本申请是1993年10月7日提交的美国专利申请08/134，034的部分连续申请，上述申请在本文中引用作为参考。 本发明涉及式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐。
式Ⅰ及整个说明书中使用的符号有以下含义：
a、b和d全是碳原子，或者a、b和d中的一个是氮原子或-N（O）-，其余的是碳原子;
Y是一个单键，-CH2-、-C（O）-、-O-、-S-或-N（R8）-;
R1是芳基或杂环基;
R2是-COOR8、-CO-氨基、-CO-取代的氨基、氨基、取代的氨基、-NR8CO-氨基、-NR8CO-取代的氨基、-NR8COR9、-NR8SO2R9、-NR8（C＝NCN）-氨基、-NR8（C＝NCN）-取代的氨基、
-SR8、-SOR8、-SO2R8、-OR8、氰基、杂环基、N-氧化吡啶、
R3是氢、羟基或-OC（O）R8;
R4和R5各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成一个5至7元碳环;
R6是氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、（环烷基）烷基、-CN、-NO2、-COR8、-COOR8、-CONHR8、-CONR8R9、-CF3、-S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
、卤素、氨基、取代的氨基、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR8烷基、-NR8CO烷基、-NR8COO烷基或-NR8CONR9、四唑基、咪唑、噁唑或三唑;
R7是氢、烷基、羟基、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR8、-CN或-NO2;
R8和R9各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基或（环烷基）烷基;
X是烷基，或者当R1是杂环基时，X-R2一起可以是氢、芳基或杂环基;
n是从1到3的整数。
本发明的化合物具有抗局部缺血的活性，可以作为例如心血管药物使用。
本发明提供了式Ⅰ化合物，使用该化合物的药物组合物以及这类化合物的使用方法。下面列出用来描叙本发明化合物的各个术语的定义。这些定义对于各术语在整个说明书中的使用都适用（除非它们单独地或者作为较大基团的一部分另外受到特定条件的限制）。
术语“烷基”是指有1到8个碳原子、优选1到5个碳原子的直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基，它们的各种支链异构体，例如异丙基、叔丁基、异丁基、异己基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基等，以及带有卤取代基（例如CCl3或CF3）、烷氧基取代基、芳基取代基、烷芳基取代基、卤芳基取代基、环烷基取代基、（环烷基）烷基取代基、羟基取代基、烷氨基取代基、烷基取代的氨基取代基、烷酰氨基取代基、芳基碳酰氨基取代基、硝基取代基、氰基取代基、硫羟取代基或烷硫基取代基的这类基团。
术语“烷氧基”是指与氧原子连接地任何上述烷基基团。
术语“烷硫基”是指与硫原子连接的任何上述烷基基团。
术语“链烯基”是指其中还含有至少一个碳碳双键的任何上述烷基。
术语“炔基”是指其中还含有至少一个碳碳叁键的任何上述烷基。
术语“环烷基”是指含有3到7个环碳原子的饱和的环状烃基，以环丙基、环戊基和环己基为佳。
术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、碘和氟。
术语“芳基”是指苯基、1-萘基、2-萘基;用（C1-C4）-烷基、（C1-C4）-烷硫基、（C1-C4）-烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、（烷基）氨基、烷基取代的氨基、-NH-（C1-C4）-烷基、-N（（C1-C4）-烷基）、-CF3、-OCHF2，-OCH2（其中Z1是氢、（C1-C4）-烷基、（C1-C4）-烷硫基、（C1-C4）-烷氧基、卤素、羟基或-CF3）、-O-CH2-环烷基或-S-CH2-环烷基单基取代的苯基、1-萘基、2-萘基;以及用甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、氨基、-OCHF2、羧酸或羧酸酯二基取代的苯基、1-萘基或2-萘基。术语“芳基”也包括与五元或六元环稠合的上述基团，环中可任意地含有一个O、S或N原子（氮原子被一个R7基取代）。优选的芳基包括未取代的苯基和其中的取代基为（C1-C4）烷基、甲氧基、卤素、硝基、氰基或-CF3单基取代的苯基。
术语“杂环基”是指含一或两个氧或硫原子和/或一到四个氮原子的全饱和或不饱和的5或6个原子的环，条件是环中的杂原子总数为4或更少。杂环通过可利用的原子连结。优选的单环杂环基包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基和咪唑基。术语“杂环基”还包括这样的双环，其中如上定义的含氧或硫和/或氮原子的五元或六元环稠合到苯环上，双环则通过可利用的碳原子连结。优选的双环杂环基包括4-、5-、6-或7-吲哚基，4-、5-、6-或7-异吲哚基、5-、6-、7-或8-喹啉基，5-、6-、7-或8-异喹啉基，4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基和4-、5-、6-或7-苯并呋咱基。
术语“杂环基”还包括这样的单环和双环，其中一个可利用的碳原子被（C1-C4）烷基、芳基、（C1-C4）烷硫基、（C1-C4）烷氧基、卤素、硝基、氧代、氰基、羟基、偶氮、噻唑基、氨基、-NH-（C1-C4）-烷基、-N（（C1-C4）烷基2、-CF3、（氨基酯）烷基、羧酸、羧酸酯、-OCHF2或进一步被羧酸取代的（C1-C4）烷氧基等基团取代，或是这样的单环和双环，其中两个或三个可利用的碳原子带有选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、-CF3、硝基、羟基、氨基和-OCHF2的取代基。
术语“取代的氨基”是指化学式为-NZ2Z3的基团，其中Z2是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、（环烷基）烷基、吗啉基烷基、杂环基或（杂环基）烷基，Z3是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧烷基、硫代烷基、（环烷基）烷基或进一步用羧酸酯或羧酸取代的羟烷基，条件是当Z2为氢时Z3不是氢;或者Z2和Z3与它们所连结的氮原子一起构成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-吗啉基、4-硫杂吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-吖庚因基，它们可任意地被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代。
式Ⅰ化合物可以以盐的形式存在，特别是药学上可接受的盐。如果式Ⅰ化合物有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。形成酸加成盐可以使用无机强酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸;强的有机羧酸，例如1到4个碳原子的未取代的或取代的（例如用卤素取代的）链烷羧酸（如乙酸），饱和或不饱和的二羧酸类（如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸），羟基羧酸（如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸），氨基酸（如天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸），或者苯甲酸;或者使用有机磺酸，例如取代（如用卤素取代）或未取代的（C1-C4）-烷基-或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。如果需要，也可以形成另外存在一个碱性中心的对应的酸加成盐。有至少一个酸基（例如COOH）的式Ⅰ化合物也可以和碱形成盐。与碱形成的合适的盐的实例有金属盐，例如碱金属或碱土金属盐（如钠、钾或镁盐），或是与氨或有机胺形成的盐，这些胺的实例包括吗啉，硫杂吗啉、哌啶、吡咯烷、一级、二级或三级低级烷基胺（如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺），或是单、二或三羟基低级烷基胺（如单、二或三乙醇胺）。可以进一步形成相应的内盐。那些不适合用于药物、但是可以用于式Ⅰ游离化合物及其药学上可接受的盐的分离与纯化的盐，也包括在内。
优选的式Ⅰ化合物的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本发明化合物的所有立体异构体，无论是混合物形式或者是纯的或基本上纯的形式，均在考虑之内。本发明的化合物可以有位于任何碳原子（包括任何一个R取代基）的不对称中心。因此，式Ⅰ化合物可以以非对映体或其混合物的形式存在。上述方法可以使用外消旋物、对映体或非对映体作为起始物。在制备非对映体产物时，可以用常规的方法（例如色谱或分级结晶法）将其分离。优选的化合物是带有3R或4S立体化学结构的化合物。
应当清楚，本发明包括式Ⅰ化合物的前体药物形式，例如酸的烷基酯。
本发明的化合物可以是例如游离的或水合物的形式，并且可以用下面示例说明的方法得到。
为制备其中的R3是反式-羟基、X是CH2的式Ⅰ化合物，可以先将式Ⅱ的环氧化物与式Ⅲ的胺在加热或者最好在路易斯酸（例如高氯酸镁或三甲基铝）存在下反应，生成式Ⅳ的中间体
然后在还原剂（例如氰基硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠）存在下用式Ⅴ的醛通过还原性胺化将式Ⅳ中间体衍生转化。
或者是，可以用氢气在催化剂（例如钯/碳）存在下进行还原性胺化。
式Ⅰ化合物也可以用式Ⅱ的环氧化物与式Ⅵ的胺在有机溶剂（例如乙腈）中于路易斯酸（例如高氯酸镁或氯化钴）存在下反应制备。
其中的R2是CO-氨基或CO-取代的氨基的式Ⅰ化合物，可以通过其中的R2是COOR8的式Ⅰ化合物与氨或合适的胺反应制得。
