锂)于大过量的有机溶剂(最好为4∶1的甲醇/水)中，进行水解。将该溶液加热至约30℃至80℃(最好为约50℃至60℃)并持续约1至10小时(最好为约2至6小时)。反应产物(式IB的4-(可任意取代的脲基)酸化合物)可通过惯用方式加以分离或纯化。式I化合物(其中R1为氢，R2为-C(O)R3)的制备
式I化合物(其中R1为氢，R2为-C(O)R3)如式IC所示：
式IC式IC化合物的制备方法显示于下列反应流程图XXVI中
反应流程图XXVI式IC化合物(其中Z为Za)的制备
将式IA化合物于大过量的惰性有机溶剂(最好为二氯甲烷)中与约1至6摩尔当量(最好为约2.5摩尔当量)的式(R3C(O))2O的酸酐化合物或式R3C(O)Cl的酰基氯(其中R3如发明概述中所定义的)进行反应。该反应于约0℃至40℃温度范围(最好在约20℃)进行约30分钟至2小时(最好约为1小时)。该反应产物(式IC的氨基甲酸酯)可通过惯用方式(最好为重结晶)加以分离或纯化。式IC(其中Z为Zb)的制备
将酯形式的式IC化合物如式IB化合物的制备方法中所述进行水解，得到相应的羧酸形式的式IC化合物。
式I化合物(其中R1为低级烷基，R2为-C(O)R3)的制备。
式I化合物(其中R1为低级烷基，R2为-C(O)R3)如式ID所示：
式ID式ID化合物的制备方法显示于下列反应流程图XXVII中：
反应流程图XXVII式ID(其中R1为低级烷基，Z为Za)的制备
将式IC化合物与约1至10摩尔当量(最好为约4.5摩尔当量)的弱碱(最好为碳酸钾)并与约1至10摩尔当量(最好为约4摩尔当量)的低级烷基溴化物或碘化物(最好为碘化物)于惰性有机溶剂(最好为二甲基甲酰胺)中反应。该反应在0℃至40℃的温度范围(最好在约20℃)进行约12至48小时(最好为约24小时)。将有机层纯化，得到式ID的氨基甲酸酯(其中R1为低级烷基，G为低级烷氧基)。式ID(其中R1为低级烷基，Z为Zb)的制备
将式ID的氨基甲酸酯(其中R1为低级烷基)如式IB化合物制备方法中所述进行水解，得到相应的式ID的羧酸(其中R1为低级烷基)。式I(其中R1为低级烷基，R2为氢)的制备
式I化合物(其中R1为低级烷基，R2为氢)如式IE所示：
式IE式IE化合物的制备方法显示于下列反应流程图XXVII中。
反应流程图XXVII式IE(其中R1为低级烷基，Z为Zb)的制备
将式ID的酰氨基酯通过与约1至10摩尔当量(最好为约4摩尔当量)的无机碱(例如氢氧化钠，最好为氢氧化锂)于大过量的有机溶剂(最好为4∶1的甲醇/水)中进行反应而水解。将该溶液加热至50℃至100℃的温度范围(最好为约60℃至80℃)并持续约4至24小时(最好为约12小时)。该反应产物(式IE的4-烷基氨基酸化合物)可通过惯用方式加以分离或纯化。式I化合物(其中G为低级烷氧基、低级硫代烷氧基或-O-(CH2)m-N＝Y)的制备
式I化合物(其中Z如发明概述中所定义的侧链，式中G为低级烷氧基、低级硫代烷氧基或-O-(CH2)m-N＝G3(即，酯衍生物))可由相应的式I化合物(其中G为羟基(即，其中Z为Zb)，包括式IA、IB、IC、ID及IE化合物)，可通过惯用方式(例如见述于酯形式的式1化合物的制备方法)加以制备。式I的酯(其中G为-O-(CH2)m-N＝Y)的最佳制备方法
在最佳方法中，将式I化合物(其中G为羟基)用式GH的杂环氨基烷基醇(式中G为-O-(CH2)m-N＝Y，其中m及Y如发明概述中所定义)，通过见述于审理中的申请案“麦考酚酸的直接酯化”(申请号为07/911635，申请日为1992年7月10日)中的直接酯化方法进行酯化。
在直接酯化路径中，将式I的酸化合物(其中G为羟基)于回流中的惰性有机溶剂(该溶剂能将水共沸去除，如甲苯、二甲苯或它们的混合物)中，使用仅稍微过量(介于1.01至1.20摩尔当量，最好为1.05至1.06摩尔当量)的式HO(CH2)m-N＝G3的杂环氨基烷基醇，缓慢进行酯化。由该反应所产生的水被共沸去除。
例如，以甲苯作为溶剂：1)该反应以(a)20至120小时的反应时间，最好为50至100小时，尤其是100小时及(b)从114至120℃的最初罐温范围增至118至130℃的最终罐温范围，最好为从115至118℃的最初罐温范围增至118至125℃的最终罐温范围，尤其好的为从116℃的最初罐温增至121℃的最终罐温，视溶质浓度及大气压力而定，并以式I的酸化合物(其中G为羟基)对甲苯为1克重：2ml的比例于大气压下进行。该反应所产生的式I化合物(其中Z为如发明概述中所定义的侧链，其中G为-O-(CH2)m-N＝G3)可通过惯用方法加以分离或纯化。式I化合物的盐
一些式I化合物可由于羧酸基团的存在而被转化成相应的碱加成盐。该转化通过用化学计算量的合适碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、氨、乙二胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)进行处理而完成。典型地，将游离酸溶解于极性有机溶剂(如乙醇、甲醇或乙酸乙酯)中，且将碱加入水、乙醇、甲醇或异丙醇中。温度被维持在约0℃至50℃。生成的盐自发性地发生沉淀或可用少量极性溶剂由溶液中析出。
式I化合物的碱加成盐可通过用至少化学计算量的合适的酸(如氢氯酸或硫酸)，典型地在水性溶剂的存在下，且于约0℃及50℃之间进行处理而被分解为相应的游离酸。游离酸型化合物可通过惯用方式如用有机溶剂萃取加以分离。
由于在4位或在G基团中的氨基的存在，一些式I化合物可通过在上述步骤中用有机酸或无机酸取代碱而转化成酸加成盐。酸盐可用合适的碱进行类似的处理而分解成相应的游离碱。最佳制法
总之，式I化合物根据下列最后步骤进行制备：一种制备式I化合物的方法：
式中：R1为氢或低级烷基；R2为氢、低级烷基、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3，其中R3为氢、低级烷基、卤代低级烷基或可任意取代的苯基；R4为氢、低级烷基或可任意取代的苯基；R5为氢、低级烷基或可任意取代的苯基；R6为低级烷基或可任意取代的苯基；Z为选自式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG及ZH的侧链：
式ZA
式中：Z1为H、低级烷基、卤素或CF3；Z2为H、低级烷基、低级烷氧基、芳基或-CH2Z13，其中Z13为芳基或杂芳基；Z3为H、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、苯基、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OH)(OCH3)或-S(O)mZ12，其中Z12为低级烷基，m为0、1或2；Z4为H、低级烷基或苯基，或Z3及Z4与他们所连接的碳原子共同形成3至5个碳原子的环烷基；G为OH、低级烷氧基、低级烷硫基、-NG1G2、-O(CH2)nNG1G2或-O(CH2)nN＝G3，其中n为1至6的整数，G1为H或低级烷基，G2为H或低级烷基，＝G3为4个至6个碳原子的低级亚烷基，或3个至5个碳原子的低级亚烷基加-O-或-S-、-N(G4)-(其中G4为H或低级烷基)；假如当Z1为甲基时，Z2、Z3及Z4不均为H；或
式ZB式中：Z5为H或低级烷基；Z8为H或低级烷基；D1及D2共同与它们的邻近碳原子形成可任意取代的、饱和的或不饱和的3个至7个原子的碳环或杂环；G如前述的定义；或
式ZC式中：Z5，Z8及G如前述的定义；或
式ZD式中：D3为-CH2-或CH2CH2-；G如前述的定义；或
式ZE
式中：
Z6为H、低级烷基、低级烷氧基、-COOH、-NH2或卤素；Z7为H、低级烷基、低级烷氧基或卤素；Z5及G如前述的定义；或
式ZF式中：Z1及G如前述的定义；或
式ZG其中：D3、Z2、Z3、Z4及G如前述的定义；或
式ZH
式中：D4为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-或-OCH2-；Z1及G如前述的定义；
及其药学上可接受的盐；
它包括：
a)将式I化合物(其中G为低级烷氧基、低级烷硫基、NG1G2、O-(CH2)n-NG1G2或-O-(CH2)n-N＝G3，其中n、G1、G2及G3如前述的定义)与无机碱反应，得到式I化合物(其中G为羟基)；或
b)将式I化合物(其中G为羟基)与式GH化合物(式中G为低级烷氧基、低级烷硫基、NG1G2、O-(CH2)n-NG1G2或O-(CH2)n-N＝G3，其中n、G1、G2且G3如前述的定义)反应，得到式I化合物(式中G为低级烷氧基、低级烷硫基、NG1G2、O-(CH2)n-NG1G2或O-(CH2)n-N＝G3，其中n、G1、G2及G3如前述的定义)；或
c)将式I化合物(式中R1为氢，R2为-C(O)R3，其中R3为氢，G为低级烷氧基)与式HNG1G2的化合物(式中G1及G2如前述的定义)反应，得到式I化合物(式中G1及G2如前述的定义)；或
d)将式I化合物(式中R1及R2为氢)与式(R3C(O)2O或R3C(O)Cl的化合物反应，得到式I化合物(式中R2为-C(O)R3，其中R3为低级烷基、卤代低级烷基或可任意取代的苯基)；或
e)将式I化合物(其中R1为氢，R2为-C(O)R3，其中R3为低级烷基、卤代低级烷基或可任意取代的苯基，G为低级烷氧基)与式R1X进行反应(其中R1为低级烷基，X为碘或溴)，得到式I化合物(其中R1为低级烷基)；或
f)使式I化合物进行反应以形成该化合物的医药上可接受的盐；或
g)使式I的盐进行反应以形成相应的式I的游离化合物；或
h)将式I化合物的医药上可接受的盐转化成另一种式I化合物的医药上可接受的盐。较好的化合物
在本发明的化合物中，一较好的范围包括其中的Z为式ZA的侧链的化合物。在此范围内，较好的一群包括其中的Z1为氢，特别是其中的R1为氢且R2为氢或-C(O)R3的化合物。在此群中，较好的亚群包括其中的R2、Z2及Z3皆为氢，特别是其中的Z4为甲基的化合物。另一种较好的亚群包括其中的R2、Z2及Z3皆为氢，特别是其中的Z2为甲基的化合物。
另一较好的范围包括其中Z为ZB的侧链，特别是其中的R1为氢，R2为氢或-C(O)R3的化合物。在此范围中较好的一群包括其中的D1及D2共同与它们的邻近碳原子形成一饱和的5或6个碳原子的碳环的化合物。在此群中，较好的亚群包括其中的D1及D2共同代表-CH2CH2CH2-，特别是其中的Z5及Z8皆为氢的化合物。在此亚群中，较好的一类包括其中的R1及R2皆为氢的化合物。
另一较好的亚群包括其中的D1及D2共同代表-CH2CH2CH2CH2-，特别是其中的Z5及Z8皆为氢的化合物。在此亚群中较好的一类包括其中的R1及R2皆为氢的化合物。
又一较好的亚群包括其中的D1及D2共同代表-CH2CH2OCH2-，特别是其中的Z5及Z8皆为氢的化合物。在此亚群中，较好的一类包括其中的R1及R2皆为氢的化合物。
目前，最好的化合物为：
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-3(S)，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1(S)-基〕乙酸；及
