活性成分为维生素F的金属离子复盐及其口服固体制剂、冻干针剂 本申请为分案申请，原申请的申请号为200410046495.8，申请日为2004年6月10日，名称为活性成分为维生素F的金属离子复盐及其口服固体制剂、冻干针剂。
【技术领域】
本发明涉及一类药物，特别是涉及一种活性成分为维生素F的药物，包括口服固体制剂和冻干针剂。
背景技术
维生素F又名叫γ-亚麻酸，是十八碳三烯酸。维生素F是组成人体各组织生物膜的结构材料，也是合成前列腺的前体，生理活性非常广泛，临床应用于下列疾病的治疗和预防：维生素F缺乏症、糖尿病及其血管系统并发症、高血脂、高粘血、高血压症、脑动脉、肺动脉、冠状动脉、肾动脉、肢体动脉粥样硬化症、血栓性心脑血管疾病、癌症、胃溃疡、肥胖症、精神分裂症、特应性湿疹、风湿性关节炎、脉管炎，和前列腺素联合用于预防和治疗艾滋病、提高人体抗疫免疫力、抗γ射线能力、思维能力及体能。
现在使用的维生素F药物如降血脂药物月见草油软胶囊(有效成份是维生素F及亚油酸)，主要缺陷是人服用后出现恶心、腹痛或腹泻等副作用，因此限制了此类药品的临床应用。同时，其临床应用的范围也不是很广泛。
【发明内容】
本发明的目的是克服现有技术的上述缺陷，提供一种活性成分为维生素F的复盐及其口服固体制剂、冻干针剂以及相应的制备方法。
本发明通过如下技术方案来实现发明目的。
以维生素F为原料，使其与色氨酸或酪氨酸和二价金属离子，如Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+等形成复盐。然后用此类复盐制成口服固体制剂和冻干针剂。
下面详细说明本发明的发明内容。
(一)维生素F氨基酸金属离子复盐的制备
配方：维生素F 4.8-6.0mol
醋酸钙 4.3-5.0mol
色氨酸 2.1-2.5mol
无水甲醇 6800-9000ml
异丙醇 10000-20000ml
注射用水 6400-10000ml
冰醋酸 50ml-150ml
其中，醋酸钙可以换成醋酸镁、醋酸亚铁、醋酸锌，色氨酸可以换成酪氨酸。
反应原理：
或者
其中，
M2+＝Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+
制备方法：
1、将维生素F溶解于无水甲醇中，用二极钛棒滤棒进行滤过，待用；
2、称取醋酸钙，加入适量灭菌注射用水，再加入冰醋酸搅拌，使之溶解完全后，用二极钛滤棒滤过。滤液注入第1步制得的溶液中，搅拌并冷却至室温，调PH值5.0-7.5，有结晶析出时停止搅拌，冷却至-15±5℃，结晶完全。用G3砂芯漏斗抽滤，结晶用-15℃以下无水甲醇洗涤，抽干。在-15±5℃下保存。
3、称取色氨酸，加入已预热至50℃的灭菌注射用水溶解后，加入第2步制取的维生素F钙溶解后，加针剂用活性炭，搅拌，用钛棒二极滤过，滤液加入到经钛棒滤过的异丙醇中，同时缓慢搅拌，室温下调PH值5.5-9.0，搅拌至有结晶析出，停止搅拌。冷却至-10±5℃结晶完全。用G3砂芯漏斗滤过，晶体用经钛棒滤过的-10℃异丙醇洗涤，抽干，在冷冻干燥机内在-10至-4℃真空干燥至异丙醇抽干净为止。晶体干燥后在-10℃保存。制得无菌、热原合格的药用级维生素F色氨酸钙盐。
以上制备方法中，用酪氨酸代替色氨酸，或者用醋酸镁、醋酸亚铁、醋酸锌代替醋酸钙，按上述配方及工艺参数制得对应的维生素F氨基酸的镁盐、亚铁盐、锌盐。
可以通过元素分析、紫外分光、红外色谱、质谱、核磁共振、X衍射、热重量、差热分析等手段来分析，同时作维生素F、氨基酸、金属离子定量分析，确定维生素F氨基酸金属离子复盐的结构式如下：
