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1、10申请公布号CN104083324A43申请公布日20141008CN104083324A21申请号201410329427622申请日20140710A61K9/107200601A61K31/437200601A61K47/38200601A61P15/00200601A61P31/0420060171申请人青岛蔚蓝生物股份有限公司地址266100山东省青岛市崂山区苗岭路29号山东高速大厦12F0672发明人赵永达蒋贻海贺倩倩车媛媛74专利代理机构北京华科联合专利事务所普通合伙11130代理人王为孟旭54发明名称一种利福昔明的兽用悬乳剂及其制备方法和应用57摘要本发明属于兽用抗生素药物领。
2、域，具体涉及一种利福昔明的悬乳剂，制备方法，及其在预防和治疗奶牛干奶期乳房炎感染的应用。本发明所述的悬乳剂由利福昔明，油相，乳化剂和水相组成。51INTCL权利要求书3页说明书8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书8页10申请公布号CN104083324ACN104083324A1/3页21一种利福昔明的悬乳剂，其特征在于，包括以下组份2根据权利要求1所述的利福昔明悬乳剂，其特征在于，所述的油相为植物油，所述植物油选自大豆油、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、茶油、葵花籽油、蓖麻油或橄榄油的一种或两种以上任何比例的混合物。3根据权利要求1所述的利福昔明悬乳剂，其特。
3、征在于，所述的乳化剂包括天然乳化剂和表面活性剂类乳化剂，天然乳化剂选自阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵磷脂、大豆磷脂；表面活性剂类乳化剂为非离子表面活性剂，选自脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蓖麻油聚氧乙烯醚、泊洛沙姆的一种或两种以上任何比例的混合物。4权利要求1所述的利福昔明悬乳剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1取利福昔明和植物油，通过搅拌，制得油相；2取乳化剂加入适量注射用水搅拌溶解，制得水相；3将水相加入油相，通过胶体磨，混合均匀；4加水至全量，搅匀即得利福昔明的悬乳剂。5一种利福昔明悬乳剂，包括以。
4、下组份其制备方法，包括以下步骤1按照比例量取利福昔明和植物油，通过搅拌，制得油相；2称取乳化剂加入少量注射用水搅拌溶解，制得水相；3将水相加入油相，通过胶体磨，混合均匀；4加入助剂，研磨混匀；5加水至全量，搅匀即得利福昔明的悬乳剂。6根据权利要求5所述的利福昔明悬乳剂，其特征在于，所述的油相优选植物油，包括大豆油、玉米油、茶油、葵花籽油、棉籽油、花生油、麻油、蓖麻油或橄榄油的一种或两种以上任何比例的混合物；权利要求书CN104083324A2/3页3所述的乳化剂包括阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵磷脂、大豆磷脂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、TWEEN系列聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、SPAN。
5、系列失水山梨醇脂肪酸酯、MYRIJ系列聚氧乙烯脂肪酸酯、BRIJ系列聚氧乙烯脂肪醇醚、EL系列蓖麻油聚氧乙烯醚或泊洛沙姆的一种或两种以上任何比例的混合物；所述助剂包括乳化剂稳定剂，助悬剂，抗氧剂，防腐剂，矫味剂。7根据权利要求6所述的利福昔明悬乳剂，其特征在于，助剂中，所述的乳化剂稳定剂包括增加水相黏度的甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、果胶和增加油相黏度的鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇；所述的助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、氢化蓖麻油；所述的抗氧剂选自，亲油。
6、性抗氧剂和水溶性抗氧剂，优选焦亚硫酸盐、亚硫酸盐、硫脲、没食子酸及其酯类、BHA、BHT、生育酚、抗坏血酸；所述的防腐剂选自对羟基苯甲酸酯、苄基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生物、苯甲酸、山梨酸及它们的碱性盐，所述的季铵化合物诸如苯扎溴铵和苄索氯胺。8根据权利要求5所述的利福昔明悬乳剂，配方组成如下9根据权利要求8所述的利福昔明悬乳剂，配方组成如下权利要求书CN104083324A3/3页4制备方法为取利福昔明、大豆油，通过胶体磨，使利福昔明均匀分散在大豆油中；加入吐温80、司盘80、甲基纤维素胶浆和适量注射用水，通过胶体磨，混合均匀；加入助剂，加水至全量，搅匀即得含利福昔明的悬乳剂。10权。