其中的R2是NR8CO-氨基、NR8CO-取代的氨基、NR8COR9、NR8SO2R9、NR8（C＝NCN）-氨基或NR8（C＝NCN）-取代的氨基等基团的式Ⅰ化合物，可以由其中的R2是氨基或取代的氨基的式Ⅰ化合物出发，利用文献中介绍的方法（例如用于酰化、形成脲、磺酰化和形成氰基胍的方法）制备。
为制备其中的R1是杂环基（例如苯并噁唑）、R3是反式-羟基的式Ⅰ化合物，可以先将式Ⅱ的环氧化物在加热或在路易斯酸（高氯酸镁、三甲基铝等）存在下与式Ⅶ的胺反应，
得到式Ⅷ中间体
然后将中间体Ⅷ在碱（例如氢化钠）存在下与含有离去基团（如2-氯苯并噁唑）的杂环在有机溶剂（如四氢呋喃、二甲基甲酰胺）中反应，生成其中的R1是杂环基、R3是反式-羟基的式Ⅰ化合物。
其中的R1是杂环基（例如噁唑、吡唑、异吡唑（isonazole）等）的其它的式Ⅰ化合物可以用标准方法由式Ⅷ中间体制备。
其中的R1是杂环基（例如噻唑）的式Ⅰ化合物也可以通过用式Ⅸ的烷基化试剂将式Ⅳ化合物烷基化来制备
其中L是一个离去基团，例如卤素、甲磺酸或甲苯磺酸基。
其中的R3是氢的式Ⅰ化合物可以通过式Ⅹ化合物与式Ⅵ的胺在碱（例如氢化钠或碳酸钾）存在下反应制得
或者是，可以先用式Ⅹ化合物与式Ⅲ的胺在碱（例如氢化钠）存在下反应得到式Ⅺ化合物，然后利用上述的将式Ⅳ化合物转化成式Ⅰ化合物的方法，将式Ⅺ化合物转化成其中的R3是氢的式Ⅰ化合物
其中的R3是氢的式Ⅺ化合物也可以由式Ⅻ的酮和式Ⅲ的胺出发，利用标准的还原性胺化反应制备。
式Ⅻ的酮可以利用标准方法或文献步骤制备，例如P.Sebok和T.Timar，Heterocycles，1988，27，2595;P.Teixidor等，Heterocycles，1988，27，2459;A.Benerji和N.C.Goomer.Tetrahedron Lettere，1979，3685;以及G.Ariamala和K.K.Subramanian，Tetrahedron Letters，1988，29，No.28.3487-3488所介绍的方法。
式Ⅹ的溴化物可以由式ⅩⅢ的烯烃通过（a）双键催化加氢，接着（b）用标准方法自由基溴化来制得。式ⅩⅢ的烯烃可以用所述的制备式Ⅱ化合物的方法制备。
其中的R3是氢的式Ⅺ化合物也可以由式Ⅳ化合物通过（a）用氢化钠在非质子传递溶剂（例如四氢呋喃）中将该醇脱水;和（b）用氰基硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠进行催化加氢或还原性胺化来制备。
如果R取代基、X或Y基团中的任何一个含有会干扰环氧化物开环反应或任何其它反应的反应性基团（例如羟基或氨基），则应当用适当的保护基将其保护。
其中的Y是一个单键的式Ⅱ化合物可以根据D.R.Buckle等在J.Med.Chem.1991，34，919中所述的方法制备。
其中的Y是CH2的式Ⅱ化合物可以根据V.A.Ashwood等在J.Med.Chem.1991，34，3261中所述的方法制备。
其中的Y是氧的式Ⅱ化合物可以根据文献中所述的方法制备，例如J.M.Evans等，J.Med.Chem.，1983，26，1582;J.M.Evans等，J.Med.Chem.，1986，29，2194;R.W.Lang等，Helvetica Chemica Acta，1988，71，596;欧洲专利0205292A2和PCT专利87/07607。
其中的Y是N（R）的式Ⅱ化合物可以根据PCT专利85/050083制备。
为制备环氧化物Ⅱ的对映体，按照N.H.Lee等在Tetrahedron Letters，1991，32，5055-5058中所述，采用金属催化剂（例如式ⅩⅣ的手性锰催化剂）将式ⅩⅢ的烯烃用氧化剂（例如商品漂白剂）环氧化，
得到主要是式ⅡA或式ⅡB的手性环氧化物，如Lee等人所述，这取决于在制备式ⅩⅣ化合物中使用的1，2-二氨基环己烷的手性。
式ⅡA和ⅡB环氧化物随后可用来制备式Ⅰ手性化合物。
其中的R3是OC（O）R8的式Ⅰ化合物可以用一种式ⅩⅤ的酰基氯在碱催化剂（例如吡啶或三乙胺）存在下处理其中的R3是羟基的式Ⅰ化合物来制备。
所有其它的式Ⅰ化合物均可通过本领域技术人员都了解的对本文所述方法的变动来制得，用来制备式Ⅰ化合物的中间体已在本文说明，或是可以由本领域技术人员用已知化合物衍生得到，或是可以买到的市售商品。
本发明的化合物可以有位于双环的碳原子2-4的不对称中心。另外，任何一个R都可以有一个不对称的碳原子。因此，式Ⅰ化合物可以以非对映体形式或其混合物的形式存在。上述方法可以使用外消旋物、对映体或非对映体作为起始物。当制得的产物是非对映体时，可以用常规的色谱法或分级结晶法将其分离。
苯并吡喃类衍生物及有关的钾通道开通剂的抗局部缺血作用和抗高血压作用通常有立体选择性，以3S，4R-对映体为更具活性的异构体。但是，已经出乎意料地发现，式Ⅰ化合物是“选择性的抗局部缺血剂”，以3R，4S-对映体为更有效的异构体，“选择性的抗局部缺血剂”一词意味着这些化合物没有或只有很小的血管舒张活性，即，这些化合物的IC50（鼠主动脉）值比已知的钾通道活化剂cromakalim大。因此，在治疗局部缺血的心脏时，本发明的化合物不大会造成寇状动脉窃血症、深度低血压和寇状灌流不足。
优选的本发明化合物是这样的式Ⅰ化合物，其中：
a，b和d是碳原子;
X是烷基;
Y是单键或-O-;
R1是芳基或杂环基;
R2是-COOR8、-CO-氨基、-CO-取代的氨基、-NHCOCH3、-NHSO2Me、-NHCONH2、-NH（C＝NCN）NH2、咪唑、呋喃、吡啶、噁唑、羟基、-NHCO-取代的氨基或-SO2Me;
R3是羟基;
R4和R5是甲基;
R6是氰基、-NO2、-CF3、卤素、烷基或四唑;
R7是氢。
式Ⅰ化合物可以作为抗局部缺血剂使用，即，用于治疗局部缺血症状，例如心肌局部缺血、大脑局部缺血、下肢局部缺血等。
于是，可以使患局部缺血或高血压病的哺乳动物（例如人）服用含有本发明的一种化合物（或其复配物）的组合物。
按照每天每千克体重约0.001到约100mg、最好是每天每千克体重约0.1到约25mg，以单次剂量或者分成每天2-4次剂量服用是合适的。此物质最好是口服，但是也可以采用非肠道途径给药，例如皮下、肌内、静脉或腹膜内给药，或者任何其它合适的施药系统，例如鼻内或经皮肤给药。
由于本发明化合物具有钾通道活化效能，这些化合物还可以用来治疗心血管疾病和与平滑肌收缩有关的任何病症。例如，本发明化合物可用于治疗充血性心力衰竭、外周血管病症（例如雷诺病）、肺动脉高血压，作为抗心绞痛药剂、抗心脏纤维性颤动剂和抑制心肌梗塞形成。
本发明的化合物预期还可用于治疗中枢神经系统疾病（例如帕金森神经机能障碍，作为抗震颤剂，癫痫症），治疗肾衰竭、尿失禁，作为此泻剂，治疗子痫前期、痛经和早产，治疗阳萎，以及用于促进生发（例如治疗男性斑秃）和作为止喘药。
本发明的化合物还可以与以下药物一起混合配制：利尿剂，例如氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氟噻嗪、双氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、双噻嗪或苄硫噻嗪，以及利尿酸tricrynafen、氯噻酮、利尿磺胺、musolimine、布美他尼、氨苯喋啶、氨氯吡咪、螺内酯及这些化合物的盐;血管紧张素转化酶抑制剂，例如巯甲丙脯酸、佐芬普利、福辛普利、伊那普利西兰诺普利（Ceranopril）、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、顿诺普利及这些化合物的盐;溶解血栓剂，例如组织纤维蛋白溶酶原活化剂（tPA）、重组体tPA、链激酶、尿激酶、前尿激酶和茴香酰化的纤维蛋白溶酶原链激酶活化剂配合物（APSAC，Eminase，Beecham实验室）;或是钙通道阻滞剂，例如硝苯吡啶或硫氮酮。这类复配物产品在配制成固定的剂量时，使用上述剂量范围内的本发明化合物和在核准的剂量范围内的其它药学活性剂。
式Ⅰ化合物及其复配物可以如上所述地配制成组合物，例如用于口服的片剂、胶囊剂或酏剂，用于非肠道给药的无菌溶剂或悬浮液剂，也可以是通过皮肤给药的贴剂或鼻吸溶液剂。将大约10到500毫克的一种式Ⅰ化合物与生理上可接受的媒介物、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香味剂等混合成公认的药学实践所要求的单位剂量形式。活性物质在这些组合物或制剂中的数量应能达到在所示范围内的合适剂量。
以下实施例和制剂描叙了实施和使用本发明的方式和方法，它们是说明性的实例而非对本发明的限制。应当清楚，在所附的权利要求所定义的本发明的精神和范围之内，可以有其它的实施方案。
实施例1
反式-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯
将3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-苯并吡喃-6-甲腈（400mg，2.0mmol，根据Evans等J.Med.Chem1983，26，1582和J.Med.Chem.，1986，29，2194制备）在苯基甘氨酸乙酯（700mg，4.0mmol）和乙腈（10ml）中的溶液在室温和氮气下用高氯酸镁（450mg，2.0mmol）处理。将混合物在45℃下搅拌两天;用乙酸乙酯稀释，用5%的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗。将用无水硫酸镁干燥过的有机溶液浓缩，得到油状物。在硅胶上用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷（1∶10）洗脱，得到450mg泡沫状物。与己烷一起研制，得到无色固体状标题产物（400mg，53%），熔点140-144℃。
元素分析：C22H24N2O4
计算值：C，69.46;H，6.36;N，7.36
实验值：C，69.22;H，6.37;N，7.28
实施例2
（3S-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯
A.（1aS-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[C][1]苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物用Lee等在Tetrahedron Letters，1991，32，5055中叙述的方法制备。
B.（3S-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯
此标题化合物由标题A化合物和N-苯基甘氨酸乙酯用实施例1中所述的相同步骤制备。产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷（1∶10）洗脱，得到泡沫状物，将其与己烷一起研制，得到无色固体状的标题化合物，熔点182-183℃。
元素分析：C22H24N2O4·0.24H2O
计算值：C，68.69;H，6.41;N，7.28
实验值：C，68.57;H，6.28;N，7.40
[α]D＝-100.3（c＝1.08，CDCl3）
实施例3
（3S-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯
A.（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[C][1]苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物用Lee等在Tetrahedron Letters，1991，32，5055所述的方法制备。
B.（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯
此标题化合物由标题A化合物和N-苯基甘氨酸乙酯用实施例1中叙述的相同步骤制备。得到无色固体状产物，熔点182-183℃。
元素分析：C22H24N2O4·0.37H2O
计算值：C，68.26;H，6.44;N，7.24
实验值：C，67.91;H，6.04;N，7.59
[α]D＝+97.2（c＝0.88，CDCl3）
实施例4
反式-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸
将反式-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯（310mg，0.81mmol，实施例1的标题化合物）在四氢呋喃（7ml）和水（5ml）中的溶液于0-5℃下用1M的氢氧化锂（1ml）处理，当温度升至室温时搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释此混合物，用水萃取（2X）。合并的水相用10%的柠檬酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。此有机相用水和盐水洗，干燥（无水硫酸镁），减压浓缩，得到泡沫状产物。与含1-2%乙醚的己烷一起研制，得到无色固体状的标题产物（230mg），熔点163-165℃。
元素分析：C20H20N2O4·0.11H2O
计算值：C，67.79;H，5.75;N，7.91
实验值：C，67.70;H，5.66;N，8.00
实施例5
（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（4-氟苯基）氨基]乙酸乙酯
A.N-（4-氟苯基）甘氨酸乙酯
将乙醛酸乙酯（2.47g，0.024mol）在1，2-二氯乙烷（30ml）中的溶液在氩气和室温下依次用4-氟苯胺（1.80g，0.016mol）、三乙酸基硼氢钠（5.12g，0.024mol）和乙酸（1ml）处理。在搅拌2小时后，将混合物浓缩，溶解在乙酸乙酯中用5%的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗。将用无水硫酸钠干燥过的有机溶液浓缩，自乙醚/己烷中结晶，得到无色固体状的标题产物（2.07g，65%），熔点72-73℃。
元素分析：C10H12FNO2·0.07H2O
计算值：C，60.54;H，6.16;N，7.06;F，9.58
实验值：C，60.75;H，6.15;N，6.96;F，9.13。
B.（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（4-氟苯基）氨基]乙酸乙酯
此标题化合物由标题A化合物和（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）用实施例1中所述的相同步骤制备。产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷（1∶12）洗脱，得到泡沫状物。将其自乙酸乙酯/己烷中结晶，得到无色固体状标题化合物（297mg，37%），熔点195-197℃。
元素分析：C22H23FN2O4
计算值：C，66.32;H，5.82;N，7.03;F，4.77
实验值：C，66.25;H，5.78;N，7.03;F，4.87
[α]D＝+60.0°（c＝0.58，CDCl3）。
实施例6
（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（4-氯苯基）氨基]乙酸乙酯
A.N-（4-氯苯基）甘氨酸乙酯
此标题化合物用实施例5部分A中所述的相同步骤制备。产物自乙醚/己烷中结晶，得到无色固体（1.71g，52%），熔点93-95℃。
元素分析：C10H12ClNO2
计算值：C，56.21;H，5.66;N，6.56;Cl，16.59
实验值：C，56.10;H，5.65;N，6.44;Cl，16.78。
B.（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（4-氯苯基）氨基]乙酸乙酯
在氩气和室温下向（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（200mg，1.0mmol，实施例3的标题A化合物）、N-（4-氯苯基）甘氨酸乙酯（250mg，1.17mmol，标题A化合物）和高氯酸镁（225mg，1.0mmol）的混合物中加入乙腈（0.4ml）。将混合物在室温下搅拌3天，用硅藻土吸附经乙酸乙酯稀释过的溶液，在硅胶上用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷（1：12）洗脱，得到泡沫状产物（210mg）。用己烷研制后得到标题化合物（195mg，47%），熔点171.5℃。
元素分析：C22H23ClN2O4:
计算值：C，63.69;H，5.59;N，6.75;Cl，8.55
实验值：C，63.52;H，5.43;N，6.43;Cl，8.26。
[α]D＝+105.2°（c＝0.40，CDCl3）。
实施例7
（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酰胺
用9.5M的氨的甲醇溶液（2ml）处理（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯（310mg，0.81mmol，实施例3的标题化合物）在甲醇（1ml）中的混合物。在室温下搅拌48小时后，减压去除挥发物，得到固体，将其与己烷一起研制，得到无色固体状标题化合物（286mg，100%），熔点236-238℃。
元素分析：C20H21N3O3·0.22H2O
计算值：C，67.60;H，6.08;N，11.82
实验值：C，67.65;H，6.05;N，11.77。
[α]D＝+90.2°（c＝1.14，10∶1 CDCl3/CH3CN）。
实施例8
（3S-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[（4-苯基-2-噻唑基）氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由2-氨基-4-苯基噻唑和（1aS-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例2的标题A化合物）用实施例1中所述的步骤制备。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化（25%乙酸乙酯的己烷溶液），得到浅黄色泡沫状物，将其自乙醚-己烷中结晶，得到浅黄色固体的标题化合物。熔点203-204℃。
元素分析：C21H19N3O2S
计算值：C，66.82;H，5.07;N，11.13;S，8.49
实验值：C，66.83;H，5.14;N，10.98;S，8.54。
[α]D＝-31.4°（c＝0.5，MeOH）。
实施例9
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[（4-苯基-2-噻唑基）氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由2-氨基-4-苯基噻唑和（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）用实施例1中所述的步骤制备，得到浅黄色固体的标题化合物，熔点200-202℃。
元素分析：C21H19N3O
计算值：C，66.82;H，5.07;N，11.13;S，8.49
实验值：C，66.61;H，5.12;N，10.94;S，8.64。
[α]D＝+31.7°（c＝0.5，MeOH）。
实施例10
（3R-反式）-[N-[3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-6-（1H-四唑-5-基）-2H-1-苯并吡喃-4-基]苯基氨基]乙酸乙酯
将（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]苯基氨基]乙酸乙酯（420mg，1.1mmol，实施例3的标题化合物）、叠氮化钠（190mg，3.0mmol）和氯化铵（150mg，3.0mmol）在二甲基甲酰胺（1ml）中的混合物在氩气氛和85℃下加热两天。然后将反应混合物倒入水（50ml）中，用乙酸乙酯萃取（3×100ml），用水洗（3×100ml）。用无水硫镁酸干燥后，蒸走溶剂，残余物用快速色谱法纯化（5%甲醇/二氯甲烷溶液），得到标题产物（300mg，64%），将此物质与另一批同样的产物合并，在硅胶上再层析（5%甲醇/二氯甲烷）。将产物自异丙醚-己烷中重结晶，得到（3R-反式）-[N-[-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-6-（1H-四唑-5-基）-2H-1-苯并吡喃-4-基]苯基氨基]乙酸乙酯，熔点130-133℃。
元素分析：C22H25N5O4·26H2O
计算值：C，61.71;H，6.01;N，16.35
实验值：C，61.85;H，6.13;N，16.21。
[αD]25＝+92.4°（c＝0.392，CDCl3）.
