用作抗病毒剂的芳基磺酰胺类化合物 本发明涉及新的化合物，其制备方法及其作为药物，特别是抗病毒剂，尤其是抗巨细胞病毒的抗病毒剂的应用。
WO 99/37291中公开了具有抗病毒作用的化合物2，2-二甲基-N-[4-[[[4-(4-苯基-2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]磺酰基]氨基]苯基]-丙酰胺。
本发明涉及通式(I)化合物及其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物和可药用盐：
其中
R2和R3相同或不同，并代表氢、羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或代表下式所示基团
或
其中R5、R6和R7相同或不同，并分别代表氢或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，
A代表5或6元杂芳基，所述杂芳基经由碳原子连接在相邻的苯环上，并具有1-3个选自N、O和/或S的杂原子，
R1代表(C6-C10)-芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述杂芳基和杂环基分别具有1-3个选自N、O和/或S的杂原子，其中
R1可被最高达3个选自下列的取代基取代：羟基；氨基；一-(C1-C6)-烷基氨基；二-(C1-C6)-烷基氨基；卤素；硝基；氰基；氧代基；可被氨基或羟基取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；苯基；具有最高达2个选自N、O和/或S的杂原子的5或6元杂环基；具有一个或多个选自N、O和/或S的杂原子的5或6元杂芳基；-C(O)-O-R8；-C(O)-NR9R10；-NH-C(O)-R11；-NH-C(O)-C(O)-R12和-NH-SO2-R13，
其中
R8、R9和R10相同或不同，并分别代表氢或(C1-C6)-烷基，
或
R9和R10与和它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环，所述杂环可以含有另外一个氮或氧杂原子，并且可以被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：任选被羟基或氨基取代的(C1-C4)-烷基；氨基；羟基；(C1-C4)-烷氧基；氧代基；羧基和(C1-C4)-烷氧基羰基，R11和R12相同或不同，并分别代表三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基、羟基，或代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、一-(C1-C6)-酰基氨基、羟基、脒基、胍基、(C1-C6)-烷氧基羰基、羧基和苯基，
且
R13代表(C1-C6)-烷基或(C6-C10)-芳基，所述基团分别可以被卤素、氨基、羟基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷基取代，
R4代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的选自下列的取代基取代最高达3次：氨基、羟基、卤素、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C5)-链烷酰氧基和苯基，其中所述苯基可任选被相同或不同的选自卤素、硝基、氰基、氨基和羟基的取代基单取代或二取代，
代表(C3-C7)-环烷基，所述环烷基可以被相同或不同的选自下列地取代基取代最高达3次：氨基、羟基、卤素、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基任选被相同或不同的选自氨基、羟基、卤素和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代最高达3次，
或代表(C6-C10)-芳基，所述芳基任选被相同或不同的选自卤素、硝基、氰基、氨基和羟基的取代基单取代或二取代，
并且其中
X代表氧或硫，
并且其中含有氮的杂环还可以作为N-氧化物存在。
在本发明上下文中，(C1-C6)-烷基代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。可提及下列基团作为实例：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
在本发明上下文中，(C3-C7)-环烷基代表具有3-7个碳原子的环烷基。可提及下列基团作为实例：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明上下文中，(C1-C6)-烷氧基代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。可提及下列基团作为实例：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。甲氧基和乙氧基是优选的。
在本发明上下文中，(C6-C10)-芳基代表具有6-10个碳原子的芳基。优选的芳基是苯基和萘基。
在本发明上下文中，芳烷基代表连接在(C1-C4)-烷基上的(C6-C10)-芳基。苄基是优选的。
在本发明上下文中，一-(C1-C6)-烷基氨基代表具有一个直链、支链或环状烷基取代基的氨基，其中所述烷基取代基具有1-6个碳原子。可提及下列基团作为实例：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、环戊基氨基和正己基氨基。
在本发明上下文中，二-(C1-C6)-烷基氨基代表具有两个相同或不同的直链、支链或环状烷基取代基的氨基，其中所述烷基取代基分别具有1-6个碳原子。可提及下列基团作为实例：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-甲基-N-环丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
在本发明上下文中，(C1-C6)-烷氧基羰基代表经由羰基连接的具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基是优选的。可提及下列基团作为优选实例：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明上下文中，(C1-C6)-烷氧基羰基氨基代表具有直链或支链烷氧基羰基取代基的氨基，其中所述烷氧基羰基取代基在烷氧基中具有1-6个碳原子，并且是经由羰基连接在氨基上。在烷氧基中具有1-4个碳原子的烷氧基羰基氨基是优选的。可提及下列基团作为优选实例：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
在本发明上下文中，一-(C1-C6)-酰基氨基代表具有直链或支链链烷酰基取代基的氨基，其中所述链烷酰基取代基具有1-6个碳原子，并且是经由羰基连接在氨基上。具有1或2个碳原子的一酰基氨基是优选的。可提及下列基团作为优选实例：甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、正丁酰氨基和新戊酰氨基。
在本发明上下文中，(C1-C5)-链烷酰氧基优选代表在1-位携带双键连接的氧原子，并且经由另一个氧原子在1-位连接的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基。具有1-3个碳原子的直链或支链链烷酰氧基是优选的。可提及下列基团作为优选实例：乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基和新戊酰氧基、
在本发明上下文中，卤素一般代表氟、氯、溴和碘。氟、氯和溴是优选的。氟和氯是特别优选的。
在本发明上下文中，5-10元杂芳基代表可含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-10元杂芳环，包括例如：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、indolicenyl、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基等。
在本发明上下文中，具有最高达3个选自S、N和/或O的杂原子的5-10元或者5或6元饱和或部分不饱和杂环基一般代表可含有一个或多个双键，并且经由环碳原子或环氮原子连接的单环或二环杂环。可提及下列基团作为实例：四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉-1-基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、1，2-二氢吡啶-1-基、1，4-二氢吡啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-1-基、氮杂_-1-基、1，4-二氮杂_-1-基。哌啶基、吗啉基和吡咯烷基是优选的。
经由3-或5-位连接的1，2，4-噁二唑代表经由3-或5-位的环碳原子连接到苯基磺酰胺上的噁二唑。
在本发明上下文中，优选的盐是本发明化合物的可药用盐。
本发明化合物的可药用盐可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的酸加成盐。与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
然而，可提及的盐还包括与常用碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或衍生自下列物质的铵盐：氨或有机胺例如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢松香胺、1，2-二苯基-2-羟基-N-甲胺(Ephenamin)或甲基哌啶，或天然氨基酸例如甘氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。