(E)-2-{4-〔2-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基苯并呋喃-5-基)亚乙基〕四氢呋喃-3(S)-基}乙酸。用途、试验及施用一般用途
本发明的化合物、其药学上可接受的盐及其药学组合物(在下列叙述中总称为“化合物”)可用作哺乳动物(不论是家畜(牛、猪、绵羊、山羊、马)还是宠物(猫、狗)，或最好为人类)的免疫抑制剂、抗炎症剂、抗肿瘤剂、抗增生剂、抗病毒剂及抗牛皮癣剂。这些化合物为肌苷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂且因而抑制嘌呤从头合成；它们具有抗增生效果(例如，抗平滑肌细胞以及B和T淋马细胞增生)以及抑制抗体生成和在淋巴细胞及内皮细胞内抑制细胞粘附分子的糖化。
作为免疫抑制剂，本发明化合物可用于治疗自身免疫相关紊乱，例如：糖尿病I型；炎性博温氏病(例如克罗恩氏病及糜烂性结肠炎)；全身性红斑狼疮；慢性活动性肝炎；多发性硬化症；格雷夫斯氏病；慢性甲状腺炎；贝切特氏综合征；重症肌无力；斯耶格伦氏综合征；恶性贫血；自发性肾上腺分泌不足；及多腺性自身免疫综合征I型及II型。
本发明化合物还可用作治疗性免疫抑制剂，用于气喘、免疫溶血性贫血、肾小球性肾炎及肝炎的治疗。本发明化合物作为免疫抑制剂的预防性用途包括例如在心、肺、胰、肾、肝、皮肤及角膜同种异体移值方面的同种异体移植排斥的治疗，以及移值物抗宿主的疾病的预防。
本发明化合物可用于抑制对血管受损的增生反应，例如，在血管成形术后的再狭窄中血管壁损伤后发生的狭窄以及心旁路手术后的再狭窄。
本发明化合物可用作抗炎症剂，例如，在治疗类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎及葡萄膜炎方面。
作为抗肿瘤剂，本发明化合物可用于治疗固体肿瘤及淋巴网状来源的恶性病症。例如，该化合物在治疗固体肿瘤方面的用途包括：头及颈的癌，包括鳞状细胞癌；肺癌，包括小细胞及非小细胞肺癌；纵隔肿瘤；食道癌，包括鳞状细胞癌及腺癌；胰癌；肝胆系统的癌，包括肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌及胆道癌；小肠癌，包括腺癌、肉瘤、淋巴瘤及类癌瘤；大肠直肠癌，包括大肠癌及直肠癌；恶性转移癌；生殖泌尿系统的癌，包括卵巢癌、子宫肉瘤及肾细胞、输尿管、膀胱、前列腺、尿道、阴茎、睾丸、阴部、阴道、子宫颈、子宫内膜及输卵管癌；乳瘤；内分泌系统癌；软组织肉瘤；恶性间皮瘤；皮肤癌，包括鳞状细胞癌、基底细胞癌及黑色素瘤；中枢神经系统癌；恶性骨肿瘤；及浆细胞赘瘤。
作为治疗淋巴网状来源的恶性疾病的抗肿瘤剂，本发明化合物可用于治疗例如：淋巴瘤及白血症，包括B、T及前单核球细胞系恶性病症、蕈状真菌病、非-何杰金氏淋巴瘤、伯克特淋巴瘤细胞的恶性病症及其他EBV-转化的B-淋巴细胞、同种异体移植接受者的由EB病毒感染引起的淋巴瘤、慢性淋巴性白血症、急性淋巴性白血病及变形细胞白血病。
作为抗病毒剂，本发明化合物可用于治疗例如：反转录病毒，包括人T-白血症病毒I型及II型(HTLV-1及HTLV-2)、人免疫缺陷病毒I型及II型(HIV-1，HIV-2)及人鼻咽癌病毒(NPCV)及用于治疗疱疹病毒，包括EBV感染的B-淋巴细胞、CMV感染、疱疹病毒6型、单纯疱疹病毒1型及2型(HSV-1，HSV-2)及带状疱疹。
作为抗牛皮癣剂，本发明化合物可用于治疗例如，牛皮癣症及牛皮癣性关节炎。试验
活性试验如下列参考资料所述进行并进行了改良。
一般抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗牛皮鲜和/或免疫抑制活性与肌苷5′-单磷酸脱氢酶(“IMPDH”)的抑制作用有关。测量IMPDH的抑制活性的体外试验法，例如，按J.H.Anderson及A.C.Sartorelli(J.Biol.Chen.，243：4762-4768(1968))的方法测定NADH形成的程度，可预测这些活性。
测定抗炎活性势的最初动物筛选试验包括辅助性关节炎试验，可例如依据Pearson在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，91：95-101(1956)中揭示的方法。同样地，体外试验如那些使用来自类风湿性关节炎病人的关节润滑液取出物的方法(Dayer等，J.Exp.Med.，145：1399-1404(1977))可用于测定化合物是否显示抗炎活性。
自身免疫活性可例如使用实验性过敏性脑脊髓炎，按最初由Grieg等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，173：85(1970)揭示的改良法进行测定。
治疗气喘效果的人临床试验可例如依Erzurum、Leff、Cochran等在″Lackof benefit of methotrexate in severe，steroid-dependent asthma.A double-blind，placebo controlled study.″Ann.Int.Med.，114：353-360(1991)中揭示的方法进行。
实验动物的预防器官或组织同种异体移植的排斥的活性可例如如Hao等在J.Immunol.，139：4022-4026(1987)所述加以测定，另外美国专利No.4,707,443及EP226062(以参考资料方式引入本文)也描述了通过检测IL-2R水平，测试预防同种异体移植排斥活性的方法。确定预防固体器官(如肾)移植排斥效果的人临床试验可例如依照Lindholm、Albrechtsen、Tufveson等在”Aran-domized trial of cyclosporin and prednisolone versus cyclosporin，azathioprineand rpednisolone in primary cadaveric renal transplantation″，Transplanta-tion，54：624-631(1992)中揭示的方法进行。移植物抗宿主的疾病可例如依照Storb、Deeg、Whitehead等在″Methotrexate and cyclosporin compared withcyclosporin alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after mar-row transplantation for leukemia″，New England J.Med.，314：729-735(1986)中揭示的方法进行。
免疫抑制活性可通过体内及体外方法进行测定。体内活性可例如使用Jerne的溶血斑法的改良法〔Jerne等，″The agar plaque technique for recognizing an-tibody producing cells″，Cellbound Antibodies，(B.Amos及H.Kaprowski编，Wistar Institute Press，Philadelphia)1963，p.109〕进行测定。体外活性可例如通过Greaves等在“Activation of human T and B lymphocytes by poly-clonal mitogens″，Nature，248：698-701(1974)中揭示的方法加以测定。
抗病毒活性可例如通过Smee等在〔″Anti-Herpesvirus Activity of the A-cyclic nucleotide9-(1，3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine″，An-timicrobial Agents and Chemotherapy，23(5)：676-682(1983)〕中叙述的方法或通过Planterose在〔″Antiviral and cytotoxic effect of mycophenolic acid″，Journal of General Virology，4：629(1969)〕中叙述的方法加以测定。
抗病毒活性也可通过测量反转录酶活性加以测定，例如，依照Chen等在Biochem.Pharm.，36：4361(1987)中所述的方法进行。
抗HIV效果的人临床试验(与临床治疗方案一起)的叙述及引用，例如，见于Sande等的″Antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients″，JAMA，270(21)：2583-2589(1993)。大规模的临床试验例如可依照P.A.Volberding等在“Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virusinfection：a controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cellsper cubic millimeter″，New England J.Med.，322(14)：941-949(1990)中所述的方法进行。较小规模(I期)临床试验例如可依据Browne等在″2′，3′-Didehydro-3′-deoxythymidine d4T)in Patients with AIDS or AIDS-Relat-ed Complex：A Phase I Trial″，J.Infectious Diseases，167：21-29(1993)中所述的方法进行。
对牛皮癣的系统活性的试验可以依据例如Spatz等在″Mycophenolic acidin psoriasis″，British Journal of Dermatology，98：429(1978)中所述的方法进行。
对抗肿瘤活性的试验例如可以依据Carter等在〔″Mycophenolic acid：ananticancer compound with unusual properties″，Nature，223：848(1969)〕中所述的方法进行。
用于治疗狭窄症的体外活性，例如可如下列人动脉平滑肌细胞增殖试验法所确立的，通过抑制平滑肌细胞的增殖来证实。培养人平滑肌细胞。受试组用加入在新鲜培养基中的选定浓度的受试化合物加以处理。两组均接受2μCi氚化胸腺核苷(3HTdR)，进行放射性同位素标记。24小时后，收集细胞并通过闪烁计数法计算掺入DNA的标记量；对受试组及对照组进行比较，将计数量除以细胞增殖数目。当受试组具有比对照组低的放射性同位素计量时，可确立平滑肌细胞增殖的抑制。确定受试化合物抑制50％增殖(IC50)和抑制95％以上增殖所需的浓度。
用于治疗狭窄症的体内活性，例如可用大鼠及猪的动脉狭窄症模型来证实。在大鼠模型中，受试组用受试化合物加以处理，在左颈动脉受伤前6天开始并持续14天；将受试组与仅接受没有受试化合物的载体的对照组进行比较。通过缓慢将空气由左颈动脉的10毫米长的剖面注入而造成损伤。右颈动脉则维持完整。对每只大鼠的左右动脉进行横切(10μm)，并测量血管壁的面积(内皮、内膜、介质)。血管增生量通过从受伤左颈动脉的平均面积减去完整右颈动脉的平均面积而进行计算。当受试组比对照组的增生少时，可确定血管增生的减少。
