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哒嗪-3(2H)-酮衍生物及其作为PDE4抑制剂的用途
【技术领域】
本发明涉及一种可供治疗用的新颖哒嗪-3(2H)-酮衍生物、制备该化合物的方法以及含有该化合物的药物组合物。该化合物为有效的磷酸二酯酶4(PDE4)的选择性抑制剂，因此可用于治疗、预防及抑制已知的PDE4抑制剂有效的病理病况、疾病及病症。
【背景技术】
磷酸二酯酶(PDE)由一群负责第二信使环腺苷单磷酸(cAMP)及环鸟苷单磷酸(cGMP)水解作用与失活作用的酶的超家族组成。至今已识别出11种PDE家族(PDE1至PDE11)，它们具有不同的底物偏好、催化活性、对内因性活化剂与抑制剂的敏感性以及编码基因。
PDE4同功酶家族对环AMP呈现高亲和性，但对环GMP呈现弱亲和性。由PDE4抑制引起的环AMP含量增加与在发炎及免疫细胞的大范围内的细胞活化的抑制相关，这些细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜中性细胞及嗜曙性细胞。而且，PDE4抑制降低细胞因子肿瘤坏死因子a(TNFa)的释放。若干最近的综述描述了PDE4生物学，例如M.D.Houslay，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.2001，69，249-315；J.E.Souness等人的Immunopharmacol.2000 47，127-162；或M.Conti和S.L.Jin，Prog.NucleicAcid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38。
鉴于这些生理效应，近来已揭示了多种化学结构的PDE4抑制剂，用于治疗或预防急慢性炎性疾病以及其它已知的PDE4抑制剂有效的病理病况、疾病及病症。参见，例如US 5449686、US 5710170、WO 98/45268、WO99/06404、WO 01/57025、WO 01/57036、WO 01/46184、WO 97/05105、WO 96/40636、WO 03/097613、US 5786354、 US 5773467、US 5753666、US 57287l2、US 5693659、US 5679696、US 55960l3、US 5541219、US5508300、US 5502072或H.J.Dyke和J.G. Montana，Exp.Opin.Invest.Drugs1999，8，1301-1325。
正在积极开发少数能够选择性抑制磷酸二酯酶4的化合物。这些化合物的实例为西潘茶碱(cipamfylline)、芳香茶碱(arofyline)、西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)、美沙普兰(mesopram)及普玛芬群(pumafentrine)。
国际申请WO 03/097613 A1、WO 2004/058729 A1及WO 2005/049581描述了哒嗪-3(2H)-酮衍生物作为PDE4的有效选择性抑制剂。现在，我们已发现式(I)的化合物具有惊人的、特别有利的特性，下文将详细描述。
【发明内容】
我们已知，在早期开发人的PDE4抑制剂的临床过程中，使用诸如洛利普兰(rolipram)，在治疗血浆含量下因副作用例如恶心及呕吐而受到阻碍(Curr.Pharm.Des.2002，8，1255-96)。本发明中所述化合物为系统性水解的、有效的PDE4选择性抑制剂。该化合物所述特性是高局部活性、极少或没有全身作用，避免或减少不期望的全身性副作用，并且适于治疗或预防这些病理病况、疾病及病症，尤其是哮喘、慢性障碍性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮肤炎、牛皮癣或肠易激疾病病。
本发明化合物亦可与其它已知的能有效治疗这些疾病的药物联合给药。举例而言，它们可与类固醇或免疫抑制剂例如环孢菌素A、雷帕霉素(rapamycin)、T细胞受体阻滞剂、β2-肾上腺素激动剂或M3蕈毒碱受体拮抗剂组合使用。在这种情况下，这些化合物可以减少其它药物的剂量，从而防止出现与类固醇和免疫抑制剂相关的副作用。
类似于其它PDE4抑制剂(参看上述文献)，本发明化合物亦可用于阻断由多种药剂例如消炎药(甾体抗炎药或非非甾体抗炎药)、压力、氨、乙醇及浓酸诱发的溃疡效应。它们可单独或与抗酸药和/或抗分泌药物组合，用于预防和/或治愈肠胃病状，如药物诱发的溃疡、消化道溃疡、与幽门螺旋杆菌(H.Pylori)相关的溃疡、食道炎及胃食管反流疾病。
它们亦可用于治疗由如缺氧症等病况或自由基过量而产生的细胞或组织损伤的病理情况。这些有益效果的实例为保护冠状动脉闭塞后心脏组织，或当将本发明化合物添加到用于储存移植器官的保存溶液或流体例如血液或精液中时，细胞和组织存活期的延长。它们亦有益于组织修复及创口愈合。
因此，本发明提供式(I)的新颖化合物及其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中
R¹表示：
·氢原子；
·烷基、烯基或炔基，视情况它们可以被一个或多个如下的取代基所取代：卤素原子、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基(alkylthio)、芳硫基(arylthio)、氧基(oxo)、氨基、单或二烷基氨基、酰氨基、羟羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基；
R²表示单环或多环杂芳基，视情况它们可以被一个或多个下列取代基所取代：
·卤素原子；
·烷基及亚烷基，其视情况可以被一个或多个下列取代基所取代：卤素原子、苯基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧基、氨基、单或二烷基氨基、酰氨基、羟羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基；
·苯基、羟基、羟羰基、羟烷基、烷氧羰基、烷氧基、环烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、酰基、氨基、单或二烷基氨基、酰氨基、羟羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰氨基(alkylsulfamido)、氨基磺酰基(aminosuphonyl)、单或二烷基氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R³表示氢原子或烷羰基，其中烷基可以被一个或多个下列取代基所取代：卤素原子、苯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧基、氨基、单或二烷基氨基、酰氨基、羟羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基；
R⁴表示如下基团：
G-L1-(CRR′)_n-
其中
n为0至3的整数
R与R′独立地选自氢原子或低级烷基
L1为连接基团，选自直接键结、-O-、-CO-、-NR″-、-O(CO)NR″-、-O(CO)O-、-O-(CO)-、-(CO)O-、-NR″-(CO)-或-O(R″O)(PO)O-，其中R″选自氢原子或低级烷基，较佳L1选自直接键结、氧原子、-CO-、-NR″-、-O(CO)NR″-、-O(CO)O-、-O-(CO)-、R″N-(CO)-或-O(R″O)(PO)O-
G选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基，视情况上述基团可以被一个或多个下列取代基所取代：
·卤素原子；
·烷基或烯基，视情况它们可以被一个或多个卤素原子取代；及
·羟基、烷氧基、环烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基、单或二烷基氨基、酰氨基、硝基、酰基、羟羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、脲基、N′-烷基脲基、N′，N′-二烷基脲基、烷基硫酰氨基、氨基磺酰基、单或二烷基氨基磺酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
本发明另一目的是提供制备这些化合物的方法；含有有效量的该化合物的药物组合物；该化合物在制药中的用途，所述药物用于治疗抑制PDE4能改善的疾病；以及抑制PDE4能改善的疾病的治疗方法，该方法包括对需要治疗的患者进行本发明化合物给药。
本文所用的术语烷基是指1至20个碳原子的直链或支链基团，视情况可以被取代，较佳的是1至12个碳原子。更佳的烷基为“低级烷基”，它们具有1至8个碳原子，较佳是1至6个，更佳是1至4个。
实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基以及异己基。
本文所用的术语烯基是指1至20个碳原子的直链或支链、单或多不饱和基团，视情况可以被取代，较佳的是1至12个碳原子。更佳的烯基为2至8个碳原子的“低级烯基”，较佳是2至6个碳原子，更佳是2至4个碳原子。特别地，烯基最好是单或二不饱和的。
实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基以及4-戊烯基。
本文所用的术语炔基是指1至20个碳原子的直链或支链、单或多不饱和基团，视情况可以被取代，较佳是1至12个碳原子。更佳的炔基为2至8个碳原子的“低级炔基”，较佳是2至6个碳原子，更佳是2至4个碳原子。特别地，炔基最好为单或二不饱和的。
实例包括1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基以及3-丁炔基。
当提及烷基、烯基或炔基视情况可被取代时，意思是指如上所定义的直链或支链烷基、烯基或炔基，它们可以没有被取代或在任何位置上被一个或多个取代基所取代，例如被1个、2个或3个取代基所取代。当存在两个或两个以上的取代基时，各取代基可以相同或不同。
所述视情况被取代的烯基通常是指没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基以及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，烯基上的取代基本身是没有被取代的。
所述视情况被取代的炔基通常是指没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基以及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，炔基上的取代基本身是没有被取代的。
所述视情况被取代的烷基通常是指没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，烷基上的取代基本身是没有被取代的。较佳的视情况被取代的烷基是没有被取代的或被1个、2个或3个氟原子所取代。
本文所用的术语亚烷基是指二价烷基部分，通常具有1至6个(例如1至4个)碳原子。C₁-C₄亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基。
所述视情况被取代的亚烷基通常是指没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基以及具有1至4个碳原子的烷氧基。
当亚烷基作为另一基团上的取代基存在时，应认为其是单个取代基，而不是由两个取代基所形成的基团。
本文所用的术语烷氧基是指直链或支链的、具有1至10个碳原子的烷基部分的含氧基的基团，它们视情况可以被取代。更佳的烷氧基为1至8个碳原子的“低级烷氧基”，较佳为1至6个、更佳为1至4个碳原子。
烷氧基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基以及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，烷氧基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟甲氧基、2-羟乙氧基以及2-羟丙氧基。
本文所用的术语烷硫基是指与二价硫原子相连的、含有1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们可以视情况被取代。更佳的烷硫基为1至8个碳原子的“低级烷硫基”，较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
烷硫基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，烷硫基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羟甲硫基、2-羟乙硫基以及2-羟丙硫基。
本文所用的术语单烷基氨基是指与二价-NH-基相连的、含有1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们视情况可以被取代。更佳的单烷基氨基为具有1至8个碳原子的“低级单烷基氨基”，较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
单烷基氨基通常没有被取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代的烷基。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，单烷基氨基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的单烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、三氟甲基氨基、二氟甲基氨基、羟甲基氨基、2-羟乙基氨基及2-羟丙基氨基。
本文所用的术语二烷基氨基是指两个与三价氮原子相连接的、1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们可以视情况被取代。更佳的二烷基氨基为“低级二烷基氨基”，其在各烷基中具有1至8个、较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
二烷基氨基通常含有两个烷基，各烷基是没有被取代或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，二烷基氨基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、甲基(乙基)氨基、二(正丙基)氨基、正丙基(甲基)氨基、正丙基(乙基)氨基、二(异丙基)氨基、异丙基(甲基)氨基、异丙基(乙基)氨基、二(正丁基)氨基、正丁基(甲基)氨基、正丁基(乙基)氨基、正丁基(异丙基)氨基、二(仲丁基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、仲丁基(乙基)氨基、仲丁基(正丙基)氨基、仲丁基(异丙基)氨基、二(叔丁基)氨基、叔丁基(甲基)氨基、叔丁基(乙基)氨基、叔丁基(正丙基)氨基、叔丁基(异丙基)氨基、三氟甲基(甲基)氨基、三氟甲基(乙基)氨基、三氟甲基(正丙基)氨基、三氟甲基(异丙基)氨基、三氟甲基(正丁基)氨基、三氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(甲基)氨基、二氟甲基(乙基)氨基、二氟甲基(正丙基)氨基、二氟甲基(异丙基)氨基、二氟甲基(正丁基)氨基、二氟甲基(仲丁基)氨基、二氟甲基(叔丁基)氨基、二氟甲基(三氟甲基)氨基、羟甲基(甲基)氨基、乙基(羟甲基)氨基、羟甲基(正丙基)氨基、羟甲基(异丙基)氨基、正丁基(羟甲基)氨基、仲丁基(羟甲基)氨基、叔丁基(羟甲基)氨基、二氟甲基(羟甲基)氨基、羟甲基(三氟甲基)氨基、羟乙基(甲基)氨基、乙基(羟乙基)氨基、羟乙基(正丙基)氨基、羟乙基(异丙基)氨基、正丁基(羟乙基)氨基、仲丁基(羟乙基)氨基、叔丁基(羟乙基)氨基、二氟甲基(羟乙基)氨基、羟乙基(三氟甲基)氨基、羟丙基(甲基)氨基、乙基(羟丙基)氨基、羟丙基(正丙基)氨基、羟丙基(异丙基)氨基、正丁基(羟丙基)氨基、仲丁基(羟丙基)氨基、叔丁基(羟丙基)氨基、二氟甲基(羟丙基)氨基、羟丙基(三氟甲基)氨基。
本文所用的术语羟烷基是指1至10个碳原子的直链或支链烷基，较佳1至6个碳原子，其中任一个可被一个或多个羟基所取代。
这些基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基以及羟己基。
本文所用的术语烷氧羰基是指与氧羰基相连的、1至10个碳原子的直链或支链烷基基团，它们可以视情况被取代。更佳的烷氧羰基为烷基部分具有1至8个碳原子的“低级烷氧羰基”，较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
烷氧羰基通常是没有取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，烷氧羰基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、三氟甲氧羰基、二氟甲氧羰基、羟甲氧羰基、2-羟乙氧羰基及2-羟丙氧羰基。
本文所用的术语单烷基氨基甲酰基是指与-NHCO-基的氮相连、1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们可以视情况被取代。更佳的单烷基氨基甲酰基为“低级单烷基氨基甲酰基”，其中烷基部分具有1至8个、较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
单烷基氨基甲酰基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，单烷基氨基甲酰基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的单烷基氨基甲酰基包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、三氟甲基氨基甲酰基、二氟甲基氨基甲酰基、羟甲基氨基甲酰基、2-羟乙基氨基甲酰基及2-羟丙基氨基甲酰基。
本文所用的术语二烷基氨基甲酰基是指与NCO-基中的氮相连的两个1至10个碳原子的直链或支链烷基，它们可以视情况被取代。更佳的二烷基氨基甲酰基为“低级二烷基氨基甲酰基”，其中各烷基具有1至8个、较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
二烷基氨基甲酰基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，二烷基氨基甲酰基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的二烷基氨基甲酰基包括二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、甲基(乙基)氨基甲酰基、二(正丙基)氨基甲酰基、正丙基(甲基)氨基甲酰基、正丙基(乙基)氨基甲酰基、二(异丙基)氨基甲酰基、异丙基(甲基)氨基甲酰基、异丙基(乙基)氨基甲酰基、二(正丁基)氨基甲酰基、正丁基(甲基)氨基甲酰基、正丁基(乙基)氨基甲酰基、正丁基(异丙基)氨基甲酰基、二(仲丁基)氨基甲酰基、仲丁基(甲基)氨基甲酰基、仲丁基(乙基)氨基甲酰基、仲丁基(正丙基)氨基甲酰基、仲丁基(异丙基)氨基甲酰基、二(叔丁基)氨基甲酰基、叔丁基(甲基)氨基甲酰基、叔丁基(乙基)氨基甲酰基、叔丁基(正丙基)氨基甲酰基、叔丁基(异丙基)氨基甲酰基、三氟甲基(甲基)氨基甲酰基、三氟甲基(乙基)氨基甲酰基、三氟甲基(正丙基)氨基甲酰基、三氟甲基(异丙基)氨基甲酰基、三氟甲基(正丁基)氨基甲酰基、三氟甲基(仲丁基)氨基甲酰基、二氟甲基(甲基)氨基甲酰基、二氟甲基(乙基)氨基甲酰基、二氟甲基(正丙基)氨基甲酰基、二氟甲基(异丙基)氨基甲酰基、二氟甲基(正丁基)氨基甲酰基、二氟甲基(仲丁基)氨基甲酰基、二氟甲基(叔丁基)氨基甲酰基、二氟甲基(三氟甲基)氨基甲酰基、羟甲基(甲基)氨基甲酰基、乙基(羟甲基)氨基甲酰基、羟甲基(正丙基)氨基甲酰基、羟甲基(异丙基)氨基甲酰基、正丁基(羟甲基)氨基甲酰基、仲丁基(羟甲基)氨基甲酰基、叔丁基(羟甲基)氨基甲酰基、二氟甲基(羟甲基)氨基甲酰基、羟甲基(三氟甲基)氨基甲酰基、羟乙基(甲基)氨基甲酰基、乙基(羟乙基)氨基甲酰基、羟乙基(正丙基)氨基甲酰基、羟乙基(异丙基)氨基甲酰基、正丁基(羟乙基)氨基甲酰基、仲丁基(羟乙基)氨基甲酰基、叔丁基(羟乙基)氨基甲酰基、二氟甲基(羟乙基)氨基甲酰基、羟乙基(三氟甲基)氨基甲酰基、羟丙基(甲基)氨基甲酰基、乙基(羟丙基)氨基甲酰基、羟丙基(正丙基)氨基甲酰基、羟丙基(异丙基)氨基甲酰基、正丁基(羟丙基)氨基甲酰基、仲丁基(羟丙基)氨基甲酰基、叔丁基(羟丙基)氨基甲酰基、二氟甲基(羟丙基)氨基甲酰基、羟丙基(三氟甲基)氨基甲酰基。