本发明化合物可以以立体异构形式存在，这些立体异构形式是像与镜像的关系(对映体)，或者不是像与镜像的关系(非对映体)。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们各自的混合物。象非对映体一样，可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式(I)化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明还涉及定义如下的通式(I)化合物及其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物和可药用盐：
其中
R2和R3相同或不同，并代表氢、羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或代表下式所示基团
或
其中R5、R6和R7相同或不同，并分别代表氢或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，
A代表5或6元杂芳基，所述杂芳基经由碳原子连接在相邻的苯环上，并具有1-3个选自N、O和/或S的杂原子，
R1代表(C6-C10)-芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述杂芳基和杂环基分别具有1-3个选自N、O和/或S的杂原子，其中
R1可被最高达3个选自下列的取代基取代：羟基；氨基；一-(C1-C6)-烷基氨基；二-(C1-C6)-烷基氨基；卤素；硝基；氰基；氧代基；可被氨基或羟基取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；苯基；具有一个或多个选自N、O和/或S的杂原子的5或6元杂芳基；-C(O)-O-R8；-C(O)-NR9R10和-NH-C(O)-R11，其中
R8、R9和R10相同或不同，并分别代表氢或(C1-C6)-烷基，且
R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氨基、羟基、胍基、羧基和苯基，
R4代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的选自下列的取代基取代最高达3次：氨基、羟基、卤素、(C1-C6)-烷氧基和苯基，其中所述苯基任选被相同或不同的选自卤素、硝基、氰基、氨基和羟基的取代基单取代或二14取代，
代表(C3-C7)-环烷基，所述环烷基可以被相同或不同的选自下列的取代基取代最高达3次：氨基、羟基、卤素、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基任选被相同或不同的选自氨基、羟基、卤素和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代最高达3次，
或代表(C6-C10)-芳基，所述芳基可任选被相同或不同的选自卤素、硝基、氰基、氨基和羟基的取代基单取代或二取代，
并且其中
X代表氧或硫，
并且其中含有氮的杂环还可以作为N-氧化物存在。
本发明优选涉及定义如下的通式(I)化合物及其互变异构体、立体异构体、立体异构体混75合物和可药用盐：
其中
R2和R3相同或不同，并代表氢、羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基，或代表下式所示基团
或
其中R5、R6和R7相同或不同，并分别代表氢或(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被一个或两个选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，
A代表5或6元杂芳基，所述杂芳基经由碳原子连接在相邻的苯环上，并具有1-3个选自N、O和/或S的杂原子，
R1代表(C6-C10)-芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述杂芳基和杂环基分别具有1-3个选自N、O和/或S的杂原子，其中
R1可被最高达3个选自下列的取代基取代：羟基；氨基；一-(C1-C6)-烷基氨基；二-(C1-C6)-烷基氨基；卤素；硝基；氰基；氧代基；可被氨基或羟基取代的(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷氧基；苯基；具有一个或多个选自N、O和/或S的杂原子的5或6元杂芳基；-C(O)-O-R8；-C(O)-NR9R10和-NH-C(O)-R11，其中
R8、R9和R10相同或不同，并分别代表氢或(C1-C6)-烷基，且
R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氨基、羟基、胍基、羧基和苯基，
R4代表(C1-C6)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的选自下列的取代基取代最高达3次：氨基、羟基、卤素、(C1-C6)-烷氧基和苯基，其中所述苯基任选被相同或不同的选自卤素、硝基、氰基、氨基和羟基的取代基单取代或二取代，
代表(C3-C7)-环烷基，所述环烷基可以被相同或不同的选自下列的取代基取代最高达3次：氨基、羟基、卤素、(C1-C6)-烷氧基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基任选被相同或不同的选自氨基、羟基、卤素和(C1-C6)-烷氧基的取代基取代最高达3次，
或代表(C6-C10)-芳基，所述芳基任选被相同或不同的选自卤素、硝基、氰基、氨基和羟基的取代基单取代或二取代，
并且其中
X代表氧，
并且其中含有氮的杂环还可以作为N-氧化物存在。
本发明优选还涉及定义如下的通式(I)化合物及其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物和可药用盐：
其中
R2和R3相同或不同，并代表氢或卤素，
A代表基团(A-I)
所述基团经由3或5位的碳原子连接在相邻的苯环上，且其中
Y代表氧或硫，
或者
A代表基团(A-II)
所述基团经由2或5位的碳原子连接在相邻的苯环上，且其中Y代表氧或硫，
R1代表5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述杂芳基和杂环基分别具有1-3个选自N、O和/或S的杂原子，或代表苯基，其中
R1可被1-3个选自下列的取代基取代：可任选被羟基或氨基取代的(C1-C4)-烷基、羟基、氧代基、卤素、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和-NH-C(O)-R11，
其中
R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氨基、羟基、胍基和羧基，
R4代表(C1-C4)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的选自下列的取代基取代最高达3次：氨基、羟基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基，或代表(C3-C5)-环烷基，所述环烷基可以被相同或不同的选自下列的取代基取代最高达3次：氨基、羟基、氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基，其中所述烷基任选被相同或不同的选自氨基、羟基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代最高达3次，
并且其中
X代表氧或硫，
并且其中含有氮的杂环还可以作为N-氧化物存在。
本发明特别优选涉及定义如下的通式(I)化合物及其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物和可药用盐：
其中
R2和R3相同或不同，并代表氢或卤素，
A代表基团(A-I)
所述基团经由3或5位的碳原子连接在相邻的苯环上，且其中
Y代表氧或硫，
或者
A代表基团(A-II)
所述基团经由2或5位的碳原子连接在相邻的苯环上，且其中
Y代表氧或硫，
R1代表5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述杂芳基和杂环基分别具有1-3个选自N、O和/或S的杂原子，或代表苯基，其中
R1可被1-3个选自下列的取代基取代：任选被羟基或氨基取代的(C1-C4)-烷基、羟基、氧代基、卤素、氨基、一-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和-NH-C(O)-R11，
其中
R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氨基、羟基、胍基和羧基，
R4代表(C1-C4)-烷基，所述烷基可以被相同或不同的选自下列的取代基取代最高达3次：氨基、羟基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基，或代表(C3-C5)-环烷基，所述环烷基可以被相同或不同的选自下列的取代基取代最高达3次：氨基、羟基、氟、氯、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基，其中所述烷基任选被相同或不同的选自氨基、羟基、氟、氯和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代最高达3次，
并且其中
X代表氧。
本发明特别优选涉及定义如下的通式(I)化合物及其互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物和可药用盐：
其中
R2和R3代表氢，
A代表下列基团之一
或
R1代表一个选自下列的基团：苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基和吲哚基，其中
R1可以被一个或两个选自下列的取代基取代：甲基、氨基甲基、羟基、溴、氯、氟、氨基、二甲基氨基和-NH-C(O)-R11，
其中
R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氨基、羟基、胍基和羧基，