对冠状动脉血管成形术后的再狭窄的人临床试验例如可按Serruys、Rutsch、Heyndrickx等在″Prevention of restenosis after percutaneous translu-minal coronary antioplasty with thromboxane A2-receptor blockade：a ran-domozed，double-blind，placebo-controlled trial”，Circulation，84：1568-80(1991)中所述方法进行。施用
将式I化合物以治疗有效剂量，例如足以提供治疗前述疾病状态的剂量加以施用。本发明化合物或其医药上可接受的盐的施用可通过用于具有类似用途的药剂的任何可接受的模式施用。本发明化合物可同时用于预防性(例如，预防同种异体移植排斥)及治疗性用途。
虽然对本发明化合物而言，尚未使人的剂量水平最优化，通常，一天的剂量为约0.01至100.0毫克/公斤体重，最好为约0.1至64.3毫克/公斤体重，且尤其为约0.3至43.0毫克/公斤体重。因此，就施用于一70公斤的人来说，剂量范围为每天约0.7毫克至7克，最好为每天约7.0毫克至4.5克，且尤其为每天约21毫克至3.0克。被施用的活性化合物的量当然视需治疗的对象及疾病状态、病况的严重性、施用的方式及计划(例如，癌症化疗前一天的口服及癌症治疗当中的静注)及处方医生的判断而定。
在使用本发明化合物用于上述情况的治疗时，可以采用任何药学上可接受的施用模式。式I化合物可以单独使用或与其他医药上可接受的赋形剂联合使用(包括固体、半固体、液体或气溶胶剂型，例如，锭剂、胶囊、细末、液体、可注射剂、悬浮液、栓剂、气雾剂等)。式I化合物可以缓释或控释剂型(包括补给式注射剂、渗透性泵、药丸、透皮(包括电传)贴布等)加以使用，以供化合物以一预定速率(最好为适合精确剂量的单次施用的单位剂量型)长期施用。该组合物将典型地包括惯用的医药载体或赋形剂及式I化合物或其医药上可接受的盐。另外，组合物可包括其他药剂、制剂、载体、佐剂等，如多重抗药性修饰剂、类固醇、免疫抑制剂如环孢子菌素A、硫唑嘌呤、雷帕霉素、FK-506、brequinar、来氟米特及长春新碱。
通常，根据欲施用的模式，医药上可接受的组合物将含约0.1％至90％(最好为约0.5％至50％)重量百分比的式I化合物或盐，剩下为合适的医药赋形剂、载体等。
用于上述病况的一较好施用方式为口服，采用方便的每日剂量服法(它可以根据严重的程度加以调整)。就此种口服而言，医药上可接受的组合物系通过掺入任何一种常用的赋形剂如甘露醇、乳糖、淀粉、聚烯吡酮、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、croscarmellose钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等而形成。此种组合物的形式可为溶液、悬浮液、锭剂、可分散锭剂、药丸、胶囊、细末、缓释剂等。
最好是此组合物的形式为药丸或锭剂且因此该组合物包含活性成分以及稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；分散剂如croscarmellose钠；粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷、明胶、纤维素及其衍生物等。
液体的医药上可施用的组合物例如可通过将上述化合物及任意的医药佐剂于载体如水、盐水、右旋糖溶液、甘油、乙二醇、乙醇等中溶解、分散等，而形成溶液或悬浮液。若需要，被施用的医药组合物还可以包含少量无毒性的辅助物质，如湿润剂、悬浮剂、乳化剂、溶解剂、pH缓冲剂等(例如，乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、聚氧乙烯、月桂酸脱水山梨糖醇酯或硬脂酸脱水山梨糖醇酯等)。制备此类剂型的现实方法对于本领域技术人员而言为已知的，或显而易见的，例如，可参见Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvanis，15th Edition，1975。被施用的组合物或制剂无论如何将包含可缓解接受治疗对象的症状的有效量的活性化合物。
可制备含有0.005％至95％范围的活性成分和由医药上可接受的载体组成的剩余物的剂型或组合物。
就口服而言，医药上可接受的组合物通过掺入任何一种常用的赋形剂而制成，这些赋形剂例如有药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸钠、滑石粉、聚烯吡酮、纤维素衍生物、croscarmellose钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、糖精钠等。此种组合物的形式可为溶液、悬浮液、锭剂、胶囊、细末、缓释剂等。此种组合物可包含0.01％-95％(最好为0.1-51％)活性成分。
就含有液体的固体剂而言，在例如碳酸丙二醇酯、植物油或甘油三酯中的溶液或悬浮液最好被包囊于明胶胶囊中。此种酯溶液及其制法及包囊化公开在美国专利No.4,328,245；4,409,239；及4,410,545中。就液体剂型而言，溶液如在聚乙二醇中的溶液可用足够量的医药上可接受的液体载体如水进行稀释至施用时可容易计量。
或者，液体或半固体口服制剂可通过溶解或分散活性化合物或盐于植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙二醇酯)等中，并将这些溶液或悬浮液包裹于硬或软明胶胶囊中。
其他有用的制剂包括记载于美国专利Re.28,819及4,358,603的那些。
胃肠外施用的通常特征为皮注、肌注或静注。注射剂可用惯用形式加以制备，惯用形式为液体溶液或悬浮液、适合于注射前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式、或为乳化液。合适的赋形剂为例如，水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等。此外，若需要，被施用的医药组合物可包括少量的非毒性辅助性物质，如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、溶解促进剂等(例如，乙酸钠、聚氧乙烯、月桂酸脱水山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺、环糊精等。
供胃肠外施用的一种最新设计的方案为使用慢释或缓释系统的植入物，使得一稳定的剂量可以维持。例如可参见美国专利No.3,710,795。
此种胃肠外施用的组合物中所含的活性化合物的百分比密切依赖其特异性特性，以及该化合物的活性及受治疗者的需要。然而，溶液中的活性成分的百分比可为0.01％至10％，当组合物为一将于稍后稀释至上述百分比的固体时，可以为更高的百分比。最好是该组合物将在溶液中包含0.2-2％的活性剂。
上述活性化合物或盐的制剂亦可以用作喷雾剂的气溶胶或溶液或用作吸入剂的微粉的形式而施用至呼吸道，其可单独或与惰性载剂如乳糖联合使用。在此种情形下，该制剂的颗粒直径小于50微米，最好小于10微米。实施例
提供下列实施例以使本领域的技术人员能够更清楚地了解及实施本发明。它们不能被认为用于限制本发明的范围，仅作为本发明的示范说明及代表。制备方法1式1化合物的制备1A.式1(式中Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为甲氧基)的制备
将15.1克(47.1毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(麦考酚酸)及0.7克(3.7毫摩尔)的p-甲苯磺酸于400毫升甲醇中形成的溶液置于室温3天。将该混合物于减压下浓缩至约75毫升，随后在碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯之间进行分配。将有机相进而用盐水加以清洗，随后于硫酸钠上进行干燥。将该有机相于减压下浓缩，得到15.4克(46.0毫摩尔，96％)的白色固体(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(熔点104-105℃)。1B.式1(变换Z)的制备
类似地，遵循上述1A的制备方法，但是将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸替换为：
(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1(S)-基〕乙酸；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(RS)-基〕乙酸；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(S)-基〕乙酸；
(E)-2-{4-〔2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕四氢吡喃-3(RS)-基〕乙酸；
和任意地将甲醇替换为乙醇，制备下列式1的中间产物：
(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸乙酯，熔点59-63℃。
(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1(S)-基〕乙酸甲酯；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(RS)-基〕乙酸甲酯，熔点92-99℃；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(S)-基〕乙酸乙酯，熔点72-74℃；
(E)-2-{4-〔2-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕四氢吡喃-3(RS)-基}乙酸甲酯。1C.式1(变换Z)的制备
类似地，遵循上述1A的制备方法，但是任意地将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替换为其他式(1)化合物(式中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为羟基)且任意地将甲醇替换为其他式GH的链烷醇(其中G为低级烷氧基)，制备式1的其他中间产物(式中Z为ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为低级烷氧基)。制备方法2式2化合物的制备2A.式2(式中Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为甲氧基)的制备
往4.59克(13.7毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯及2.22毫升(27.4毫摩尔)的吡啶于100毫升二氯甲烷内中形成的0℃溶液中，逐滴加入2.55毫升(15.1毫摩尔)三氟甲烷磺酸酐。30分钟后，将该反应混合物倾倒入1N硫酸氢钠水溶液中。将该混合物用二氯甲烷进行萃取，并将有机相进而用水及盐水加以清洗。将该有机相于硫酸镁上进行干燥并于减压下进行浓缩。将残留物用己烷进行研磨，得到5.7克白色固体(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点53-55℃。2B.式2(变换Z)的制备
