奎宁环衍生物、制备它们的方法和 它们作为M2和/或M3毒蕈碱受体抑制剂的用途 本发明涉及奎宁环衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。
α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基乙炔基)-α-苯基苯甲醇(或3-(3’，3’-二苯基-3’-羟基-1’-丙炔基)奎宁环)已知具有显著的毒蕈碱抗胆碱能活性(Abstract from N.M.LIBMAN et al.，Khim.Farm.Zh.(1986)，20(11)，1308-1312)。
现已惊人地发现，某些上述化合物的类似物证明有显著改善了的治疗性质。
一方面，本发明因此提供具有式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是氢、卤素、烷基、氰基、羟基或氧基衍生物；
R2是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环或芳烷基；
R3是炔基、芳基、杂环或芳烷基；
R4是羟基、卤素或氧基衍生物；
R5是氧、烷基或芳烷基，条件是R2和R3基团可以连接在一起构成一个环。
在下列定义中，除非另有规定，R6和R7是相同或不同的，各自独立地是酰氨基、烷基、链烯基、炔基、酯、醚、芳基、芳烷基、杂环或氧基衍生物、硫代衍生物、酰基衍生物、氨基衍生物、磺酰基衍生物或亚磺酰基衍生物，各自可选地被任意适合的基团取代，取代基包括但不限于一个或多个选自低级烷基或如下作为烷基取代基所述的其它基团的部分。
本文所用的术语“烷基”被定义为包括饱和的一价烃原子团，具有直链、支链或环状的部分或其组合，非环状烷基含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子，环烷基含有3-8个碳原子(在这两种优选的情况下，除非另有指定，称为“低级烷基”)，也包括这样的烷基部分，可选地被1至5个取代基取代，取代基独立地选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、环烷基、磺酸、氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C1-5-烷氧基、C6-10-芳氧基和C6-10-芳基组成的组。
优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基，各自可选地被至少一个取代基取代，取代基选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基和氰基组成的组，例如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
本文所用的术语“环烷基”表示来源于饱和环状或多环烃的一价3至20碳基团，例如金刚烷基，它可以可选地被任意适合的基团取代，包括但不限于一个或多个选自烷基或如上关于烷基所述其他基团地部分。非限制性实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[3.2.1]环辛基或金刚烷基。
本文所用的术语“链烯基”被定义为包括直链与环状的、分支与不分支的不饱和烃原子团，具有至少一条双键，例如乙烯基、1-甲基-1-乙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等，并且可选地被至少一个取代基取代，取代基选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、芳基和杂环组成的组，例如单-与二-卤代乙烯基，其中卤代是氟、氯或溴。
本文所用的术语“炔基”被定义为包括直链与环状的、分支与不分支的不饱和烃原子团，含有至少一条碳-碳叁键，例如乙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)等，并且可选地被至少一个取代基取代，取代基选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、三甲代甲硅烷基、芳基和杂环组成的组，例如卤代乙炔基。
当存在桥连基团时，烷基、烯基和炔基分别代表直链或支链的C1-12-、优选C1-4-亚烷基或C2-12-、优选C2-4-亚烯基或亚炔基部分。
其中分支衍生物被前缀、例如“正”、“仲”、“异”等常规限定的基团(例如“正丙基”、“仲丁基”)是正-型，另有规定除外。
本文所用的术语“芳基”被定义为包括从由1-3个环组成并且含有6-30个碳原子的芳族烃除去一个氢而来的有机原子团，例如苯基和萘基，各自可选地被1至5个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、酰基衍生物、磺酰基、亚磺酰基、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸、氨磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、氧基酯、氧基酰氨基、芳基、C1-6-烷氧基、C6-10-芳氧基、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、C1-6-卤代烷基，其条件是2个或更多取代基可以构成一个附着于芳基部分的环。优选的芳基是苯基和萘基，各自可选地被1至5个取代基取代，取代基独立地选自卤素、硝基、氨基、叠氮基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基和苯基。
本文所用的术语“芳烷基”代表式-R8-芳基基团，其中R8是C1-12-直链或支链亚烷基或者C2-12-直链或支链亚烯基或亚炔基。非限制性实例有苄基、卤代苄基、氰基苄基、甲氧基苄基、硝基苄基、2-苯基乙基、二苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、蒽基甲基。