【R1COO-，R1COO-】·M2+
NH3+ 或者【R1COO-】·M2+·【-OOCCH(NH2)R2】
R2CHCOO-
(二)维生素F氨基酸金属离子复盐的口服固体制剂制备
配方 0.2-0.3g/片规格 0.4-0.5g/片规格
维生素F色氨酸钙 2-3Kg 4-5Kg
打浆干淀粉(15％浓度) 100-150g 200-250g
蔗糖粉 14-21g 28-35g
聚乙烯吡洛烷酮(PVP) 15-23g 30-38g
外加干淀粉 160-240g 265-330g
月桂醇硫酸镁 6-9g 10-13g
微粉硅胶 3-5g 5-6.5g
制备方法：
1、将维生素F色氨酸钙粉碎过100目筛，再将淀粉过100目筛。淀粉冲成15％浆糊，蔗糖粉溶于浆糊中。
2、将维生素F色氨酸钙和第1步制得的淀粉浆放入混合搅拌机中搅拌，制成软材。经摇摆颗粒机过12-14目筛制粒，湿颗粒于沸腾干燥器中50-60℃干燥。
3、第2步制得的干颗粒与月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、聚乙烯烷酮及外加干淀粉一起混和，整粒，平冲模压成片；或者用肠溶胶囊灌装成胶囊。
上述配方中的维生素F色氨酸钙中的色氨酸可以替换成酪氨酸、钙可以替换成锌、镁、亚铁，各组分之间配比和制备方法都相同，制成相应的维生素F氨基酸金属离子复盐的口服固体制剂。
(三)维生素F氨基酸金属离子复盐冻干针剂的制备
配方(重量份)：
维生素F色氨酸钙 20-100
2-羟丙基-β-环糊精 20-120
右旋糖酐-40 40-60
注射用水 加至 2500
制备方法：
1、将维生素F色氨酸钙用适量注射用水溶解形成近饱和溶液，将2-羟丙基-β-环糊精用注射用水配成60％-75％溶液。在快速搅拌下将维生素F色氨酸钙溶液滴加到2-羟丙基-β-环糊精溶液中，直至溶解完全和包含完毕。
2、将右旋糖酐-40用适量注射用水配成6％溶液后和第1步获得的混合溶液混合搅拌均匀，用注射用水加入至总体积2500ml，加入针剂用活性炭，密闭，湿热灭菌20分钟后冷却至65±5℃趁热双层滤膜滤过，滤液降至室温，用注射用水调定体积，并用8％氢氧化纳液调PH值至5.5-7.0，分装，半加塞，在-35℃至30℃、50Pa-2Pa条件下冷冻干燥至水份≤2％，真空下压塞，轧盖。
上述配方中的维生素F色氨酸钙中的色氨酸可以替换成酪氨酸、钙可以替换成锌、镁、亚铁。各组分之间配比和制备方法都相同，制成相应的维生素F氨基酸金属离子复盐的冻干针剂。
本发明的有益效果表现在：
1、克服了月见草油药物、单体维生素F(γ-亚麻酸)药物，简单的维生素F的金属离子复盐，简单的维生素F的氨基酸盐等药物对人体腹泻，腹痛严重的不良反应。
2本发明产品比单体维生素F(γ-亚麻酸)药物适用的病种更广泛，疗效更好。
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明。
【实施例1】维生素F色氨酸钙盐的制备
配方 1 2 3 维生素F mol 4.8 5.4 6.0 醋酸钙mol 4.3 4.5 5.0 色氨酸mol 2.1 2.4 2.5 无水甲醇ml 6800 7500 9000 异丙醇ml 10000 15000 20000 注射用水ml 6400 8200 10000 冰醋酸ml 50 100 150
制备方法：
1、将维生素F溶解于无水甲醇中，分别用0.8μm及0.22μm二极钛棒滤棒进行滤过，待用；