本文所用的术语烷基亚磺酰基是指与二价-SO-基相连的、1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们视情况可以被取代。更佳的烷基亚磺酰基为“低级烷基亚磺酰基”，其具有1至8个、较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
烷基亚磺酰基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，烷基亚磺酰基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的烷基亚磺酰基包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、三氟甲基亚磺酰基、二氟甲基亚磺酰基、羟甲基亚磺酰基、2-羟乙基亚磺酰基及2-羟丙基亚磺酰基。
本文所用的术语烷基磺酰基是指与二价-SO₂-基相连的、1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们可以视情况被取代。更佳的烷基磺酰基为“低级烷基磺酰基”，其具有1至8个、较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
烷基磺酰基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，单烷基氨基磺酰基上的取代基本身是没有被取代的。
本文所用的术语单烷基氨基磺酰基是指与-NHSO₂-基的氮相连的、1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们可以视情况被取代。更佳的单烷基氨基磺酰基为“低级单烷基氨基磺酰基”，其具有1至8个、较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
单烷基氨基磺酰基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，单烷基氨基磺酰基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的单烷基氨基磺酰基包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、三氟甲基氨基磺酰基、二氟甲基氨基磺酰基、羟甲基氨基磺酰基、2-羟乙基氨基磺酰基及2-羟丙基氨基磺酰基。
本文所用的术语二烷基氨基磺酰基是指与NSO₂-基的氮相连的、两个1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们可以视情况被取代。更佳的二烷基氨基磺酰基为“低级二烷基氨基磺酰基”，其具有1至8个，较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
二烷基氨基磺酰基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，二烷基氨基磺酰基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的二烷基氨基磺酰基包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、甲基(乙基)氨基磺酰基、二(正丙基)氨基磺酰基、正丙基(甲基)氨基磺酰基、正丙基(乙基)氨基磺酰基、二(异丙基)氨基磺酰基、异丙基(甲基)氨基磺酰基、异丙基(乙基)氨基磺酰基、二(正丁基)氨基磺酰基、正丁基(甲基)氨基磺酰基、正丁基(乙基)氨基磺酰基、正丁基(异丙基)氨基磺酰基、二(仲丁基)氨基磺酰基、仲丁基(甲基)氨基磺酰基、仲丁基(乙基)氨基磺酰基、仲丁基(正丙基)氨基磺酰基、仲丁基(异丙基)氨基磺酰基、二(叔丁基)氨基磺酰基、叔丁基(甲基)氨基磺酰基、叔丁基(乙基)氨基磺酰基、叔丁基(正丙基)氨基磺酰基、叔丁基(异丙基)氨基磺酰基、三氟甲基(甲基)氨基磺酰基、三氟甲基(乙基)氨基磺酰基、三氟甲基(正丙基)氨基磺酰基、三氟甲基(异丙基)氨基磺酰基、三氟甲基(正丁基)氨基磺酰基、三氟甲基(仲丁基)氨基磺酰基、二氟甲基(甲基)氨基磺酰基、二氟甲基(乙基)氨基磺酰基、二氟甲基(正丙基)氨基磺酰基、二氟甲基(异丙基)氨基磺酰基、二氟甲基(正丁基)氨基磺酰基、二氟甲基(仲丁基)氨基磺酰基、二氟甲基(叔丁基)氨基磺酰基、二氟甲基(三氟甲基)氨基磺酰基、羟甲基(甲基)氨基磺酰基、乙基(羟甲基)氨基磺酰基、羟甲基(正丙基)氨基磺酰基、羟甲基(异丙基)氨基磺酰基、正丁基(羟甲基)氨基磺酰基、仲丁基(羟甲基)氨基磺酰基、叔丁基(羟甲基)氨基磺酰基、二氟甲基(羟甲基)氨基磺酰基、羟甲基(三氟甲基)氨基磺酰基、羟乙基(甲基)氨基磺酰基、乙基(羟乙基)氨基磺酰基、羟乙基(正丙基)氨基磺酰基、羟乙基(异丙基)氨基磺酰基、正丁基(羟乙基)氨基磺酰基、仲丁基(羟乙基)氨基磺酰基、叔丁基(羟乙基)氨基磺酰基、二氟甲基(羟乙基)氨基磺酰基、羟乙基(三氟甲基)氨基磺酰基、羟丙基(甲基)氨基磺酰基、乙基(羟丙基)氨基磺酰基、羟丙基(正丙基)氨基磺酰基、羟丙基(异丙基)氨基磺酰基、正丁基(羟丙基)氨基磺酰基、仲丁基(羟丙基)氨基磺酰基、叔丁基(羟丙基)氨基磺酰基、二氟甲基(羟丙基)氨基磺酰基及羟丙基(三氟甲基)氨基磺酰基。
本文所用的术语烷基氨磺酰基是指与-NSO₂-基的氮相连的、1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们可以视情况被取代。更佳的烷基氨磺酰基为“低级烷基氨磺酰基”，其具有1至8个，较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
烷基氨磺酰基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，烷基氨磺酰基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的烷基氨磺酰基包括甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、正丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、正丁基氨磺酰基、仲丁基氨磺酰基、叔丁基氨磺酰基、三氟甲基氨磺酰基、二氟甲基氨磺酰基、羟甲基氨磺酰基、2-羟乙基氨磺酰基及2-羟丙基氨磺酰基。
本文所用的术语烷基硫酰氨基是指与-NHSO₂NH-基的一个氮原子相连的、1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们视情况可以被取代。更佳的烷基硫酰氨基为“低级烷基硫酰氨基”，其具有1至8个，较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
烷基硫酰氨基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，烷基硫酰氨基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的烷基硫酰氨基包括甲基硫酰氨基、乙基硫酰氨基、正丙基硫酰氨基、异丙基硫酰氨基、正丁基硫酰氨基、仲丁基硫酰氨基、叔丁基硫酰氨基、三氟甲基硫酰氨基、二氟甲基硫酰氨基、羟甲基硫酰氨基、2-羟乙基硫酰氨基及2-羟基硫酰氨基。
本文所用的术语N′-烷基脲基是指与-NHCONH-基的末端氮原子相连的、1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们视情况可以被取代。更佳的N′-烷基脲基为“低级N′-烷基脲基”，其具有1至8个，较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
N′-烷基脲基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，N′-烷基脲基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的N′-烷基脲基包括N′-甲基脲基、N′-乙基脲基、N′-正丙基脲基、N′-异丙基脲基、N′-正丁基脲基、N′-仲丁基脲基、N′-叔丁基脲基、N′-三氟甲基脲基、N′-二氟甲基脲基、N′-羟甲基脲基、N′-2-羟乙基脲基及N′-2-羟丙基脲基。
本文所用的术语N′，N′-二烷基脲基是指与-NHCON基的末端氮原子相连的两个1至10个碳原子的直链或支链的烷基基团，它们可以视情况被取代。更佳的N′，N′-二烷基脲基为“低级N′，N′-二烷基脲基”，各烷基具有1至8个，较佳1至6个、更佳1至4个碳原子。
N′，N′-二烷基脲基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，N′，N′-二烷基脲基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的N′，N′-二烷基脲基包括N′，N′-二甲基脲基、N′，N′-二乙基脲基、N′-甲基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(正丙基)脲基、N′-正丙基，N′-甲基脲基、N′-正丙基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(异丙基)脲基、N′-异丙基，N′-甲基脲基、N′-异丙基，N′-乙基脲基、N′，N′-二(正丁基)脲基、N′-正丁基，N′-甲基脲基、N′-正丁基，N′-乙基脲基、N′-正丁基，N′-(异丙基)脲基、N′，N′-二(仲丁基)脲基、N′-仲丁基，N′-甲基脲基、N′-仲丁基，N′-乙基脲基、N′-仲丁基，N′-(正丙基)脲基、N′-仲丁基，N′-(异丙基)脲基、N′，N′-二(叔丁基)脲基、N′-叔丁基，N′-甲基脲基、N′-叔丁基，N′-乙基脲基、N′-叔丁基，N′-(正丙基)脲基、N′-叔丁基，N′-(异丙基)脲基、N′-三氟甲基，N′-甲基脲基、N′-三氟甲基，N′-乙基脲基、N′-三氟甲基，N′-(正丙基)脲基、N′-三氟甲基，N′-(异丙基)脲基、N′-三氟甲基，N′-(正丁基)脲基、N′-三氟甲基，N′-(仲丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-甲基脲基、N′-二氟甲基，N′-乙基脲基、N′-二氟甲基，N′-(正丙基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(异丙基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(正丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(仲丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-(叔丁基)脲基、N′-二氟甲基，N′-三氟甲基脲基、N′-羟甲基，N′-甲基脲基、N′-乙基，N′-羟甲基脲基、N′-羟甲基，N′-(正丙基)脲基、N′-羟甲基，N′-(异丙基)脲基、N′-正丁基，N′-羟甲基脲基、N′-仲丁基，N′-羟甲基脲基、N′-叔丁基，N′-羟甲基脲基、N′-二氟甲基，N′-羟甲基脲基、N′-羟甲基，N′-三氟甲基脲基、N′-羟乙基，N′-甲基脲基、N′-乙基，N′-羟乙基脲基、N′-羟乙基，N′-(正丙基)脲基、N′-羟乙基，N′-(异丙基)脲基、N′-(正丁基)，N′-羟乙基脲基、N′-(仲丁基)，N′-羟乙基脲基、N′-(叔丁基)，N′-羟乙基脲基、N′-二氟甲基，N′-羟乙基脲基、N′-羟乙基，N′-三氟甲基脲基、N′-羟丙基，N′-甲基脲基、N′-乙基，N′-羟丙基脲基、N′-羟丙基，N′-(正丙基)脲基、N′-羟丙基，N′-(异丙基)脲基、N′-(正丁基)，N′-羟丙基脲基、N′-(仲丁基)，N′-羟丙基脲基、N′-(叔丁基)，N′-羟丙基脲基、N′-二氟甲基，N′-羟丙基脲基、N′-羟丙基，N′-三氟甲基脲基。
本文所用的术语酰基是指与羰基相连的2至20个碳原子、较佳2至12个碳原子的直链或支链基团，它们可以视情况被取代。更佳的酰基为式-COR表示的“低级酰基”，其中R为烃基，较佳为烷基，其具有2至8个、较佳2至6个、更佳2至4个碳原子。
酰基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，酰基上的取代基本身是没有被取代的。
较佳的视情况被取代的酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、异戊酰基、新戊酰基、戊酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、硬脂酰基及棕榈酰基。
本文所用的术语芳基通常是指C₅-C₁₄的单环或多环芳基，例如苯基、萘基、蒽基及菲基。苯基为优选的。
视情况被取代的芳基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基、烷氧羰基(其中烷基部分具有1至4个碳原子)、羟羰基(hydroxycarbonyl)、氨基甲酰基、硝基、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基及C₁-C₄羟烷基。当芳基携带2个或2个以上的取代基时，这些取代基可以相同或不同的。除非另外说明，否则芳基上的取代基本身通常是没有被取代的。
本文所用的术语杂芳基通常是指5至14元环系统、较佳为5至10元环系统，其包含至少一个杂芳族环且含有至少一个选自O、S或N的杂原子。杂芳基可为单环或两个或两个以上的稠环，其中至少一个环含有杂原子。
视情况被取代的杂芳基通常是指没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟、氯或溴原子)、烷氧羰基(其中烷基部分具有1至4个碳原子)、硝基、羟基、C₁-C₄烷基及C₁-C₄烷氧基。当杂芳基携带2个或2个以上的取代基时，这些取代基可以相同或不同的。除非另外说明，否则杂芳基上的取代基本身通常是没有被取代的。
实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻嗯基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基(purinyl)、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、喹噁啉基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹嗪基、噌曾啉基、三唑基、吲嗪基(indolizinyl)、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、咪唑烷基、喋啶基、噻嗯基(thianthrenyl)、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基及各种吡咯并吡啶基。
优选下列基团：噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻嗯基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噁唑基、1，5-二氮杂萘基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧啶基及各种吡咯并吡啶基。
本文所用的术语环烷基是指饱和碳环基；除非另外说明，环烷基通常具有3至7个碳原子。
环烷基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。当环烷基携带2个或2个以上的取代基时，这些取代基可以相同或不同。通常，环烷基上的取代基本身是没有被取代的。本发明中的环烷基还包括与苯环稠合的C_3-7单碳环。
实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基、四氢苯并轮烯(tetrahydrobenzanulene)、四氢萘基、二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯及2，3二氢化茚基。较佳的是环丙基、环戊基、2，3二氢化茚基及环己基。
本文所用的术语环烯基是指部分不饱和的碳环基；除非另外说明，环烯基通常具有3至7个碳原子。
环烯基通常是没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。当环烯基携带2个或2个以上取代基时，这些取代基可以相同或不同。通常，环烯基上的取代基本身是没有被取代的。
实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基及环庚烯基。环戊烯基及环己烯基是较佳的。
本文所用的术语杂环基通常是指非芳族的、饱和或不饱和C₃-C₁₀的碳环系统，例如5、6或7元基团，其中一个或多个碳原子被N、O或S杂原子所置换，例如1、2、3或4个碳原子，较佳为1或2个碳原子被置换。优选饱和的杂环基。杂环基可为单环或两个或两个以上的稠环，其中至少一个环含有杂原子。当杂环基携带2个或2个以上的取代基时，这些取代基可以相同或不同的。
视情况被取代的杂环基通常是指没有被取代的或被1个、2个或3个相同或不同的取代基所取代。这些取代基优选自卤素原子(较佳为氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，杂环基上的取代基本身是没有被取代的。
杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基(pirazolidinyl)、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四唑基、基(cromanyl)、异基(isocromanyl)、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙基、氮杂啶基(azaridinyl)、4，5-二氢-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1，3-二氧杂戊环-2-酮(1，3dioxol-2-one)及3-氮杂-四氢呋喃基。
当杂环基携带2个或2个以上取代基时，这些取代基可以相同或不同的。
本文中的本发明通式结构中存在的一些原子、基团、部分、链及环“可视情况被取代”，意思是这些原子、基团、部分、链及环可以是没有被取代的，或以化学上可接受的原子、基团、部分、链及环来置换没有被取代的原子、基团、部分、链及环上结合的氢原子，在任何位置上被一或多个(例如1、2、3或4个)取代基所取代。当存在两个或两个以上取代基时，各取代基可以相同或不同的。通常，这些取代基本身是没有被取代的。
通常，当环基藉由亚烷基或亚烷基二氧基桥接时，该桥接亚烷基至在非相邻原子处与该环连接。
本文所用的术语卤素原子是指氯、氟、溴及碘原子。卤素原子通常为氟、氯或溴原子，最佳为氯或氟。当术语卤基用作前缀时，也有相同意思。
本文所述的酰氨基通常为与氨基连接的酰基。
本文所述亚烷基二氧基通常为-O-R-O-，其中R为亚烷基。
本文所述烷氧羰基通常为与羰基连接的烷氧基。
本文所述酰氧基通常为与氧原子连接的酰基。
本文所述环烷氧基通常为与氧原子连接的环烷基。
含有一或多个手性中心的化合物可以对映性或非对映性的纯形式使用，或以异构体混合物的形式使用。
本文所用的术语药学上可接受的盐是指具有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸及硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)与碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物及有机碱，例如烷基胺、芳基烷基胺及杂环胺。
本发明使用方便的氧化剂，从分子中的碱性叔胺或亚胺形成N-氧化物。
根据本发明一个实施例，在式(I)化合物中，R¹选自氢原子或低级烷基，这些低级烷基视情况被一各或多个下列取代基所取代：卤素原子、羟基、烷氧基、烷硫基、羟羰基或烷氧碳基。