本文所用的术语“卤素”包括Cl、Br、F、I原子。
本文所用的术语“羟基”代表式-OH基团。
本文所用的术语“巯基”代表式-SH基团。
本文所用的术语“氰基”代表式-CN基团。
本文所用的术语“硝基”代表式-NO2基团。
本文所用的术语“硝基氧基”代表式-ONO2基团。
本文所用的术语“氨基”代表式-NH2基团。
本文所用的术语“叠氮基”代表式-N3基团。
本文所用的术语“羧基”代表式-COOH基团。
本文所用的术语“磺酸”代表式-SO3H基团。
本文所用的术语“氨磺酰基”代表式-SO2NH2基团。
本文所用的术语“酯”被定义为包括式-COO-R6a基团，其中R6a是如上关于R6所定义的，氧基衍生物、硫代衍生物或氨基衍生物除外。
本文所用的术语“氧基衍生物”被定义为包括-O-R6b基团，其中R6b是如上关于R6所定义的，“氧基衍生物”除外。非限制性实例有烷氧基、烯氧基、炔氧基、酰氧基、酯氧基、酰氨基氧基、烷基磺酰氧基、烷基亚磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳基亚磺酰氧基、芳氧基、芳烷氧基或杂环氧基，例如戊氧基、烯丙氧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、2-萘氧基、2-吡啶氧基、亚甲二氧基、碳酸酯。优选的是-O-R6b，其中R6b是烷基、芳基或芳烷基。
本文所用的术语“硫代衍生物”被定义为包括-S-R6c基团，其中R6c是如上关于R6所定义的，“硫代衍生物”除外。非限制性实例有烷硫基、烯硫基、炔硫基和芳硫基。
本文所用的术语“酰基衍生物”代表来源于羧酸的原子团，因而被定义为包括式R6d-CO-基团，其中R6d是如上关于R6所定义的，还可以是氢。非限制性实例有甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基、月桂酰基、庚二酰基、环己烷羰基、巴豆酰基、富马酰基、丙烯酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、呋喃甲酰基、烟酰基、4-羧基丁酰基、草酰基、乙草酰基、半胱氨酰基、草氨酰基。
本文所用的术语“氨基衍生物”被定义为包括-NHR6e或-NR6eR7e基团，其中R6e和R7e分别是如上关于R6和R7所定义的。非限制性实例有单-或二-烷基-、烯基-、炔基-与芳基-氨基或混合的氨基。
本文所用的术语“磺酰基衍生物”被定义为包括式-SO2-R6f基团，其中R6f是如上关于R6所定义的，“磺酰基衍生物”除外。非限制性实例有烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基和芳基磺酰基。
本文所用的术语“亚磺酰基衍生物”被定义为包括式-SO-R6g基团，其中R6g是如上关于R6所定义的，“亚磺酰基衍生物”除外。非限制性实例有烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基和芳基亚磺酰基。
术语“醚”被定义为包括这样一种基团，选自C1-50-直链或支链烷基或者C2-50-直链或支链烯基或炔基或其组合，被一个或多个氧原子中断。
术语“酰氨基”被定义为包括式-CONH2或者-CONHR6h或-CONR6hR7hR基团，其中R6h和R7h分别是如上关于R6和R7所定义的。
本文所用的术语“杂环”被定义为包括如上所定义的芳族或非芳族环状烷基、烯基或炔基部分，具有至少一个O、S和/或N原子中断碳环结构，并且可选地，碳环结构的一个碳可以被羰基代替。芳族杂环的非限制性实例有吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、异吲哚基、咔唑基、噻唑基、1，2，4-噻二唑基、噻吩并(2，3-b)呋喃基、呋喃并吡喃基、苯并呋喃基、苯并氧杂基、异噁唑基、噁唑基、噻蒽基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩噻嗪基、呋咱基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、呫吨基、次黄嘌呤基、蝶啶基、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基，可选地被烷基或如上关于烷基所述的取代基取代。非芳族杂环的非限制性实例有四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吗啉代基、吗啉基、1-氧杂螺(4.5)癸-2-基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、8-硫杂双环(3.2.1)环辛基、1，4-二硫杂环庚基、四氢-2H-噻喃基，或者它们可以可选地被任意适合的基团取代，包括但不限于一个或多个选自低级烷基或如上关于烷基的其他基团的部分。术语“杂环”还包括双环、三环和四环的螺状基团，其中任意上述杂环的环与一个或两个环稠合，后者环独立地选自芳基环、环烷烃环、环烯烃环或另一种单环杂环的环，或者其中单环杂环基团被亚烷基桥连，例如奎宁环基、7-氮杂双环(2.2.1)庚基、7-氧杂双环(2.2.1)庚基、8-氮杂双环(3.2.1)辛基。
优选地，R1是氢、卤素、羟基、氰基、低级烷基或-O-R6b，其中R6b是烷基、酰基衍生物或被酯取代的烷基，最优选地，R1是氢、氟、甲基、氰基、羟基、甲氧基、-OC(＝O)CH3或-OCH2COOCH3。
优选地，R2是烷基、链烯基、芳基、杂环或芳烷基。更优选地，R2是烷基、环烷基、链烯基或环烯基，包含3至15个碳原子；苯基，可选地被卤素、烷基或卤素取代的烷基取代，例如三氟甲基；杂环，可选地被卤素取代；或苄基。
优选地，R3是炔基、芳基、杂环或苄基。更优选地，R3是炔基，包含2至5个碳原子；萘基；苯基；被卤素、烷基、卤素取代的烷基、烷氧基、氨基衍生物、羧基、酯、芳氧基取代的苯基；杂环；被卤素或硝基取代的杂环；或苄基。