2、称取醋酸钙，加入灭菌注射用水2400-4000ml，再加入冰醋酸搅拌，使之溶解完全后，分别用0.8μm及0.22μm二极钛滤棒滤过。滤液注入第1步制得的溶液中，搅拌并冷却至室温，调PH值5.0-7.5，有结晶析出时停止搅拌，冷却至-15±5℃，结晶完全。用G3砂芯漏斗抽滤，结晶用-15℃以下无水甲醇洗涤，抽干。在-15±5℃下保存。
3、称取色氨酸，加入已预热至50℃的灭菌注射用水4000-6000ml溶解后，加入第2步制取的维生素F钙溶解后，加针剂用活性炭20-40g，搅拌，用0.8μm及0.22μm钛棒二极滤过，滤液加入到经0.22μm钛棒滤过的异丙醇中，同时缓慢搅拌，室温下调PH值5.5-9.0，搅拌至有结晶析出，停止搅拌。冷却至-10±5℃结晶完全。用G3砂芯漏斗滤过，晶体用经0.22μm钛棒滤过的-10℃异丙醇洗涤，抽干，在冷冻干燥机内在-10至-4℃真空干燥至异丙醇抽干净为止。晶体干燥后在-10℃保存。制得无菌、热原合格的药用剂维生素F色氨酸钙盐。
【实施例2】维生素F色氨酸镁盐的制备
配方 1 2 3 维生素F mol 4.8 5.5 6.0
配方 1 2 3 醋酸镁mol 4.3 4.4 5.0 色氨酸mol 2.1 2.3 2.5 无水甲醇ml 6800 7800 9000 异丙醇ml 10000 15000 20000 注射用水ml 6400 7200 10000 冰醋酸ml 50 120 150
【实施例3】维生素F色氨酸亚铁盐的制备
配方 1 2 3 维生素F mol 4.8 5.4 6.0 醋酸亚铁mol 4.3 4.5 5.0 色氨酸mol 2.1 2.3 2.5 无水甲醇ml 6800 7500 9000 异丙醇ml 10000 18000 20000 注射用水ml 6400 8200 10000 冰醋酸ml 50 110 150
【实施例4】维生素F色氨酸锌盐的制备
配方 1 2 3 维生素F mol 4.8 5.5 6.0 醋酸锌mol 4.3 4.5 5.0 色氨酸mol 2.1 2.2 2.5 无水甲醇ml 6800 7500 9000 异丙醇ml 10000 19000 20000
配方 1 2 3 注射用水ml 6400 8200 10000 冰醋酸ml 50 140 150
【实施例5】维生素F酪氨酸钙盐的制备
配方 1 2 3 维生素F mol 4.8 5.4 6.0 醋酸钙mol 4.3 4.5 5.0 酪氨酸mol 2.1 2.4 2.5 无水甲醇ml 6800 7500 9000 异丙醇ml 10000 15000 20000 注射用水ml 6400 8200 10000 冰醋酸ml 50 100 150
【实施例6】维生素F酪氨酸镁盐的制备
配方 1 2 3 维生素F mol 4.8 5.5 6.0 醋酸镁mol 4.3 4.4 5.0 酪氨酸mol 2.1 2.3 2.5 无水甲醇ml 6800 7800 9000 异丙醇ml 10000 15000 20000 注射用水ml 6400 7200 10000 冰醋酸ml 50 120 150
【实施例7】维生素F酪氨酸亚铁盐的制备
配方 1 2 3 维生素F mol 4.8 5.0 6.0 醋酸亚铁mol 4.3 4.4 5.0 酪氨酸mol 2.1 2.3 2.5 无水甲醇ml 6800 7800 9000 异丙醇ml 10000 15000 20000 注射用水ml 6400 7900 10000 冰醋酸ml 50 120 150
【实施例8】维生素F酪氨酸锌盐的制备