实施例11
（3R-反式）-2[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]-N-乙基乙酰胺
此标题化合物由（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]-乙酸乙酯（实施例3的标题化合物）和乙胺用对于实施例7标题化合物所述的相同步骤制备。将产物与己烷一起研制，得到无色固体状标题化合物。熔点213-215℃。
元素分析：C22H25N2O3
计算值：C，69.64;H，6.64;N，11.07
实验值：C，69.31;H，6.33;N，10.96。
[α]D＝+76.6°（c＝0.47，CDCl3）。
实施例12
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N[2-（1-吡咯烷基）-2-氧代乙基]苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯（实施例3的标题化合物）和吡咯烷对于实施例7的标题化合物所述的相同步骤制备。将产物与己烷一起研制，得到无色固体的标题化合物，熔点222-224℃。
元素分析：C24H27N3O3·0.17H2O
计算值：C，70.55;H，6.75;N，10.28
实验值：C，70.61;H，6.76;N，10.22。
[α]D＝+45.6°（c＝0.78，二甲基亚砜）。
实施例13
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N[2-（4-吗啉基）-2-氧代乙基]苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯（实施例3的标题化合物）和吗啉用对于实施例7的标题化合物所述的相同步骤制备。将产物与己烷一起研制，得到无色固体状标题化合物，熔点229-231℃。
元素分析：C24H27N3O4·0.07H2O
计算值：C，68.17;H，6.47;N，9.94
实验值：C，68.29;H，6.46;N，9.82。
[α]D＝+54.6°（c＝0.71，二甲基亚砜）。
实施例14
（3R-反式）-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]-N-（2-呋喃基甲基）乙酰胺
此标题化合物由（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯（实施例3的标题化合物）和2-呋喃基甲基胺用对于实施例7的标题化合物所述的相同步骤制备。得到的产物为无色固体，熔点95-100℃。
元素分析：C25H25N3O4·0.25H2O
计算值：C，68.89;H，5.89;N，9.64
实验值：C，68.73;H，5.98;N，9.42。
[α]D＝+26.5°（c＝0.29，MeOH）。
实施例15
（3R-反式）-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]-N-[2-（4-吗啉基）乙基]乙酰胺
此标题化合物由（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯（实施例3的标题化合物）和4-吗啉基乙基胺用对于实施例7的标题化合物所述的相同步骤制备。所得的产物为无色的固体，熔点201-204℃。
元素分析：C26H32N4O4
计算值：C，67.22;H，6.94;N，12.06
实验值：C，67.09;H，6.88;N，11.88。
[α]D＝+23.7°（c＝0.43，MeOH）。
实施例16
（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）（2-羟基-2-甲基丙基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.N-（4-氟苯基）-N-（2-羟基-2-甲基丙基）胺
将4-氟苯胺（1.12g，10mmol）和氧化异丁烯（0.70g，10mmol）在封管内于120℃下加热过夜。所得的油用快速色谱法纯化，得到油状的标题化合物（1.20g，65%）。
B.（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）（2-羟基-2-甲基丙基）-氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由标题A化合物和（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）用实施例1中所述的步骤制备。所得的产物为无定形的固体，熔点70℃。
[α]D＝-62.8°（c＝1，CHCl3）。
元素分析：C22H25N2O3F·0.3H2O·0.2甲苯
计算值：C，68.84;H，6.71;N，6.86
实验值：C，68.84;H，6.72;N，6.59。
实施例17
[3R-[3a，4b（R＊）]]-4-[（4-氟苯基）（2-羟丙基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.N-（4-氟苯基）-N-（2-羟丙基）胺
此标题化合物由4-氟苯胺和R-氧化丙烯用对于实施例15的标题A化合物所述的相同步骤制备。得到无色固体状产物。
B.[3R-[3a，4b（R＊）]]-4-[（4-氟苯基）（2-羟丙基）-氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由标题A化合物和（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）用对于实施例1的标题化合物所述的步骤制备。所得产物为无定形的固体，熔点75℃。
[α]D＝-64.2°（c＝1，CHCl3）。
元素分析：C21H23N2O3F·0.78H2O
计算值：C，65.59;H，6.44;N，7.29
实验值：C，65.40;H，6.30;N，7.48。
实施例18
（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（4-甲基-2-噻唑基）氨基]乙酸乙酯
A.（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[（4-甲基-2-噻唑基）氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）和2-氨基-4-甲基噻唑用对于实施例1的标题化合物所述的步骤制备。残余物用快速色谱法纯化，得到无色的固体（730mg，58%）。
B.（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（4-甲基-2-噻唑基）氨基]乙酸乙酯
将标题A化合物（620mg，2.0mmol）和溴乙酸乙酯（0.24ml，2.15mmol）在二甲基甲酰胺（4ml）中的溶液用碳酸钾（300mg，2.17mmol）处理。在室温下将得到的反应混合物搅拌过夜，然后倒入饱和的碳酸氢钠溶液（10ml）中，用乙酸乙酯（2×40ml）萃取此水溶液，合并的有机相在硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物用快速色谱法纯化，得到油状物，它在真空干燥时固化。该固体用戊烷洗，得到无色的产物（110mg，14%），熔点83℃。
[α]D＝+33.2°（c＝1，MeOH）。
元素分析：C20H23N3SO4·1.31H2O
计算值：C，56.51;H，6.07;N，9.89
实验值：C，56.81;H，5.96;N，9.59。
实施例19
（3R-反式）-4-[N-（2-苯并噁唑基）-N-（2，2-二甲氧基乙基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.（3R-反式）-3，4-二氢-4-（2，2-二甲氧基乙基）氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
将（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（750mg，3.73mmol，实施例3的标题A化合物）和二甲基氨基乙缩醛（1.2ml）的混合物在封管内于75℃下加热两天。反应混合物用快速色谱法纯化（乙酸乙酯和己烷，1∶1），得到无色油状物（1.0g，90%）。
B.（3R-反式）-4-[N-（2-苯并噁唑基）-N-（2，2-二甲氧基乙基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
在0℃和氩气下向标题A化合物（360mg，1.18mmol）在二甲基甲酰胺（10ml）中的溶液里加入氢化钠（60%在油中，100mg，2.3mmol）。将此悬浮液在0℃下搅拌15分钟，然后用注射器加入2-氯苯并噁唑（140μl，1.18mmol）。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，倒入饱和的氯化铵溶液中。用乙酸乙酯萃取此水溶液，合并的有机萃取液用乙酸（0.5ml）处理并在室温下搅拌过夜。所形成的溶液用碳酸氢钠洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速色谱法纯化（己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物），得到油状物，它在真空干燥时形成泡沫状物（300mg，60%）熔点66℃。
[α]D＝+35.8°（c＝1，MeOH）。
元素分析：C23H25N3O5·0.33H2O·0.40甲苯
计算值：C，66.46;H，6.24;N，9.01
实验值：C，66.47;H，6.21;N，8.81。
实施例20
（3R-反式）-4-[N-[1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基）乙基]-苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.N-[1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基）乙基]-N-苯胺
将N-苯基乙二胺（10.0g，73.4mmol）和邻苯二甲酸酐（11.42g，77.1mmol）的甲苯溶液回流加热并且共沸除水18小时。将反应混合物冷却到室温，用2.5%盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗。粗产物的溶液用硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得到黄色固体状的标题产物（12.03g，61%），熔点100-102℃。MS：（M+NH4）+@267。
B.（3R-反式）-4-[N-[1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基）乙基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由标题A化合物（6.62g，24.85mmol）和（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（5.0g，24.85mmol，实施例3的标题A化合物）用对于实施例1的标题化合物所述的步骤制备。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷/丙酮（3∶1）洗脱，得到黄色固体（7.87g，67%），熔点159-160℃。
[α]D＝-110.0°（c＝0.88，CHCl3）。
元素分析：C28H25N3O4·0.16H2O
计算值：C，71.49;H，5.43;N，8.93
实验值：C，71.54;H，5.49;N，8.88。
实施例21
（3R-反式）-4-[N-2-氨乙基）苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
在室温下向实施例20标题化合物（4.5g，10.69mmol）的乙醇（100ml）溶液加入甲肼（50ml）和乙醇（50ml）的混合物。在室温下搅拌反应物1.5小时，回流加热1小时，减压蒸走挥发物，将残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液中。用盐水洗有机相，在硫酸钠上干燥，减压蒸发，得到灰白色的泡沫状物（3.57g，100%），将其自异丙醚/乙酸乙酯中重结晶，得到无色的固体，熔点164-165℃。
[α]D＝-20.9°（c＝1.22，CHCl3）。
元素分析：C20H23N3O2·1.0H2O·0.42异丙醚
计算值：C，67.90;H，7.81;N，10.55
实验值：C，67.90;H，7.38;N，10.18。
实施例22
（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]丁酸乙酯