根据本发明另一个实施例，在式(I)化合物中，R²为杂芳基，视情况被一个或多个如下取代基所取代：卤素原子、烷基、羟基、羟烷基、羟羰基、烷氧基、亚烷基二氧基(alkylenedioxy)、烷氧羰基、芳氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、硝基、氰基、单或二烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
根据本发明的另一个实施例，在式(I)化合物中，R²为含N的杂芳基。R²最好视情况被一个或多个卤素原子或低级烷基取代基所取代。
根据本发明的又一个实施例，在式(I)化合物中，R⁴表示：
G-L1-(CRR′)_n-
其中
n为1至3的整数
R与R¹独立的选自氢原子或低级烷基
L1为连接基团，选自直接键结、-O-、-O(CO)-、-(CO)O-或-O(CO)O-
G选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，这些基团视情况被一个或多个下列取代基所取代：
·卤素原子；
·烷基及烯基，其视情况被一个或多个卤素原子取代基所取代；及
·羟基、烷氧基、氰基及环烷氧基。
尤其有利的是当n为零时，L1为直接键且G不是氢原子。
还是在本发明的另一个实施例，在式(I)化合物中，R⁴表示：
G-L1-(CRR′)_n-
其中
n为1至3的整数
R与R′独立选自氢原子或低级烷基
L1为连接基团，选自直接键结、-O-、-O(CO)-或-O(CO)O-
G选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，这些基团视情况被一个或多个下列取代基所取代：
·卤素原子；
·烷基及烯基，其视情况被一个或多个卤素原子取代基所取代；及
·羟基、烷氧基及环烷氧基。
根据本发明的另一个实施例，在式(I)化合物中，R⁴表示：
G-L1-(CRR′)_n-
其中
n为1至2的整数
R与R′独立选自氢原子或甲基
L1为连接基团，选自直接键结、-O-、-(CO)O-或-O(CO)O-基团；且
G选自烷基、环烷基、芳基或杂芳基，这些基团视情况被一个或多个卤素原子、烷氧基、氰基、烷基或-CF₃所取代。
还是在本发明的又一个实施例，在式(I)化合物中，R⁴表示：
G-L1-(CRR′)_n-
其中
n为1至2的整数
R与R′独立选自氢原子或甲基
L1为直接键结；且
G选自烷基、环烷基、芳基或杂芳基，这些基团视情况被一个或多个卤素原子所取代。
根据本发明的另一个实施例，在式(I)化合物中，R³表示氢原子或酰基。
本发明的特别具体化合物包括：
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(喹啉-5-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲基丁酯
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-甲氧基乙酯
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环丙基甲酯
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-苯乙酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环己酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸叔丁基酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环丁酯
4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环己酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-甲基-2-苯乙酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸叔丁酯
4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸仲丁酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸吡啶-2-基-甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-噻嗯基甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-噻嗯基甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-乙酯
1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2，3-二氢-1H-茚-1-基-酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2，3-二氢-1H-茚-1-基-酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1，3，3-三甲基丁酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸辛酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1，5-二甲基己-4-烯-1-基-酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸烯丙基酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲氧羰基甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-氧代-2-苯乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸二甲基氨甲酰基甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-苯氧基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-二甲基氨基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯
1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯
1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯
1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲基苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯
1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯
1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-(苯甲基甲基氨基)-乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-甲氧基苯甲酯
1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环己基氧基羰氧基甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-环己基氧基羰氧基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2，2-二甲基丁酰基氧基甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(S)-2-氨基-4-甲基戊酰基氧基甲酯(methylpentanoyloxymethyl)
及其药学上可接受的盐。
特别感兴趣的是：
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸吡啶-2-基-甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-噻嗯基甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2，3-二氢-1H-茚-1-基-酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环丁酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-甲基-2-苯乙酯
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-苯氧基乙酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲基苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-甲氧基苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环己基氧基羰氧基甲酯
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2，2-二甲基丁酰基氧基甲酯
及其药学上可接受的盐。
根据另一个实施例，本发明涵盖药物组合物，由上文所述的一种或多种式(I)化合物与药学上可接受的稀释剂或载体混合而成。
在另一个实施例中，本发明涵盖组合产品，其包含(i)如上文所述的式(I)化合物，以及(ii)另一化合物，选自(a)类固醇、(b)免疫抑制剂、(c)T细胞受体阻滞剂、(d)抗炎药、(e)β2-肾上腺素激动剂或(f)M3蕈毒碱受体拮抗剂；该组合产品以同时、单独或连续方式在人类或动物体治疗中使用。
根据另一个实施例，本发明涉及到上文所述的式(I)化合物在制药中的用途，所述药物用于治疗或预防可以通过抑制磷酸二酯酶4而改善的病理病况或疾病。较佳的实施例中，使用式(I)化合物来制备用于治疗或预防哮喘、慢性障碍性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮肤炎、牛皮癣或肠易激疾病等疾病的药物。
根据另一个实施例，本发明涵盖一种治疗可以通过抑制磷酸二酯酶4而改善的病理病况或疾病的方法，该方法包括对患者进行有效量的所述式(I)化合物给药。在一个较佳实施例中，该方法用于治疗患有哮喘、慢性障碍性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮肤炎、牛皮癣或肠易激疾病等病理病况或疾病的病人。
本发明化合物可通过下述任何一种方法来制备。
按照流程1来制备化合物(I)
流程1

在非质子溶剂中有碱存在的情况下，通过已知的方法(例如D.A.White.Synthetic Communications，1977，7(8)，559-568)，将式(V)的4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(其中R¹及R³如上文中所定义)与式(VI)的烷化剂(其中R⁴如上文中所定义，X为离去基团、例如氯或溴原子)反应，以产生式(II)的化合物，其中R¹、R³及R⁴如上文中所定义。
或者，在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在的情况下，通过已知的方法(例如O.Mitsunobu.Synthesis，1981，1，1-28)，将式(V)的4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(其中R¹及R³如上文中所定义)与式(VII)的醇(其中R⁴如上文中所定义)缩合，以产生式(II)的化合物，其中R¹、R³及R⁴如上文中所定义。
4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(II)(其中R¹、R³及R⁴如上文中所定义)与式(III)的硼酸(其中R²系如上文中所定义)之间的缩合作用产生式(Ia)的化合物，其中R¹、R²、R³及R⁴如上文中所定义。在铜盐例如乙酸铜和有机碱(较佳为胺碱，例如三乙胺)存在的情况下，在惰性溶剂中诸如二氧杂环己烷、二氯甲烷或四氢呋喃，在-20℃至溶剂沸点的温度下进行该反应。
或者，4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(II)与式(IV)的杂芳基溴(其中R²如上文中所定义)之间的缩合作用产生式(Ia)的化合物，其中R¹、R²、R³及R⁴如上文中所定义。该反应在铜盐例如碘化亚铜和无机碱例如磷酸钾、碳酸钾或碳酸钠存在的情况下进行，亦可在有机碱存在的情况下(较佳为二胺碱，例如N，N′-二甲基亚乙基二胺)，在惰性溶剂中例如甲苯、二氧杂环己烷或二甲基甲酰胺，在-20℃至溶剂沸点的温度下进行。亦可简单执行(performedneat)。
视情况可以用合适的碱将化合物(Ia)水解以产生酸性中间体。接着，在非质子溶剂中，在碱存在的情况下，通过已知的方法(例如D.A.White.Synthetic Communications，1977，7(8)，559-568)，使用式(VI)的烷化剂(其中R⁴已于先前定义，X为离去基团，例如氯或溴原子)烷化该中间体，以产生式(Ib)的化合物，其中R¹、R³及R⁴已于先前定义。
或者，也可使用已知方法，例如O.Mitsunobu Synthesis，1981，1，1-28，在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在的情况下，通过与式(VII)的醇之间的缩合作用，将这些酸性中间体转化为(Ib)。
式(V)的哒嗪-3(2H)-酮，尤其是那些式(Va)的哒嗪-3(2H)-酮(其中R³为Ra-CO-基团，其中Ra表示烷羰基，其中的烷基可被一个或多个下列取代基所取代：卤素原子、苯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氧基、氨基、单或二烷基氨基、酰氨基、羟羰基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单或二烷基氨基甲酰基)和那些式(Vb)的哒嗪-3(2H)-酮(其中R³为氢原子)可通过流程2来制备。
流程2

对式(XII)的异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮(其中R¹及Ra如上文中所定义，Rb为短链烷基short chain alkyl rest)进行氢化以产生4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(IIa)(其中R¹、Ra及Rb如上文中所定义)。该氢化过程可在催化剂存在的情况下，通过已知的方法来进行，例如V.Dal Piaz等人的Heterocycles，1991，32，1173。
或者，以氢化钠或氢化钾水解式(XII)的异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮，其中R¹、Ra及Rb如上文中所定义，随后以无机酸例如盐酸或硫酸中和所得的产物，以产生式(VIII)的相应羧酸衍生物，其中R¹及Ra如上文中所定义。该反应最好在甲醇、乙醇或四氢呋喃等溶剂或上述任一种溶剂的水混合物中、并且在其沸点温度进行。
根据上述方法(O.Mitsunobu.Synthesis，1981，1，1-28)，将式(VIII)的异噁唑衍生物(其中R¹及Ra如上文中所定义)与式(VII)的醇(其中R⁴如上文中所定义)进行缩合以产生式(IX)的化合物，其中R¹、Ra及R⁴如上文中所定义。
对式(IX)的异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮(R¹、Ra及R⁴如上文中所定义)进行氢化以产生4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(IIb)，其中R¹、Ra及R⁴如上文中所定义。该氢化过程可在催化剂存在的情况下，通过已知方法来进行，例如V.Dal Piaz等人的Heterocycles，1991，32，1173。
以氢化钠或氢化钾水解4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(IIb)(其中R¹、Ra及R⁴如上文中所定义)，随后以无机酸例如盐酸或硫酸来中和以提供式(Va)的相应羧酸衍生物，其中R¹及Ra如上文中所定义。该反应最好在甲醇、乙醇或四氢呋喃等溶剂或上述之一溶剂的水混合物中、在其沸点温度进行。水解式(IIa)的化合物后可进行同一程序。
在回流中以氢溴酸处理4-氨基哒嗪-3(2H)-酮衍生物(IIa)(其中R¹、Ra及Rb如上文中所定义)或羧酸衍生物(Va)(其中R¹及Ra如上文中所定义)，以产生化合物(Vb)，其中R¹如上文中所定义。
式(XII)的异噁唑[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮可通过流程3来制备。
按照已知的方法，例如G.Renzi等人的Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478，将通式(XVIII)的2，4-二氧代酯衍生物(其中Ra及Rb如上文中所定义)与2-氯-2-(羟亚氨基)乙酸酯衍生物(XIX)(其中Rb如上文中所定义)反应，以产生式(XV)的异噁唑衍生物，其中Ra及Rb如上文中所定义。
流程3

通过已知方法例如G.Renzi等人的Gazz.Chim.Ital.1965，95，1478，将式(XV)的异噁唑衍生物(其中Ra及Rb如上文中所定义)与肼缩合，以产生式(XVI)的异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮，其中Ra及Rb如上文中所定义。随后通过已知方法例如V.Dal Piaz等人的Drug Des.Discovery 1996，14，53，与式(XVII)的烷化剂(其中R¹如上文中所定义，X为离去基团，例如氯或溴原子或甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或苯磺酸酯基)反应；或者，通过已知的方法例如O.Mitsunobu等人的J.Am.Chem.Soc.1972，94，679，在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在的情况下，与式(XVII)的醇(其中R¹如上文中所定义，X为羟基)缩合；产生式(XII)的异噁唑并[3，4-d]哒嗪-7(6H)-酮，其中R¹、Ra及Rb如上文中所定义。
当所定义的基团R¹至R⁴在上文中所述情况下易受化学反应影响或与该过程不相容时，根据标准实践例如参看T.W.Greene与P.G.M.Wuts的《Protective Groups in Organic Chemistry》(第三版，John Wiley & Sons(1999))，可使用常规保护基。脱保护作用可能成为合成式(I)化合物的最后步骤。
式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XVII)、(XVIII)及(XIX)化合物为已知之化合物，或可以通过已知方法类推来制备。
药理学活性
PDE4检定程序
将待测试的化合物再悬浮于1mM储备浓度的DMSO中。在自10pM至10μM之间的不同浓度下测试这些化合物以计算IC₅₀。在96孔盘中进行稀释。在某些情况下，在检定前冷冻含有稀释化合物的盘。在这种情况下，需要在室温下解冻这些盘并搅拌15分钟。
将十微升经稀释的化合物倾入“低结合”检定盘中。将八十微升含有50mM Tris pH 7.5、8.3mM MgCl₂、1.7mM EGTA及15nM[3H]-cAMP的反应混合物添加至各孔中。通过添加十微升含有PDE4的溶液起动该反应。接着，在室温下于搅拌中培养该盘1小时。培养后，用50微升SPA珠粒中止该反应，允许该反应在使用标准仪器测量放射能之前，室温下再培养20分钟。
通过添加90ml H₂O至10ml 10×检定缓冲液(500mM Tris pH 7.5、83mM MgCl₂、17mM EGTA)及40微升1μCi/μl[3H]-cAMP中来制备该反应混合物。通过添加500mg至28ml H₂O以得到20mg/ml珠粒最终浓度和18mM硫酸锌来制备SPA珠粒溶液。