当R2和R3基团连接在一起构成一个环时，R2和R3优选地是苯基。特别优选的是5H-二苯并[a，d]环庚烯基和10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯基。
优选地，R4是羟基、卤素或-O-R6b，其中R6b是烷基或芳烷基，最优选羟基、氟、甲氧基、乙氧基、苄氧基或(3-甲基苄基)氧基。
优选地，R5是氧、烷基或芳烷基，最优选氧、甲基或苄基。
一种或多种这些优选化合物基团的组合是尤其优选的。
优选的根据本发明的化合物是这样的式I或II化合物，其中
R1是氢、氟、甲基、氰基、羟基、-OCH3或-OCH2COOCH3；
R2是烷基、链烯基、芳基、杂环或苄基；
R3是炔基、芳基、杂环或苄基；
R4是羟基、氟、-OCH3、-OCH2CH3或-O-苄基；
R5是氧、甲基或苄基。
特别优选地，R1是羟基、氰基或氟。
特别优选地，R2是正丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、环戊基甲基、1-丁烯-3-基、环己基、环庚基、环辛基、环庚烯基、环丁基、苯基、苄基、5-嘧啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-噻吩基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、1-金刚烷基、1-双环(2.2.1)庚-5-烯-2-基、1，4-二硫杂环庚-6-基、硫代吗啉-4-基、1-双环(3.2.1)辛-3-基或8-硫杂双环(3.2.1)辛-3-基。
特别优选地，R3是乙炔基、苯基、5-嘧啶基、苄基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、环庚基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、3-吡啶基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、2-噻吩基或3-噻吩基。
特别优选地，R4是氟或-OCH3。
特别优选地，R5是-CH3。
一种或多种这些优选化合物基团的组合是尤其优选的。
式I或II化合物在它们的结构中具有至少一个立体中心，也就是奎宁环上附着R4的碳原子。该立体中心可以存在R或S构型，所述R和S符号的使用与Pure Appl.Chem.，45(1976)11-30所述规则一致。
在所有上述范围中，连接R4的碳原子优选地处于“R”构型。
根据取代基R1、R2和R3的属性，连接这些取代基的碳原子也可以是立体中心。该立体中心可以存在R或S构型。优选地，该第二立体中心处于“R”构型。
本发明还涉及式I或II化合物的立体异构形式，例如对映异构与非对映异构形式或其混合物(包括所有可能的立体异构体混合物)。
此外，某些含有链烯基的式I或II化合物可以存在Z(zusammen)或E(entgegen)异构体。在每种情形中，本发明包括混合物和单独分开的异构体。
关于本发明，对化合物的称谓旨在涵盖该化合物每种可能的异构形式及其混合物，具体表示了特定异构形式除外。
最优选的化合物是：
3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇；
3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇；
4-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈；
3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(3-甲基苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇；
1-(2-氟-3-吡啶基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
1-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯基-1-庚炔-3-醇；
1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯基-1-庚炔-3-醇；
1-环戊基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
1-环辛基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
1-环己基-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
(1 R)-1-环己基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
(1S)-1-环己基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
1-环己基-3-(3-氟-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇；
(3R)-3-(3-环己基-3-氟-3-苯基-1-丙炔基)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
1-环己基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇；
1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
(1R)-1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
(1S)-1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