7、利要求1的利福昔明悬乳剂在制备治疗奶牛干奶期乳房炎的兽药中的应用。权利要求书CN104083324A1/8页5一种利福昔明的兽用悬乳剂及其制备方法和应用技术领域0001本发明属于兽用抗生素药物领域，具体涉及一种利福昔明的悬乳剂，制备方法，及其在预防和治疗奶牛干奶期乳房炎感染的应用。背景技术0002利福昔明RIFAXIMIN是利福霉素衍生物，是第一个非氨基糖甙类肠道抗生素。利福昔明作用强，抗菌谱广，对革兰氏阳性需氧菌中的金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌及粪链球菌；对革兰氏阴性不规则氧菌中的沙门氏菌属、大肠杆菌、志贺氏菌属、小肠结肠炎耶尔森氏菌、球菌；革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌属有高度活性。000。
8、3利福昔明通过与细菌DNA依赖RNA聚合酶的B亚单位不可逆的结合而抑制细菌RNA的合成，最终抑制细菌蛋白质的合成。由于其与酶的结合是不可逆的，所以其活性为对敏感菌的杀菌活性。对利福昔明抗菌活性的研究显示，利福昔明与利福霉素具有同样广泛的抗菌谱，对多数革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，包括需氧菌和厌氧菌的感染具有杀菌作用。利福昔明于2001年在澳大利亚批准用于治疗奶牛干奶期乳房炎。0004利福昔明在人用药上被广泛采用，已上市剂型有片剂、注射液、干混悬、胶囊等剂型。0005中国专利CN102716168A公开了一种利福昔明与蒲公英复方混悬液制剂及制备方法，由下列组分和重量百分比组成利福昔明051、蒲公英。
9、提取物555、增稠剂泊洛沙姆40746、粘稠剂肉豆蔻酸异丙酯12、抗氧化剂BHT00501、其余为药用级蓖麻油，共计100。中国专利CN102218078A公开了一种含蒙脱石的复方利福昔明混悬液及制备方法，由下列组分和重量百分比组成利福昔明515、蒙脱石75225、助悬剂052、表面活性剂021、反絮凝剂021，其余为水。0006上述混悬剂技术使用了中药成分以及蒙脱石，蓖麻油等成分，使制备变得困难，所得产品不易混匀，出现破乳现象，药物含量也不稳定，注射使用疼痛难忍，另外蓖麻油具有一定的毒性，不利于注射剂的制备。0007悬乳剂SUSPOEMULSION，SE，是由不溶于水的固体药物，即固体悬浮体。
10、与乳状液混合形成的悬浮乳状体系。悬乳剂是一种由油相、水相和固相组成的三相混合体系，它不仅具有混悬剂和乳剂的特性，而且还具有自身独特性能。1悬乳剂具有一剂多效的作用。悬乳剂能够同时包载多种有效成分，可把几种活性成分包载在体系中的不同相中，这样可以起到一剂多效功能。例如在水包油型悬乳剂中，乳状液可包载一种或多种活性物质，其中有些组分可是水溶性的，有些活性成分可是油溶性的，而在连续相中既可包载以固体颗粒形式存在的有效成分，也可包载水溶性活性物质。2悬乳剂具有较高生物活性。由于悬乳剂可同时包载多种有效成分，使具有协同或增强效应的各组分存在于同一体系中，从而能够增大药物的生物活性。3悬乳剂可延缓或控制药。
11、物释放，能够把油性药物或固体粉末药物制成悬浮乳状液剂型，发挥长效作用，同时也避免了制备液体剂型需要使用有机溶剂的缺点，降低了产品成本和毒性，尤其是农药产品，避免了使用有机溶剂和粉尘药物对环境造成说明书CN104083324A2/8页6的污染。4悬乳剂使用方便,可经口服、注射等途径使用。0008为将利福昔明制备成悬乳剂，本发明进行了大量的研究，筛选了大量的药用试剂，最终发现一种毒性低，稳定性好，无刺激性的利福昔明悬乳剂。发明内容0009本发明的目的在于提供一种利福昔明注射悬乳剂。0010本发明的利福昔明的悬乳剂，其特征在于，包括以下组份00110012所述的油相优选植物油，所述植物油选自大豆油、。
12、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、茶油、葵花籽油、蓖麻油或橄榄油的一种或两种以上任何比例的混合物。0013所述的乳化剂包括天然乳化剂和表面活性剂类乳化剂。天然乳化剂选自阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵磷脂、大豆磷脂。表面活性剂类乳化剂优选非离子表面活性剂，选自脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯TWEEN系列、失水山梨醇脂肪酸酯SPAN系列、聚氧乙烯脂肪酸酯MYRIJ系列、聚氧乙烯脂肪醇醚BRIJ系列、蓖麻油聚氧乙烯醚EL系列、泊洛沙姆POLOXAMER的一种或两种以上任何比例的混合物。0014本发明还提供利福昔明悬乳剂的制备方法，所述方法包括以下步骤00151取利福昔明和植。