配方 1 2 3 维生素F mol 4.8 5.5 6.0 醋酸锌mol 4.3 4.4 5.0 酪氨酸mol 2.1 2.3 2.5 无水甲醇ml 6800 7800 9000 异丙醇ml 10000 15000 20000 注射用水ml 6400 7200 10000 冰醋酸ml 50 120 150
实施例2-8制备方法同实施例1。
【实施例9】维生素F色氨酸钙口服固体制剂的制备
制备方法：
1、将维生素F色氨酸钙粉碎过100目筛，再将淀粉过100目筛。淀粉冲成15％浆糊，蔗糖粉溶于浆糊中。
2、将维生素F色氨酸钙和第1步制得的淀粉浆放入混合搅拌机中搅拌，制成软材。经摇摆颗粒机过12-14目筛制粒，湿颗粒于沸腾干燥器中50-60℃干燥。
3、第2步制得的干颗粒与月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、聚乙烯烷酮及外加干淀粉一起混和，经12-14目整粒，平冲模压成0.2g/片或者0.3g/片1000片；或者用肠溶胶囊灌装成0.2g胶囊1000粒。
【实施例10】维生素F色氨酸镁口服固体制剂的制备
将实施例9中的维生素F色氨酸钙替换成维生素F色氨酸镁，配比和制备方法相同，制成维生素F色氨酸镁口服固体制剂。
【实施例11】维生素F色氨酸亚铁口服固体制剂地制备
将实施例9中的维生素F色氨酸钙替换成维生素F色氨酸亚铁，配比和制备方法相同，制成维生素F色氨酸亚铁口服固体制剂。
【实施例12】维生素F色氨酸锌口服固体制剂的制备
将实施例9中的维生素F色氨酸钙替换成维生素F色氨酸锌，配比和制备方法相同，制成维生素F色氨酸锌口服固体制剂。
【实施例13】维生素F酪氨酸钙口服固体制剂的制备
将实施例9中的维生素F色氨酸钙替换成维生素F酪氨酸钙，配比和制备方法相同，制成维生素F酪氨酸钙口服固体制剂。
【实施例14】维生素F酪氨酸镁口服固体制剂的制备
将实施例10中的维生素F色氨酸镁替换成维生素F酪氨酸镁，配比和制备方法相同，制成维生素F酪氨酸镁口服固体制剂。
【实施例15】维生素F酪氨酸亚铁口服固体制剂的制备
将实施例11中的维生素F色氨酸亚铁替换成维生素F酪氨酸亚铁，配比和制备方法相同，制成维生素F酪氨酸亚铁口服固体制剂。
【实施例16】维生素F酪氨酸锌口服固体制剂的制备
将实施例12中的维生素F色氨酸锌替换成维生素F酪氨酸锌，配比和制备方法相同，制成维生素F酪氨酸锌口服固体制剂。
【实施例17】维生素F色氨酸钙冻干针剂的制备
配方 1 2 3 维生素F色氨酸钙(g) 20 50 100 2-羟丙基-β-环糊精(g) 20 58 120 右旋糖酐-40(g) 40 51 60 主射用水加至(ml) 2500 2500 2500
制备方法：
1、将维生素F色氨酸钙用适量注射用水溶解形成近饱和溶液，将2-羟丙基-β-环糊精用注射用水配成60％-75％溶液。在快速搅拌下将维生素F色氨酸钙溶液滴加到2-羟丙基-β-环糊精溶液中，直至溶解完全和包含完毕。
2、将右旋糖酐-40用适量注射用水配成6％溶液后和第1步获得的混合溶液混合搅拌均匀，用注射用水加至总体积约2500ml，加入针剂用活性炭25克-50克，用不绣钢桶密闭，在121℃温度下湿热灭菌20分钟后冷却至65±5℃趁热滤过，滤膜用经灭菌的0.8μm加0.22μm双层滤膜。滤液降至室温，用灭菌的20℃注射用水调定总体积至2500ml，并用8％氢氧化纳液调PH值至5.5-7.0。分装成1000支，半加塞，在冷冻干燥机中在-35℃至30℃、50Pa-2Pa条件下冷冻干燥至水份≤2％，真空下压塞，并在无菌室轧盖。