R4代表叔丁基，所述叔丁基任选被相同或不同的选自羟基、氟和氯的取代基取代最高达3次，或
代表被甲基取代的环丙基或环丁基，其中所述甲基可任选被羟基、氟或氯取代，
并且其中
X代表氧，
并且其中含有氮的杂环还可以作为N-氧化物存在。
本发明特别优选涉及定义如下的通式(I)化合物：
其中
R2和R3代表氢，
A代表下列基团之一
或
R1代表一个选自下列的基团：苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基和吲哚基，其中
R1可以被一个或两个选自下列的取代基取代：甲基、氨基甲基、羟基、溴、氯、氟、氨基、二甲基氨基和-NH-C(O)-R11，
其中
R11代表(C1-C6)-烷基，所述烷基任选被相同或不同的选自下列的取代基单取代或二取代：氨基、羟基、胍基和羧基，
R4代表叔丁基，所述叔丁基任选被相同或不同的选自羟基、氟和氯的取代基取代最高达3次，或
代表被甲基取代的环丙基或环丁基，其中所述甲基可任选被羟基、氟或氯取代，
并且其中
X代表氧。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(Ia)化合物
其中
R1、R4、A和X如上所定义，
且
R2和R3相同或不同，并代表氢、羟基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及定义如下的通式(I)化合物，
其中
R4代表下列基团之一：
或
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及定义如下的通式(I)化合物，
其中
A代表经由3-位连接的1，2，4-噁二唑。
非常特别优选的本发明化合物是选自下列化合物的磺酰胺化合物：
本发明还涉及制备通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]将通式[A-1]的硝基苯胺化合物
其中
R3具有上文给出的含义，
与通式[A-2]的化合物
其中
X和R4具有一种上文给出的含义，
且Q代表离去基团，例如卤素，优选氯或溴，
在惰性溶剂中于碱存在下反应以生成通式[A-3]化合物
其中
X、R3和R4具有上文给出的含义中的一种，
和
[B]在惰性溶剂中，例如在过渡金属催化剂和氢存在下，将通式[A-3]的硝基芳族化合物还原，以生成通式[B-1]的芳族胺化合物，
其中
X、R3和R4具有一种上文给出的含义，
和
[C]将通式[B-1]的胺化合物与通式[C-1]磺酸衍生物
其中
R2具有上文给出的含义，
且Z代表离去基团，例如卤素，优选氯或溴，在惰性溶剂中于碱存在下反应以生成通式[C-2]的化合物
其中
X、R2、R3和R4具有一种上文给出的含义，
和
[D]在极性质子溶剂例如醇中，于高温下，优选溶剂的沸点温度下，在碱存在下，将通式[C-2]的腈化合物与羟基胺反应，以生成通式[D-1]偕胺肟化合物
其中
X、R2、R3和R4具有一种上文给出的含义，
和
[E]在缩合剂例如苯并三唑基-N-氧化-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或肽化学中已知的其它活化剂，以及酰氯和碱存在下，在极性非质子溶剂例如四氢呋喃中，用通式[E-1]的羧酸将通式[D-1]偕胺肟化合物酰化，
R1-COOH [E-1]
其中
R1具有上文给出的含义，
将酰化的偕胺肟以粗产物形式分离出来，然后在高沸点极性溶剂例如DMF中于高温下环合，以生成1，2，4-噁二唑化合物。
用于制备经由3-位连接的1，2，4-噁二唑化合物的本发明方法可通过下面的反应方案举例说明：
反应方案1：
本发明还涉及制备通式(I)化合物的方法，其特征在于[F]在碱存在下，将通式[F-1]磺酰卤化合物
其中
R2和Z具有上文给出的含义，
且RF-1代表(C1-C4)-烷基、芳烷基或羧酸保护基，
与通式[B-1]的苯胺化合物反应，以生成通式[F-2]的磺酰胺化合物
其中
RF-1、R2、R3、R4和X具有上文给出的含义，
然后例如在羟基阴离子存在下，将基团RF-1从通式[F-2]的化合物上裂解下来，以生成通式[F-3]的磺酰胺化合物，
和
[G]将通式[G-1]的偕胺肟化合物
其中
R1具有上文给出的含义，
与通式[F-3]的化合物缩合，以生成通式[G-2]的化合物，
其中
R1、R2、R3、R4和X具有上文给出的含义，
和
[H]将通式[G-2]化合物热环合，以生成通式[H-1]所示经由5-位连接的1，2，4-噁二唑化合物
其中
R1、R2、R3、R4和X具有上文给出的含义。
本发明化合物可例如依据下述反应方案制得：
反应方案2：
反应方案3：
适于所有方法步骤的溶剂是在反应条件下不发生改变的常规惰性溶剂。这些溶剂优选包括有机溶剂，例如醚类如乙醚、乙二醇一甲醚或乙二醇二甲醚、二噁烷或四氢呋喃，或醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或烃类例如苯、甲苯、二甲苯、环己烷或石油馏分，或卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺或甲基吡啶。还可以使用上述溶剂的混合物，以及如果适当的话与水的混合物。二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷和二噁烷/水以及特别是在“一般方法”部分中提及的溶剂是特别优选的。
合适的碱是有机胺，例如三-(C1-C6)-烷基胺例如三乙胺，或杂环例如吡啶、甲基哌啶、哌啶或N-甲基吗啉。优选三乙胺和吡啶。
按通式[A-1]、[B-1]、[C-2]、[D-1]和[E-1]化合物的量为1mol计，碱的用量一般为0.1mol-5mol、优选1mol-3mol。
反应可在常压下进行，但是也可以在高压下或减压条件下(例如0.5-3巴)进行。反应一般在常压下进行。
反应在0℃-150℃、优选0℃-30℃温度和常压下进行。化合物[G-2]转化成[H-1]的反应在高温下，优选在100℃以上温度下进行。
还原一般可这样进行：在惰性有机溶剂例如二甲基甲酰胺、醇、醚或乙酸酯或其混合物中，使用催化剂例如阮内镍、钯、披钯炭或铂和氢气；或使用氢化物或硼烷；或者在惰性溶剂中，如果适当的话在催化剂存在下，使用无机还原剂例如氯化锡(II)。披钯炭是优选的。
该反应可在常压下进行，但是也可以在高压下(例如1-5巴)进行。该反应一般在常压下进行。氢化优选在高压下，一般在3巴压力下进行。
还原一般在0℃-+60℃、优选+10℃-+40℃温度下进行。
适于酰化反应的溶剂是在反应条件下不发生改变的常规有机溶剂。这些溶剂包括醚类例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚，或烃类例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃类例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮。还可以使用上述溶剂的混合物。二氯甲烷、四氢呋喃和吡啶是优选的。
酰化反应在上述溶剂中，于0℃-+150℃、优选室温-+100℃温度和常压下进行。
通式[A-1]、[A-2]、[C-1]、[E-1]、[F-1]和[G-1]化合物自身是已知的，或者可通过文献中已知的方法制得。
如下面的反应方案4所示，其中A代表1，3，4-噁二唑的其它通式(I)化合物可例如使用依据“Split&Mix”方法的IRORI系统，在聚合载体上制得：
反应方案4：
通式(I)化合物还可以通过例如反应方案5所示的方法获得，其中反应方案5是在涉及固相合成和溶液中合成的混和操作中进行的。
反应方案5：
反应方案4和5所示方法使得还能够制得定义如下的其它通式(I)化合物：其中
X代表氧，
且A代表基团(A-II)
其中该基团经由2或5位的碳原子连接在相邻苯环上，
并且其中
Y代表氧，
所述通式(I)化合物是这样制得的：
将通式[H-2]的酰肼化合物，
其中X、R1、R2、R3、R4具有一种上文给出的含义，
且FH代表氢、氨基保护基或聚合载体，
在脱水条件下环合，以生成通式(I)化合物。
它们使得还能够制得定义如下的通式(I)化合物：其中
X代表氧，
且A代表基团(A-II)
其中该基团经由2或5位的碳原子连接在相邻苯环上，
并且其中
Y代表硫，
所述通式(I)化合物是这样制得的：
在硫供体，优选Lawesson’s试剂存在下，将通式[H-3]的酰肼化合物，
其中R1、R2、R3如上所定义，
FH代表氢、氨基保护基或聚合载体，
且R4’代表(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-链烯氧基或芳烷氧基，环合以生成其中Y代表硫的通式(I)化合物，然后除去基团-C(O)-R4’，最后与如下通式所示的化合物反应
其中R4和Q如上所定义。
本发明通式(I)化合物表现出令人惊奇的不能预测到的作用谱。它们对疱疹病毒科的代表性病毒，特别是人巨细胞病毒(HCMV)表现出抗病毒作用。因此它们适于治疗和预防由疱疹病毒科病毒引起的病症，特别是由人巨细胞病毒引起的病症。
由于它们的特性，通式(I)化合物可用于制备适于预防或治疗疾病，特别是病毒性疾病的药物。
由于它们的性质，本发明化合物是可用于治疗和预防人巨细胞病毒感染以及由这些感染引起的病症的有用活性化合物。可提及的适应症的实例是：
1)在AIDS患者中治疗和预防HCMV感染(视网膜炎、肺炎、胃肠道感染)；
2)在经常患有危及HCMV肺炎或脑炎或胃肠道或全身HCMV感染的骨髓和器官移植患者中治疗和预防巨细胞病毒感染；
3)在新生儿和婴儿中治疗和预防HCMV感染；
4)在孕妇中治疗急性HCMV感染；
5)在患有癌症和正经受癌症治疗的免疫抑制患者中治疗HCMV感染。
本发明新的活性化合物可以以其自身的形式使用，如果需要的话，也可以与其它抗病毒活性化合物例如更昔洛韦或阿昔洛韦联合使用。
生物测试描述：
体外作用：
抗-HCMV(抗人巨细胞病毒)和抗-MCMV(抗鼠巨细胞病毒)致细胞病变测试：