(3R)-3-[(3R)-3-环庚基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基]-3-甲氧基-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷碘化物；
1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇；
1-环庚基-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-丙炔-1-醇；
1-(4-环庚烯-1-基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
1-环丁基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(5-嘧啶基)-2-丙炔-1-醇；
3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(4-吡啶基)-2-丙炔-1-醇；
1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-丙炔-1-醇；
1，1-双(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙炔-1-醇；
1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-丙炔-1-醇；
1，1-双(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙炔-1-醇；
3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(3-噻吩基)-2-丙炔-1-醇；
3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇；
(1R)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇；
1，1-双(3-氟苯基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-丙炔-1-醇；
3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1，1-二噻吩-2-基丙-2-炔-1-醇；
3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇；
(3R)-3-[3-羟基-3，3-二(2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-甲氧基-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷碘化物；
1-(1-金刚烷基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
1-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
4-乙基-1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯基-1-己炔-3-醇；
1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯基-6-庚烯-1-炔-3-醇；
1-(1，4-二硫杂环庚-6-基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-四氢-2H-噻喃-4-基-2-丙炔-1-醇；
1-双环[3.2.1]辛-3-基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇；
3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(8-硫杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-丙炔-1-醇；
1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯基-1-辛炔-3-醇；
1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5，5-二甲基-3-(2-噻吩基)-1-己炔-3-醇；
1-环戊基-4-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-(2-噻吩基)-3-丁炔-2-醇；
1-(5-氯-2-噻吩基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(2-吡啶基)-2-丙炔-1-醇。
根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I或II化合物能够生成的、有治疗活性的无毒碱与酸盐形式。
游离形式为碱的式I或II化合物的酸加成盐形式可以这样得到，将游离碱用适当的酸处理，例如无机酸，例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸，硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸(pamoic)等。
借助适当的有机与无机碱处理，含有酸性质子的式I或II化合物可以转化为它们的有治疗活性的无毒碱加成盐形式，例如金属或胺盐。适当的碱盐形式例如包括铵盐、碱金属与碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，有机碱盐，例如N-甲基-D-葡糖胺、哈胺盐，和氨基酸盐，例如精氨酸、赖氨酸盐等。
相反，借助适当的碱或酸处理，所述盐可以转化为游离形式。