类似地，遵循上述2A的制备方法，但是将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换为其他式1化合物，制备下列式2的中间产物：
(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯，油状物；
(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1(S)-基〕乙酸乙酯，油状物；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(RS)-基〕乙酸甲酯，油状物；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(S)-基〕乙酸乙酯，油状物；
及(E)-2-{4-〔2-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕四氢吡喃-3(RS)-基}乙酸甲酯。2C.式2(变换Z)的制备
类似地，遵循上述式2A的制备步骤，但是将(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换为式1的其他化合物(式中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为低级烷氧基)，制备式2的其他中间产物。制备方法3式3化合物的制备3A.式3(式中Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为甲氧基)的制备
将5.8克(12.4毫摩尔)的(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基-磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯、1.5克(23.0毫摩尔)氰化钾及1.11克(0.96毫摩尔)四(三苯基膦)合钯于100毫升1，4-二噁烷中形成的氮冲洗的混合物于回流温度加热18小时。冷却后，将该混合物于水及乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用水清洗六次，用盐水清洗一次，随后于硫酸镁上进行干燥。减压下蒸去溶剂，将得到的固体与己烷搅拌18小时，随后滤出。将此固体通过硅胶色谱，使用5∶4己烷∶乙酸乙酯进一步纯化，得到4.0克(11.7毫摩尔)(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点87-88℃。3B.式3(变换Z)的制备
类似地，遵循上述式3A的制备步骤，但是将(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换成式2的其他化合物，制备下列式3的中间产物：
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸乙酯，熔点63-66℃；
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯℃；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-氰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1(S)-基〕乙酸乙酯，油状物；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-氰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1(RS)-基〕乙酸甲酯，熔点150-151℃；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-氰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(S)-基〕乙酸乙酯，熔点126-128℃；
及(E)-2-{4-〔2-(4-氰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕四氢吡喃-3(RS)-基}乙酸甲酯。3C.式3(变换Z)的制备
类似地，遵循上述式3A制备的步骤，但是将(E)-6-(1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换成式2的其他化合物(式中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为低级烷氧基)，制备式3的其他中间产物。制备方法4式4化合物的制备4A.式4(式中Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为羟基)的制备
将4.0克(11.7毫摩尔)(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯及1.86克(46.5毫摩尔)氢氧化钠于100毫升3∶2水∶甲醇中形成的混合物于回流温度下加热2小时。将得到的均质溶液蒸馏，直到回收到30毫升蒸馏液为止。另加入0.6克(15毫摩尔)氢氧化钠至该反应溶液中并将其回流2天。冷却后，即将该溶液在1N HCl水溶液及乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用水清洗两次，用盐水清洗一次，并随后于硫酸镁上进行干燥。减压下蒸去溶剂，得到固体。将此固体与己烷进行搅拌并随后加以滤出，得到3.88克(11.1毫摩尔)白色固体(E)-6-(4-羰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋南-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸，熔点172-174℃。4B.式4(变换Z)的制备
类似地，遵循上述式4A的制备步骤，但是将(E)-6-(-1，3-二氢-4-氰基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换成式3的其他化合物，制备下列式4的中间产物：
(E)-6-(4-羰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸，熔点149-150℃；
(E)-6-(4-羰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4-羰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-6-(4-羰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-羰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1(S)-基〕乙酸，熔点142-148℃；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-羰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1〔RS)-基〕乙酸，熔点194-195℃；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-羰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(S)-基〕乙酸，熔点193-197℃；
(E)-2-{4-〔2-(4-羰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕四氢吡喃-3(RS)-基}乙酸。4C.式4(变换Z)的制备
类似地，遵循上述式4A的制备步骤，但是将(E)-6-(4-氰基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换成式3的其他化合物(式中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为低级烷氧基)，制备式4的其他中间产物(其中G为羟基)。制备方法5式5化合物的制备5A.式5(式中Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为甲氧基)的制备
将3.88克(11.1毫摩尔)(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸及0.2克(1.0毫摩尔)p-甲苯磺酸于甲醇(60毫升)中形成的溶液于室温搅拌8小时。减压下蒸去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，将此溶液用水清洗二次，用盐水清洗一次，并于硫酸镁上进行干燥。减压下蒸去溶剂，得到固体，将其在乙酸乙酯中重结晶，得到3.37克(9.3毫摩尔)白色固体(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点169-170℃。5B.式5(变换Z)的制备
类似地，遵循上述式5A的制备步骤，但是将(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替换成式4的其他化合物，制备式5的其他中间产物：
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯，熔点157-159℃；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-2(R)，4-二甲基-4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-2(S)，4-二甲基-4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-3(RS)，4-二甲基-4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1(S)-基〕乙酸甲酯，熔点145-146℃；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(RS)-基〕乙酸甲酯，熔点155-157℃；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(S)-基〕乙酸甲酯，熔点156-157℃；及(E)-2-{4-〔2-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕四氢吡喃-3(RS)-基}乙酸甲酯。5C.式5(变换Z)的制备