测试化合物以50毫摩尔(mM)二甲亚砜(DMSO)溶液的形式使用。使用更昔洛韦、膦甲酸和西多福韦作为参照化合物。以一式两份的方式向在96-孔平板第2排A-H孔内的各98μl细胞培养基中分别加入2μl的50、5、0.5和0.05mM DMSO贮备液后，在直至第11排的孔中各用50μl培养基进行1∶2稀释。第1和12排的孔分别含有50μl培养基。然后用吸移管向每个孔中加入150μl 1×104个细胞(人肺成纤维细胞[HELF])的悬浮液，其中第1排＝细胞对照，在第2-12排的每个孔中，是加入HCMV感染的和未感染的HELF细胞的混合物(M.O.I.＝0.001-0.002，即1-2个感染的细胞/1000个未感染细胞)。第12排(没有测试物)用作病毒对照。测试物终浓度是250-0.0005μM。将平板在37℃/5％CO2条件下培养6天，即直至病毒对照中的所有细胞都已感染(100％致细胞病变效应[CPE])。然后通过加入福尔马林和吉姆萨染液的混合物将各个孔固定和染色(30分钟)，用双蒸馏水洗涤，在干燥柜中于50℃干燥。然后使用高架显微镜(得自Technomara公司的噬斑倍增器)视觉评价平板。
从测试平板中确定出下列数据：
CC50(HELF)＝与未处理的细胞对照相比，没有可见的细胞生长抑制作用时的物质浓度，以μM表示；
EC50(HCMV)＝与未处理的病毒对照相比，将CPE(致细胞病变效应)抑制50％的物质浓度，以μM表示；
SI(选择性指数)＝CC50(HELF)/EC50(HCMV)。
进行抗-MCVC测试，其中与上述关于HCMV的方法相比，有如下改变：将不含细胞的病毒悬浮液与浓的细胞悬浮液(3T3鼠细胞)混和，并培养15分钟来吸附病毒，然后用培养基将悬浮液稀释至1.3×105个细胞/ml，并且最终的感染复数(M.O.I.)为0.05-0.1，分别向孔中加入150μl。培养时间是5天。
本发明化合物的代表性活性数据如表1所示：
表1： 实施例 序号 HELF CC50 [μM] HCMV EC50 [μM] SI HCMV 3T3 CC50 [μM] MCMV EC50 [μM] SI MCMV 1 110 0.055 2000 33 0.019 1737 2 ＜16 0.05 ＜320 0.9 0.045 20 3 ＜140 0.018 ＜7778 23 0.008 2875 4 ＞63 0.01 ＞6300 11 0.015 733 5 ＞16 0.016 ＞1000 ＞31 0.014 ＞2214 6 39 0.02 2053 2.9 0.041 71 7 47 0.025 1880 12 0.025 480 8 ＞2.2 0.02 ＞110 ＞3.9 0.024 ＞163 9 39 0.018 2167 4 0.068 59 10 ＞3.9 0.008 ＞488 ＞7.8 0.007 ＞975 11 ＞16 0.015 ＞1040 ＞12 0.002 ＞5850 实施例 序号 HELF CC50 [μM] HCMV EC50 [μM] SI HCMV 3T3 CC50 [μM] MCMV EC50 [μM] SI MCMV 12 14 0.058 241 7 0.058 121 13 ＜8 0.04 ＜200 ＜16 0.03 ＜533 131 ＞28 0.02 ＞1555 132 47 0.006 7833 2.3 0.003 767 134 94 0.009 10444 8 0.0047 1617 135 47 0.0052 9039 3 0.011 273
体内作用：
MCMV致死测试：
动物：
从商业饲养机构(Bomholtgaard，Iffa，Credo)购买2-3周大小的雌性免疫活性小鼠(12-14g)，Balb/C AnN或CD1种。将动物保持在无菌条件下。
病毒培养：
将鼠巨细胞病毒(MCMV)，Smith株在雌性CD1小鼠中反复体内继代培养。腹膜内感染(2×104个噬菌斑形成单位/0.2ml/小鼠)21天后，取出唾液腺，置于三倍体积的极限必需培养基(MEM)+10％胎牛血清(FCS)中，并使用Ultraturrax匀化。加入10％DMSO v/v，制备1ml等份试样，并将病毒悬浮液在-140℃贮藏。将唾液腺分离物进行10步系列稀释后，用吉姆萨染液染色，测定细胞培养物中的NIH3T3细胞效价，并在2-3周大小的Balb/C小鼠中体内确定致死剂量。
测试动物的病毒感染、治疗和评价：
用3×105PFU/0.2ml/小鼠腹膜内感染2-3周大小的雌性免疫活性Balb/C小鼠(12-14g)。感染6小时后，用每天口服给药2次(早晨8点和下午4点)的测试物治疗小鼠，治疗5天。剂量为3、10、30或90mg/kg体重，给药体积为10ml/kg体重。将测试物配制成0.5％强度的含有2％DMSO的Tylose悬浮液。感染后，用安慰剂治疗的对照小鼠在4-8天内死亡。通过确定与安慰剂治疗的对照组相比，用测试物治疗后存活动物的百分比来进行评价。
HCMV异种移植物Gelfoam_模型：
动物：
从商业饲养机构(Bomholtgaard，Jackson)购买3-4周大小的雌性免疫活性小鼠(16-18g)，Fox Chase SCID或Fox Chase SCID-NOD。将动物在隔离器中保持在无菌条件下(包括褥草和食物)。
病毒培养：
将人巨细胞病毒(HCMV)DavisSmith株在人胚胎包皮成纤维细胞(NHDF细胞)上体外培养。用0.01的感染复数(M.O.I.)将NHDF细胞感染5-7后，收获病毒感染的细胞，并在极限必需培养基(MEM)、含有10％DMSO的10％胎牛血清(FCS)存在下于-140℃贮藏。将病毒感染的细胞进行10步系列稀释后，用中性红进行活体染色，在铺满的NHDF细胞的24-孔平板上测定效价。
制备海绵、移植、治疗和评价：
首先将胶原海绵(大小为1×1×1cm，Gelfoam_；得自Peasel&Lorey公司，定单号407534；K.T.Chong等人，Abstracts of 39thInterscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy，1999，p.439)用磷酸盐缓冲盐水(PBS)润湿，通过脱气除去封闭的气泡，然后贮藏在MEM+10％FCS中。感染3小时后，分离出1×106个病毒感染的NHDF细胞(用HCMV-Davis M.O.I.＝0.01感染)，置于20μl MEM，10％FCS中，并滴加到润湿的海绵上。12-13小时后，将感染的海绵与5ng/μl碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在25μl PBS/0.1％BSA/1mM DTT中培养。为了进行移植，用阿佛丁将免疫缺陷小鼠麻醉，使用电动剃刀除去背部上的毛皮，切开1-2cm的表皮，解除，并将润湿的海绵移植到背部皮肤下面。使用组织胶将手术伤口闭合。移植24小时后，用每天口服给药2次(早晨8点和下午4点)的测试物治疗小鼠，治疗8天。剂量为10或30mg/kg体重，给药体积为10ml/kg体重。将测试物配制成0.5％强度的含有2％DMSO的Tylose悬浮液。移植10天后，在最后一次给药测试物之后16小时，将动物无疼痛地处死，并取出海绵。通过用胶原酶(330U/1.5ml)消化将病毒感染的细胞从海绵上释放下来，并在MEM、10％胎牛血清、10％DMSO存在下于-140℃贮藏。将病毒感染的细胞进行10步系列稀释后，用中性红进行活体染色，通过在铺满的NHDF细胞的24-孔平板上测定效价来进行评价。所测定的是与安慰剂治疗的对照组相比，用测试物治疗后感染性病毒颗粒的数目。
使用下述测试来测定本发明化合物在诱导细胞色素P450酶方面的可能副作用。
在人肝脏细胞培养物中测定细胞色素P450酶的诱导：
在24孔微量滴定板中，将原代人肝细胞以2.5×105个细胞的细胞密度在两层胶原之间于37℃和5％CO2条件下培养8天。每天更换一次细胞培养基。
培养48小时后，用不同浓度的测试物、用于比较的诱导剂利福平(50μM)和苯巴比妥(2μM)处理肝细胞5天，每个测试进行2份。测试物的终浓度为0.1-10μg/ml。
在第8天，使用细胞培养物，通过加入底物7-乙氧基试卤灵(CYP1A2)、[14C]S-美芬妥因(CYP2B6和2C19)和[14C]睾酮(CYP3A4)来测定测试物对细胞色素(CYP)P450酶1A2、2B6、2C19和3A4的诱导作用。使用与未处理的细胞相比，所测定的处理的细胞的CYP1A2、2B6、2C19和3A4酶活性来确定测试物的诱导可能性。
可使用惰性、无毒、合适的药物赋形剂或溶剂，通过已知方法将本发明新的活性化合物转化成常规制剂，例如片剂、糖衣片、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液剂。在这种情况下，治疗活性化合物应当分别以占混合物总重量约0.5-90％的浓度，即足以实现所需剂量范围的量存在。
所述制剂可例如这样制得：用溶剂和/或赋形剂将活性化合物增量，任选使用乳化剂和/或分散剂，例如，当所用稀释剂是水时，任选可以使用有机溶剂作为辅助溶剂。
以常规方式进行给药，优选口服给药、非胃肠道给药或局部给药，特别是经舌给药或静脉内给药。
对于非胃肠道给药，可以采用使用合适的液体载体的活性化合物的溶液。
已经发现，为了实现有效结果，对于静脉内给药，一般约0.001-10mg/kg、优选约0.01-5mg/kg体重的给药量是有利的，对于口服给药，剂量一般为0.01-25mg/kg、优选0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，但是需要的话，可偏离上述剂量范围，而且，取决于体重或给药途径类型、个体对药物的反应、药物配制方式以及给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，使用小于上述最小量的剂量可能就足够了，而在其它情况下，必须超过所述上限。当施用较大量时，建议将这些量在一天内分几次给药。
缩写：
Aloc-Cl 氯甲酸烯丙酯
DCM 二氯甲烷
DIC N，N’-二异丙基碳化二亚胺
DIEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
eq. 当量
sat. 饱和
HOAc 乙酸
HOBt 羟基苯并三唑
HONSu N-羟基琥珀酰亚胺
MTP 微量滴定板
PS- 聚苯乙烯树脂-
PyBOP 苯并三唑基-N-氧化-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Rt 保留时间
RT 室温
TBABH 硼氢化四丁基铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMOF 原甲酸三甲酯
式[A-1]化合物与式[A-2]化合物反应的一般方法(GP1)：