式I或II化合物和它们的盐可以是溶剂化物的形式，这也包括在本发明的范围内。这类溶剂化物例如包括水合物、醇合物等。
本发明在其范围内还包括式I或II化合物及其各种小范围与小组的前体药物形式。
本文所用的术语“前体药物”包括在血液中例如借助水解作用体内迅速转化为根据本发明的母体化合物的化合物。前体药物是携带这样的基团的化合物，它们在表现它们的药理作用之前被生物转化作用所修饰。这类基团包括被迅速氧化、环化或裂解的部分，化合物在生物转化作用之后保留或者成为有药理活性。例如，代谢上可裂解的基团构成一类本领域技术人员熟知的基团。它们包括但不限于烷酰基(即乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代与取代的碳环芳酰基(例如苯甲酰基、取代的苯甲酰基合1-与2-萘甲酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基-与三乙基-甲硅烷基)、与二元羧酸生成的单酯(例如琥珀酰基)、磷酸根、硫酸根、磺酸根、磺酰基、亚磺酰基等。携带生物可转化基团的化合物的优点是由于生物可转化基团的存在，作为赋予母体化合物提高了的溶解度和/或吸收速率的结果，它们可以表现改善了的生物利用度。T.Higuchi and V.Stella，″Pro-drugs as Novel DeliverySystem″，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；″Bioreversible Carriers in Drug Design″，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
本发明还涉及制备式I或II化合物的方法。
根据本发明的式I或II化合物可以类似于为有机合成化学领域技术人员所理解的常规方法加以制备。
下列方法说明以例证方式阐述某些合成途径。本领域技术人员将容易获知其它替代和/或类似方法。关于这里所用的取代基含义，“＝”表示“是”，“≠”表示“不是”。
按照一种实施方式，其中R1是羟基的通式I化合物可以这样制备，按照下列反应式进行式III化合物与式IV酮的反应：
该反应可以这样进行，在惰性溶剂中，例如四氢呋喃，在-40℃与室温之间，在强碱的存在下，例如丁基锂或溴化乙基镁，如Unterhalt B.，Middelberg C.，Arch.Pharm.(1994)，327(2)，119-120或Hennion G.F.，Boisselle A.P.，J.Org.Chem.(1961)，26，2677-2681所述。
式IV化合物是商业上可得到的或者可以按照本领域技术人员已知的任意常规方法加以制备。
式III化合物可以借助下列方法之一制备。
其中R4＝OH的式III化合物可以按照专利申请WO 94/25459A1或Coope J.F.，Main B.G.，Tetrahedron Asymmetry(1995)，6(6)，1393-1398所述工艺加以制备。
出于分离目的，按照本领域技术人员已知的任意常规工艺，可以将其中R4＝OH的式III外消旋物(或任意比例的对映体混合物)转化为对应的乙酸盐。利用最优选的手性相色谱分离法，按照相反或优选直接的模式，将这种外消旋物(或任意比例的对映体混合物)拆分为对映体，继之以去保护的步骤，得到其中R4＝OH的式III对映体。
其中R4＝-OR6b、R6b是烷基、芳基或芳烷基的式III化合物可以这样得到，按照下列反应式进行其中R4＝OH的对应式III化合物的转化作用：
式V化合物可以按照Stotter P.L.，Friedman M.D.，DorseyG.O.，Shiely R.W.，Williams R.F.，Minter D.E.，Heterocycles(1987)，25，251-258所述工艺制备。
式VI化合物可以这样制备，按照本领域技术人员已知的任意常规方法，进行式V化合物的烷基化作用。
其中R4＝OR6b的式III化合物可以这样得到，在酸的存在下(三氟乙酸或HCl 5M)，在丙酮/水混合物中，在0℃与室温之间，进行式VI化合物的解配合作用。
其中R4＝卤素的式III化合物可以这样制备，进行其中R4＝OH的对应式III化合物的卤化作用，例如当R4＝F时使用DAST。该反应可以这样进行，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在-70℃与室温之间。
按照另一种实施方式，其中R1代表烷基、氰基或氧基衍生物、R4＝OR6b、R6b是烷基、芳基或芳烷基的通式I化合物可以这样制备，按照下列反应式进行式VII硼烷配合物的去保护作用：
该反应可以这样进行，在丙酮与乙醚的混合物中，在-5℃与室温之间，在强酸的存在下，例如TFA(三氟乙酸)。
其中R1代表氧基衍生物的式VII化合物可以这样制备，按照本领域技术人员已知的任意常规方法，进行其中R1＝OH的对应式VIII化合物的转化作用。
式VIII化合物可以借助式VI化合物与式IV酮的反应加以制备，已如A中所述。
按照另一种实施方式，其中R1代表羟基、R4代表氧基衍生物的通式I化合物是其中R1代表卤素的对应化合物的、关键的合成中间体。
这种卤化作用可以这样进行，例如当R1＝F时使用DAST，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在-70℃与室温之间，在惰性气氛下。
按照另一种实施方式，其中R1代表羟基、R4代表氧基衍生物的通式I化合物是其中R1代表氢的对应化合物的关键的合成中间体。
这种转化作用可以按照Batt D.G.，Maynard G.D.，PetraitisJ.J.，Shaw J.E.，Galbraith W.，Harris R.R.，J.Med.Chem.(1990)，33，360-370所述工艺进行。
按照另一种实施方式，其中R2或R3代表(三甲基甲硅烷基)乙炔基的通式I化合物是其中R2或R3代表乙炔基的、关键的合成中间体。
这种转化作用可以按照本领域技术人员已知的任意工艺进行。