此标题化合物由4-（N-苯基氨基）丁酸（根据文献方法制备）和（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）按照对于实施例1的标题化合物所述的步骤制备。将产物与己烷一起研制，得到灰白色固体，熔点109-110℃。
[α]D＝+41.8°（c＝0.29，MeOH）。
元素分析：C24H28N2O4·0.09H2O
计算值：C，70.28;H，6.93;N，6.83
实验值：C，70.31;H，6.81;N，6.80。
实施例23
（3R-反式）-3-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]丙酸乙酯
此标题化合物由3-（N-苯基氨基）丙酸（按照文献方法制备）和（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题化合物）用对于实施例1的标题化合物所述的步骤制备。产物用己烷研制，得到灰白色固体，熔点60-62℃。
[α]D＝+30.4°（c＝0.8，MeOH）。
元素分析：C23H26N2O4·0.1H2O
计算值：C，69.70;H，6.66;N，7.07
实验值：C，69.75;H，6.74;N，7.02。
实施例24
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-4-[N-[（1H-咪唑-2-基）-甲基]苯基氨基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]-N-苯胺
在搅拌下向2-咪唑甲醛（400mg，4.16mmol）在干燥甲醇（10ml）中的溶液里加入苯胺（380μl，4.16mmol），接着加入无水硫酸镁（2g）。将溶液在室温下搅拌18小时。将混合物过滤，蒸走大部分溶剂。溶液溶在乙酸乙酯（50ml）中，依次用5% KHSO4水溶液（50ml）和盐水（50ml）洗，有机相在MgSO4上干燥，过滤，减压除掉溶剂，得到白色固体（370mg，52%）。将此物质（370mg，2.16mmol）在甲醇（10ml）中用10%的钯/碳处理并在室温下用气瓶进行氢化。使混合物通过一小段硅藻土填料柱过滤，减压除掉溶剂，得到浅褐色的晶状固体（350mg，93%）。
元素分析：C10H9N3·0.07H2O
计算值：C，68.82;H，6.44;N，24.08
实验值：C，68.77;H，6.47;N，24.13。
B.（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-4-[N-[（1H-咪唑-2-基）-甲基]苯基氨基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
在搅拌下向（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（792mg，3.93mmol，实施例3的标题A化合物）的乙腈（4ml）溶液依次加入标题A化合物（620mg，3.62mmol）和无水COCl2（46.5mg，0.36mmol）。将溶液在室温下搅拌18小时。在18小时内补加COCl2。将此混合物加到乙酸乙酯（100ml）和水（100ml）中。有机相用盐水（100ml）洗，在硫酸镁上干燥，减压除掉溶剂，得到白色固体，将它在硅胶上用快速色谱法纯化（25%乙酸乙酯/己烷溶液）。将产物自氯仿-己烷中重结晶，得到无色的固体（321mg，24%），熔点259-260℃（在140-150℃下收缩）。
[α]D＝+16.5°（c＝0.31，MeOH）。
元素分析：C22H22N4O2·0.94H2O
计算值：C，67.51;H，6.15;N，14.32
实验值：C，67.75;H，5.82;N，14.08。
实施例25
（3R-反式）-4-[[2-（乙酰氨基）乙基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由实施例20的标题化合物出发，按照在吡啶和二氯甲烷中使用乙酰氯的标准步骤制备。所得产物为无色固体，熔点217-218℃。
[α]D＝+54.6°（c＝1.15，二甲基甲酰胺）。
元素分析：C22H25N3O3·0.21H2O
计算值：C，68.95;H，6.68;N，10.97
实验值：C，69.19;H，6.74;N，10.73。
实施例26
（3R-反式）-[2-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙基]脲
此标题化合物由实施例20的标题化合物出发，按照标准步骤使用三甲基甲硅烷基异氰酸酯在回流的乙腈中制备。所得产物为无色固体，熔点214-215℃。
[α]D＝+59.2°（c＝1.04，二甲基甲酰胺）。
元素分析：C21H24N4O3·0.03H2O
计算值：C，66.20;H，6.37;N，14.70
实验值：C，66.10;H，6.29;N，14.80。
实施例27
（3R-反式）-N-[2-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基）乙基]甲磺酰胺
此标题化合物由实施例20的标题化合物出发，按照在吡啶和二氯甲烷中使用甲磺酰氯的标准步骤制备。所得产物为无色固体，熔点143-145℃，
[α]D＝+33.0°（c＝1.02，二甲基甲酰胺）
元素分析：C21H25N3O4S·0.67H2O
计算值：C，59.00;H，6.21;N，9.83;S，7.50。
实验值：C，59.18;H，5.80;N，9.65;S，7.50。
实施例28
（3R-反式）-N″-氰基-N-[2-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙基]胍
A.（3R-反式）-N′-氰基-N-[2-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙基]-脲酸苯酯
将（3R-反式）-4-[N-（2-氨乙基）苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈（500mg，1.48mmol），实施例20的标题化合物）和二苯基氰基碳亚胺酸酯（0.39g，1.59mmol）在乙腈（5.0ml）中的溶液在回流温度下加热2小时。将反应混合物冷却到室温，分配到乙酸乙酯和1N盐酸之中。分离出有机相，水相用乙酸乙酯再萃取。将有机萃取物用盐水洗，在硫酸镁上干燥，蒸发，得到无色胶状物的标题化合物（0.84g）。此粗产物用于下一步反应。
B.（3R-反式）-N″-氰基-N-[2-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙基]胍
向标题A化合物（0.81g，1.48mmol）在乙醇（9ml）中的溶液里加入氢氧化铵（8.5ml），将反应混合物在室温下搅拌48小时。蒸走溶剂，残余物在乙酸乙酯中用水洗，在无水硫酸镁上干燥。蒸走溶剂，残余物在硅胶上用快速色谱法纯化（2%甲醇/乙酸乙酯）。产物与异丙醚一起研制，得到无色的无定形固体，熔点125-130℃，（收缩）。
[α]D＝+31.8°（c＝1.12，二甲基甲酰胺）。
元素分析：C22H24N6O2·0.2H2O·0.5异丙醚
计算值：C，63.76;H，6.33;N，18.59。
实验值：C，63.87;H，6.35;N，18.58。
实施例29
（3R-反式）-2-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]-N-（2-羟乙基）乙酰胺
此标题化合物由（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯（实施例3的标题化合物）和2-羟基乙胺用对于实施例7的标题化合物所述的相同步骤制备。所得产物为白色泡沫状物。
[α]D＝+32.7°（c＝0.62，MeOH）。
元素分析：C22H25N3O4·0.17H2O
计算值：C，66.31;H，6.41;N，10.55。
实验值：C，66.29;H，6.42;N，10.57。
实施例30
（3R-反式）-4-[4-氯-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.N-（4-氯苯基）-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]胺
此标题化合物由4-氯苯胺和2-咪唑甲醛用实施例24部分A中所述的相同步骤制备。残余物从乙酸乙酯中结晶，得到灰白色固体状标题化合物（1.56g，72%）
B.（3R-反式）-4-[4-氯-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）和标题A化合物用对于实施例24的标题化合物所述的相同步骤制备。将处理加工后的残余物用柱状色谱纯化（40%乙酸乙酯/己烷），得到白色固体状标题产物（198mg，28%），熔点266-267℃（160℃时软化）。
[α]D＝+40.8°（c＝0.36，MeOH）。
元素分析：C22H21ClN4O2·0.23H2O
计算值：C，63.98;H，5.24;N，13.56;Cl，8.58。
实验值：C，64.37;H，5.29;N，13.17;Cl，8.24。
实施例31
（3R-反式）-4-[4-氟-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，一盐酸盐
A.N-（4-氟苯基）-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]胺
此标题化合物由4-氯苯胺和2-咪唑甲醛用实施例24部分A中所述的相同步骤制备。所得产物为浅黄色固体（4.84g，95%）。
B.（3R-反式）-4-[4-氯-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，一盐酸盐。
此标题化合物由（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）和标题A化合物用对于实施例24的标题化合物所述的相同步骤制备。所得的无色产物（643mg，41%）（熔点252-253℃，分解）在甲醇中用溶在二噁烷中的氯化氢气处理，转化成它的盐酸盐。除掉溶剂，将残余物溶在水（20ml）中。溶液经过Whatman 0.3μm硝酸纤维素过滤膜过滤，冷冻干燥除掉溶剂，得到白色的冻干物。
[α]D＝-23.3°（c＝0.61，MeOH）。
元素分析：C22H21FN4O2·HCl·1.39H2O
计算值：C，58.35;H，5.29;N，12.37;Cl，7.83;F，3.79。
实验值：C，58.76;H，5.12;N，11.96;Cl，7.51;F，4.20。
实施例32
（3R-反式）-4-[N-（3-呋喃基甲基）苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.[N-（3-呋喃甲基）-N-苯胺
在氩气和5℃下用三乙酸硼氢钠（5.65g，26.8mmol）和乙酸（1.5ml）处理苯胺（1.89g，19.6mmol）和3-糖醛（2.50g，26.8mmol）在1，2-二氯乙烷中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释。合并的萃取物用碳酸氢钠饱和溶液洗，在MgSO4上干燥并浓缩。产物在硅胶上用快速色谱法纯化（己烷/乙酸乙酯20∶1），得到标题化合物（3.31g，98%）。
元素分析：C11H11NO
计算值：C，76.28;H，6.40;N，8.09。
实验值：C，76.58;H，6.46;N，8.33。
B.（3R-反式）-4-[N-（3-呋喃基甲基）苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）和标题A化合物用对于实施例1的标题化合物所述的相同步骤制备。得到无色固体状的产物（0.85g，57%），熔点63-67℃。
[α]D＝+65.2°（c＝0.71，MeOH）。
元素分析：C23H22N2O3·0.25H2O
计算值：C，72.90;H，5.98;N，7.39。
实验值：C，72.94;H，5.95;N，7.35。
实施例33
（3R-反式）-4-[N-（2-呋喃基甲基）苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.[N-（2-呋喃基甲基）-N-苯胺
此标题化合物由苯胺和2-糖醛用实施例32部分A中说明的相同步骤制备。所得产物为油状物（3.43g，99%）。
B.（3R-反式）-4-[N-（2-呋喃基甲基）苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题化合物）和标题A化合物用对于实施例1的标题化合物所述的相同步骤制备。所得产物为无色固体（1.07g，72%），熔点134-135℃。
[α]D＝+92.2°（c＝0.78，MeOH）。
元素分析：C23H22N2O3·0.02H2O
计算值：C，73.70;H，5.93;N，7.47。
实验值：C，73.65;H，5.63;N，7.52。