类似地，遵循上述式5A的制备步骤，但是将(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替换成式4的其他化合物(式中Z为ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为羟基，且可任意地将甲醇替换成式GH的链烷醇，其中G为低级烷氧基)，制备式5的其他中间产物(其中G为低级烷氧基)。制备方法6式6化合物的制备6A.式6(式中Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为甲氧基)的制备
往6.0克(16.6毫摩尔)(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于150毫升二甲基甲酰胺中形成的0℃搅拌的溶液中加入4.62毫升(33.1毫摩尔)三乙胺，接着逐滴加入4.5毫升(21.8毫摩尔)氯磷酸二苯酯。将该混合物置于室温搅拌1小时，随后再冷却至0℃，并用10.8克(166毫摩尔)叠氮化钠加以处理。将此混合物于0℃搅拌24小时且随后在硫酸氢钠水溶液及乙酸乙酯之间进行分配。将该有机层用水清洗6次，于硫酸镁上进行干燥，减压下进行浓缩。将残余物用己烷进行研磨，得到5.8克(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。将少量样品通过快速硅胶色谱(洗脱剂为1∶1己烷∶乙酸乙酯)并随后用己烷-乙酸乙酯进行重结晶来进一步纯化，得到纯化的(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点95-101℃。6B.式6.式6(变换Z)的制备
类似地，遵循上述式6A的制备步骤，但是将(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换成式5A的其他化合物，制备式6的其他中间产物：
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酰基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酰基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酰基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酰基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-4-异氰酰基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1(S)-基〕乙酸甲酯；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-4-异氰酰基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(RS)-基〕乙酸甲酯；
(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氢-4-异氰酰基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(S)-基〕乙酸甲酯；
(E)-2-{4-〔2-(1，3-二氢-4-异氰酰基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕四氢吡喃-3(RS)-基}乙酸甲酯。6C.式6(变换Z)的制备
类似地，遵循上述式6A的制备步骤，但是将(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换成式5的其他化合物(式中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为低级烷氧基)，制备式6的其他中间产物(其中G为低级烷氧基)。实施例1式I化合物的制备1A.式IA，式中Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为羟基
将2.0克(5.5毫摩尔)(E)-6-(4-羧基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(式5化合物)转化成粗品的E-6-(1，3-二氢-4-异氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(式6化合物)，方法如上列制备方法6中所述，未纯化。将得到的4-异氰酸酯重新溶解于50毫升1，4-二噁烷中并用16毫升水及2.0克(47.7毫摩尔)氢氧化锂单水合物加以处理。将该混合物于室温进行搅拌2小时且随后在1N硫酸氢钠水溶液及乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用水清洗两次，用盐水清洗一次，并于硫酸镁上进行干燥。减压下蒸去溶剂并将其残余物通过硅胶色谱(使用50∶40∶1己烷∶乙酸乙酯∶乙酸作为洗脱剂)加以纯化，得到1.28克(4.0毫摩尔)白色固体(E)-6-(4-氨基-1，3二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点130-131℃。1B.式IA(变换Zb)的制备
类似地，遵循上述实施例1A的步骤，但是将E-6-(1，3-二氢-4-异氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换为其他式6化合物(式中Za如前述定义)，制备下列式1A化合物(其中Zb如前述定义)：
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(RS)，4-二甲基-4-己烯酸，熔点173-174℃(叔丁基·甲基醚)；
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(R)，4-二甲基-4-己烯酸，熔点133-136℃(叔丁基·甲基醚/己烷)；
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸，熔点133-136℃(叔丁基·甲基醚)；
(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-3(RS)，4-二甲基-4-己烯酸；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环戊-1(S)-基〕乙酸，熔点152-153℃(乙酸乙酯/己烷)；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(RS)-基〕乙酸，熔点163-177℃(叔丁基·甲基醚/己烷)；
(E)-2-〔2-〔2-〔4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕环己-1(S)-基〕乙酸，熔点175-177℃(叔丁基·甲基醚)；
及(E)-2-〔2-{4-〔2-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕亚乙基〕四氢吡喃-3(RS)-基}乙酸。1C.式IA(变换Z，其中G为羟基)的制备
类似地，遵循上述实施例1A的步骤，但是将E-6-(1，3-二氢-4-异氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换为式6的其他化合物(式中Za为如发明概述中所定义的式Z的侧链，其中G为低级烷氧基)，制备式1A的相应化合物(其中G为羟基)：
式IA(其中Z为侧链ZA) Z1 Z2 Z3 Z4 乙基 H H 甲基 正丙基 H H 甲基 CF3 H H 甲基 H H H 甲基 H 甲基 H 甲基 甲基 甲基 H 甲基 甲基 H H 甲基 甲基 H H 乙基 甲基 H H 正丙基 甲基 乙基 H H 甲基 乙基 甲基 甲基 甲基 H 苯基 H 甲基 H 苯基 甲基 甲基 H 甲氧基 H 甲基 H 乙氧基 乙基 甲基 H 甲硫基 H 甲基 H 乙硫基 甲基 甲基 H 环丙基 乙基 H H 甲基 甲基 甲基 H H
式IA(其中Z为侧链ZB) D1-D2 Z5 Z8 (CH2)2 H H (CH2)4 H H (CH2)5 H H CH2-O-CH2 H H(CH2)2-O-CH2 H H CH2-S-CH2 H 甲基 CH2-NH-CH2 H H(CH2)2-O-CH2 H 甲基(CH2)3-O-CH2 H H (CH2)2 甲基 H (CH2)3 甲基 H (CH2)3 乙基 H (CH2)3 正丙基 H (CH2)4 甲基 H (CH2)4 乙基 甲基 (CH2)3 正己基 甲基
式IA(其中Z为侧链ZE) Z5 Z6 Z7 H H H H3-甲基 H H6-甲基 H H5-叔丁基 H H5-甲基 6-甲基 H5-甲氧基 H H4-COOH H H4-氯 H H5-氯 H H5-溴 6-溴 H5-硝基 H H6-硝基 H 甲基3-甲基 H 甲基6-甲基 H 甲基5-叔丁基 H 甲基5-甲基 6-甲基 甲基5-甲氧基 H 甲基4-COOH H 甲基4-氯 H 甲基5-氯 H 甲基5-溴 6-溴 甲基6-硝基 H 正-丙基 H H 正-丙基3-甲基 H 正-丙基6-甲基 H 正-丙基5-叔丁基 H 正-丙基5-甲基 6-甲基 正-丙基5-甲氧基 H 正-丙基4-COOH H 正-丙基4-氯 H 正-丙基5-氯 H 正-丙基5-溴 6-溴 正-丙基6-硝基 H 式IA(其中Z为侧链ZH)D4 Z1 CH2 甲基O-CH2 甲基 CH2 乙基 CH2 正丙基(CH2)2 H(CH2)2 甲基(CH2)2 乙基(CH2)3 H(CH2)3 甲基 CH2 CF3实施例2式I化合物的制备2A.式IA，式中Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为甲氧基
往2.5克(7.8毫摩尔)(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸于50毫升(1.234摩尔)甲醇中形成的溶液中加入0.125克(0.66毫摩尔)p-甲苯磺酸单水合物。将该溶液于室温进行搅拌2天，且随后浓缩至小量体积。将残余物在水及乙酸乙酯之间进行分配。并将有机层于硫酸镁上进行干燥且浓缩成固体。将此固体在己烷-乙酸乙酯中进行重结晶，得到2.48克(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点91-93℃。2B.式IA(变换Z，其中G为低级烷基)的制备
类似地，遵循上述实施例2A的制备步骤，但是任意地将(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替换为式IA(式中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为羟基)的其他化合物，并任意地将甲醇替换为式GH的链烷醇(其中G为低级烷氧基)，制备相应的式IA化合物(其中G为低级烷氧基)。实施例3式I化合物的制备3A.式IA，式中Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为吗啉基乙氧基