按照另一种实施方式，其中R2或R3代表1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶基的通式I化合物是其中R2或R3代表4-哌啶基的、关键的合成中间体。
这种转化作用可以按照本领域技术人员已知的任意工艺进行。
按照另一种实施方式，其中R1是CH3或CN、R4＝OH的通式I化合物可以这样制备，按照下列反应式进行式IX化合物与奎宁环酮的反应：
该反应可以按照Grangier G.，Trigg W.J.，Lewis T.，RowanM.G.，Potter B.V.L.，Blagbrough I.S.，Tetrahedron Lett.(1998)，39(8)，889-892所述工艺进行。
式IX化合物可以借助下列方法之一制备。
其中R1＝CH3的式IX化合物可以按照Dehmlow E.，TetrahedronLett.(1971)，563-566所述工艺制备。
其中R1＝CN的式IX化合物可以按照下列反应式制备：
式XI化合物可以按照Arumugam S.，Verkade J.G.，J.Org.Chem.(1997)，62(14)，4827-4828所述工艺制备。
式IX化合物可以这样制备，在无水THF中，在惰性气氛下，在低温下，进行XI与tBuOK的反应。
按照另一种实施方式，其中R5＝O的通式II化合物可以借助对应式I化合物的氧化作用加以制备。该反应可以这样进行，在乙醇中，在室温下，使用过氧化氢作为氧化剂，并且使用催化量的甲基三氧合铼。
按照另一种实施方式，其中R5代表烷基或芳烷基的通式II化合物可以借助对应式I化合物的烷基化作用加以制备。该反应可以按照本领域技术人员已知的任意工艺进行。
在根据本发明的制备方法中，可以从反应介质中分离反应产物，如果必要的话，进一步按照本领域公知的方法纯化，例如萃取、结晶、蒸馏、研制和色谱，或者它们的任意组合。
当式I或II化合物含有一个或若干立体中心、并且采用非立体选择性合成方法时，立体异构体混合物的拆分最好能够在一个或若干步骤中进行，牵涉一般先后将非对映体混合物分离为它们的组成性外消旋物，优选地按照相反或优选直接的模式采用非手性或手性相色谱分离法，继之以至少一个将每种外消旋物拆分为它的对映体的最终步骤，最优选地按照相反或优选直接的模式采用手性相色谱分离法。作为替代选择，当采用部分立体选择性合成方法时，最终步骤可以是非对映体的分离，优选地按照相反或优选直接的模式采用非手性或手性相色谱分离法。
特别地，本发明还涉及在上述方法期间制备的合成中间体。
在另一种实施方式中，本发明还涉及式IIIbis、Vbis、V、VI、VIIbis、VII、VIII、IX、X、XI的合成中间体。
其中
R1是氢、卤素、烷基、氰基、羟基或氧基衍生物；
R2是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环或芳烷基；
R3是炔基、芳基、杂环或芳烷基；
R4是羟基、卤素或氧基衍生物；
R4’是卤素或氧基衍生物；
R5是氧、烷基或芳烷基；
R6b是烷基或芳烷基，
条件是R2和R3基团可以连接在一起构成一个环。
本发明优选地涉及式IIIbis合成中间体，其中R4’是OR6b，R6b是烷基或芳烷基。
本发明优选地涉及式VIIbis合成中间体，其中R1是烷基、氰基或氧基衍生物，R4是OR6b，R6b是烷基或芳烷基。
本发明优选地涉及式VII合成中间体，其中R6b代表烷基。
本发明优选地涉及式IX合成中间体，其中R1是CH3。
优选地，合成中间体选自下组：[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基](苯基)甲酮、环丁基(2-吡啶基)甲酮、(5-氯-2-噻吩基)(2-吡啶基)甲酮、3，3-二甲基-1-(2-噻吩基)-1-丁酮、3，5，5-三甲基-1-(2-噻吩基)-1-己酮、环庚基(2-噻吩基)甲酮、2-环戊基-1-(2-噻吩基)乙酮、苯基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮、环庚基(3-吡啶基)甲酮、4-环庚烯-1-基(苯基)甲酮、苯基(8-硫杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮、1-环庚基-2-丁炔-1-酮、(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)(苯基)甲酮、叔丁基4-苯甲酰基-1-哌啶羧酸酯、1-环庚基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-酮、环庚基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮、苯基[4-(3-苯基丙氧基)苯基]甲酮、(4-氟苯基)(2-氟-3-吡啶基)甲酮、(4-氟苯基)(6-氟-3-吡啶基)甲酮、(6-氟-3-吡啶基)(苯基)甲酮、环庚基(2-氟-3-吡啶基)甲酮、环庚基(5-嘧啶基)甲酮、3，4-二溴-2，2-二苯基丁腈、2，2-二苯基-3-丁炔腈、3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基乙酸酯、(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基乙酸酯、与硼烷络合的(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇化合物(1∶1)、与硼烷络合的(3R)-3-乙炔基-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷化合物、(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚、(3R)-3-乙氧基-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