实施例34
（3R-反式）-4-[N-[（4，5-二氢-2-噁唑基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
在0℃和氩气下用三乙胺（254μl，1.82mmol）和甲磺酰氯（130μl，1.67mmol）处理（3R-反式）-2[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]-N-（2-羟乙基）乙酰胺（600mg，1.52mmol，实施例29的标题化合物）在二氯甲烷（3ml）中的溶液并加以搅拌。将溶液在-30℃下搅动30分钟，温热至室温。用乙酸乙酯稀释。用水、亚硫酸氢钠和盐水（100ml）洗。在用无水硫酸镁干燥后除掉溶剂。油状残余物在二甲基甲酰胺（5ml）中用磨细的碳酸钾处理，在150℃下，加热30分钟。在室温下再搅拌反应混合物二天，用乙酸乙酯稀释。用水、5%亚硫酸氢钠和盐水（100ml）洗。经无水硫酸镁干燥后除掉溶剂，残余物在硅胶上用快速色谱法纯化（40%乙酸乙酯/己烷），所形成的固体自氯仿-己烷中重结晶，得到白色细针状的标题产物（490mg，85%），熔点218-220℃。
[α]D＝+71.8°（c＝0.4，MeOH）。
元素分析：C22H23N3O3
计算值：C，70.00;H，6.14;N，11.13。
实验值：C，69.96;H，6.09;N，11.17。
实施例35
（3R-反式）-[（2-苯并噁唑基）（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）氨基]乙酸乙酯
A.（3R-反式）-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
向装在一个可再封的管子中的（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（2.5g，12.4mmol，实施例3的标题A化合物）在四氢呋喃中的溶液加入浓氢氧化铵（2ml）。将管子封住，在75℃的油浴中将溶液加热过夜。将得到的溶液冷却到室温，浓缩，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，浓缩，得到油状的标题化合物。
B.（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）氨基]乙酸乙酯
在0℃和氩气氛下向（3R-反式）-4-氨基-3，3-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈（标题A化合物）和乙醛酸乙酯（2.5g）在甲醇（30ml）和乙酸（2ml）中的溶液加入氰基硼氢钠（1.5g），将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，倒入碳酸氢钠饱和液（150ml）中，乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥并浓缩之。残余物用色谱法纯化，得到油状物，它在放置时固化（1.8g，48%）。
C.（3R-反式）-[（2-苯并噁唑基）（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）氨基]乙酸乙酯
此标题化合物由标题B化合物和2-氯苯并噁唑用实施例19部分B中所述的相同步骤制备。产物在硅胶上用快速色谱法纯化（己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物），得到无色固体状的标题化合物（320mg，46%），熔点～90℃。
[α]D＝+44.3°（c＝1，MeOH）。
元素分析：C23H25N3O5·0.32H2O
计算值：C，64.66;H，5.58;N，9.83。
实验值：C，64.72;H，5.45;N，9.77。
实施例36
（3R-反式）-4-[（2-苯并噁唑基）（2-吡啶基乙基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.（3R-反式）-4-[（2-吡啶基乙基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
将（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（1.0g，5.0mmol，实施例3的标题A化合物）和2-氨乙基吡啶（1.1g，9.0mmol）在封管内于75℃下加热18小时。将反应混合物冷至室温，用快速色谱法纯化，得到在放置时固化的油状物（1.4g，87%）。
B.（3R-反式）-4-[（2-苯并噁唑基）（2-吡啶基乙基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由标题A化合物和2-氯苯并噁唑用实施例19中部分B所述的相同步骤制备。产物在硅胶上用快速色谱法纯化（己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物），得到泡沫状的标题化合物（550mg，94%）。
[α]D＝+33.2°（c＝1，MeOH）。
元素分析：C26H24N4O3·0.93H2O
计算值：C，68.29;H，5.70;N，12.25。
实验值：C，68.64;H，5.68;N，11.90。
实施例37
（3R-反式）-4-[（2-苯并噁唑基）（2-呋喃甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.（3R-反式）-4-[（2-呋喃甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）和2-糖胺用实施例36部分A中所述的相同方法制备。产物为无色油状物（1.35g，91%）。
B.（3R-反式）-4-[（2-苯并噁唑基）（2-呋喃甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由标题A化合物和2-氯苯并噁唑用实施例19部分B中所述的相同步骤制备。油状的产物在真空干燥时变成泡沫状物。
[α]D＝+64.4°（c＝1，MeOH）。
元素分析：C24H21N3O·0.40H2O·0.2甲苯
计算值：C，69.17;H，5.35;N，9.53。
实验值：C，69.10;H，5.25;N，9.43。
实施例38
（3R-反式）-4-[（2-呋喃基甲基）（2-噁唑基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.（2，2-二甲氧基乙基）氨甲酸4-硝基苯酯
在0℃的冰浴中，用氯甲酸4-硝基苯酯（2.2g，11mmol）处理二甲基氨基乙缩醛（1.1g，10mmol）和三乙胺（1.4ml，11mmol）在乙醚（100ml）和二氯甲烷（5ml）的混合物中的溶液。将此溶液缓慢加热到室温并在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入5%的盐酸溶液（20ml）中，分出有机层，在无水硫酸镁上干燥。除去溶剂，得到固体产物，不经进一步纯化就用于下一步骤。
B.（3R-反式）-N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）N′-（2，2-二甲氧基乙基）-N-（2-呋喃基甲基）脲
向（3R-反式）-4-[（2-呋喃甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈（1.1g，3.69mmol，实施例37的标题A化合物）的乙腈（5ml）溶液依次加入标题A化合物（1.3g，4.9mmol）和二异丙基乙胺（0.85ml）。将混合物加热回流过夜，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯（100ml）稀释。所得的溶液用10%氢氧化钾水溶液、氯化铵饱和溶液洗，在硫酸镁上干燥。除掉溶剂，残余物用快速色谱法纯化，得到无色固体状标题化合物。
元素分析：C22H27N3O6·0.21甲苯
计算值：C，62.87;H，6.45;N，9.34。
实验值：C，62.86;H，6.58;N，9.56。
C.[S-（R＊，R＊）]-N-（2-呋喃基甲基）-N-（2-羟基-1-甲基丙基）-N′-（2-氧代乙基）脲
向标题B化合物在丙酮（5ml）中的溶液里加入1ml 10%盐酸。将此混合物在室温下搅拌3小时，用碳酸氢钠（3ml）中和。混合物在减压下浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取（2×100ml）。将有机萃取物在无水硫酸钠上干燥并浓缩之。残余物用快速色谱法纯化（乙酸乙酯∶己烷，3∶2），得到油状物（720mg，按标题A化合物计的产率51%）。
D.（3R-反式）-4-[（2-呋喃基甲基）（2-噁唑基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
在氩气和室温下向标题C化合物（700mg，1.83mmol）的二氯甲烷（50ml）溶液加入三苯膦（1.0g，3.83mmol）、二异丙基乙胺（1.4ml，7.7mmol）和碘（1.0g，3.85mmol）。将褐色的反应混合物在室温下搅拌1小时，倒入硫代硫酸钠的饱和溶液（25ml）中。分离出有机层，在无水硫酸镁上干燥，除掉溶剂。残余物用快速色谱法纯化，得到无色泡沫状的标题化合物（260mg，39%），熔点63℃。
[α]D＝+51.7°（c＝1.0，MeOH）。
元素分析：C20H19N3O4·0.15乙醚·0.4H2O
计算值：C，64.42;H，5.55;N，10.94。
实验值：C，64.78;H，5.36;N，11.15。
实施例39
（3R-反式）-4-[N-（氰甲基）苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由N-苯基氨基乙腈和（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）用对于实施例1中标题化合物所述的步骤制备。将产物与己烷（含1%乙酸乙酯）一起研制，得到无色固体，熔点85-90℃。
[α]D＝+120.9°（c＝0.45，CDCl3）。
元素分析：C20H19N3O2·0.27H2O·0.04己烷
计算值：C，71.15;H，5.93;N，12.30。
实验值：C，71.16;H，5.81;N，11.87。
实施例40
（3R-反式）-4-[N-（氰乙基）苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由苯胺丙腈和（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并吡喃-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3标题A化合物）用对于实施例1的标题化合物所述的步骤制备。产物与己烷（含1%乙酸乙酯）一起研制，得到无色的固体，熔点164-166℃。
[α]D＝-38.1°（c＝1.0，CDCl3）。
元素分析：C21H21N3O2·0.14H2O
计算值：C，72.09;H，6.13;N，12.02。
实验值：C，71.91;H，5.83;N，11.92。
实施例41
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-4-[N-（2-甲氧基乙基）苯基氨基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
A.N-（2-甲氧基乙基）苯胺
此标题化合物由苯胺和甲氧基乙醛用实施例5部分A中所述的相同方法制备。残余物用快速色谱法在硅胶上纯化（乙酸乙酯∶己烷，1∶15），得到浅黄色油状物。
B.（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-4-[N-（2-甲氧基乙基）苯基氨基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
此标题化合物由标题A化合物和（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（实施例3的标题A化合物）用对于实施例1标题化合物所述的步骤制备。油状的残余物在硅胶上用快速色谱法纯化（乙酸乙酯∶己烷，1∶6），得到无色的粉末（410mg，77%），熔点119-124℃。
[α]D＝+54.4°（c＝0.43，MeOH）。
元素分析：C21H24N2O3
计算值：C，71.57;H，6.86;N，7.95。
实验值：C，71.53;H，6.94;N，7.73。
实施例42
（3R-顺式）[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]-N-乙基乙酰胺
A.（4aR-顺式）-1，2，3，4a，5，10b，-六氢-5，5-二甲基-3-氧代-1-苯基[1]苯并吡喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-9-甲腈