将1.0当量[A-1]溶解在二噁烷(0.2M溶液)中，加入2.5当量吡啶，将该溶液冷却至5℃，滴加作为1.0M溶液的1.1当量其中Q优选为氯的[A-2]。将该混合物在5℃继续搅拌30分钟，然后移去冷却装置，将该混合物在室温搅拌16小时。将该混合物倒入水中，抽滤出沉淀产物，用水洗涤，并在高度真空下干燥。
氢化式[A-3]化合物的一般方法(GP2)：
将0.14mol式[A-3]化合物溶解在500ml DMF或乙醇中，在氩气氛下加入6.0g 10％Pd-C。然后将该混合物在3巴的氢气压力下氢化。反应进行完全后(通过TLC或HPLC监测)，过滤出Pd-C催化剂，减压除去溶剂。通式[B-1]的粗产物不用进一步纯化直接由于随后的反应。
将通式[B-1]化合物磺酰化的一般方法(GP3)：
在氩气氛下将1.0当量化合物[B-1]溶解在二噁烷(0.2M溶液)中，加入2.5当量吡啶。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后加入溶解在二噁烷(0.1M溶液)中的1.1当量其中Z优选为氯的通式[C-1]化合物，将该混合物在室温搅拌16小时。然后将该溶液倒入水中，用DCM萃取3次。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物[C-2]在高度真空下干燥，然后不用进一步纯化直接用于随后的反应。
由通式[C-2]化合物合成通式[D-1]化合物的一般方法(GP4)：
将式[C-2]化合物(1.0当量)溶解在乙醇中(0.1M溶液)，将羟基胺盐酸盐(1.5当量)和三乙胺(1.6当量)加到该溶液中，然后将该溶液加热回流4小时，并继续在室温搅拌16小时。减压除去溶剂，将残余物置于乙酸乙酯中，用水萃取3次，用硫酸镁将有机相干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物[D-1]在高度真空下干燥。
将通式[D-1]化合物与化合物[E-1]反应的一般方法(GP5)：
首先将1.0当量通式[D-1]化合物、1.05当量羧酸[E-1]和1.1当量PyBOP加到THF中(0.1M溶液)，向该悬浮液中加入1.1当量N，N-二异丙基乙胺，将所得溶液在室温搅拌16小时。然后用10ml DCM稀释该混合物，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各萃取1次。用硫酸钠将有机相干燥，过滤，减压除去溶剂。所得粗产物直接用于随后的反应。
由依据GP5所获得的粗产物合成1，2，4-噁二唑化合物的一般方法(GP6)：
将1.0mmol依据GP5所获得的粗产物置于10ml DMF中，将该溶液在110℃加热。一旦反应已进行完全(通过TLC或HPLC监测，约2-16小时)，即用DCM将该混合物稀释，并用水萃取2次。用DCM将合并的水相萃取2次，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。通过硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯)或制备HPLC纯化所得通式(I)化合物。
使用聚合载体合成的一般方法：
依据反应方案4合成1，3，4-噁二唑化合物的一般方法：
反应方案4的反应是使用固相化学技术人员已知的依据“Split&Mix”方法的IRORI系统，采用4种酰氯、24种羧酸和苯二胺的两种间位或对位异构体或磺酰氯在聚合载体上进行的。在本发明中，前两个步骤是在烧瓶中进行的，其它步骤是在IRORI MiniKans(100mg树脂/容器)中进行的。
用于依据反应方案4在聚合载体上进行合成的原料树脂(I)和(II)的合成：
甲酰基树脂(得自Nova Biochem，0.78mmol/g)的还原胺化：
在烧瓶中，将甲酰基树脂(1.0当量)悬浮在TMOF/DMF(100ml/12.5g树脂)中，加入二胺(6.0当量)。将该悬浮液在40℃摇动16小时，然后加入新制备的TBABH(4.0当量)和HOAc(16.0当量)的DMF溶液。在室温保持8小时之后，过滤出溶剂，将还原溶液再次加到树脂中。在室温保持16小时之后，抽滤以除去溶剂，将树脂(I)用各200ml 50％强度的HOAc、DMF、THF和DCM分别洗涤2次，在高度真空下干燥。
结合在聚合物上的苯二胺的磺酰化：
将树脂(I)(1.0当量)置于THF中，加入磺酰氯(1.5当量)。将该悬浮液在室温摇动16小时，抽滤以除去溶剂。将树脂(II)用各100ml 50％强度的HOAc、DMF、THF和DCM分别洗涤2次，在高度真空下干燥。
准备用于IRORI系统的树脂：
在每种情况下，将I I型树脂以悬浮液(每3.0g树脂：30mlDMF/DCM 2∶1v/v)形式分布在96MiniKans中(1ml悬浮液/Kan)，在每种情况下，用DCM洗涤3次，将Kans减压干燥。
反应顺序(IRORI)：
用酰氯酰化：
将Kans分类，置于THF中，加入5.0当量DIEA和5.0当量酰氯，将Kans短时地抽真空，在室温摇动3小时。然后分离出反应溶液，将Kans合并，洗涤(用50％强度的HOAc、DMF、THF、DCM洗涤各2次)。
酰肼合成：
将合并的Kans置于2N NaOH/MeOH/THF(5∶7∶15v/v)混合物中，短时地抽真空，并在50℃搅拌5小时。然后将Kans洗涤(用50％强度的HOAc、DMF、THF、DCM洗涤各2次)，并减压干燥。将Kans置于THF中，加入5当量DIC和10当量HONSu，并在室温摇动3小时。过滤，用THF洗涤2次，然后再次置于THF中，加入3当量肼水合物。在室温保持3小时后，抽滤，用50％强度的HOAc、DMF、THF、DCM洗涤Kans各2次。
用羧酸/DIC/HOBt酰化：
将3当量DIC、6当量DIEA和6当量HOBt加到在THF内的羧酸(3当量)中。在室温活化30分钟后，将溶液加到已经预先分类的Kans中，在室温摇动16小时。然后将Kans合并，洗涤(用50％强度的HOAc、DMF、THF、DCM洗涤各2次)，并减压干燥。
环合以生成1，3，4-噁二唑：
将合并的Kans置于DMF中，加入DIC(10当量)，短时地抽空，并在110℃搅拌48小时。然后将Kans洗涤(用50％强度的HOAc、DMF、THF、DCM洗涤各2次)，并减压干燥。
从聚合载体上裂解：
分类到IRORI裂解区中后，切开Kans，将树脂分配到FlexChem区内，在室温各使用1.0ml TFA/DCM(1∶1v/v)将产物在Deep-Well-MTP中裂解45分钟。用1ml DCM洗涤树脂，将溶剂蒸发。依据反应方案5合成1，3，4-噻二唑化合物的一般方法：
该合成是通过固相合成和溶液中合成的混和方法进行的。一磺酰化的苯二胺的合成：
将苯二胺(1.0当量)置于THF中(0.4M溶液)，加入1.0当量磺酰氯，将该混合物在室温搅拌16小时。然后用DCM将该混合物稀释，用水萃取2次，用DCM将水相反萃取1次，合并有机相，用硫酸钠干燥，使用旋转蒸发仪浓缩。所得粗产物不用进一步纯化直接用于随后的反应。
与聚合载体的连接和噻二唑化合物的合成：
甲酰基树脂(得自Nova Biochem，0.78mmol/g)的还原胺化：
在烧瓶中，将甲酰基树脂(1.0当量)悬浮在TMOF/DMF(100ml/12.5g树脂)中，加入磺酰化的二胺(6.0当量)。将该悬浮液在40℃摇动16小时，然后加入新制备的TBABH(4.0当量)和HOAc(16.0当量)的DMF溶液。在室温保持8小时之后，过滤出溶剂，将还原溶液再次加到树脂中。在室温保持16小时之后，抽滤以除去溶剂，将树脂各用200ml 50％强度的HOAc、DMF、THF和DCM分别洗涤2次，在高度真空下干燥。
树脂的酰化：
在具有PE玻璃料的注射器(得自MultiSyntech)中，将树脂悬浮在THF中，加入3.0当量DIEA和3.0当量酰氯。将该悬浮液在室温摇动3小时，然后抽滤，将树脂分别用50％强度的HOAc、DMF、THF、DCM洗涤各2次。
酰肼的合成：
在具有PE玻璃料的注射器(得自MultiSyntech)中，将树脂置于2N NaOH/MeOH/THF(5∶7∶15v/v)混合物中，在50℃搅拌5小时，然后洗涤(用50％强度的HOAc、DMF、THF、DCM洗涤各2次)。然后将树脂置于THF中，加入5当量DIC和10当量HONSu，将该混合物在室温摇动3小时。过滤出树脂，用THF洗涤2次，然后再次置于THF中，加入3当量肼水合物。在室温继续保持3小时后，抽滤出树脂，洗涤(用50％强度的HOAc、DMF、THF、DCM洗涤各2次)。
用羧酸/DIC/HOBt酰化酰肼：
将3当量DIC、6当量DIEA和6当量HOBt加到在THF内的羧酸(3当量)中。在室温活化60分钟后，将该溶液加到树脂中(1ml/100mg树脂)，将该混合物在室温摇动16小时。然后抽滤出树脂，洗涤(用50％强度的HOAc、DMF、THF、DCM洗涤各2次)。裂解的样本的LC-MS表明，烯丙氧基羰基的双键在该反应中被氢化了。
噻二唑化合物的合成：
首先将树脂置于二噁烷中(1ml/100mg树脂)，加入5.0当量lawesson’s试剂，将该混合物在90℃搅拌3小时。然后抽滤出树脂，用50％强度的HOAc、DMF、THF和DCM洗涤各2次。
从聚合载体上的裂解、碳酸酯保护基的除去和酰胺的合成：
用TFA/DCM(1∶1v/v，1ml/100mg树脂)处理树脂，45分钟后，过滤，用DCM(相同体积)洗涤。减压除去TFA和DCM，将残余物置于乙醇/2.5N NaOH(1∶1v/v，0.5M溶液)中，在75℃搅拌16小时，用DCM稀释，用水萃取2次，用1N HCl将水相调节至pH 7，用DCM萃取3次，合并所有有机相，用水洗涤2次，用硫酸钠干燥，使用旋转蒸发仪浓缩。将残余物置于THF中，加入1.05当量DIEA和1.05当量酰氯。将该混合物在室温摇动16小时。然后减压除去挥发性组分，通过制备HPLC分离出产物。
原料：
实施例I
1-甲基-N-(3-硝基苯基)-环丙烷甲酰胺
该化合物是依据GP1，由80.0g 3-硝基苯胺制得的。
产量：107g(产率为81％)
实施例II
3-氟-2，2-二甲基-N-(3-氨基苯基)-丙酰胺
该化合物是依据GP1和GP2，由3-硝基苯胺，没有纯化中间体而制得的。
产率：85％(2个步骤)
实施例III
1-甲基-N-(3-氨基苯基)-环丙烷甲酰胺