、(3R)-3-(苄氧基)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、(3R)-3-乙炔基-3-[(3-甲基苄基)氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-乙炔基-3-氟奎宁环、3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔基乙酸酯、与硼烷络合的3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇化合物(1∶1)、与硼烷络合的甲基{[3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔基]氧基}乙酸酯化合物(1∶1)、3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)奎宁环-3-醇、与硼烷络合的3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)奎宁环-3-醇(1∶1)、与硼烷络合的3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚化合物(1∶1)、4-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈、与硼烷络合的4-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈(1∶1)、与硼烷络合的4-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈化合物(1∶1)、与硼烷络合的3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇化合物(1∶1)、与硼烷络合的(3R)-3-甲氧基-3-(3-甲氧基-3，3-二苯基-1-丙炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷化合物(1∶1)和3-环庚基-1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(三甲基甲硅烷基)-1，4-戊二炔-3-醇。
现已发现，式I或II化合物和它们的药学上可接受的盐在多种药学适应症中都是有用的。
特别地，本发明涉及式I或II化合物或其药学上可接受的盐的治疗用途。
根据本发明的化合物对人m3毒蕈碱受体具有高亲合性(高达0.1nM)。化合物在1μM下不识别非毒蕈碱受体(试验55例)，表明它们是毒蕈碱受体的高度选择性配体。这些化合物还识别m1、m2、m4和m5受体，选择性因受体亚型而异。
优选的化合物已被证实体外拮抗碳酰胆碱诱导豚鼠膀胱收缩，其毒蕈碱拮抗剂活性至少10倍于目前用于治疗尿失禁的药物奥昔布宁和托特罗定。最有效的拮抗剂已被证实也是有力的体内膀胱抗收缩剂，这是基于在大鼠和/或豚鼠中进行的膀胱内压测量法而言，其中它们10倍于临床参照剂。
根据本发明的化合物可以用于治疗与下部尿道障碍以及下部与上部气道障碍、胃肠道障碍、心节律功能障碍和导致认知、运动、进食或睡眠机能障碍的CNS(中枢神经系统)类障碍有关的症状。
根据本发明的化合物可以用于治疗膀胱障碍，包括尿急与混合型尿失禁、尿频、神经源性或不稳定性膀胱、活动过度性膀胱、反射过度和膀胱炎。
根据本发明的化合物可以用于治疗与气道狭窄或/和粘液分泌过度有关的疾病，例如气喘、慢性支气管炎、鼻炎、咳嗽，尤其是慢性阻塞性肺疾病。
根据本发明的化合物可以用于治疗与肠运动过度有关的胃肠障碍，例如肠易激综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡。
根据本发明的化合物可以用于治疗由皮质胆碱能神经元衰退或缺陷所致认知障碍，例如老年性痴呆和阿尔茨海默氏病。
根据本发明的化合物可以用于治疗被认为由黑质纹状体中多巴胺能神经元衰退所致帕金森氏障碍和运动障碍。
根据本发明的化合物可以用于治疗肥胖、食欲过盛、代谢综合征。
根据本发明的化合物可以用于治疗睡眠障碍。
根据本发明的化合物可以用于急性心肌梗塞的紧急处理，其中心脏的优势自主影响是经由迷走神经的，导致窦性或结节性心动过缓。
本发明涉及式I或II化合物或其药学上可接受的盐在药物制造中的用途。
本发明还涉及治疗需要治疗的哺乳动物与下部尿道障碍以及下部与上部气道障碍、胃肠道障碍、心节律功能障碍和导致认知、运动、进食或睡眠机能障碍的CNS(中枢神经系统)类障碍有关的症状的方法，包含对患者给以治疗剂量的至少一种式I或II化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的方法包含对患有上述病症或障碍的哺乳动物(优选人类)给以根据本发明的化合物，给药量足以减轻或预防该障碍或病症。
化合物适宜按照任意适合的单元剂型给药，包括但不限于含有0.01mg至1000mg、优选0.1至100mg的活性成分每单元剂型。
本文所用的术语“治疗”包括治愈性处置和预防性处置。
“治愈性”表示治疗障碍或病症当前症状发作的功效。
“预防性”表示预防障碍或病症的发病或复发。
按照相关领域技术人员已知的方式进行适合于特定适应症的临床试验，和/或一般在临床试验的设计中，当然能够测定在任意上述适应症中的活性。
就治疗疾病而言，式I或II化合物或它们的药学上可接受的盐可以采用有效的每日剂量，以药物组合物的形式给药。
因此，本发明的另一种实施方式涉及药物组合物，包含有效量的式I或II化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
为了制备根据本发明的药物组合物，按照技术人员已知的常规药物混合技术，将一种或多种式I或II化合物或其药学上可接受的盐与药物稀释剂或载体充分混合。
适合的稀释剂和载体可以采取多种形式，这依赖于所需的给药途径，例如口服、直肠或肠胃外。