结果如表1所示。

    序号    HPDE4B或IC₅₀ PDE4(nM)    1    52    5    110    7    10    10    19    11    1,6    13    2,9    14    2,4    19    9,8    23    14    26    5,1
    27    16    33    1,9    36    44    38    13    39    1,5    41    69    49    0,73    51    0,48    66    0,36    69    0,49    71    5,0
从表1中可看出，式(I)化合物是磷酸二酯酶4(PDE 4)有效的抑制剂。本发明的优选哒嗪-3(2H)-酮衍生物具有小于120nM、较佳小于50nM、最佳小于30nM的抑制PDE4的IC₅₀值(根据上述方法检定)。这些化合物还可以阻滞某些促炎细胞因子，例如TNFa。
因此，它们可用于治疗过敏性、发炎及免疫疾病，以及那些阻断促炎细胞因子或PDE4选择性抑制有效的疾病或病况。这些疾病包括哮喘、慢性障碍性肺病、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、成骨不全(bone-formation disorders)、肾小球肾炎、多发性硬化、关节强硬性脊椎炎、格雷氏眼病(Graves ophtalmopathy)、重症肌无力、尿崩症(diabetesinsipidus)、移植排斥、胃肠疾病诸如肠易激病、溃疡性结肠炎或克罗恩氏病(Crohn disease)、败血症性休克、成人呼吸窘迫综合症以及皮肤病诸如特应性皮炎、接触性皮炎、急性皮肌炎及牛皮癣。它们还可用来改善脑血管功能，以及用于治疗诸如痴呆、阿兹海默氏症、抑郁症等其它中枢神经系统相关疾病，及用作益智剂(nootropic agent)。
血浆稳定性检定
就血浆稳定性检定而言，将乙腈或二甲亚砜(dimethylsufoxide)溶液中的化合物重复添加至预热到37℃、最终浓度为1μg/ml(添加小于1％的有机溶剂)的1ml血浆中。在添加化合物、混合之后(t＝0h)，立即收集100μl样品并将其转移至冰浴试管中，试管中有300μl在乙腈中的0.5％三氟乙酸，以中止反应。在检定期间，将样品保持在37℃水浴中。在不同的时间间隔下(即t＝0.5、1、3及24h)，收集样品且如前所述中止反应。以4000rpm的速率离心这些等分试样10分钟，将100μl上清液以100μl Milli-Q水稀释且将5μl注射于HPLC/MS系统中。监控母体化合物及可能的副产物。通过将在给定时间获得的化合物反应与在时间＝0h时的反应进行比较来计算其稳定性。
本发明化合物具有较短的血浆半衰期，较佳低于5小时，更佳低于3小时、最佳低于1小时。源自本发明化合物基团-COOR⁴水解的游离酸衍生物具有抑制PDE4的IC₅₀值，该值比未经水解的化合物的IC₅₀值高若干倍。
由于哒嗪-3(2H)-酮衍生物在血浆中半衰期短以及其水解产物PDE4抑制能力的降低，因此可以相对高的剂量对需要的患者进行给药，而不会引起不良的全身效应。
当与诸如类固醇及免疫抑制剂(诸如环孢菌素A、雷帕霉素、T细胞受体阻滞剂、β2-肾上腺素激动剂或M3蕈毒碱受体拮抗剂)等其它药物联合给药时，本发明化合物亦是有益的。在这种情况下，服用该化合物允许减少其它药物的剂量，从而预防出现与类固醇及免疫抑制剂相关的不当的副作用。
类似于其它PDE4抑制剂(参看上述文献)，本发明化合物亦可用于在预防性和/或治愈性治疗之后阻断由诸如消炎药(甾体或非甾体抗炎药)等多种药剂、压力、氨、乙醇及浓酸诱发的腐蚀性及溃疡效应。
它们可单独给药，或与抗酸药和/或抗分泌药物联合给药，用于预防性和/或治愈性治疗胃肠病状，如药物诱发的溃疡、消化道溃疡、与幽门螺旋杆菌(H.Pylori)相关的溃疡、食道炎及胃食管反流疾病。
它们亦可用于治疗细胞或组织损伤的病理情况，例如通过缺氧症病况或产生过量自由基而产生的。这些有益效果的实例为冠状动脉闭塞后保护心脏组织，或当将本发明化合物添加至用于储存移植器官的保存溶液或流体诸如血液或精液中时，细胞及组织存活期的延长。它们亦有益于组织修复及创口愈合。
因此，本发明的哒嗪-3(2H)-酮衍生物及其药学上可接受的盐，以及包含这些化合物和/或其盐的药物组合物，可用于治疗或预防通过抑制磷酸二酯酶4而改善的人体病症，其包括对需要治疗的患者进行有效量的本发明哒嗪-3(2H)-酮衍生物给药。
表1结果显示式(I)化合物是磷酸二酯酶4(PDE4)有效的抑制剂，因此用于治疗或预防已知易通过抑制PDE4而改善的病理病况、疾病或病症，诸如哮喘、慢性障碍性肺病、类风湿性关节炎、特应性皮肤炎、牛皮癣或肠易激病。
本发明化合物亦可与其它已知有效治疗这些疾病的药物联合给药。举例而言，与类固醇、免疫抑制剂、T细胞受体阻滞剂、消炎药、β2-肾上腺素激动剂及/或M3蕈毒碱受体拮抗剂联合，在人类或动物体治疗中同时、单独或连续使用。
因此，本发明的另一个实施例是式(I)化合物的制药用途，所述药物用于治疗或预防已知的易通过抑制PDE4而改善的病理病况、疾病或病症，以及治疗患有易通过抑制PDE4而改善的病理病况或疾病的病人的方法，其包括对病人进行有效量的式(I)化合物给药。
本发明亦提供一种药物组合物，其含有作为活性成份的至少一种式(I)哒嗪-3(2H)-酮衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，例如载剂或稀释剂。视配方性质及是否在应用前进行进一步稀释，该活性成份可包含0.001重量％至99重量％(较佳0.01重量％至90重量％)的该组合物。这些组合物最好制成适于经口、局部、经鼻、经直肠、经皮或注射给药的形式。
药学上可接受的赋形剂与活性化合物或其盐混合，以形成本发明之组合物；它们本身是熟知的，实际所用的赋形剂视组合物给药方式而定。
经口服的组合物可采用片剂、缓释片剂、舌下片剂、胶囊、吸入气雾剂、吸入溶液、干粉吸入剂、或液体制剂形式例如混合物、酏剂、糖浆或悬浮液，所有均含有本发明的化合物；这些制剂可通过本技术领域中熟知的方法制得。
可用于制备组合物的稀释剂包括那些与活性成份相容的液体及固体稀释剂，以及必要时的染色剂或芳香剂。片剂或胶囊可适宜地含有2至500mg的活性成份或与其对应量的盐。
适于口服使用的液体组合物可为溶液或悬浮液形式。这些溶液可为活性化合物的可溶盐或其它衍生物的水溶液以形成糖浆，例如与蔗糖混合。这些悬浮液可包含本发明的不溶活性化合物或其医药学上可接受的盐，它们与水以及悬浮剂或芳香剂缔合。
用于非肠道注射的组合物可由可溶盐来制备，冻干或不冻干均可，可溶解于无热原液态媒介或其它适当的非肠道注射流体中。
用于局部给药的组合物可采取膏剂、乳膏或洗剂的形式，所有均含有本发明的化合物；这些制剂可通过本领域中熟知的方法制得。
有效剂量一般为每天10-600mg范围内的活性成份。每天给药一次或多次，较佳的是1至4次。
下列实例(包括制备实例1至50)说明本发明化合物及所使用的中间体的合成，但是它们不以任何方式限制本发明的范围。
在Varian Gemini 300光谱仪上记录¹H核磁共振光谱。
在Micromass ZMD质谱仪上使用ESI离子化法记录低分辨率质谱(m/z)。
使用Perkin Elmer DSC-7装置记录熔点。
使用以Symmetry C18(2.1×10mm，3.5mM)管柱装备的Waters 2690系统来获得色谱分离。流动相为甲酸(0.4ml)、氨(0.1ml)、甲醇(500ml)及乙腈(500ml)(B)以及甲酸(0.46ml)、氨(0.115ml)及水(1000ml)(A)：起初20分钟内为0％至95％的B，且接着在4分钟内为95％的B。两次注射之间的重新平衡时间为5分钟。流动速率为0.4ml/分钟。注射量为5微升。在210nM下收集二极管阵列(array)色谱谱。
【具体实施方式】
制备实例
制备实例1
4-[乙氧基(氧代)乙酰基]-5-甲基异噁唑-3-羧酸乙酯
将2，4-二氧代正戊酸乙酯(25.0g，0.158mol)逐滴添加至160ml无水乙醇中的乙氧基钠(12.92g，0.19mol)冰冷却溶液中，将该混合物于0℃下搅拌30分钟。逐滴添加溶于50ml无水乙醇的氯(肟基)乙酸乙酯(28.79g，0.190mol)溶液。接着，于0℃下搅拌30分钟且于室温下搅拌19小时。最后，除去溶剂并将由此获得的粗产物在乙酸乙酯与水之间分溶。干燥有机相并除去溶剂，获得橙色油状的目的产物(100％)。
d(CDCl₃)：1.40(m，6H)，2.70(s，3H)，4.40(m，4H)。
制备实例2
3-甲基-7-氧代-6，7-二氢异噁唑并[3，4-d]哒嗪-4-羧酸乙酯
将肼一水合物(8.7ml，180mmol)逐滴添加至溶于无水乙醇(75ml)中的制备实例1标题化合物(38.3 g，150mmol)溶液中，且将所得混合物搅拌隔夜。冰浴冷却、形成沉淀物，通过过滤来收集且以二乙醚洗涤沉淀物，获得黄色固状标题化合物(19.2 g，57％产率)。
d(CDCl₃)：1.41(t，3H)，3.01(s，3H)，4.50(q，2H)，6.30(s，1H)。
制备实例3
6-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢异噁唑并[3，4-d]哒嗪-4-羧酸乙酯
将乙基溴(19.6ml，264mmol)添加至制备实例2标题化合物(10.0g，44mmol)及无水碳酸钾(30g，220mmol)在无水二甲基甲酰胺(50ml)中的悬浮液中，并将所得混合物于室温下搅拌隔夜。浓缩该混合物并将由此获得的残余物悬浮于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，以获得黄色固状的标题化合物(9.72g，88％产率)。
d(CDCl₃)：1.42(m，6H)，3.00(s，3H)，4.25(q，2H)，4.48(q，2H)。
制备实例4
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
于室温及30psi下在氢中将制备实例3标题化合物(1.0g，4mmol)与10％披钯木炭(200mg)在乙醇(100ml)中的混合物震荡6小时。过滤掉催化剂，减压除去溶剂，以获得标题化合物(950mg，98％产率)。
d(CDCl₃)：1.38(m，6H)，2.30(s，3H)，4.22(q，2H)，4.42(q，2H)，7.50(bs，2H)。
制备实例5
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸
将制备实例4标题化合物(0.25g，0.99mmol)与48％氢溴酸(2ml)的混合物于130℃下加热3小时。在室温下，极缓慢地以8N NaOH、最后以固体碳酸钾中和该反应混合物。减压除去溶剂，立刻以沸腾乙醇处理残余物且过滤。蒸发有机相，获得0.17g最终产物。产率＝94％。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.2Hz，3H)4.1(q，J＝7.1Hz，2H)6.7(s，2H)6.8(s，1H)13.1(s，1H)。
制备实例6
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
将制备实例5标题化合物(1.00g，5.46mmol)、苯甲基溴(1.94ml，16.4mmol)及碳酸钾(0.76g，5.46mmol)在二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物于80℃下加热24小时。减压除去溶剂，立刻将残余物悬浮于水中并以氯仿萃取两次。将有机相用水及盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤、蒸发。通过快速色谱柱(3∶1己烷/乙酸乙酯至1∶1作为洗脱液)纯化，获得0.85g所需的最终化合物。产率＝57％。
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.1Hz，3H)4.3(q，J＝7.2Hz，2H)5.0(s，2H)5.4(s，2H)6.9(s，1H)7.4(m，5H)。
制备实例7
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
将制备实例5标题化合物(1.00g，5.46mmol)、乙基溴(1.51ml，16.4mmol)及碳酸钾(0.76g，5.46mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于50℃下加热24小时。在减压下蒸发溶剂且将残余物悬浮于水中并以氯仿萃取两次。将有机相用水及盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱柱纯化残余物后，以2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，分离出0.86g所需最终化合物。产率＝74％。
d(CDCl₃)：1.4(m，6H)4.3(q，J＝7.4Hz，2H)4.4(q，J＝7.0Hz，2H)5.1(s，2H)6.9(s，1H)。
制备实例8
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
将制备实例5的最终产物(1.00g，5.46mmol)、异丙醇(0.42ml，5.46mmol)、DEAD(0.86ml，5.46mmol)及三苯膦(1.43g，5.46mmol)悬浮于四氢呋喃(60ml)中且于室温下于惰性气氛下搅拌隔夜。在减压下蒸发溶剂且通过快速色谱柱纯化残余物后，以2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。以定量产率获得所需最终化合物。
d(CDCl₃)：1.4(m，9H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.0(s，2H)5.2(m，1H)6.9(s，1H)。
制备实例9
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸吡啶-2-基-甲酯
如制备实例7所述，但使用2-氯甲基吡啶氢氯化物替代乙基溴而获得(29％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.2Hz，3H)4.3(q，J＝7.2 Hz，2H)5.1(s，2H)5.5(s，2H)7.0(s，1H)7.3(m，1H)7.4(d，J＝8.1Hz，1H)7.7(t，J＝7.4Hz，1H)8.6(d，J＝3.0Hz，1H)。
制备实例10
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸噻吩-3-基-甲酯
如制备实例8所述，但使用3-羟甲基噻吩替代异丙醇而获得(90％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.2Hz，3H)4.3(q，J＝7.4Hz，2H)5.0(s，2H)5.4(s，2H)6.9(s，1H)7.2(s，1H)7.3(s，1H)7.4(s，1H)。
制备实例11
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯
如制备实例7所述，但使用3-甲氧基苯甲基氯替代乙基溴而获得(32％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.1Hz，3H)3.8(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)5.4(s，2H)6.9(d，J＝5.8Hz，1H)6.9(s，1H)7.0(m，2H)7.3(t，J＝7.8Hz，1H)。
制备实例12
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯
如制备实例7所述，但使用3-氯苯甲基溴替代乙基溴而获得(12％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.1Hz，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.1(s，2H)5.3(s，2H)6.9(s，1H)7.3(s，3H)7.4(s，1H)。
制备实例13
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
如制备实例7所述，但使用2-溴乙基苯替代乙基溴而获得(45％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.7(d，J＝6.6Hz，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)6.1(q，J＝6.4Hz，1H)6.9(s，1H)7.4(m，5H)。
制备实例14
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-乙酯
如制备实例8所述，但使用1-吡啶-4-基-乙醇替代异丙醇而获得(78％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.1Hz，3H)1.7(d，J＝6.6Hz，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.1(s，2H)6.1(q，J＝6.6Hz，1H)6.9(s，1H)7.3(d，J＝6.0Hz，2H)8.6(d，J＝5.8 Hz，2H)。
制备实例15
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1，2-二氢化茚(indan)-1-基-酯
如制备实例8所述，但使用1，2-二氢化茚-1-醇(ol)替代异丙醇而获得(50％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.3(m，1H)2.6(m，1H)2.9(m，1H)3.2(m，1H)4.3(q，2H)5.0(s，2H)6.4(dd，J＝7.0，3.7Hz，1H)6.9(s，1H)7.2(m，1H)7.3(m，2H)7.5(d，J＝7.4Hz，1H)。
制备实例16
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸
将制备实例4标题化合物(3.46g，13.66mmol)与1N氢氧化钠(60ml)在120ml乙醇中的混合物于室温下搅拌30分钟。在减压下移除该溶剂且以1N氢氯化物(60ml)酸化该粗产物。以乙酸乙酯萃取该溶液，将有机相经由硫酸钠酸酐干燥并浓缩，以获得白色固状标题化合物(2.45g，80％产率)。
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)，2.4(bs，3H)，4.2(q，2H)。
制备实例17
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酯
将2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(366mg，3.55mmol)添加至制备实例16标题化合物(400mg，1.78mmol)与无水碳酸钾(245mg，1.78mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液中，将所得混合物于50℃下搅拌8小时。将残余物悬浮于水中，添加乙酸乙酯。将有机层用水、盐水洗涤，经由Na₂SO₄酸酐干燥并蒸发。通过管柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化所获得的残余物，获得标题化合物(310mg，56％产率)。
LRMS：m/Z 311(M+1)⁺。
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)2.4(s，3H)3.0(m，6H)4.2(q，2H)5.0(s，2H)7.3(m，2H)。
制备实例18
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙酯
将2-溴丙酸甲酯(667mg，3.99mmol)添加至制备实例16的标题化合物(300mg，1.33mmol)与无水碳酸钾(184mg，1.33mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液中，将所得混合物于室温下搅拌4小时。将残余物悬浮于水中，添加乙酸乙酯。将有机层用水、盐水洗涤，经由Na₂SO₄酸酐干燥并蒸发，以获得标题化合物(270mg，65％产率)。