该化合物是依据GP2，由107g得自实施例1的化合物制得的。
产量：80g(产率为87％)
实施例IV
3-氟-2，2-二甲基-N-(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-丙酰胺
该化合物是依据GP3，由18.68g得自实施例II的化合物制得的。
产量：19.96g(产率为78％)
实施例V
N-{3-[({4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}-3-氟-2，2-二甲基丙酰胺
该化合物是依据GP4，由10.0g得自实施例IV的化合物制得的。
产量：10.5g(产率为97％)
实施例VI
N-(3-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺
该化合物是依据GP3，由90g得自实施例III的化合物制得的。
产量：150g粗产物(定量产率)
HPLC：Rt＝2.87分钟(HPLC方法/装置：9)
实施例VII
N-{3-[({4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基环丙烷甲酰胺
该化合物是依据GP3，由168g得自实施例VI的化合物(粗品)制得的。
产量：118g(产率为57％)
HPLC：Rt＝2.7分钟(HPLC方法/装置：5)
MW 388.45；m/z实测值：389
实施例VIII
2-氨基乙酰基-甲基吡啶
将25.0g(0.23mol)6-氨基甲基吡啶溶解在250ml乙酸中，在搅拌和冰冷却下加入47.2g(0.46mol)乙酸酐。首先将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后移去冰浴，继续在室温搅拌16小时。将该澄清溶液减压浓缩。将油状残余物在冰浴中结晶，将晶体减压干燥。
产量：28g(产率为80.6％)
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.41(s，1H)，7.87(d，1H)，7.63(t，1H)，6.93(d，1H)，2.39(s，3H)，2.06(s，3H).
实施例IX
2-氨基乙酰基-吡啶甲酸
将31.0g(0.21mol)2-氨基乙酰基甲基吡啶溶解在310ml水中，在75℃加热，用3小时以少量多次的方式加入60.0g(0.38mol)高锰酸钾，使得每次紫色又消失。将该混合物在75℃搅拌5小时，然后过滤该热的反应混合物。用二氯甲烷将水相萃取4次，然后用1N盐酸酸化至pH＝4。过滤出沉淀，用0.1N盐酸洗涤，并减压干燥。
产量：15.5g(产率为42％)
HPLC：Rt＝1.11分钟(HPLC方法/装置：3)
MW 180.16；m/z实测值：181
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝13.23(br s，1H)，10.81(s，1H)，8.28(d，1H)，7.94(t，1H)，7.73(dd，1H)，2.12(s，3H).
工作实施例：
下面的工作实施例中所示的经由3-位连接的1，2，4-噁二唑是依据GP5和GP6由实施例V的化合物制得的。
实施例1
3-氟-2，2-二甲基-N-{3-[({4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}丙酰胺
先将5.93g(45.92mmol)N，N-二异丙基乙胺、5.65g(45.92mmol)吡啶甲酸和23.89g(45.92mmol)PyBOP置于70ml THF中，将该混合物在室温搅拌30分钟，然后加入17.05g(41，74mmol)得自实施例V的偕胺肟，并将该溶液在室温搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，把残余物置于50ml DMF中，将该溶液在110℃搅拌4小时。然后用300ml DCM将该混合物稀释，将有机相用分别200ml 2N H2SO4萃取3次，用饱和碳酸氢钠溶液萃取1次。用硫酸钠将有机相干燥，过滤，减压除去溶剂(43.5g粗产物)。通过硅胶色谱纯化产物，使用环己烷/乙酸乙酯(6∶4v/v)洗脱，纯化后，与己烷一起搅拌，抽滤出固体，并减压干燥。
产量：12.59g(产率为61％)白色固体
熔点：178.9℃
MW 495.53；m/z实测值：496
HPLC-Rt：4.38分钟(HPLC方法/装置：3)
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝1.20(s，3H)，1.21(s，3H)，4.48(d，2H)，6.81(d，1H)，7.14(t，1H)，7.31(d，1H)，7.58(s，1H)，7.71-7.78(m，1H)，7.99(d，2H)，8.09-8.18(m，1H)，8.27(d，2 H)，8.34(d，1H)，8.86(d，1H)，9.35(s，1H)，10.43(s，1H).
实施例2
N-(3-{[(4-{5-[3-(二甲基氨基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺
MW 517.61；m/z实测值：518
HPLC-Rt：3.25分钟(HPLC方法/装置：3)
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝0.54-0.64(m，2H)，1.00-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，3.00(s，6H)，6.79(d，1H)，7.02-7.50(m，6H)，7.57(t，1H)，7.97(d，2H)，8.24(d，2H)，9.15(s，1H)，10.34(s，1H).
实施例3
1-甲基-N-{3-[({4-[5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)-氨基]-苯基}环丙烷甲酰胺
首先将20.0g(51.59mmol)相应的偕胺肟、6.66g(54.06mmol)吡啶甲酸和29.47g(56.66mmol)PyBOP置于60ml THF中，在室温将7.32g(56.66mmol)N，N-二异丙基乙胺加到该悬浮液中，将所得澄清溶液在室温搅拌16小时。然后用250ml DCM将该混合物稀释，用各250ml 1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液分别萃取1次。用硫酸钠将有机相干燥，过滤，减压除去溶剂。将粗产物(25.41g)置于250ml DMF中，将该溶液在110℃搅拌2.5小时。用250ml DCM将该混合物稀释，将有机相用各250ml水萃取2次。将合并的水相用各250ml DCM萃取2次，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂(43.5g粗产物)。在硅胶60上通过色谱法纯化产物，用环己烷/乙酸乙酯1∶1v/v洗脱。
产量：18.35g(产率为75％)白色固体
熔点：202℃
MW 475.53；m/z实测值：476
HPLC Rt：4.0分钟(HPLC方法/装置：6)
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ＝0.55-0.64(m，2H)，1.00-1.10(m，2H)，1.36(s，3H)，6.78(d，1H)，7.11(t，1H)，7.27(d，1H)，7.57(s，1H)，7.70-7.79(m，1H)，8.08(d，2H)，8.09-8.19(m，1H)，8.26(d，2H)，8.34(d，1H)，8.87(d，1H)，9.17(s，1H)，10.38(s，1H).
实施例4
N-{3-[({4-[5-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基环丙烷甲酰胺
MW 496.57；m/z实测值：497
HPLC Rt：2.508分钟(HPLC方法/装置：8)
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ＝0.54-0.64(m，2H)，1.00-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，6.78(d，1H)，7.12(t，1H)，7.28(d，1H)，7.52(s，1H)，7.57(s，1H)，7.82(s，1H)，7.95(d，2H)，8.19(d，2H)，9.18(s，1H)，10.38(s，1H).
实施例5
1-甲基-N-{3-[({4-[5-(6-甲基-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}环丙烷甲酰胺
MW 489.55；m/z实测值：490
HPLC Rt：4.76分钟(HPLC方法/装置：6)
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ＝0.54-0.63(m，2H)，1.00-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，2.61(s，3H)，6.77(d，1H)，7.10(t，1H)，7.26(d，1H)，7.50-7.65(m，2H)，7.92-8.06(m，3H)，8.14(d，1H)，8.25(d，2H)，9.17(s，1H)，10.39(s，1H).
实施例6
1-甲基-N-{3-[({4-[5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}环丙烷甲酰胺
MW 478.53；m/z实测值：479
HPLC Rt：3.77分钟(HPLC方法/装置：6)
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ＝0.54-0.65(m，2H)，0.99-1.12(m，2H)，1.36(s，3H)，2.34(s，3H)，6.77(d，1H)，7.10(t，1H)，7.25(d，1H)，7.54(s，1H)，7.95(d，2H)，8.20(d，2H)，9.16(s，1H)，10.38(s，1H)，13.58(s，1H).