在氩气和20℃用三甲基铝（3.0ml，2.0M甲苯溶液，6.0mmol）处理N-苯基甘氨酸乙酯（900mg，5.0mmol）在1，2-二氯乙烷（10ml）中的溶液1-2分钟。15分钟后，一次加入（1aR-顺式）-1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并-[c][1]苯并吡喃-6-甲腈（1.0g，5.0mmol，实施例3的标题A化合物），继续搅拌1.5小时。用乙酸乙酯稀释此混合物，加几滴水使反应骤停。经过硅藻土过滤以除掉凝胶化的铝盐。滤液用5%碳酸氢钠溶液、水和盐水洗，在无水硫酸镁上干燥，浓缩。残余物用温热的甲醇研制，得到标题产物（392mg），熔点241-243℃。
[α]D＝-129.1°（c＝0.35，CHCl3）。
元素分析：C20H18N2O3·0.14H2O
计算值：C，71.29;H，5.47;N，8.31。
实验值：C，71.05;H，5.30;N，8.55。
B.（3R-顺式）-2-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]-N-乙基乙酰胺
将标题A化合物（150mg，0.45mmol）在乙醇/氯仿（10ml，10∶1）中的浆体用70%的乙胺（160mg，2.5mmol）水溶液处理，此混合物在0.5小时内逐渐变得均匀，在2小时后将溶液浓缩，残余物自乙酸乙酯/己烷（1∶10）中结晶，得到标题产物（150mg，87%），熔点202-204℃。
[α]D＝+132.3°（c＝0.52，CHCl3）。
元素分析：C22H25N3O3
计算值：C，69.64;H，6.64;N，11.07。
实验值：C，69.32;H，6.39;N，10.67。
对于实施例1到42和107至111中所述的步骤进行本领域技术人员所了解的修改，可以制得实施例43到106和112到118的化合物。
实施例43
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N-[（5-甲基-3-异噁唑基）甲基]苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例44
（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）[（5-甲基-3-异噁唑基）甲基]氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例45
（3S-顺式）-2-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]-N-乙基乙酰胺
实施例46
（3R-反式）-[[[5-[[（3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（4-氟苯基）氨基]甲基]-2-呋喃基]甲基]氨基]乙酸乙酯，一盐酸盐
实施例47
（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）[[5-（羟甲基）-2-呋喃基]甲基]氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例48
（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸正丁酯
实施例49
（3R-反式）-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]-N-苯基乙酰胺
实施例50
（3R-反式）-4-[N-（2-呋喃基甲基）苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-6-（1H-四唑-5-基）-2H-1-苯并吡喃-3-醇
实施例51
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N-[（5-甲基-3-异噁唑基）甲基]苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例52
（3S-反式）-3，4-二氢-3-羟基-4-[N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例53
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N-（2-噁唑基甲基）苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例54
（3R-反式）-2-[[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]甲基-4-噁唑羧酸乙酯
实施例55
（3R-反式）-2-[[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]甲基-4-噁唑羧酸单钠盐
实施例56
（S＊，R＊）-N-[[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酰基]-L-丝氨酸甲酯
实施例57
（3R-反式）-4-[N-（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例58
（3R-反式）-4-[（4-氯苯基）（2-噁唑基甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例59
（3R-反式）-4-[N-（1H-苯并咪唑-2-基甲基）苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例60
（3R-反式）-4-[（2-苯并噁唑基）[2-（4-吗啉基）乙基]氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例61
（3R-反式）-4-[（2-呋喃基甲基）（2-嘧啶基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例62
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[（2-吡嗪基）-（3-吡啶基甲基）氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例63
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[（3-吡啶基甲基）（2-嘧啶基）氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例64
（3R-反式）-4-[（2-苯并噁唑基）（2-吡啶基甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例65
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[（2-嘧啶基）（2-吡啶基甲基）氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例66
（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）（2-吡啶基甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例67
4-[4-氟-N-（1H-咪唑-2-基甲基）苯基氨基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例68
（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）（2-嘧啶基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，一盐酸盐
实施例69
（3R-反式）-4-[（2-呋喃基甲基）（2-吡嗪基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例70
（3R-反式）-4-[（2-苯并噻唑基）（2-吡啶基甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例71
（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）（3-吡啶基甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例72
（3R-反式）-4-[（2-苯并噻唑基）（3-吡啶基甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，1-氧化物
实施例73
（3R-反式）-4-[（4-氯苯基）[2-（4-吗啉基）乙基]氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，一盐酸盐
实施例74
（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）[2-（4-吗啉基）乙基]氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，一盐酸盐
实施例75
（3R-反式）-4-[（6-氯-3-哒嗪基）[2-（4-吗啉基）乙基]氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，盐酸盐
实施例76
（3R-反式）-4-[（2-苯并噻唑基）（1H-咪唑-2-基甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，一盐酸盐
实施例77
（3R-反式）-4-[（6-氯-3-哒嗪基）（1H-咪唑-2-基甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，一盐酸盐
实施例78
（3R-反式）-4-[（5-三氟甲基-2-吡啶基）（1H-咪唑-2-基甲基）氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，一盐酸盐
实施例79
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[[2-（4-吗啉基）乙基]（4-苯基-2-噻唑基）氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，一盐酸盐
实施例80
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-4-[（1H-咪唑-2-基甲基）（4-苯基-2-噻唑基）氨基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例81
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-4-[（1H-咪唑-2-基甲基）（4-甲基-2-噻唑基）氨基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例82
（3R-反式）-N-[2-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙基]-2，2-二甲基丙酰胺
实施例83
（3R-反式）-N-[2-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙基]-N′-苯基脲
实施例84
（3R-反式）-N-[2-[N-（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙基]-1-吡咯烷甲酰胺
实施例85
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N-[（2-氧代-1-吡咯烷基）乙基]苯基]氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例86
（3R-反式）-[[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（4-氟苯基）氨基]甲基]膦酸二乙酯
实施例87
[N-（4-氯苯基）-N-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）氨基]乙酸乙酯
实施例88
4-[（4-氯苯基）（1H-咪唑-2-基甲基）氨基]-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例89
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N-[（3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基）甲基]苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例90