LRMS：m/Z 312(M+1)⁺。
d(CDCl₃)：1.2(t，3H)1.6(d，3H)2.4(s，3H)3.8(s，3H)4.2(q，2H)5.3(m，1H)7.4(br.s，2H)。
制备实例19
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
按照制备实例18中所描述的实验程序，由制备实例16标题化合物及苯甲基溴获得(43％)。
LRMS：m/Z 316(M+1)⁺。
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)2.2(s，3H)4.2(q，2H)5.4(s，2H)7.5(m，7H)。
制备实例20
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯
按照制备实例18中所描述的实验程序，由制备实例16的标题化合物及碘甲烷获得(50％)。
LRMS：m/Z 240(M+1)⁺。
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)2.3(s，3H)4.0(s，3H)4.2(q，2H)7.5(br.s，2H)。
制备实例21
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环丙基甲酯
按照制备实例17中所描述的实验程序，由制备实例16标题化合物及(溴甲基)环丙烷获得(68％)。
d(CDCl₃)：0.4(m，2H)0.6(m，2H)，1.2(m，1H)1.4(t，3H)2.4(s，3H)4.2(m，4H)7.5(br.s，2H)。
制备实例22
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲基丁酯
按照制备实例17中所描述的实验程序，由制备实例16标题化合物及1-溴-3-甲基丁烷获得(61.5％)。
d(CDCl₃)：0.9(m，6H)1.4(t，3H)、1.7(m，3H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)4.4(m，2H)7.5(br.s，2H)。
制备实例23
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-甲氧基乙酯
按照制备实例17中所描述的实验程序，由制备16的标题化合物及1-溴-2-甲氧乙烷获得(48％)。
d(CDCl₃)：0.9(m，6H)1.4(t，3H)、1.7(m，3H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)4.4(m，2H)7.5(br.s，2H)。
制备实例24
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-苯乙酯
按照制备实例17中所描述的实验程序，由制备实例16标题化合物及(2-溴乙基)苯获得(65.5％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)、2.1(s，3H)3.1(t，2H)4.2(q，2H)4.6(t，2H)7.3(m，5H)7.5(br.s，2H)。
制备实例25
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-甲基-2-苯乙酯
按照制备实例17中所描述的实验程序，由制备实例16标题化合物及(2-溴丙基)苯获得(52％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)、2.05(s，3H)2.9(dd，1H)3.1(dd，1H)4.2(q，2H)5.4(m，1H)7.2(m，5H)7.5(br.s，2H)。
制备实例26
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
按照制备实例17中所描述的实验程序，由制备实例16标题化合物及(1-溴乙基)苯获得(97.7％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)、1.7(d，3H)2.1(s，3H)4.2(q，2H)6.1(q，1H)7.4(m，7H)。
制备实例27
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环丁酯
在氮氛中将DEAD(0.21ml，1.33mmol)添加至PPh₃(349mg，1.33mmol)、环丁醇(0.104ml，1.33mmol)及制备实例16化合物(300mg，1.33mmol)在10ml无水THF中的溶液中，将所得混合物于室温下搅拌隔夜。蒸发该溶剂，通过管柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化残余物，获得标题化合物(248mg，67％产率)。
LRMS：m/Z 280(M+1)⁺。
保留时间：7.4分钟
制备实例28
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环己酯
按照制备实例27中所描述的实验程序，由制备实例16标题化合物及环己醇获得(36％)。
LRMS：m/Z 308(M+1)⁺。
d(CDCl₃)：1.2-2.0(m，13H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)5.0(m，1H)7.5(br.s，2H)。
制备实例29
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸仲丁酯
按照制备实例27中所描述的实验程序，由制备实例16标题化合物及仲丁醇获得(91％)。
LRMS：m/Z 282(M+1)⁺。
d(CDCl₃)：1.0(t，3H)1.4(m，6H)1.7(m，2H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)5.1(m，1H)7.5(br.s，2H)。
制备实例30
6-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢异噁唑并[3，4-d]哒嗪-4-羧酸
将溶于8ml水中的氢氧化锂(0.57g，23.88mmol)溶液逐滴添加至制备实例3标题化合物(1.5g，5.97mmol)在45ml 2∶1甲烷/THF混合物中的经搅拌的溶液中。将最终混合物于室温下搅拌1小时，接着以一些水稀释并以HCI 2N酸化。将其用乙酸乙酯萃取，干燥并移除溶剂，获得标题产物(89％)。
d(DMSO-d₃)：1.30(t，3H)、2.90(s，3H)、4.15(q，2H)。
制备实例31
6-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢异噁唑并[3，4-d]哒嗪-4-羧酸异丙酯
在氮气中将DEAD(0.211ml，1.34mmol)添加至PPh₃(353 mg，1.34mmol)、丙-2-醇(0.103ml，1.34mmol)及制备实例30化合物(300mg，1.34mmol)在7ml无水THF中的溶液中，将所得混合物于室温下搅拌隔夜。蒸发溶剂，通过管柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶4)纯化该残余物，获得标题化合物(220mg，62％产率)。
LRMS：m/Z 266(M+1)⁺。
d(CDCl₃)：1.4(m，9H)3.0(s，3H)4.3(q，2H)5.3(q，1H)。
制备实例32
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
于室温、2巴(bar)、氢气中，将制备实例31标题化合物(214mg，0.8mmol)与20％披钯木炭(43mg)在乙醇(10ml)中的混合物震荡5小时。滤出催化剂，在减压下移除溶剂，获得标题化合物(214mg，99％产率)。
LRMS：m/Z 268(M+1)⁺。
d(DMSO-D6)：1.1(m，9H)2.2(s，3H)3.9(q，2H)4.9(m，1H)7.4(m，2H)。
制备实例33
6-乙基-3-甲基-7-氧代-6，7-二氢异噁唑并[3，4-d]哒嗪-4-羧酸叔丁酯
将制备实例30的标题化合物(300mg，1.34mmol)溶解于30ml无水甲苯中，加热至回流。接着，将N，N-二甲基甲酰胺二叔丁缩醛(1.29ml，5.38mmol)在20分钟内逐滴添加至回流混合物中。将该溶液进一步回流40分钟，冷却，用水、饱和碳酸氢钠及盐水洗涤。以硫酸钠酸酐干燥有机层，蒸发溶剂，获得橙色固体(204mg，54％产率)。
LRMS：m/Z 280(M+1)⁺。
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)1.3(m，9H)3.0(s，3H)4.3(q，2H)。
制备实例34
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸叔丁酯
按照制备实例32中所描述的实验程序，由制备实例33标题化合物获得(65％)。
LRMS：m/Z 282(M+1)⁺。
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)1.6(m，9H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)7.4(br.s，2H)。
制备实例35
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲氧羰基甲酯
将5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.6g，3.3mmol，参看制备实例5)、溴乙酸苯甲酯(1.6ml，4.8mmol)及碳酸钾(0.5g，3.3mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(30ml)中，于50℃下加热隔夜。在减压下蒸发溶剂，使残余物通过硅胶管柱，以己烷/乙酸乙酯3∶2洗脱，获得1.0g所需最终产物。产率＝92％
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)4.9(s，2H)5.1(s，2H)5.2(s，2H)7.0(m，1H)7.4(s，5H)。
制备实例36
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
在氮气中于密封管中将制备实例7标题化合物(1.9g，9.1mmol)、4-溴异喹啉(2.3g，10.9mmol)、碘化铜(I)(173mg，0.9mmol)、碳酸钾(2.6g，19.0mmol)及1，1′-二甲基乙二胺(1，1′-dimethylethilenediamine 194μl，1.8mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物于120℃下加热48小时。室温下立刻过滤无机盐，在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱柱纯化残余物，以2∶1至1∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，获得823 mg所需最终化合物。产率＝27％
d(CDCl₃)：1.3(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)4.4(q，J＝7.3Hz，2H)6.9(s，1H)7.8(m，3H)7.9(d，1H)8.1(d，1H)8.6(bs，1H)9.2(bs，1H)。
制备实例37
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸
将制备实例36标题化合物(823mg，2.4mmol)悬浮于乙醇(70ml)中，添加NaOH 2N(3.7ml，7.3mmol)。将此混合物于室温下搅拌隔夜。在减压下蒸发溶剂，再溶解于水中。以HCl 2 N中和该溶液。沉淀固体，将其过滤、以水洗涤且在减压下于50℃下干燥。获得637 mg所需最终产物。产率＝84％
d(CDCl₃)：1.3(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)6.3(s，1H)7.8(m，3H)8.3(d，1H)8.5(s，1H)9.2(s，1H)9.3(s，1H)。
制备实例38
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯
将制备实例5标题化合物(0.5g，2.73mmol)、4-溴苯甲基溴(819mg，3.27mmol)及碳酸钾(377mg，2.73mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于50℃下加热24小时。在减压下蒸发溶剂，立刻通过快速色谱柱(2∶3己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化残余物，获得0.82g所需最终化合物。产率＝86％
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)5.3(s，2H)6.9(s，1H)7.3(d，J＝8.5Hz，2H)7.5(d，J＝8.5Hz，2H)。
制备实例39
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯
将制备实例5标题化合物(0.5g，2.73mmol)、2-氯苯甲基溴(425μl，3.27mmol)及碳酸钾(377mg，2.73mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于50℃下加热24小时。在减压下蒸发溶剂，立刻通过快速色谱柱(1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化残余物，获得0.60g所需最终化合物。产率＝71％
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)5.5(s，2H)6.9(s，1H)7.4(m，4H)。
制备实例40
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲基苯甲酯
将制备实例5标题化合物(0.5g，2.73mmol)、2-甲基苯甲基氯(361μl，2.73mmol)及碳酸钾(377mg，2.73mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于50℃下加热24小时。在减压下蒸发溶剂，立刻通过快速色谱柱(1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化残余物，获得0.12g所需最终化合物。产率＝16％
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.1Hz，3H)2.4(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)5.3(s，2H)6.9(s，1H)7.2(m，4H)。
制备实例41
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯
将制备实例5标题化合物(0.5g，2.73mmol)、3-三氟甲基苯甲基溴(417μl，2.73mmol)及碳酸钾(377mg，2.73mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于50℃下加热24小时。在减压下蒸发溶剂，立刻通过快速色谱柱(1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化残余物，获得0.74g所需最终化合物。产率＝79％
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.3 Hz，2H)5.1(s，2H)5.4(s，2H)6.9(s，1H)7.5(d，J＝7.4Hz，1H)7.6(m，2H)7.7(s，1H)。
制备实例42
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯
将制备实例5标题化合物(0.3g，1.64mmol)、3-氰基苯甲基溴(385mg，1.96mmol)及碳酸钾(226mg，1.64mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物于50℃下加热24小时。在减压下蒸发溶剂，立刻通过快速色谱柱(2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化残余物，获得391mg所需最终化合物。产率＝80％
LRMS：m/Z 299(M+1)⁺。
制备实例43
5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-甲氧基苯甲酯
将制备实例5标题化合物(0.3g，1.64mmol)、4-甲氧基苯甲基氯(666μl，4.91mmol)及碳酸钾(226mg，1.64mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物于50℃下加热24小时。在减压下蒸发溶剂，立刻通过快速色谱柱(1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化残余物，获得1 80 mg所需最终化合物。产率＝36％
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.1Hz，3H)3.8(s，3H)4.3(q，J＝7.1Hz，2H)5.0(s，2H)5.3(s，2H)6.9(m，3H)7.4(d，J＝8.5Hz，2H)。
制备实例44
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊酰基氧基甲酯
将制备实例37的标题化合物(200mg，0.64mmol)、2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酸氯甲酯(540mg，1.93mmol)及碳酸钾(89mg，0.64mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(5ml)中，于50℃下加热隔夜。在减压下蒸发溶剂，使残余物通过硅胶柱，以己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，获得319mg所需最终产物。产率＝87％
d(DMSO-d₆)：0.8(dd，J＝15.3，6.7Hz，6H)1.2(s，2H)1.3(s，9H)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(m，2H)3.9(m，1H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)5.8(d，J＝5.9Hz，1H)5.9(d，J＝6.3Hz，1H)6.2(s，1H)7.3(d，J＝7.4Hz，1H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
制备实例45
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1，3，3-三甲基丁酯
按照制备实例27中所描述的实验程序，由制备实例16标题化合物与4，4-二甲基-2-戊醇而获得(50％)。
LRMS：m/Z 324(M+1)⁺。
d(CDCl₃)：1.0(s，9H)1.4(m，6H)1.5(m，1H)1.8(m，1H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)5.3(m，1H)7.4(br.s，2H)。
制备实例46
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯
按照制备实例17中所描述的实验程序，由制备实例16标题化合物及3-氯苯甲基溴而获得(47％)。
LRMS：m/Z 350(M+1)⁺