实施例7
1-甲基-N-{3-[({4-[5-(1，3-噻唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}环丙烷甲酰胺
MW 481.56；m/z实测值：482
HPLC Rt：2.689分钟(HPLC方法/装置：8)
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝0.55-0.63(m，2H)，1.01-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，6.77(d，1H)，7.12(t，1H)，7.28(d，1H)，7.58(s，1H)，7.98(d，2H)，8.24(d，2H)，8.95(d，1H)，9.19(s，1H)，9.40(d，1H)，10.39(s，1H).
实施例8
N-{3-[({4-[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基环丙烷甲酰胺
MW 492.56；m/z实测值：493
HPLC Rt：2.788分钟(HPLC方法/装置：8)
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ＝0.53-0.64(m，2H)，0.97-1.12(m，2H)，1.36(s，3H)，2.35(s，3H)，3.89(s，3H)，6.77(d，1H)，6.85(s，1H)，7.11(t，1H)，7.27(d，1H)，7.56(s，1H)，7.95(d，2H)，8.21(d，2H)，9.18(s，1H)，10.38(s，1H).
实施例9
1-甲基-N-{3-[({4-[5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}环丙烷甲酰胺
MW 478.53；m/z实测值：479
HPLC Rt：2.614分钟(HPLC方法/装置：8)
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝0.57-0.63(m，2H)，1.01-1.08(m，2H)，1.36(s，3H)，2.34(s，3H)，6.75-6.80(m，2H)，7.10(t，1H)，7.26(d，1H)，7.54(s，1H)，7.96(d，2H)，8.20(d，2H)，9.16(s，1H)，10.38(s，1H)，13.58(s，1H).
实施例10
N-{3-[({4-[5-(1-异喹啉基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基环丙烷甲酰胺
MW 525.59；m/z实测值：526
HPLC Rt：4.34分钟(HPLC方法/装置：5)
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ＝0.54-0.67(m，2H)，0.99-1.11(m，2H)，1.36(s，3H)，6.80(d，1H)，7.12(t，1H)，7.28(d，1H)，7.58(s，1H)，7.86-7.99(m，2H)，8.01(d，2H)，8.15-8.29(m，1H)，8.26(d，1H)，8.36(d，2H)，8.82(d，1H)，9.18(s，1H)，9.26-9.36(m，1H)，10.41(s，1H).
实施例11
1-甲基-N-{3-[({4-[5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}环丙烷甲酰胺
MW 495.58；m/z实测值：496
HPLC Rt：2.813分钟(HPLC方法/装置：8)
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ＝0.55-0.63(m，2H)，1.00-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，2.78(s，3H)，6.78(d，1H)，7.12(t，1H)，7.28(d，1H)，7.58(s，1H)，7.97(d，2H)，8.23(d，2H)，8.73(s，1H)，9.19(s，1H)，13.39(s，1H).
实施例12
N-(3-{[(4-{5-[2-(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺
MW 510.60；m/z实测值：511
HPLC Rt：1.71分钟(HPLC方法/装置：8)
1H-NMR(200MHz，DMSO)：δ＝0.54-0.64(m，2H)，0.99-1.09(m，2H)，1.36(s，3H)，4.09(s，2H)，6.77(d，1H)，7.11(t，1H)，7.27(d，1H)，7.56(s，1H)，7.96(d，2H)，8.22(d，2H)，8.75(s，1H)，9.18(s，1H).
实施例13
3-氟-2，2-二甲基-N-[4-({[3-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]丙酰胺
MW 494.54；m/z实测值：495
HPLC Rt：4.8分钟(HPLC方法/装置：3)
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝1.17(s，6H)，4.44(d，2H)，7.04(d，2H)，7.48(d，2H)，7.63-7.81(m，4H)，7.90(d，1H)，8.22(d，2H)，8.30(d，1H)，8.45(s，1H)，10.31(s，1H).
依据本发明方法制得的经由3-位连接的其它1，2，4-噁二唑衍生物列在表2中：
依据本发明方法制得的经由5-位连接的其它1，3，4-噁二唑衍生物列在表3中：
实施例131
1-甲基-N-{4-[({3-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}环丙烷甲酰胺
MW 491.59；m/z实测值：490(ESI-neg.)
HPLC Rt：4.03分钟(HPLC方法/装置：5)
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝0.56-0.59(m，2H)，1.01-1.06(m，2H)，1.34(s，3H)，7.04(d，2H)，7.48(d，2H)，7.63-7.65(m，1H)，7.76(t，3H)，7.88(d，1H)，8.09(dt，1H)，8.26(dt，1H)，8.34(d，1H)，8.44(t，1H)，8.75-8.77(m，1H)，10.10(s，1H)，10.27(s，1H).
实施例132
N-(3-{[(4-{5-[6-(乙酰基氨基)-2-吡啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)磺酰基]氨基}苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺
首先将8.1g(20.85mmol)得自实施例VII的偕胺肟置于50mlTHF中，然后加入4.13g(22.94mmol)2-氨基乙酰基吡啶甲酸(实施例IX)和16.28g(31.28mmol)PyBOP，之后滴加2.96g(22.94mmol)N，N-二异丙基乙胺。将该混合物在室温搅拌16小时，将该反应混合物减压浓缩，置于二氯甲烷中，依次用1N盐酸和饱和氯化钠溶液各洗涤1次。用硫酸钠将有机相干燥，过滤并减压浓缩。将残余物(8.26g)溶解在75ml N，N-二甲基甲酰胺中，在115℃搅拌4小时。冷却后，加入200ml乙酸乙酯，将该混合物依次用1N盐酸洗涤1次、用饱和氯化钠溶液洗涤1次、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次和用饱和氯化钠溶液洗涤1次。在洗涤期间，有机相中沉积出了结晶。因此将有机相静置30分钟，抽滤出晶体沉淀，用甲醇洗涤[第一批产物，产量：5.04g(产率为23％)]。用硫酸钠将母液干燥，过滤，用旋转蒸发仪浓缩。与二氯甲烷一起搅拌，获得了另外两批结晶产物[第二批产物，产量：3.5g(产率为16％)；第三批产物，产量：1.1g(产率为5％)]。剩余母液还含有一些可通过色谱法纯化的产物[产量：1.01g(产率为5％)]。
HPLC：Rt＝4.42分钟(HPLC方法/装置：3)
MW 550.59；m/z实测值：551
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝11.00(s，1H)；10.41(s，1H)；9.18(s，1H)；8.40(dd，1H)；8.24(d，2H)；8.14-9.97(m，4H)；7.57(t，1H)；7.27(d，1H)；7.12(t，1H)；6.78(d，1H)；2.15(s，3H)；1.37(s，3H)；1.08-1.03(m，2H)；0.62-0.57(m，2H).
实施例133
N-(3-{[(4-{5-[6-(乙酰基氨基)-2-吡啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)磺酰基]氨基}苯基)-3-氟-2，2-二甲基丙酰胺
首先将7.80g(19.1mmol)得自实施例V的偕胺肟置于100mlTHF中，然后加入3.78g(21.0mmol)2-氨基乙酰基吡啶甲酸和14.91g(28.6mmol)PyBOP，最后滴加2.71g(21.0mmol)N，N-二异丙基乙胺。将该混合物在40℃搅拌16小时，然后将该反应混合物减压浓缩，置于乙酸乙酯中，依次用1N盐酸和饱和氯化钠溶液各洗涤2次。用硫酸钠将有机相干燥，过滤并减压浓缩。通过经由硅胶60过滤来纯化产物，使用乙酸乙酯作为流动相。将所得产物(9.9g)溶解在90ml N，N-二甲基甲酰胺中，在115℃搅拌4小时。冷却后，减压除去溶剂，加入200ml乙酸乙酯，将该混合物依次用1N盐酸洗涤1次、用饱和氯化钠溶液洗涤1次、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次和用饱和氯化钠溶液洗涤1次。用硫酸钠将有机相干燥，然后除去溶剂。在浓缩期间，形成了沉淀，用二氯甲烷稀释该悬浮液，分离出沉淀，用二氯甲烷洗涤。
产量：5.4g(产率为55％)
HPLC：Rt＝4.44分钟(HPLC方法/装置：3)
MW 552.58；m/z实测值：553
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.99(s，1H)；10.43(s，1H)；9.36(s，1H)；8.40(dd，1H)；8.25(d，2H)；8.13-7.98(m，4H)；7.59(t，1H)；7.30(d，1H)；7.15(t，1H)；6.81(d，1H)；4.48(d，1H)；2.16(s，3H)；1.21(s.6H).