13、物油，通过搅拌，制得油相；00162取乳化剂加入适量注射用水搅拌溶解，制得水相；00173将水相加入油相，通过胶体磨，混合均匀；00184加水至全量，搅匀即得利福昔明的悬乳剂。0019本发明的利福昔明悬乳剂，根据需要还可包括助剂；所述助剂包括乳化剂稳定剂，助悬剂，抗氧剂，防腐剂，矫味剂。助剂的加入量根据制药技术领域常规技术确定即可。0020其中，所述的乳化剂稳定剂可以提高乳剂的黏度，增强乳化膜的强度，防止乳滴合并，包括增加水相黏度的甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、果胶和增加油相黏度的鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。0021所。
14、述的助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、氢化蓖麻油。0022所述的抗氧剂选自，亲油性抗氧剂和水溶性抗氧剂，优选焦亚硫酸盐、亚硫酸盐、硫脲、没食子酸及其酯类、BHA、BHT、生育酚、抗坏血酸。0023所述的防腐剂选自对羟基苯甲酸酯、苄基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生物、苯甲酸、山梨酸及它们的碱性盐，所述的季铵化合物诸如苯扎溴铵和苄索氯胺。说明书CN104083324A3/8页70024使用助剂的话，所述利福昔明悬乳剂，包括以下组份00250026其制备方法，包括以下步骤00271按照比例量取利福昔明和植物油，通过搅拌，制得油相。
15、；00282称取乳化剂加入少量注射用水搅拌溶解，制得水相；00293将水相加入油相，通过胶体磨，混合均匀；00304加入助剂，研磨混匀；00315加水至全量，搅匀即得利福昔明的悬乳剂。0032本发明同时提供本发明的利福昔明悬乳剂在制备治疗奶牛干奶期乳房炎的兽药中的应用。0033本发明优选的配方组成如下00340035本发明最优选的配方组成如下0036说明书CN104083324A4/8页80037制备方法为0038取利福昔明、大豆油，通过胶体磨，使利福昔明均匀分散在大豆油中；加入吐温80、司盘80、甲基纤维素胶浆和适量注射用水，通过胶体磨，混合均匀；加入助剂，加水至全量，搅匀即得含利福昔明的悬。
16、乳剂。0039本发明最优选的配方是经过筛选获得的，筛选过程如下0040说明书CN104083324A5/8页90041用本发明实施例1的悬乳剂和中国专利CN102716168A,中国专利CN102218078A中的利福昔明混悬剂进行稳定性对照实验，实验结果如下00420043用本发明实施例1的悬乳剂和中国专利CN102716168A,中国专利CN102218078A中的利福昔明混悬剂进行缓释效果对照实验，实验结果如下0044说明书CN104083324A6/8页100045用本发明实施例1的悬乳剂和中国专利CN102716168A,中国专利CN102218078A中的利福昔明混悬剂中的注射剂进。
17、行局部刺激性对照实验，实验结果如下00460047本发明实施例1动物体内缓释效果检测数据如下0048本发明实施例1利福昔明血药浓度2小时04小时06小时08小时010小时012小时014小时016小时018小时020小时022小时024小时000490050利福昔明最大的优点是体内不吸收，奶牛乳房注入后，利福昔明在奶中的药物浓度检测方法采用HPLCMS/MS进行检测，奶羊通过乙腈提取，加异丙醇旋蒸，最后用2ML30乙腈水溶解，经02M滤膜过滤，采用液相色谱串联质谱测定。0051本发明的有益效果是0052本发明的利福昔明悬乳剂，制剂稳定性好，药效与原料药保持不变，通过药效试验表明，一次给药，可预。
18、防整个干奶期感染，具有明显的缓释效果，可应用于制备利福昔明的说明书CN104083324A107/8页11兽用注射制剂，所述悬乳剂的制备方法简单易行，制造成本低。0053用本方法制备的利福昔明悬乳剂保证了利福昔明悬乳剂晶型与利福昔明原料药晶型一致，保证了利福昔明悬乳剂的药效，而且所得混悬剂稳定性好，具良好的缓释效果，增强疗效，提高药物的稳定性，具长效作用。具体实施方式0054下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。0055实施例1按照以下比例准备各组分005600570058制备方法为0059按照处方量取利福昔明、大豆油，通过胶体磨，使利福昔明均匀分散在大豆油中；加入处方量的吐温80、司盘80、甲基纤维素胶浆和适量注射用水，通过胶体磨，混合均匀；加入处方量的助剂，加水至全量，搅匀即得含利福昔明的悬乳剂。0060实施例2按照以下比例准备各组分0061说明书CN104083324A118/8页120062制备方法为0063取处方量利福昔明与辅料，按照上述制备方法制备，即得利福昔明悬浮剂。0064实施例3按照以下比例准备各组分00650066制备方法为0067取处方量利福昔明与辅料，按照上述制备方法制备，即得利福昔明悬浮剂。0068本发明制备得到的利福昔明悬乳剂，制剂稳定性好，生物相容性好，缓释效果显著，可采用现有常规技术制备成利福昔明的注射制剂。说明书CN104083324A12。