将7克(0.02摩尔)(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸及甲苯(25毫升)缓缓温热至形成溶液。加入稍微过量(1.05摩尔当量)的2-吗啉基乙醇(3克，0.021摩尔)及甲苯(25毫升)。将该反应混合物搅拌半小时并随后在起始釜温117℃(其于回流过程中增加数度)于Dean-Stark榻分水器下加热回流80小时。将该反应混合物冷却，用水(2×15毫升)、10％碳酸氢钠水溶液(2×15毫升)并最后用水(15毫升)加以清洗。将甲苯层于真空状态下减至约20毫升体积，加入n-己烷(30毫升)，将得到的泥状物于室温下进行熟化2小时。过滤该产物，用n-己烷(约10毫升)加以清洗并于真空状态下于60℃进行干燥，得到(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸2-(吗啉-4-基)乙酯。3B.式IA(其中G为吗啉基乙氧基)的制备
类似地，遵循上述实施例3A的制备步骤，但是将(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替换为式IA(式中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为羟基)的其他化合物，制备相应的式IA化合物(其中G为吗啉基乙氧基)。实施例4式I化合物的制备4A.式IB，式中R4及R5为甲基，Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为甲氧基
将0.65克(1.8毫摩尔)(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酰基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于10毫升四氢呋喃中形成的溶液用5毫升40％二甲胺于水中形成的溶液加以处理。1小时后将该反应物于水及乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用水清洗三次，于硫酸镁上进行干燥，并减压浓缩，得到0.4克(E)-6-〔1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点116-118℃。4B.式IB(变换Z)的制备
类似地，遵循上述实施例4A的步骤，但是将(E)-6-(1，3-二氢-4-异氰酸基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换为式6化合物(式中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为低级烷氧基)，制备相应的式IB化合物(其中G为低级烷氧基)。实施例5式I化合物的制备5A.式IB，式中R4及R5为甲基，Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为羟基
往0.3克(0.74毫摩尔)(E)-6-〔1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于7.4毫升4∶1甲醇∶水中形成的溶液中加入0.13克(2.96毫摩尔)氢氧化锂单水合物。将该溶液于50-60℃加热4小时。冷却后，即将该反应物于硫酸氢钠水溶液及乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用盐水加以清洗，于硫酸镁上进行干燥，浓缩得到(E)-6-〔1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸。用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到0.27克(0.7毫摩尔)(E)-6-〔1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸，熔点170-190℃。5B.式IB(变换R4、R5及Z，其中G为羟基)的制备
类似地，遵循上述实施例3A的制备步骤，但是将(E)-6-〔1，3-二氢-4-(3，3-二甲基脲基)-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换为式IB化合物(式中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为低级烷氧基)，制备相应的式IB化合物(其中G为羟基)。
式IB(其中Z为侧链ZA) R4 R5 Z1 Z2 Z3 Z4 H H 乙基 H H 甲基 H H n-丙基 H H 甲基 H H CF3 H H 甲基 H 甲基 H H H 甲基 H 甲基 H 甲基 H 甲基 H 甲基 甲基 甲基 H 甲基 H H 乙基 H H 甲基 H 甲基 甲基 乙基 H H H 甲基 甲基 H H 乙基 甲基 甲基 甲基 H H n-丙基 H 甲基 甲基 H Cl H H 甲基 甲基 H Cl 甲基 H H 甲基 H 苯基 H H H 甲基 H 苯基 甲基 H 甲基 甲基 H 甲氧基 H H 甲基 甲基 H 乙氧基 乙基 H 甲基 甲基 H CH3S H H 甲基 甲基 H C2H5S 甲基 H H 甲基 H 环丙基 H H 甲基 甲基 H H
式IB(其中Z为侧链ZB) D1-D2 R4 R5 Z5 Z8 (CH2)2 H H H H (CH2)4 H H H H (CH2)5 H H H H CH2-O-CH2 H H H H(CH2)2-O-CH2 H H H H CH2-S-CH2 H 甲基 H 甲基CH2-NH-CH2 H 甲基 H H(CH2)2-O-CH2 甲基 甲基 H 甲基(CH2)3-O-CH2 甲基 甲基 H H (CH2)2 H 甲基 甲基 H (CH2)3 H 甲基 甲基 H (CH2)3 H 甲基 乙基 H (CH2)2 H H H H (CH2)3 H H n-丙基 H (CH2)4 H H 甲基 H (CH2)4 H H 乙基 甲基 (CH2)3 H H n-己基 甲基
式IB(其中Z为侧链ZE) R4 R5 Z5 Z6 Z7 H H H H H H H H 3-甲基 H H H H 6-甲基 H H H H 5-t-丁基 H H 甲基 H 5-甲基 6-甲基 H 甲基 H 5-甲氧基 H H H H 4-COOH H H H H 4-氯 H H 甲基 H 5-氯 H H 甲基 H 5-溴 6-溴 H 甲基 H 5-硝基 H H H H 6-硝基 H H H 甲基 3-甲基 H H 甲基 甲基 6-甲基 H H H 甲基 5-t-丁基 H H H 甲基 5-甲基 6-甲基 H 甲基 甲基 5-甲氧基 H H H 甲基 4-COOH H H 甲基 甲基 4-氯 H H 甲基 甲基 5-氯 H H H 甲基 5-溴 6-溴 H 甲基 甲基 6-硝基 H H H H H H H H n-丙基 H H H 甲基 n-丙基3-甲基 H H H n-丙基6-甲基 H H H n-丙基5-t-丁基 H H H n-丙基5-甲基6-甲基 H H n-丙基5-甲氧基 H H H n-丙基4-COOH H H H n-丙基4-氯 H H H n-丙基5-氯 H H H n-丙基5-溴6-溴 H H n-丙基6-硝基 H
式IB(其中Z为侧链ZH) R4 R5 D4 Z1 H H CH2 甲基 H H O-CH2 甲基 H 甲基 CH2 乙基 H 甲基 CH2 n-丙基 H H (CH2)2 H H 甲基 (CH2)2 甲基 H H (CH2)2 乙基 H 甲基 (CH2)3 H H 甲基 (CH2)3 甲基 甲基 甲基 CH2 CF3实施例6式I化合物的制备6A.式IC，式中R3为-CH3或-CF3，Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为甲氧基
往0.5克(1.5毫摩尔)(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于5毫升二氯甲烷中形成的溶液中加入0.5毫升(3.5毫摩尔)三氟乙酸酐。1小时后将该反应物在水及二氯甲烷之间进行分配。将有机层用水清洗两次，于硫酸镁上进行干燥，并浓缩成固体。将此固体在己烷-乙酸乙酯中进行重结晶，得到0.520克白色固体(E)-6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔点107-109℃。6B.式IC，式中R3为-CF3，Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3和Z4为氢，G为吗啉基乙氧基
遵循上述实施例3A的制备步骤，但是将E-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替换为(E)-6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸，得到下列化合物：
(E)-6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸2-(吗啉-4-基)乙酯。6C.式IC，式中R3为-CF3，Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为羟基
遵循上述实施例3A的制备步骤，但是将(E)-6-(4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换为(E)-6-〔1，3-二氢-氨基-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯及(E)-6-〔4-乙酰氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到下列的化合物：
(E)-6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-三氟乙酰基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸，熔点140-141℃；及
(E)-6-〔4-乙酰氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸，熔点206-210℃。6D.IC(变换R3及Z)的制备
类似地，遵循上述实施例6A、6B和/或6C的制备步骤，但是将(E)-6-〔4-氨基-1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换为式IA的其他化合物(式中Z为ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为低级烷氧基)，并将三氟乙酸酐替换为式(R3C(O)2O或式R3C(O)Cl的其他化合物(其中R3如在发明概述中所定义的)，制备下列式IC化合物(其中G为羟基)：式IC(其中Z为侧链ZA) R3 Z1 Z2 Z3 Z4 CF3 乙基 H H 甲基 CHF2 n-丙基 H H 甲基 CH2F CF3 H H 甲基 CH3 H H H 甲基 CF3 H 甲基 H 甲基 苯基 甲基 甲基 H 甲基 CF3 甲基 乙基 H H C2H5 甲基 H H 乙基 CF3 甲基 H H n-丙基 CH3 甲基 H 苯基 H CHF2 甲基 H 苯基 甲基 CF3 甲基 H 甲氧基 H i-C3H7 甲基 H 乙氧基 乙基 CF3 甲基 H CH3S H CF3 甲基 H C2H5S 甲基 DCF3 甲基 H 环丙基 H 甲基 甲基 H H