实施例134
N-{3-[({4-[5-(6-氨基-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基环丙烷甲酰胺
将15g(28.16mmol)得自实施例132的化合物悬浮在370ml乙醇中，加入279ml(281.7mmol)1N氢氧化钠水溶液。将该混合物在45℃搅拌5小时(该悬浮液轻微溶解)，然后使用1N盐酸在冰浴中将该混合物调节至pH＝5，过滤出晶体沉淀，用水和乙醇洗涤，在80℃于高真空下干燥16小时。
产量：12g(产率为85.5％)
HPLC：Rt＝4.06分钟(HPLC方法/装置：3)
MW 490.54；m/z实测值：491
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.40(s，1H)；9.15(s，1H)；8.21(d，2H)；7.96(d，2H)；7.68-7.43(m，3H)；7.25(d，1H)；7.10(t，1H)；6.76(t，2H)；6.56(d，2H)；1.36(s，3H)；1.08-1.03(s，2H)；0.62-0.57(m，2H).
实施例135
N-{3-[({4-[5-(6-氨基-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}-3-氟-2，2-二甲基丙酰胺
将19.3g(34.9mmol)得自实施例133的化合物置于290ml水/浓盐酸(1∶1v/v)混合物中，将该悬浮液在100℃搅拌4小时。然后将该悬浮液过滤，将滤饼在饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之间搅拌，分离出有机相，使用旋转蒸发仪浓缩，通过色谱法纯化粗产物[硅胶60，流动相甲苯/丙酮(8∶2v/v)]。为了除去粘着性残余溶剂，将纯净的级份合并(6.8g)，于0℃溶解在130ml 1N氢氧化钠溶液中(浑浊溶液)，使用1N盐酸将该溶液酸化至pH＝5。过滤出沉淀，用水洗涤，在高度真空下干燥。
产量：6.4g(产率为36％)
HPLC：Rt＝4.09分钟(HPLC方法/装置：3)
MW 510.55；m/z实测值：511
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝10.42(s，1H)；9.33(s，1H)；8.21(d，2H)；7.97(d，2H)；7.64(t，1H)；7.53(s，1H)；7.45(d，1H)；7.27(d，1H)；7.12(t，1H)；6.78(d，1H)；6.73(d，1H)；6.57(s，2H)；4.48(d，2H)；1.21(s，6H).
实施例136
({6-[3-(4-{[(3-{[(1-甲基环丙基)羰基]氨基}苯基)氨基]磺酰基}苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-吡啶基}氨基)(氧代)-乙酸乙酯
在氩气氛下，将400mg(0.82mmol)得自实施例134的化合物溶解在12ml二氯甲烷中，在搅拌下加入70mg(0.09mmol)吡啶和150mg(1.1mmol)草酸单乙基酯酰氯。将该溶液在室温搅拌30分钟。然后将该反应混合物加到25ml pH 7的缓冲液中，用二氯甲烷将水相萃取3次，将合并的有机相依次用饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤2次。分离出有机相，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。在硅胶60上通过色谱法纯化粗产物，使用甲苯/乙酸乙酯(1∶1v/v)作为流动相。
产量：349mg(产率为72％)
HPLC：Rt＝4.57分钟(HPLC方法/装置：3)
MW 590.61；m/z实测值：591
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝11.41(s，1H)；10.42(s，1H)；9.20(s，1H)；8.28-8.16(m，6H)；8.00(d，1H)；7.60(s，1H)；7.28(d，1H)；7.13(t，1H)；6.79(d，1H)；4.32(q，2H)；1.37-1.29(m，6H)；1.08-1.03(m，2H)；0.63-0.58(m，2H).
实施例137
({6-[3-(4-{[(3-{[(1-甲基环丙基)羰基]氨基}苯基)氨基]磺酰基}苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-吡啶基}氨基)(氧代)-乙酸
将152mg(0.26mmol)得自实施例136的化合物溶解在7.5ml二噁烷中，加入0.75ml(0.75mmol)1N氢氧化钠水溶液。将该混合物在室温搅拌16小时，然后用1N盐酸小心地酸化至pH＝7，减压除去溶剂。通过制备HPLC纯化粗产物(CromSil C18，250×30mm，流速50ml/分钟，运转时间35分钟，在254nm检测，梯度：10％乙腈@3分钟→90％乙腈@31分钟→90％乙腈@34分钟→10％乙腈@34.01分钟)。
产量：35mg(产率为24％)
HPLC：Rt＝4.23分钟(HPLC方法/装置：3)
MW 562.56；m/z实测值：563
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝11.71(s，1H)；10.40(s，1H)；9.16(s，1H)；8.40(d，1H)；8.26(d，2H)；8.13(t，1H)；8.04-7.94(m，3H)；7.53(s，1H)；7.24(d，1H)；7.14(t，1H)；6.77(d，1H)；1.36(s，3H)；1.08-1.03(m，2H)；0.62-0.57(m，2H).
实施例138
1-甲基-N-[3-({[4-(5-{6-[(甲基磺酰基)氨基]-2-吡啶基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]环丙烷甲酰胺
将200mg(0.38mmol)得自实施例134的化合物溶解在10ml THF中，在氩气氛下加入0.5ml(6.18mmol)吡啶和90mg(0.75mmol)甲磺酰氯。将该混合物在室温搅拌16小时，然后减压除去溶剂，将残余物置于5ml甲醇中，再次减压浓缩，通过制备HPLC纯化粗产物(CromSil C18，250×30mm，流速50ml/分钟，运转时间35分钟，在254nm检测，梯度：10％乙腈@3分钟→90％乙腈@31分钟→90％乙腈@34分钟→10％乙腈@34.01分钟)。
产量：82mg(产率为30％)
HPLC：Rt＝4.30分钟(HPLC方法/装置：3)
MW 588.64；m/z实测值：589
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.99(br s，1H)；10.48(br s，1H)；9.36(s，1H)；8.25(d，1H)；8.09-7.96(m，4H)；7.59-7.57(m，1H)；7.33-7.11(m，6H)；6.81(d，1H)；4.43(d，2H)；3.48(s，3H)；1.27-1.14(m，6H).
依据本发明方法制得的经由3-位连接的其它1，2，4-噁二唑衍生物列在表4中：
工作实施例和表中列出的化合物的表征是用下述LC-MS和HPLC方法测定的：
方法1：
柱：Kromasil C18，L-R温度30℃，流速＝0.75ml/分钟，流动相：A＝0.01M HClO4，B＝CH3CN，梯度：→0.5分钟98％A→4.5分钟10％A→6.5分钟10％A
方法2：
柱：Kromasil C18 60×2mm，L-R温度30℃，流速＝0.75ml/分钟，流动相：A＝0.01M H3PO4，B＝CH3CN，梯度：→0.5分钟90％A→4.5分钟10％A→6.5分钟10％A
方法3：
柱：Kromasil C18 60×2mm，L-R温度30℃，流速＝0.75ml/分钟，流动相：A＝0.005M HClO4，B＝CH3CN，梯度：→0.5分钟98％A→4.5分钟10％A→6.5分钟10％A
方法4：
柱：Symmetry C18 2.1×150mm，柱温：50℃，流速＝0.6ml/分钟，流动相：A＝0.6g 30％强度HCl/1升水，B＝CH3CN，梯度：0.0分钟90％A→4.0分钟10％A→9分钟10％A
方法5：
LC-MS：MHZ-2Q，Instrument Micromass Quattro LCZ
柱：Symmetry C18 50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5ml/分钟，流动相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流动相B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0分钟10％A→4分钟90％A→6分钟90％A
方法6：
LC-MS：MHZ-2P，Instrument Micromass Platform LCZ
柱：Symmetry C18 50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5ml/分钟，流动相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流动相B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0分钟10％A→4分钟90％A→6分钟90％A
方法7：
LC-MS：MHZ-7Q，Instrument Micromass Quattro LCZ
柱：Symmetry C18 50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5ml/分钟，流动相A＝CH3CN+0.1％甲酸，流动相B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0分钟5％A→1分钟5％A→5分钟90％A→6分钟90％A
方法8：
柱：Symmetry C18 2.1×150mm，柱温：50℃，流速＝0.9ml/分钟，流动相：A＝0.3g 30％强度HCl/升水，B＝CH3CN，梯度：0.0分钟90％A→3.0分钟10％A→6.0分钟10％A
方法9：
HP1100，柱：LiChroCart 75-5 LiChrospher 100 RP-185μm，柱温：40℃，流速＝2.5ml/分钟，流动相：A＝含有0.05％TFA的水，B＝含有0.05％TFA的CH3CN，梯度：0.0分钟90％A→0.05分钟90％A→5.0分钟5％A→7.0分钟5％A→7.05分钟90％A→8.0分钟90％A