（3R-反式）-4-[（4-氯苯基）[（3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基）-甲基]氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例91
（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）[（3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基）-甲基]氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例92
（3R-反式）-[N-[3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吡喃-4-基]苯基氨基]乙酸乙酯
实施例93
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-4-[N-[[3-（羟甲基）-1，2，4-噁二唑-5-基）甲基]苯基氨基]-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例94
（3R-反式）-[N-[3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-8-（三氟甲基）-2H-1-苯并吡喃-4-基]苯基氨基]乙酸乙酯
实施例95
（3R-反式）-4-[（4-氯苯基）[[3-（羟甲基）-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例96
（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）[[3-（羟甲基）-1，2，4-噁二唑-5-基]甲基]氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例97
（3R-反式）-4-[N-[（3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例98
（3R-反式）-[N-（6-苯甲酰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）苯基氨基]乙酸乙酯
实施例99
（3R-反式）-[（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）[4-氟-3-[（苯基甲氧基）羰基]苯基]氨基]乙酸乙酯
实施例100
（3R-反式）-[[5-[[（6-氯基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）（4-氟苯基）氨基]甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基]乙酸
实施例101
（3R-反式）-[[5-[[（4-氯苯基）（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）氨基]甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基]甲氧基]乙酸
实施例102
（3R-反式）-[（3-羧基-4-氟苯基）（6-氰基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基）氨基]乙酸乙酯
实施例103
（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）[（2-甲基-2H-四唑-5-基）甲基]氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例104
（3R-反式）-4-[（4-氟苯基）[（1-甲基-1H-四唑-5-基）甲基]氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例105
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N-[2-甲亚磺酰基）乙基]苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例106
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N-[2-（甲磺酰基）乙基]苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例107
（3R-反式）-4-[4-氯-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，一盐酸盐
A.N-（4-氯苯基）-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]胺
将4-氯苯胺（66.65g，522.43mmol）和2-咪唑甲醛（50.2g，522.43mmol）在甲醇（1000ml）中的混合物在55-60℃下搅拌过夜。将浅褐色的反应混合物在冰浴中冷却并用硼氢化钠（21.74g，574.67mmol）分小份处理。令反应混合物温热至室温，搅拌2小时。将其浓缩，分配在水（500ml）和乙酸乙酯（1200ml）之中，得到一个白色固体/水层和一个褐色的有机层。除掉有机层，用乙酸乙酯（3×200ml）再萃取水相混合物。合并的有机相用盐水洗，在硫酸钠上干燥，浓缩。所得的混合物用己烷处理，在冷冻室里保存2小时。过滤收集白色的固体，用冷的乙酸乙酯/己烷（2∶1）洗，得到白色固体状的标题化合物（83.36g，77%），熔点163-165℃。
元素分析：C10H10ClN3
计算值：C，57.84;H，4.85;N，20.23;Cl，17.07。
实验值：C，57.82;H，4.85;N，20.04;Cl，16.77。
B.（3R-反式）-4-[4-氯-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
将标题A化合物（41.3g，198.79mmol）、实施例3的标题A化合物（40.0g，198.79mmol）和无水氯化钴（25.8g，198.79mmol）在干燥乙腈（160ml）中的混合物在氩气和60℃（油浴温度）下加热28小时。令反应混合物冷至室温，依次用碳酸氢钠饱和溶液（600ml）和乙酸乙酯（1600ml）处理。将充分摇荡的混合物经过一小段硅藻土过滤，分出黄色的有机层并用盐水洗。将其在无水硫酸钠上干燥后，除掉溶剂，残余物用己烷（1000ml）和乙酸乙酯（100ml）处理。将此混合物在蒸汽浴上加热10-20分钟，令其冷至室温，过滤后得到白色固体。将此物质与甲醇（2000ml）一起加热15分钟，令其冷至室温，过滤，得到（3R-反式）-4-[4-氯-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈（44.72g，55%），为无色固体，熔点266-267℃，[α]D＝+46.9°（c＝1.15，丙酮）。
C.（3R-反式）-4-[4-氯-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]-苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，一盐酸盐
在标题B化合物（50.0g，122.29mmol）的无水四氢呋喃（800ml）溶液中于0℃下加入含4.0N新制备的氯化氢气的乙醚（36.6ml，178.61mmol）。将此溶液在0℃下搅拌10分钟，除掉溶剂，得到黄色的油状物，将其用乙醚处理，得到白色固体状标题产物（55.87g，98%），熔点189-190℃。
元素分析：C22H21ClN4O2·HCl·0.40H2O·0.20四氢呋喃
计算值：C，58.64;H，5.27;N，12.00;Cl，15.18。
实验值：C，58.72;H，5.39;N，11.72;Cl，15.46。
[α]D＝+9.5°（c＝1.00，MeOH）。
实施例108
（3R-反式）-4-[4-氯-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，硫酸氢盐
此标题化合物由实施例107的标题B化合物在四氢呋喃中用浓硫酸处理制得。除掉溶剂，产物用乙醚研制，得到无色的固体，熔点154-156℃。
元素分析：C22H21ClN4O2·H2SO4·0.9H2O·0.30乙醚
计算值：C，51.09;H，5.14;N，10.27;Cl，6.50;S，5.88。
实验值：C，50.89;H，4.83;N，10.01;Cl，6.67;S，6.17。
[α]D＝+6.8°（c＝1.12，MeOH）。
实施例109
（3R-反式）-4-[4-氯-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，甲磺酰盐
此标题化合物由实施例107的标题B化合物在四氢呋喃中用甲磺酸处理制得。除掉溶剂，产物用乙醚研制，得到无色的固体，熔点154-156℃。
元素分析：C22H21ClN4O2·MeSO3H·1.0H2O·0.06乙醚
计算值：C，52.92;H，5.27;N，10.62;Cl，6.72;S，6.08。
实验值：C，52.92;H，5.17;N，10.23;Cl，6.50;S，6.57。
[α]D＝+8.0°（c＝1.31，MeOH）。
实施例110
（3R-反式）-4-[4-氯-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，磷酸盐
此标题化合物由实施例107的标题B化合物在四氢呋喃中用磷酸处理制得。除掉溶剂，产物与乙醚一起研制，得到无色的固体，熔点160-161℃。
元素分析：C22H21ClN4O2·H3PO4·3.4H2O·0.35Et2O
计算值：C，47.31;H，5.82;N，9.43;Cl，5.87。
实验值：C，47.34;H，5.06;N，9.07;Cl，5.92。
[α]D＝+18.8°（c＝1.18，MeOH）。
实施例111
（3R-反式）-4-[4-氯-N-[（1H-咪唑-2-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈，硝酸盐
此标题化合物由实施例107的标题B化合物在四氢呋喃中用硝酸处理制备。除掉溶剂，产物与乙醚一起研制，得到无色的固体，熔点141-142℃（分解）。
元素分析：C22H21ClN4O2·HNO3·0.48H2O·0.20Et2O
计算值：C，55.28;H，5.08;N，14.14;Cl，7.16。
实验值：C，55.29;H，5.11;N，13.82;Cl，7.05。
[α]D＝+8.3°（c＝0.99，MeOH）。
实施例112
[3R-[3α，4β（R＊）]]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N-[[5-氧代-1-（苯基甲基）-2-吡咯烷基]甲基]苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例113
[3R-[3α，4β（S＊）]]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N-[[5-氧代-2-吡咯烷基）甲基]苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例114
[3R-[3α，4β（R＊）]]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N-[[5-氧代-2-吡咯烷基）甲基]苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例115
（3R-反式）-4-[N-[（1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例116
（3R-反式）-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[N-[（5-甲基-1H-吡唑-3-基）甲基]苯基氨基]-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例117
（3R-反式）-4-[N-[（1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基）甲基]苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈
实施例118
[3R-[3α，4β-（Z）]]-4-[N-（2-氨基-4-氧代-2-戊烯基）苯基氨基]-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-甲腈