式IC(其中Z为侧链ZB) D1-D2 R3 Z5 Z8 (CH2)2 CF3 H H (CH2)4 CF3 H H (CH2)5 CF3 H H (CH2)2 CF3 H H CH2-O-CH2 CF3 H H (CH2)2-O-CH2 CF3 H H CH2-S-CH2 甲基 H 甲基CH2-NH-CH2 CH2F H H(CH2)2-O-CH2 CHF2 H 甲基(CH2)3-O-CH2 苯基 H H (CH2)2 CF3 甲基 H (CH2)3 CF3 甲基 H (CH2)3 乙基 乙基 H (CH2)3 n-丙基 n-丙基 H (CH2)4 CF3 甲基 H (CH2)4 异丙基 乙基 甲基 (CH2)3 n-己基 n-己基 甲基
式IC(其中Z为侧链ZE) R3 Z5 Z6 Z7 CF3 H H H CF3 H 3-甲基 H CF3 H 6-甲基 H CHF2 H 5-t-丁基 H CH2F H 5-甲基 6-甲基 甲基 H 5-甲氧基 H 乙基 H 4-COOH H CF3 H 4-氯 H 苯基 H 5-氯 H n-丙基 H 5-溴 6-溴 CF3 H 5-硝基 H CF3 H 6-硝基 H H 甲基 3-甲基 H CH3 甲基 6-甲基 H n-己基 甲基 5-t-丁基 H CF3 甲基 5-甲基 6-甲基 CHF2 甲基 5-甲氧基 H CH2F 甲基 4-COOH H CF3 甲基 4-氯 H CF3 甲基 5-氯 H CF3 甲基 5-溴 6-溴 CF3 甲基 6-硝基 H CF3 n-丙基 H H CF3 n-丙基 3-甲基 H CF3 n-丙基 6-甲基 H CF3 n-丙基 5-t-丁基 H CF3 n-丙基 5-甲基 6-甲基 CF3 n-丙基 5-甲氧基 H CF3 n-丙基 4-COOH H CF3 n-丙基 4-氯 H CF3 n-丙基 5-氯 H CF3 n-丙基 5-溴 6-溴 n-己基 n-丙基 6-硝基 H
式IC(其中Z为侧链ZH) R3 D4 Z1 CF3 CH2 甲基 CF3 O-CH2 甲基 CF3 CH2 乙基 CHF2 CH2 n-丙基 CF3 CH2 甲基 甲基 (CH2)2 H CF3 (CH2)2 甲基 CF3 (CH2)2 乙基 CF3 (CH2)3 H CF3 (CH2)3 甲基 CF3 CH2 CF3实施例7式I化合物的制备7A.式ID，式中R1为甲基，R3为-CF3，Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为甲氧基
往0.35克(0.82毫摩尔)(F)-6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-(三氟乙酰基氨基)-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于4毫升二甲基甲酰胺中所形成的溶液中加入0.47克(3.40毫摩尔)碳酸钾及0.23毫升(3.69毫摩尔)碘甲烷。将该混合物搅拌24小时并随后于乙酸乙酯及水之间进行分配。将有机层用水加以清洗，于硫酸镁上进行干燥，并减压浓缩，得到(E)-6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基氨基)-3-羰基苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(油状物)。NMR：δ5.22-5.17(多重峰(“m”)，2H)；5.10-5.04(宽的三重峰，1H)；3.81(单峰(“s”)，3H)；3.62(s，3H)；3.42-3.27(m，5H)；2.45-2.25(m，5H)；1.75(s，3H)。7B.ID(变换R1、R3及Z)的制备
类似地，遵循上述实施例7A的制备步骤，但是任意地将(E)-6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-(三氟乙酰基氨基)-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯替换为式IC(式中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为低级烷氧基)的其他化合物并任意地将碘甲烷替换为其他式R1Br或R1I的低级烷基卤，制备下列式ID化合物：
式ID(其中Z为侧链ZA) R1 R3 Z1 Z2 Z3 Z4甲基CF3 乙基 H H 甲基甲基CF3 n-丙基 H H 甲基甲基CF3 CF3 H H 甲基甲基CF3 H H H 甲基甲基CF3 H 甲基 H 甲基甲基CF3 甲基 甲基 H 甲基甲基CF3甲基 H H甲基甲基CF3甲基 H H乙基甲基甲基甲基 H Hn-丙基甲基乙基甲基 乙基 H H乙基n-丙基甲基 乙基 H甲基n-丙基苯基甲基 H苯基 Hn-丁基CF3甲基 H苯基甲基t-丁基CF3甲基 H甲氧基 Hn-己基CF3甲基 H乙氧基乙基甲基CF3甲基 H CH3S H甲基CF3甲基 H C2H5S甲基甲基CF3甲基 H 环丙基甲基 H甲基 甲基 H H
式ID(其中Z为侧链ZB) D1-D2 R1 R3 Z5 Z8 (CH2)2 甲基 CF3 H H (CH2)4 甲基 CF3 H H (CH2)5 甲基 CF3 H H CH2-O-CH2 甲基 CF3 H H(CH2)2-O-CH2甲基CF3 H HCH2-S-CH2甲基CF3 H 甲基CH2-NH-CH2甲基甲基 H H(CH2)2-O-CH2甲基乙基 H 甲基(CH2)3-O-CH2甲基乙基 H H (CH2)2乙基丙基甲基 H (CH2)3n-丙基己基甲基 H (CH2)3n-丁基CF3乙基 H (CH2)3t-丁基CF3n-丙基 H (CH2)4己基苯基甲基 H (CH2)4甲基CF3乙基 甲基 (CH2)3甲基 H n-己基 甲基
式ID(其中Z为侧链ZE) R1 R3 Z5 Z6 Z7 甲基 CF3 H H H 甲基 CHF2 H 3-甲基 H 甲基 CH2F H 6-甲基 H 甲基 甲基 H 5-t-丁基 H 甲基 乙基 H 5-甲基6-甲基 甲基 n-丙基 H 5-甲氧基 H 甲基 苯基 H 4-COOH H 甲基 CF3 H 4-氯 H 甲基 CHF2 H 5-氯 H 乙基 CH2F H 5-溴 6-溴 甲基 CF3 H H H n-丙基 CF3 H 5-硝基 H n-丁基 甲基 H 6-硝基 H 甲基 H 甲基 3-甲基 H 甲基 CH3 甲基 6-甲基 H 甲基 CF3 甲基 5-t-丁基 H 甲基 CF3 甲基 5-甲基 6-甲基 甲基 CF3 甲基 5-甲氧基 H 甲基 CF3 甲基 4-COOH H 甲基 CF3 甲基 4-氯 H 甲基 CF3 甲基 5-氯 H 甲基 CF3 甲基 5-溴 6-溴 甲基 CF3 甲基 6-硝基 H 甲基 CF3 n-丙基 H H 甲基 CF3 n-丙基 3-甲基 H 甲基 CF3 n-丙基 6-甲基 H 甲基 CF3 n-丙基 5-t-丁基 H 甲基 CF3 n-丙基 5-甲基 6-甲基 甲基 CF3 n-丙基 5-甲氧基 H 甲基 CF3 n-丙基 4-COOH H 甲基 CF3 n-丙基 4-氯 H 甲基 CF3 n-丙基 5-氯 H 甲基 CF3 n-丙基 5-溴 6-溴 甲基 CF3 n-丙基 6-硝基 H
式ID(其中Z为侧链ZH) R1 R3 D4 Z1 甲基 CF3 CH2 甲基 甲基 CF3 O-CH2 甲基 甲基 CF3 CH2 甲基 甲基 CF3 CH2 乙基 甲基 CF3 CH2 n-丙基 乙基 CF3 (CH2)2 H n-丙基 CF3 (CH2)2 甲基 n-丁基 CF3 (CH2)2 乙基 甲基 CF3 (CH2)3 H 甲基 CF3 (CH2)3 甲基 甲基 CF3 CH2 CF37C.式ID(变换R1、R3及Z)的制备
将式ID化合物(其中G为低级烷氧基)如上列实施例5A所示进行水解，得到式ID化合物(其中G为羟基)。
将式ID化合物(其中G为羟基)如上列实施例2A或6B所示，转化成式ID化合物(其中G为低级烷氧基或吗啉基乙氧基)。实施例8式I化合物的制备8A.式IE，式中R1为甲基，Z为ZA，其中Z1为甲基，Z2、Z3及Z4为氢，G为羟基
将(E)-6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基氨基)-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸按与实施例5A中所示的相同方法水解，得到(E)-6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-甲基氨基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔点121-124℃。8B.式IE(变换R1及Z)的制备
类似地，遵循上述实施例8A的制备步骤，但是将(E)-6-〔1，3-二氢-6-甲氧基-7-甲基-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基氨基)-3-羰基异苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸替换为式ID的其他化合物(式中Z为式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的侧链，其中G为低级烷氧基或羟基)，制备下列式IE化合物：
式IE(其中Z为侧链ZA) R Z1 Z2 Z3 Z4 甲基 乙基 H H 甲基 甲基 n-丙基 H H 甲基 甲基 CF3 H H 甲基 甲基 H H H 甲基 甲基 H 甲基 H 甲基 甲基 甲基 甲基 H 甲基 甲基 甲基 H H 甲基 甲基 甲基 H H 乙基 甲基 甲基 H H n-丙基 甲基 甲基 乙基 H H 乙基 甲基 乙基 H 甲基 n-丙基 甲基 H 苯基 H n-丁基 甲基 H 苯基 甲基 甲基 甲基 H 甲氧基 H 甲基 甲基 H 乙氧基 乙基 甲基 甲基 H CH3S H 甲基 甲基 H C2H5S 甲基 甲基 甲基 H 环丙基 甲基 甲基 甲基 H H
式IE(其中Z为侧链ZB) D1-D2 R3 Z5 Z8 (CH2)2 CF3 H H (CH2)4 CF3 H H (CH2)5 CF3 H H (CH2)2 CF3 H H CH2-O-CH2 CF3 H H(CH2)2-O-CH2 CF3 H H CH2-S-CH2 CF3 H 甲基 CH2-NH-CH2 甲基 H H(CH2)2-O-CH2 乙基 H 甲基(CH2)3-O-CH2 n-丙基 H H (CH2)2 n-己基 甲基 H (CH2)3 CHF2 甲基 H (CH2)3 H2F 乙基 H (CH2)3 CF3 n-丙基 H (CH2)4 CF3 甲基 H (CH2)4 CF3 乙基 甲基 (CH2)3 CF3 n-己基 甲基