以上全部生产操作都应符合《药品生产质量管理规范》。
将本实施例中的维生素F色氨酸钙替换成维生素F色氨酸镁、维生素F色氨酸亚铁、维生素F色氨酸锌，或者维生素F酪氨酸钙、维生素F酪氨酸镁、维生素F酪氨酸亚铁、维生素F酪氨酸锌，按照本实施例的配方和制备方法，即可制备出上述相应的维生素F氨基酸金属离子复盐的冻干针剂。
本发明产品通过小鼠口服和注射试验，没有发现任何不正常反应，证明没有急性或慢性毒性。
本发明产品的有益效果通过动物试验得到了验证。
试验动物为小鼠，对照药物为月见草油胶丸(500mg，含维生素F7-10％)。选取高血脂、动脉粥样硬化、高血糖三种具有代表性的病种作为试验病种。
对比数据如下：
【对比试验1】降血脂
小鼠只数 显效数 有效数 总有效率 腹泻数 不良反应率 对照 50 21 17 76％ 24 48％ 1 50 28 14 84％ 12 24％ 2 50 30 15 90％ 14 28％ 3 50 32 14 92％ 8 16％ 4 50 35 12 94％ 9 18％ 5 50 38 9 94％ 3 6％ 6 50 39 10 98％ 4 8％
1、维生素F色氨酸钙片剂，0.2g，含量为标示量的90％以上；
2、维生素F色氨酸钙片剂，0.5g，含量为标示量的90％以上；
3、维生素F色氨酸钙口服肠溶胶囊，0.2g，含量为标示量的90％以上；
4、维生素F色氨酸钙口服肠溶胶囊，0.5g，含量为标示量的90％以上；
5、维生素F色氨酸钙冻干针剂，20mg，含量为标示量的90％以上；
6、维生素F色氨酸钙冻干针剂，100mg，含量为标示量90％以上。
【对比试验2】治疗粥样动脉硬化症
小鼠只数 显效数 有效数 总有效率 腹泻数 不良反应率 对照 50 18 20 76％ 25 50％ 1 50 16 24 80％ 11 22％ 2 50 17 25 84％ 12 24％ 3 50 18 25 86％ 10 20％ 4 50 19 25 88％ 12 24％ 5 50 19 26 90％ 4 8％ 6 50 20 27 94％ 5 10％
1、维生素F酪氨酸亚铁片剂，0.2g，含量为标示量的90％以上；
2、维生素F酪氨酸亚铁片剂，0.5g，含量为标示量的90％以上；
3、维生素F酪氨酸亚铁口服肠溶胶囊，0.2g，含量为标示量的90％以上；
4、维生素F酪氨酸亚铁口服肠溶胶囊，0.5g，含量为标示量的90％以上；
5、维生素F酪氨酸亚铁冻干针剂，20mg，含量为标示量的90％以上；
6、维生素F酪氨酸亚铁冻干针剂，100mg，含量为标示量90％以上。
【对比试验3】降血糖
小鼠只数 显效数 有效数 总有效率 腹泻数 不良反应率 对照 50 16 18 71％ 26 52％ 1 50 17 20 74％ 10 20％ 2 50 16 22 76％ 13 26％ 3 50 18 22 80％ 9 18％ 4 50 19 23 84％ 11 12％ 5 50 20 24 88％ 3 6％ 6 50 22 26 96％ 4 8％
1、维生素F酪氨酸锌片剂，0.2g，含量为标示量的90％以上；
2、维生素F酪氨酸锌片剂，0.5g，含量为标示量的90％以上；
3、维生素F酪氨酸锌口服肠溶胶囊，0.2g，含量为标示量的90％以上；
4、维生素F酪氨酸锌口服肠溶胶囊，0.5g，含量为标示量的90％以上；
5、维生素F酪氨酸锌冻干针剂，20mg，含量为标示量的90％以上；
6、维生素F酪氨酸锌冻干针剂，100mg，含量为标示量90％以上。