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)2.2(s，3H)4.2(q，2H)5.4(s，2H)7.3(m，2H)7.5(br.s，2H)。
制备实例47
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯
按照制备实例17中所描述的实验程序，由制备实例16标题化合物及3-甲氧基苯甲基氯而获得(37％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)2.2(s，3H)3.8(s，3H)4.2(q，2H)5.4(s，2H)6.9(m，1H)7.0(m，2H)7.3(m，1H)7.5(br.s，2H)。
制备实例48
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸辛酯
如制备实例18中所述，但使用1-溴辛烷替代乙基溴而获得(94％)。
d(CDCl₃)：0.9(m，3H)1.2(m，10H)1.4(t，3H)1.8(m，2H)2.3(s，3H)4.2(q，2H)4.4(t，2H)7.5(br.s，2H)。
制备实例49
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(4E)-1，5-二甲基庚-4-烯-1-基-酯
如制备实例27中所述，但使用6-甲基庚-5-烯-2-醇替代异丙醇而获得(75％)。
d(CDCl₃)：0.4(m，6H)0.6(m，4H)0.7(m，3H)0.8(m，1H)2.1(m，2H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)5.2(m，2H)7.5(br.s，2H)。
制备实例50
4-乙酰基-5-氨基-1-乙基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸烯丙酯
如制备实例18中所述，但使用3-溴丙-1-烯替代乙基溴而获得(42％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，3H)2.4(s，3H)4.2(q，2H)4.8(d，2H)5.38(d，d，1H)5.42(d，d，1H)6.0(m，1H)7.5(br.s，2H)。
实施例
在下表中，所用的一些缩写具有以下列含义。
缩写    含义
Et      乙基
iPr     异丙基
Bn      苯甲基
Ac      乙酰基
Me      甲基
cHex    环己基
t-Bu    叔丁基
表2






实施例1
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
在氮气中，于密封管中将制备实例6标题化合物(0.30g，1.10mmol)、3-溴-4-甲基吡啶(0.15ml，1.32mmol)、碘化铜(I)(21mg，0.11 mmol)、碳酸钾(0.32 g，2.31mmol)及1，1′-二甲基乙二胺ethilenediamine(0.023ml，0.22mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物于120℃下加热48小时。回温至室温后立刻过滤无机盐，在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱柱纯化残余物，以2∶1至1∶1的己烷/乙酸乙酯来洗脱，获得80mg所需最终化合物。产率＝20％
d(CDCl₃)：1.5(t，J＝7.3Hz，3H)2.3(s，3H)4.4(q，J＝7.3Hz，2H)5.4(s，2H)6.8(s，1H)7.2(d，J＝5.0Hz，1H)7.4(m，6H)8.4(d，J＝4.6Hz，1H)8.6(s，1H)。
熔点(m.p.)137.4-138.1℃
实施例2
1-乙基-5-(吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
在氮中于密封管中将制备实例7标题化合物(0.21g，0.99mmol)、3-溴吡啶(0.12ml，1.19mmol)、碘化铜(I)(19mg，0.10mmol)、碳酸钾(0.29g，2.09mmol)及1，1′-二甲基乙二胺(0.021ml，0.20mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物于120℃下加热48小时。到室温后立刻过滤无机盐，在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱柱纯化残余物，以2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯来洗脱，获得97mg所需最终化合物。产率＝34％
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)4.4(q，J＝7.3Hz，2H)4.4(q，J＝7.0 Hz，2H)7.3(s，1H)7.4(dd，J＝7.9，4.6 Hz，1H)7.6(m，2H)8.5(d，J＝6.2Hz，1H)8.6(d，J＝2.5Hz，1H)。
熔点166.1-166.9℃
实施例3
1-乙基-5(4-甲基吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
按照实施例1的程序，由制备实例7标题化合物及相应溴化物获得固体(37％)。
d(CDCl₃)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)2.3(s，3H)4.4(m，4H)6.9(s，1H)7.3(m，2H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.6(s，1H)。
熔点186.6-187.3℃
实施例4
1-乙基-5-(吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
按照实施例2的程序，由制备实例8标题化合物及相应溴化物获得固体(23％)。
d(CDCl₃)：1.4(d，J＝6.2Hz，6H)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)4.4(q，J＝7.5Hz，2H)5.2(m，1H)7.3(s，1H)7.4(dd，J＝8.3，4.6Hz，1H)7.6(m，2H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.6(d，J＝2.5Hz，1H)。
熔点131.8-133.1℃
实施例5
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
按照实施例1的程序，由制备实例8标题化合物及相应溴化物获得固体(21％)。
d(DMSO-d₆)：1.2(d，J＝6.2Hz，6H)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.0(m，1H)6.3(s，1H)7.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(s，1H)8.8(s，1H)。
熔点179.9-181.3℃
实施例6
1-乙基-5-(吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸吡啶-2-基-甲酯
按照实施例2的程序，由制备实例9的标题化合物及相应溴化物获得固体(16％)。
d(CDCl₃)：1.5(t，J＝7.3Hz，3H)4.4(t，J＝7.5Hz，2H)5.5(s，2H)7.2(m，1H)7.4(m，2H)7.4(d，J＝7.9Hz，1H)7.6(m，2H)7.7(m，1H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.6(m，2H)。
熔点146.3-147.5℃
实施例7
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
在氮中于密封试中将制备实例8的标题化合物(0.40g，1.78mmol)、4-溴异喹啉(0.44g，2.13mmol)、碘化铜(I)(34mg，0.18mmol)、碳酸钾(0.52g，3.73mmol)及1，1′-二甲基乙二胺(0.038ml，0.36mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物于120℃下加热48小时。室温下立刻过滤无机盐，在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱柱纯化残余物，用2∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，获得99mg所需最终化合物。产率＝28％
d(DMSO-d₆)：1.2(d，J＝6.2Hz，6H)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.0(m，1H)6.3(s，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝8.3Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
熔点191.6-193.0℃
实施例8
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
按照实施例7的程序，由制备实例7的标题化合物及相应溴化物获得固体(48％)。
d(CDCl₃)：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(t，J＝7.3Hz，3H)4.4(q，J＝7.0Hz，2H)4.4(q，J＝7.0Hz，2H)6.9(s，1H)7.7(m，2H)  7.8(m，1H)7.9(d，J＝8.3Hz，1H)8.1(d，J＝7.9Hz，1H)8.7(s，1H)9.2(s，1H)。
熔点193.7-194.2℃
实施例9
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸噻吩-3-基-甲酯
按照实施例7的程序，由制备实例10的标题化合物及相应溴化物获得固体(16％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)4.2(q，J＝7.3Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)7.0(d，J＝5.0Hz，1H)7.5(m，1H)7.5(dd，J＝5.0，2.9Hz，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
熔点154.3-154.9℃
实施例10
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸噻吩-3-基-甲酯
按照实施例1的程序，由制备实例1 0的标题化合物及相应溴化物获得固体(9％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)6.3(s，1H)7.1(d，J＝5.0Hz，1H)7.4(d，J＝5.0Hz，1H)7.5(m，2H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(s，1H)8.9(s，1H)。
熔点141.7-142.9℃
实施例11
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯
按照实施例7的程序，由制备实例11的标题化合物及相应溴化物获得固体(26％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)3.7(s，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)6.9(m，3H)7.2(dd，J＝8.9，7.7Hz，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
熔点153.2-154.3℃
实施例12
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯
按照实施例1的程序，由制备实例11的标题化合物及相应溴化物获得固体(25％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.3Hz，3H)2.2(s，3H)3.7(s，3H)  4.2(q，J＝7.3Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)6.9(m，3H)7.3(t，J＝8.1Hz，1H)7.4(d，J＝4.6Hz，1H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)  8.4(s，1H)8.9(s，1H)。
熔点118.5-119.4℃
实施例13
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯
按照实施例7的程序，由制备实例12的标题化合物及相应溴化物获得固体(18％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)7.2(m，1H)7.4(m，3H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，2H)。
熔点147.6-148.4℃
实施例14
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
按照实施例7的程序，由制备实例13的标题化合物及相应溴化物获得固体(37％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(d，J＝6.6Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.9(q，J＝6.6Hz，1H)6.3(s，1H)7.3(m，5H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
熔点166.7-167.6℃
实施例15
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
按照实施例1的程序，由制备实例13的标题化合物及相应溴化物获得固体(37％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.0 Hz，3H)1.5(d，J＝6.6 Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.2 Hz，2H)6.0(q，J＝6.4Hz，1H)6.3(s，1H)7.3(m，6H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(s，1H)8.9(s，1H)。
熔点170.3-171.3℃
实施例16
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-乙酯
按照实施例7的程序，由制备实例14的标题化合物及相应溴化物获得固体(32％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(d，J＝6.6Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.9(q，J＝6.6Hz，1H)6.3(s，1H)7.2(m，2H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(m，3H)9.3(m，2H)。
熔点1 86.9-187.7℃
实施例17
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基甲酯
按照实施例1的程序，由制备实例14的标题化合物及相应溴化物获得固体(26％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(d，J＝6.6Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.9(q，J＝6.6Hz，1H)6.3(s，1H)7.4(m，2H)7.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(s，1H)8.6(m，2H)8.9(s，1H)。
熔点167.6-168.8℃
实施例18
1-乙基-5-(吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-吡啶-4-基-甲酯
按照实施例2的程序，由制备实例14的标题化合物及相应溴化物获得固体(27％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.6(d，J＝6.7Hz，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)6.0(q，J＝6.7Hz，1H)7.1(s，1H)  7.4(m，2H)7.5(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)7.8(m，1H)8.4(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)8.6(m，2H)8.6(d，J＝2.7Hz，1H)9.2(s，1H)。
熔点98.8-99.9℃
实施例19
1-乙基-5-(4-甲基吡啶-3-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1，2-二氢化茚(indan)-1-基-酯
按照实施例1的程序，由制备实例1 5的标题化合物及相应溴化物获得固体(7％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.0(m，1H)2.9(m，2H)4.2(q，J＝7.1Hz，2H)6.2(m，1H)6.3(s，1H)7.2(m，4H)7.8(m，3H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
熔点174.9-176.2℃
实施例20
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1，2-二氢化茚(indan)-1-基-酯
按照实施例7的程序，由制备实例15的标题化合物及相应溴化物获得固体(18％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.3Hz，3H)2.0(m，1H)2.2(s，3H)2.9(m，1H)3.0(m，1H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)6.3(dd，J＝7.0，4.1Hz，1H)6.3(s，1H)7.2(m，1H)7.3(m，4H)8.4(d，J＝5.0Hz，1H)8.4(s，1H)8.8(s，1H)。
熔点180.2-182.1℃
实施例21
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(喹啉-5-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
在空气曝露下将制备实例4的标题化合物(500 mg，1.97 mmol)、5-喹啉硼酸(5-quinolinboronic acid 560mg，4.0mmol)、无水乙酸亚铜(683mg，3.95mmol)、三乙胺(0.40g，3.95mmol)及活性分子筛(1.46g，4)在无水二氯甲烷(25ml)中的混合物于室温下搅拌48小时。过滤该反应物，在减压下移除溶剂。通过管柱色谱法纯化所得残余物(53％产率)。
LRMS：m/Z 381(M+1)⁺
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(s，3H)4.2(m，4H)7.3(d，J＝7.3Hz，1H)7.6(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H)7.6(dd，1H)7.9(d，J＝8.6Hz，1H)8.4(d，1H)8.9(d，1H)9.3(s，1H)。
实施例22