式IE(其中Z为侧链ZE) R1 Z5 Z6 Z7 甲基 H H H 甲基 H 3-甲基 H 甲基 H 6-甲基 H 甲基 H 5-t-丁基 H 甲基 H 5-甲基 6-甲基 甲基 H 5-甲氧基 H 甲基 H 4-COOH H 甲基 H 4-氯 H 甲基 H 5-氯 H 乙基 H 5-溴 6-溴 n-丙基 H 5-硝基 H n-丁基 H 6-硝基 H 甲基 甲基 3-甲基 H 甲基 H H H 甲基 甲基 6-甲基 H 甲基 甲基 S-t-丁基 H 甲基 甲基 5-甲基 6-甲基 甲基 甲基 5-甲氧基 H 甲基 甲基 4-COOH H 甲基 甲基 4-氯 H 甲基 甲基 5-氯 H 甲基 甲基 5-溴 6-溴 甲基 甲基 6-硝基 H 甲基 n-丙基 H H 甲基 n-丙基 3-甲基 H 甲基 n-丙基 6-甲基 H 甲基 n-丙基 5-t-丁基 H 甲基 n-丙基 5-甲基 6-甲基 甲基 n-丙基 5-甲氧基 H 甲基 n-丙基 4-COOH H 甲基 n-丙基 4-氯 H 甲基 n-丙基 5-氯 H 甲基 n-丙基 5-溴 6-溴 甲基 n-丙基 6-硝基 H
式IE(其中Z为侧链ZH) R1 D4 Z1 甲基 CH2 甲基 甲基 O-CH2 甲基 甲基 CH2 乙基 甲基 CH2 n-丙基 乙基 (CH2)2 H n-丙基 (CH2)2 甲基 甲基 CH2 甲基 n-丁基 (CH2)2 乙基 甲基 (CH2)3 H 甲基 (CH2)3 甲基 甲基 CH2 CF3
将式IE化合物(其中G为羟基)转化成式IE化合物(其中G为低级烷氧基或吗啉基乙氧基)，方法如上列实施例2A或6B所示。实施例9
本实施例说明含式I活性化合物，例如，(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸的口服用的代表性医药制剂的制备方法。
成分 毫克/片
活性化合物 200
乳糖(喷雾干燥的) 148
硬脂酸镁 2
将上述成分混合并装入一硬壳明胶胶囊中。
其他式I化合物如是根据实施例1-8制备的，可以在本实施例的口服用制剂的制备中作为活性化合物。实施例10
本实施例说明含式I活性化合物，例如，(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸的口服用的另一种代表性医药制剂的制备方法。
成分 毫克/片
活性化合物 400
玉米淀粉 50
Croscarmellose内 25
乳糖 120
硬脂酸镁 5
将上述成分充分混合并压成单划线的片剂。
其他式I化合物如是根据实施例1-8制备的，可以在本实施例的口服用制剂的制备中作为活性化合物。实施例11
本实施例说明一种代表性医药制剂的制备方法，该制剂包含式I活性化合物，例如，(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸。
制备一种含下列组分的口服悬浮液。
成分
活性化合物 1.0克
富马酸 0.5克
氯化钠 2.0克
对羟苯甲酸甲酯 0.15克
对羟苯甲酸丙酯 0.05克
糖颗粒 25.5克
山梨糖醇(70％溶液) 12.85克
Veegum K(Vanderbilt公司产品) 1.0克
芳香剂 0.035毫克
色素 0.5毫克
蒸馏水 加至100毫升
其他式I化合物如是根据实施例1-8制备的，可以在本实施例的口服用制剂的制备中作为活性化合物。实施例12
本实施例说明口服用代表性医药制剂的制备方法，该制剂包含式I的活性化合物，例如，(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸。
制备包含下列组分并被缓冲至一合适pH的可注射制剂：
成分
活性化合物 0.2克
乙酸钠缓冲溶液(0.4M) 2.0毫升
HCl(1N)或NaOH(1N) 调至pH4
水(蒸馏的，减菌的) 加至20毫升
其他式I化合物如是根据实施例1-8制备的，可以作为制备本实施例的可注射制剂的活性化合物。实施例13
本实施例说明局部用的代表性医药制剂的制备方法，该制剂包含式I活性化合物，例如，(E)-6-(1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸。
成分 克
活性化合物 0.2-10
Span 60 2
吐温60 2
矿物油 5
凡士林 10
对羟苯甲酸甲酯 0.15
对羟苯甲酸丙酯 0.05
BHA(丁基化羟基茴香醚) 0.01
水 调至100
将所有上述成分(除了水)加以混合并加热到60℃，进行搅拌。随后加入足量的60℃水并剧烈搅拌至使这些成分乳化，再加入水，调至100克。
其他式I化合物如是根据实施例1-8制备的，可以作为制备本实施例的局部用制剂的活性化合物。实施例14
本实施例说明一种代表性医药制剂的制备方法，该制剂包含式I活性化合物，例如，(E)-1，3-二氢-4-氨基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧异苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸。
制备成具有下列组分的总重为2.5克的栓剂：
成分
活性化合物 500毫克
Witepsol H-15* 余量
(*饱和植物脂肪酸的三甘油酯；美国纽约州Riches Nebon公司产品)
其他式I化合物如是根据实施例8-22制备的，可以作为制备本实施例的栓剂的活性化合物。实施例15治疗活性的体外测定(作为抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗牛皮癣和/或免疫抑制剂)使用IMP脱氢酶抑制试验法
此试验法为J.H.Anderson和A.C.Sartorelli在Jour.Biol.Chem.，243：4762-4768(1968)中所述方法的改良法。该方法测量当次黄苷5′一单磷酸(“IMP”)被人II型IMP脱氢酶(“IMPDH”)转化成黄苷5′-单磷酸(“XMP”)时的NADH的形成(λmax＝340nm，ε340＝6，220M-1cm-1)。
将化合物溶解和稀释于DMSO中，并将含有0、0.01、0.10、1.0、10及100μM化合物的反应溶液装于一次性甲基丙烯酸塑料小瓶(“可紫外透射的”塑料，1cm光程长度，1.5毫升容量)中。溶液(0.5-1毫升)含有下列成分：0.1MTris HCl，pH8.0；0.1M KCl；3.0mM EDTA；100微克/毫升BSA；0.05mMIMP；0.10mM NAD；10％DMSO；5-15nM IMPDH(0.003-0.010单位/毫升；一单位的酶在40℃于饱和底物浓度(200μM IMP及400μM NAD)中每分钟催化1微摩尔NADH的形成)。反应于40℃进行并通过加入酶来引发。麦考酚酸作为正对照。用UV/VIS光谱分析仪于340nm检测反应10分钟，并收集数据。
50％抑制值(“IC50”)通过在Macintosh计算机上用Systat程序将相对于对照组的相对活性代入下列公式加以确定：
相对活性＝MAX/((X/IC50)n＋1)
X为化合物的浓度，n表示数据与单竞争性抑制模型的偏离。
当以此方法测试时，本发明化合物抑制IMPDH，表明它们具有作为抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗牛皮癣和/或免疫抑制药剂的活性(如下表所示)。化合物# R1 R2 Z1 Z2 Z3 Z4 G IC50(μM)1 H -C(O)N(CH3)2 CH3 H H H H 27.62 H -C(O)OCF3 CH3 H H H H ＞1003 H -C(O)CH3 CH3 H H H H ＞1004 H -C(O)NH2 CH3 H H H H 22.35 H -C(O)CH3 CH3 H H H H ＞1006 H -C(O)H CH3 H H H H ＞100实施例16免疫抑制活性的体外测定使用人周围血液淋巴细胞对T-及B-细胞有丝分裂原的反应
此方法为最初由Greaves等在〔″Activation of human T and B lymphocyteby polyclonal mitogens″，Nature，248：698-701(1974)〕中揭示的方法的改良方法。
将用肝素处理过的全血在Ficoll-Plaque(pharmacia公司产品)中进行密度梯度离心，分离人单核球细胞(“PBL”)。清洗后，于微量滴定板上用补充了5％胎牛血清、青霉素及链霉素的RPMI1640培养(2×105细胞/孔)。随后加入10微克/毫升PHA(Sigma公司产品)。通过在时间0时加入培养物中，将受试物质在浓度104及108M之间进行测试。建立四份培养物并于37℃在含7％CO2的湿润大气中培养72小时。在最后6小时加入0.5μCi/孔的3H-胸苷。用自动收集器将细胞收集在玻璃纤维滤器上，并用标准闪烁计数方法测量放射性活性。对于有丝分裂原刺激的50％抑制浓度(“IC50”)系用图表确定。
为了评估对T-及B-淋巴细胞的差异效果，使用不同的有丝分裂原：PWW(Sigma公司产品，20微克/毫升)及结合在琼脂糖上的葡萄球菌蛋白质A(SPA)(Sigma公司产品，2毫克/毫升)或蛋白质A(14微克/毫升)。
用此方法测试时，本发明化合物显示免疫抑制活性。实施例17使用溶血斑形成细胞试验法测定免疫抑制活性
此方法为最初见述于Jerne等的〔Cellbound Antibodies，(Amos和Kaprowski编，Wistar Institute Press，Philadelphia，1963)，P·109〕中的“The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells”的方法的改良方法。
用1×108绵羊红血细胞(“SRBC”)使数组(5-6只成年C578B1/6只雄性老鼠致敏并同时用口服剂型的于水性载体中的受试物质加以处理。对照组的动物则接受相同体积的载体。SRBC注射后四天，取出脾脏并于可卸式TenBroeck均浆器中打散。测定有核细胞(“WBC”)的数量并将该脾脏细胞悬浮液与SRBC、豚鼠补体及0.5％浓度的琼脂溶液进行混合。将上述混合物的试样量(0.1毫升)滴于培替氏培养皿的四个四等分区域并用纸条覆盖。于37℃培养2小时后，用解剖显微镜计算斑形成细胞(“PFC”)周围的溶血面积。计算每个老鼠脾脏的总WBC/脾脏、PFC/脾脏及PFC/106WBC(“PPM”)。将每个处理组的几何平均值与用载体处理的对照组进行比较。
当用此方法测试时，本发明化合物显示免疫抑制活性(如下表所示)。
剂量 途径 PFC/脾脏 抑制 PPM 抑制 WBC/脾脏 WBC
化合物 N mg/kg/日 (x103) (％) (％) (x106) (％变化)
1 5 100.0 P.O. 47 50 518 39 82 -21
2 5 100.0 P.O. 129 16 1091 0 122 -16
3 5 100.0 P.O. 28 82 207 80 123 -16
4 4 100.0 P.O. 85 45 782 24 103 -30
5 5 100.0 P.O. 104 32 1021 1 101 -31
虽然本发明已结合具体实施方式进行了描述，本领域技术人员应明白，在不偏离本发明的本质及范围的情况下可以进行各种变更及等价替代。另外，可以进行许多修正以使特定的状态、物质、组合、方法、方法步骤适合本发明的目的、实质和范围。所有此类修正均被认为属于附于本文后面的权利要求书的所述范围。