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
按照实施例2的程序，由制备实例4的标题化合物及相应3-溴吡啶获得固体(12.5％)。
LRMS：m/Z 331(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.2(t，J＝7.2Hz，3H)1.3(t，J＝7.2Hz，3H)1.9(s，3H)4.2(m，4H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)8.3(m，1H)8.3(d，J＝2.3Hz，1H)9.1(s，1H)。
实施例23
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
按照实施例7的程序，由制备实例4的标题化合物及相应4-溴异喹啉获得固体(11％)。
LRMS：m/Z 381(M+1)⁺
d(DMSO-d₆)：1.2(t，J＝7.2Hz，3H)1.4(t，J＝7.2Hz，3H)1.6(s，3H)4.2(m，4H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，1H)8.2(d，1H)8.3(s，1H)9.2(m，1H)。
实施例24
4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯
按照实施例1的程序，由制备实例4的标题化合物及相应3-溴-4-甲基-吡啶获得固体(6％)。通过调试好的HPLC/MS来纯化该产物。
LRMS：m/Z 345(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.2(t，J＝7.2Hz，3H)1.3(t，J＝7.0Hz，3H)1.7(s，3H)2.2(s，3H)4.2(m，5H)7.3(d，J＝4.7Hz，1H)8.2(s，1H)8.3(d，J＝4.7Hz，1H)。
实施例25
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
按照实施例21的程序，由制备实例32的标题化合物及相应硼酸(boronicacid)获得固体(14.5％)。
LRMS：m/Z 345(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.2(m，6H)1.25(t，3H)1.9(s，3H)4.2(q，2H)5.0(m，1H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)8.3(br.s，2H)9.2(s，1H)。
实施例26
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
按照实施例21的程序，由制备实例19的标题化合物及相应硼酸获得固体(20％)。
LRMS：m/Z 393(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)1.9(s，3H)4.1(q，J＝7.0Hz，2H)5.2(m，2H)7.3(m，7H)8.3(d，J＝3.1Hz，1H)8.3(d，J＝2.3Hz，1H)9.1(m，1H)。
实施例27
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
按照实施例21的程序，由制备实例32的标题化合物及相应硼酸获得固体(5％)。
LRMS：m/Z 395(M+1)⁺
保留时间：13分钟
实施例28
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲基丁酯
按照实施例21的程序，由制备实例22的标题化合物及相应硼酸获得固体(23.5％)。
LRMS：m/Z 373(M+1)⁺
d(DMSO-d₆)：0.9(s，3H)0.9(s，3H)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(q，J＝7.0Hz，2H)1.7(m，1H)1.9(s，3H)4.1 5(q，2H)  4.2(t，2H)7.3(m，1H)7.4(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(br.s，1H)9.1(s，1H)。
实施例29
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-甲氧基乙酯
按照实施例21的程序，由制备实例23的标题化合物及相应硼酸获得固体(20％)。
LRMS：m/Z 361(M+1)⁺
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.3Hz，3H)1.9(s，3H)3.3(s，3H)  3.5(m，2H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)4.3(m，2H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)8.3(d，J＝4.1Hz，1H)8.3(d，J＝2.1Hz，1H)9.1(s，1H)。
实施例30
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环丙基甲酯
按照实施例21的程序，由制备实例21的标题化合物及相应硼酸获得固体(24％)。
LRMS：m/Z 357(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：0.3(m，2H)0.5(m，2H)1.1(m，1H)1.3(t，J＝7.1Hz，3H)1.9(s，3H)4.0(d，J＝7.5Hz，2H)4.2(q，J＝7.1Hz，2H)7.3(m，1H)7.4(m，1H)8.3(m，2H)9.1(s，1H)。
实施例31
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯
按照实施例21的程序，由制备实例20的标题化合物及相应硼酸获得固体(16％)。
LRMS：m/Z 317(M+1)⁺
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.2Hz，3H)1.9(s，3H)3.7(s，3H)4.1(q，J＝7.2Hz，2H)7.3(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)7.4(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)8.3(m，2H)9.1(br.s，1H)。
实施例32
4-乙酰基-1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-苯乙酯
按照实施例21的程序，由制备实例24的标题化合物及相应硼酸获得固体(22％)。
LRMS：m/Z 407(M+1)⁺
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.2Hz，3H)1.9(s，3H)2.9(t，J＝6.8Hz，2H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)4.4(t，J＝6.8Hz，2H)7.3  (m，6H)7.4(m，1H)8.3(m，J＝9.5Hz，2H)9.1(s，1H)。
实施例33
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
按照实施例21的程序，由制备实例19的标题化合物及相应硼酸获得固体(33％)。
LRMS：m/Z 443(M+1)⁺
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.2(m，2H)7.3(m，5H)7.8(m，2H)8.0(d，J＝8.2Hz，1H)8.2(d，J＝7.8Hz，1H)8.3(m，1H)9.2(m，2H)。
实施例34
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环己酯
按照实施例21的程序，由制备实例28的标题化合物及相应硼酸获得固体(11％)。
LRMS：m/Z 435(M+1)⁺
d(DMSO-d₆)：1.4(m，13H)1.6(s，3H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)4.7(m，1H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，J＝8.3Hz，1H)8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
实施例35
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸叔丁酯
按照实施例21的程序，由制备实例34的标题化合物及相应硼酸获得固体(16％)。
LRMS：m/Z 409(M+1)⁺
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.4(s，9H)1.6(s，3H)4.2(q，J＝7.3 Hz，2H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，J＝8.3Hz，1H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
实施例36
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环丁酯
按照实施例21的程序，由制备实例27的标题化合物及相应硼酸获得固体(5％)。
LRMS：m/Z 407(M+1)⁺
保留时间：14分钟
实施例37
4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基1-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环己酯
按照实施例1的程序，由制备实例28的标题化合物及3-溴-4-甲基吡啶获得固体(18％)。
LRMS：m/Z 399(M+1)⁺
d(DMSO-d₆)：1.2(s，2H)1.3(m，5H)1.4(m，2H)1.7(m，2H)1.7(s，3H)1.8(m，2H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.3 Hz，2H)4.8(q，1H)7.3(d，J＝5.0Hz，1H)8.2(s，1H)  8.3(d，J＝5.0Hz，1H)8.8(s，1H)。
实施例38
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-甲基-2-苯乙酯
按照实施例21的程序，由制备实例25的标题化合物及相应硼酸获得固体(23％)。
LRMS：m/Z 471(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.2(d，J＝6.2Hz，3H)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.5(s，3H)2.9(m，2H)4.2(m，2H)5.1(m，1H)7.2(m，5H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)7.9(d，J＝7.5Hz，1H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(s，2H)。
实施例39
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
按照实施例21的程序，由制备实例26的标题化合物及相应硼酸获得固体(17％)。
LRMS：m/Z 457(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.5(m，6H)4.2(m，2H)5.9(q，J＝6.5Hz，1H)7.3(m，5H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，J＝7.5Hz，1H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
实施例40
4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸叔丁酯
按照实施例1的程序，由制备实例34的标题化合物及3-溴-4-甲基吡啶获得固体(21％)。
LRMS：m/Z 373(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.1Hz，3H)1.4(s，9H)1.7(s，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.1Hz，2H)7.2(d，J＝5.0Hz，1H)8.2(s，1H)8.3(d，J＝5.0Hz，1H)8.8(s，1H)。
实施例41
4-乙酰基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-苯乙酯
按照实施例1的程序，由制备实例26的标题化合物及3-溴-4-甲基吡啶获得固体(9.6％)。
LRMS：m/Z 421(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝6.8Hz，3H)1.5(d，J＝6.7Hz，3H)1.7(s，3H)2.2(s，3H)4.2(m，2H)5.9(q，J＝6.8Hz，1H)7.2(d，J＝4.7Hz，1H)7.3(m，5H)8.2(m，1H)8.3(m，J＝3.9Hz，1H)8.8(s，1H)。
实施例42
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸仲丁酯
按照实施例21的程序，由制备实例29的标题化合物及相应硼酸获得固体(2％)。通过调试好的HPLC/MS纯化该产物。
LRMS：m/Z 409(M+1)⁺。
保留时间：15分钟。
实施例43
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酯
按照实施例21的程序，由制备实例17的标题化合物及相应硼酸获得固体(1.5％)。通过调试好的HPLC/MS纯化该产物。
LRMS：m/Z 438(M+1)⁺。
保留时间：10分钟。
实施例44
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙酯
按照实施例21的程序，由制备实例18的标题化合物及相应硼酸获得固体(19％)。
LRMS：m/Z 439(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝6.9Hz，3H)1.4(d，J＝7.0Hz，3H)1.6(s，3H)3.6(s，3H)4.2(q，J＝6.9Hz，2H)5.1(q，J＝7.0Hz，1H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)7.9(d，J＝8.6Hz，1H)8.2(d，J＝8.2Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
实施例45
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲酯
氮气气氛中在密封管中将制备实例35的标题化合物(330 mg，1.0mmol)、4-溴异喹啉(249 mg，1.2mmol)、碘化铜(I)(19mg，0.10mmol)、碳酸钾(0.29g，2.1mmol)及1，1′-二甲基乙二胺(21μl，0.20mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物于125℃下加热48小时。回到室温后立刻过滤无机盐，在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱柱纯化残余物，以4∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯来洗脱，获得95mg所需最终化合物。产率＝24％
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.2Hz，3H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)7.3(m，5H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，J＝3.3Hz，2H)。
实施例46
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸苯甲基氧基羰基甲酯
将制备实例37的标题化合物(80mg，0.26mmol)、溴乙酸苯甲酯(123μl，0.77mmol)及碳酸钾(36mg，0.26mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(4ml)中，于50℃下加热隔夜。在减压下蒸发溶剂，使残余物通过硅胶柱，以己烷/乙酸乙酯1∶1至2∶3来洗脱，获得34 mg所需最终产物。产率＝29％
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)4.9(s，2H)5.1(s，2H)6.2(s，1H)7.3(m，5H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
实施例47
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-氧代-2-苯乙酯
按照实施例46的程序，由制备实例37的标题化合物及相应溴化物获得固体(71％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(m，3H)4.3(q，J＝7.2Hz，2H)5.6(s，2H)6.3(s，1H)7.5(t，J＝7.8Hz，2H)7.7(m，1H)7.7(m，1H)7.8(m，2H)7.9(dd，J＝8.2，1.2Hz，2H)8.2(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
实施例48
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸二甲基氨基甲酰基甲酯
按照实施例46的程序，由制备实例37的标题化合物及相应氯化物获得固体(30％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)2.8(s，3H)2.9(s，3H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)4.9(s，2H)6.2(s，1H)7.8(m，1H)7.8(m，J＝4.1Hz，2H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
实施例49
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-苯氧基乙酯
按照实施例46的程序，由制备实例37的标题化合物及相应溴化物获得固体(49％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.2(m，2H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)4.5(m，2H)6.3(s，1H)6.8(m，J＝7.9Hz，2H)6.9(t，J＝7.5Hz，1H)7.3(m，2H)7.8(m，3H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)9.3(s，1H)。
实施例50
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-二甲基氨基乙酯
将制备实例37最终产物(80mg，0.26mmol)、二甲基氨基乙醇(26μl，0.26mmol)、DEAD(40μl，0.26mmol)及三苯膦(68mg，0.26mmol)悬浮于四氢呋喃(4 ml)中，在惰性气氛下于室温下搅拌隔夜。再添加等量的二甲基氨基乙醇、三苯膦及DEAD，将该反应混合物再搅拌24小时。在减压下蒸发溶剂，通过快速色谱柱纯化残余物，先用乙酸乙酯洗脱、接着用AcOEt/MeOH 7∶3洗脱。获得74 mg所需最终化合物。产率＝76％
d(DMSO-d₆)：14(m，3H)2.0(s，6H)2.4(t，J＝5.5Hz，2H)4.2(t，J＝5.7Hz，2H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)6.2(s，1H)7.8(m，1H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，1H)  9.3(s，1H)。
实施例51
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯
按照实施例7的程序，由制备实例38的标题化合物及相应溴化物获得固体(10％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.2(q，J＝7.5Hz，2H)5.2(s，2H)6.3(s，1H)7.3(d，J＝8.3Hz，2H)7.5(d，J＝8.3Hz，2H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9 Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(s，2H)。
实施例52
1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯
按照实施例1的程序，由制备实例38的标题化合物及相应溴化物获得固体(5％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.3Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)6.3(s，2H)7.4(m，3H)7.6(d，J＝8.7 Hz，2H)8.4(m，3H)8.9(s，1H)。
实施例53
1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-溴苯甲酯
按照实施例2的程序，由制备实例38的标题化合物及相应溴化物获得固体(7％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.2 Hz，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)7.1(s，1H)7.4(m，3H)7.6(d，J＝8.2Hz，2H)7.8(d，J＝8.2Hz，1H)8.4(d，J＝3.5Hz，1H)8.6(d，J＝2.3Hz，1H)9.2(s，1H)。
实施例54
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯
按照实施例7的程序，由制备实例39的标题化合物及相应溴化物获得固体(16％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)6.3(s，1H)7.4(m，3H)7.5(m，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
实施例55
1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-氯苯甲酯
按照实施例1的程序，由制备实例39的标题化合物及相应溴化物获得固体(22％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.3Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.1Hz，2H)5.3(s，2H)6.3(s，1H)7.4(m，3H)7.5(m，2H)8.4(m，2H)8.9(s，1H)。
实施例56
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲基苯甲酯
按照实施例7的程序，由制备实例40的标题化合物及相应溴化物获得固体(37％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.3(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.1(s，2H)6.3(s，1H)7.1(m，3H)7.2(t，J＝7.6Hz，1H)7.8(m，3H)8.2(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(d，J＝6.3Hz，2H)。
实施例57
1-乙基-5-(异喹啉-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯
按照实施例7的程序，由制备实例41的标题化合物及相应溴化物获得固体(21％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)6.2(s，1H)7.6(d，J＝7.0Hz，2H)7.7(m，5H)8.2(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
实施例58
1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯
按照实施例1的程序，由制备实例41的标题化合物及相应溴化物获得固体(25％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.2(m，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.4(s，2H)6.3(s，1H)7.4(d，J＝5.1Hz，1H)7.6(t，J＝7.6Hz，1H)7.7(m，2H)7.8(s，1H)8.4(m，2H)8.9(s，1H)。
实施例59
1-乙基-6-氧代-5-(吡啶-3-基-氨基)-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-三氟甲基苯甲酯
按照实施例2的程序，由制备实例41的标题化合物及相应溴化物获得固体(25％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)4.2(q，J＝7.3Hz，2H)5.4(s，2H)7.1(s，1H)7.4(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)7.6(t，J＝7.6Hz，1H)7.7(t，J＝7.8Hz，2H)7.8(d，J＝9.8Hz，2H)8.3(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)8.6(d，J＝2.7Hz，1H)9.2(s，1H)。
实施例60
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2-(苯甲基甲基氨基)-乙酯
将制备实例37的标题化合物(100mg，0.32mmol)、苯甲基-(2-氯乙基)-甲胺(212mg，0.97mmol)及碳酸钾(178mg，1.29mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(5ml)中，于50℃下加热隔夜。在减压下蒸发溶剂，使残余物通过硅胶柱，先用己烷/乙酸乙酯1∶1至1∶2洗脱、最后用乙酸乙酯洗脱，获得38mg所需最终产物。产率＝26％
LRMS：m/Z 458(M+1)⁺。
实施例61
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸4-甲氧基苯甲酯
按照实施例7的程序，由制备实例43的标题化合物及相应溴化物获得固体(33％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)3.7(t，3H)4.2(q，J＝7.2Hz，2H)5.1(s，2H)6.3(s，1H)6.9(d，J＝8.7Hz，2H)7.2(d，J＝8.7Hz，2H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(d，J＝10.4Hz，2H)。
实施例62
1-乙基-5-(4-甲基-吡啶-3-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯
按照实施例1的程序，由制备实例42的标题化合物及相应溴化物获得固体(23％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，J＝7.0Hz，3H)2.2(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)6.3(s，1H)7.4(d，J＝5.0Hz，1H)7.6(t，J＝7.9Hz，1H)7.7(d，J＝8.3Hz，1H)7.8(m，2H)8.4(m，2H)8.9(s，1H)。
实施例63
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氰基苯甲酯
按照实施例7的程序，由制备实例42的标题化合物及相应溴化物获得固体(25％)。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.3Hz，3H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)5.3(s，2H)6.3(s，1H)7.6(t，J＝7.9Hz，1H)7.6(m，1H)7.8(m，5H)8.2(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
实施例64
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸环己基氧基羰基氧甲酯
按照实施例60的程序，由制备实例37的标题化合物及碳酸氯甲基环己酯(chloromethyl cyclohexyl carbonate)获得固体(61％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(m，9H)1.6(dd，J＝9.3，2.7Hz，2H)1.8(dd，J＝11.0，4.4Hz，2H)4.3(q，J＝7.3 Hz，2H)4.5(m，1H)5.8(s，2H)6.2(s，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.9Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
实施例65
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1-环己基氧基羰基氧基乙酯
按照实施例60的程序，由制备实例37的标题化合物及碳酸1-氯乙基环己酯获得固体(90％)。
d(DMSO-d₆)：1.3(m，6H)1.4(d，J＝5.5Hz，3H)1.6(d，J＝5.9Hz，4H)1.7(m，4H)4.3(m，2H)4.5(m，1H)6.2(s，1H)6.7(q，J＝5.3Hz，1H)7.8(m，2H)8.3(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(m，1H)9.3(m，2H)。
实施例66
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸2，2-二甲基丁酰基氧基甲酯
按照实施例60的程序，由制备实例37的标题化合物及2，2-二甲基丁酸氯甲酯获得固体(89％)。
d(DMSO-d₆)：0.6(t，J＝7.4Hz，3H)1.0(m，6H)1.4(m，5H)4.3(q，J＝7.3Hz，2H)5.8(s，2H)6.2(s，1H)7.8(m，3H)8.3(d，J＝7.8Hz，1H)8.5(s，1H)9.3(m，2H)。
实施例67
1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(S)-2-氨基-4-甲基戊酰基氧基甲酯
将制备实例44的标题化合物(0.2g，0.36mmol)溶解于二噁烷中，以氢氯酸(5ml)使其饱和，于室温下搅拌90分钟。在减压下蒸发溶剂。添加乙酸乙酯并在减压下蒸发，再重复此操作三次。再将残余物悬浮于乙酸乙酯中，室温中隔夜。将沉淀固体过滤，用乙酸乙酯洗涤两次。干燥，就获得170mg二氯水合物形式的所需最终产物。产率＝89％。
d(DMSO-d₆)：0.8(d，J＝6.7Hz，6H)1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.6(t，J＝7.0Hz，2H)1.7(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)4.0(d，J＝5.1Hz，2H)4.3(q，J＝7.0Hz，2H)5.9(m，2H)6.4(s，1H)7.9(m，1H)8.0(d，J＝3.9Hz，2H)8.4(d，J＝8.2Hz，1H)8.5(s，1H)8.6(s，1H)9.5(m，2H)。
实施例68
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸1，3，3-三甲基丁酯
按照实施例21的程序，由制备实例48的标题化合物及相应硼酸获得固体(23％)。
LRMS：m/Z 451(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：0.9(m，9H)1.16(m，3H)1.34(m，3H)1.4(m，1H)1.6(s，3H)1.62(m，1H)4.2(q，2H)5.0(m，1H)7.7(m，1H)7.8(m，1H)7.9(d，1H)8.1(d，1H)8.3(s，1H)9.2(d，2H)。
实施例69
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-氯苯甲酯
按照实施例21的程序，由制备实例46的标题化合物及相应硼酸获得固体(27％)。
LRMS：m/Z 477(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，3H)1.5(s，3H)4.1(q，2H)5.2(s，2H)7.3(m，1H)7.4(m，2H)7.5(s，1H)7.7-7.8(m，2H)7.9(d，1H)8.2(d，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
实施例70
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸3-甲氧基苯甲酯
按照实施例21的程序，由制备实例47的标题化合物及相应硼酸获得固体(30％)。
LRMS：m/Z 473(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.3(t，3H)1.5(s，3H)4.2(q，2H)5.2(s，2H)6.9(m，3H)7.3(m，1H)7.7-7.8(m，2H)7.9(d，1H)8.2(d，1H)8.3(s，1H)9.2(m，2H)。
实施例71
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸辛酯
按照实施例21的程序，由制备实例48的标题化合物及相应硼酸获得固体(12.5％)。
LRMS：m/Z 465(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：0.8(t，J＝6.6Hz，3H)1.2(m，10H)1.4(t，J＝7.3Hz，3H)1.6(m，5H)4.1(t，J＝6.6Hz，2H)4.2(q，J＝7.3Hz，2H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，1H)8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(s，2H)。
实施例72
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(4E)-1，5-二甲基庚-4-烯-1-基-酯
按照实施例7的程序，由制备实例49的标题化合物及相应溴化物获得固体(1.6％)。
LRMS：m/Z 463(M+1)⁺。
保留时间：18分钟
实施例73
4-乙酰基-1-乙基-5-(异喹啉-4-基-氨基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸烯丙酯
按照实施例21的程序，由制备实例50的标题化合物及相应硼酸获得固体(7.2％)。
LRMS：m/Z 393(M+1)⁺。
d(DMSO-d₆)：1.4(t，J＝7.0Hz，3H)1.6(s，3H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)4.7(m，2H)5.2(d，J＝10.4Hz，1H)5.3(d，J＝17.4Hz，1H)5.9(m，1H)7.7(dd，1H)7.8(dd，1H)8.0(d，J＝8.3Hz，1H)8.2(d，J＝8.3Hz，1H)8.3(s，1H)9.2(d，J＝3.7Hz，2H)。
下列实施例说明本发明医药组合物。
组合物实施例：
组合物实施例1
片剂的制备
配方：
本发明化合物         5.0mg
乳糖                 113.6mg
微晶纤维素           28.4mg
轻硅酸酐             1.5mg
硬脂酸镁             1.5mg
使用混合机将15g本发明化合物与340.8g乳糖以及85.2g微晶纤维素混合。使用滚轮压实机压缩该混合物，以产生片状压缩材料。使用锤碎机将该片状压缩材料磨碎，过20目筛。将4.5g轻硅酸酐及4.5g硬脂酸镁添加到过筛后的材料中并混合。用制片机对该混合产物制片，冲模/冲头系统直径7.5mm，制得3,000片，每片重150mg。
组合物实施例2
包衣片剂的制备
配方：
本发明化合物          5.0mg
乳糖                  95.2mg
玉米淀粉              40.8mg
聚乙烯吡咯烷酮K25     7.5mg
硬脂酸镁              1.5mg
羟丙基纤维素          2.3mg
聚乙二醇6000          0.4mg
二氧化钛              1.1mg
纯滑石粉              0.7mg
使用流化床制粒机将15g本发明化合物与285.6g乳糖及122.4g玉米淀粉混合。分别地将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶解于127.5g水中，以制备黏合液。使用流化床制粒机将黏合液喷在上述混合物上制粒。将4.5g硬脂酸镁添加至制得的颗粒中并混合。用制片机对得到的混合物制片，冲模/冲头系统直径为6.5mm，制得3,000片，每片重150mg。
分别地将6.9g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛及2.1g纯滑石粉悬浮于72.6g水中，以制备涂覆溶液。使用高涂覆，以涂覆溶液涂覆上述所制备的3,000片，以产生涂覆薄膜的片剂，每片重154.5mg。
组合物实施例3
胶囊的制备
配方：
本发明化合物           5.0mg
乳糖单水化合物         200mg
胶状二氧化硅           2mg
玉米淀粉               20mg
硬脂酸镁               4mg
将25g活性化合物、1Kg乳糖单水化合物、10g胶状二氧化硅、100g玉米淀粉及20g硬脂酸镁混合。过60目筛，接着填入5,000个明胶胶囊。
组合物实施例4
乳剂的制备
配方：
本发明化合物                   1％
十六醇                         3％
十八醇                         4％
单硬脂酸甘油酯                 4％
失水山梨糖醇单硬脂酸酯         0.8％
失水山梨糖醇单硬脂酸酯POE      0.8％
液体凡士林                     5％
对羟基苯甲酸甲酯            0.18％
对羟基苯甲酸丙酯            0.02％
甘油                        15％
纯水加至(csp.)              100％
采用常规方法，将上列成份制成水包油型乳剂。