包含根据本发明的化合物的药物组合物例如可以被口服或肠胃外给药，也就是静脉内、肌内或皮下、鞘内、阴道内、膀胱内或透皮。
适合于口服给药的药物组合物可以是固体或液体，例如可以是片剂、丸剂、锭剂、明胶胶囊剂、溶液剂、糖浆剂等形式。
为此，可以将活性成分与惰性稀释剂或药学上可接受的无毒载体混合，例如淀粉或乳糖。可选地，这些药物组合物还可以含有粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；崩解剂，例如藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；滑移剂(glidant)，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；着色剂或矫味剂，例如薄荷或水杨酸甲酯。
本发明还涉及能够以受控制的方式释放活性物质的组合物。能够用于肠胃外给药的药物组合物是常规剂型，例如水性或油性溶液或悬液，一般包含在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或输注容器内。
除了活性成分以外，这些溶液或悬液还可以可选地含有无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐；和调节渗透压浓度的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。
这些药物剂型是利用药师惯用的方法制备的。
活性成分在药物组合物中的量可以落在宽泛的浓度范围内，这依赖于多种因素，例如患者的性别、年龄、体重和体格条件以及给药的方法。因而，式I化合物在口服给药组合物中的量为至少0.5重量％，可以高达80重量％，关于组合物的总重量而言。
就优选的口服组合物而言，每日剂量在0.01至1000毫克(mg)式I或II化合物的范围内。
在肠胃外给药组合物中，式I或II化合物的含量为至少0.5重量％，可以高达33重量％，关于组合物的总重量而言。就优选的肠胃外组合物而言，剂量单位在0.01mg至1000mg式I或II化合物的范围内。
每日剂量可以落在宽泛的式I或II化合物剂量单位范围内，一般为0.01至1000mg。不过，应当理解的是可以根据个体需要调整具体剂量至特定情况，这由医师来决定。
下列实施例仅供例证，它们既不打算也不应当被解释为以任意方式限制本发明。本领域技术人员将领会到，下列实施例可以作例行变化和修饰，不会超出本发明的精神或范围。
化合物的分析鉴别：实施例中除非另有指定，化合物的特征鉴别是按照下列方法进行的：
记录NMR光谱的仪器是BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR光谱计，装有Aspect 3000计算机和5mm1H/13C双探针头，或者BRUKERDRX 400 FT NMR，装有SG Indigo2计算机和5mm反几何学1H/13C/15N三探针头。在DMSO-d6(或CDCl3)溶液中研究化合物，探针温度为313K，浓度范围为2至20mg/ml。将仪器锁定在DMSO-d6(或CDCl3)的氘信号上。化学漂移以下移的ppm给出，采取TMS作为内标。DMSO-d6为氘代二甲基亚砜。
如下进行LC/MS模式质谱测量：
HPLC条件
利用WATERS Alliance HPLC系统进行分析，安装有INERTSIL ODS3-，DP 5μm，250×4.6mm柱。
梯度系统在7分钟内从100％溶剂A(乙腈，水，TFA(10/90/0.1，v/v/v))至100％溶剂B(乙腈，水，TFA(90/10/0.1，v/v/v))，保持100％B达4分钟。流速设置在2.5ml/min，在API光源之前使用1/10的狭缝。在30℃下进行色谱法。
MS条件
将样本溶于乙腈/水70/30，v/v，浓度为约250μg/ml。利用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)LCQ离子阱质谱计进行API光谱(+或-)。APCI光源运转在450℃下，毛细管加热器运转在160℃下。ES I光源运转在3.5kV下，毛细管加热器运转在210℃下。
如下进行EI/DIP模式质谱测量：在5分钟内将探针从50℃加热至250℃，使样本气化。利用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)TSQ 700串连四极质谱计记录EI(电子撞击)光谱。光源温度设置在150℃。
在Perkin-Elmer MC241或MC341偏振计上记录比旋度。在25℃1％MeOH溶液中记录旋光度。就有些分子而言，由于溶解度的问题，溶剂是CH2Cl2或DMSO。
利用Metrohm微库仑Karl Fischer滴定计测定水分。
在硅胶60Merck上进行制备型色谱分离，粒径15-40μm，参照为1.15111.9025，采用室内Jobin Yvon型轴压缩柱(80mmi.d.)，流速在70与150ml/min之间。硅胶和溶剂混合物的量如具体工艺所述。
在DAICEL Chiralpak AD 20μm，100×500mm上进行制备型手性色谱分离，采用室内用仪器和低级醇与C5至C8直链、支链或环状烷烃的不同混合物，流速350ml/min。溶剂混合物如具体工艺所述。
在Buchi 535 Totoli型熔化计上测定熔点，未经校正，或者在Perkin Elmer DSC 7上校正起始温度。
实施例中除非另有指定，得到化合物的中性形式。
实施例1：酮的合成
1.1[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基](苯基)甲酮1：
在0℃下，向苯基(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(1g，4.43mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液加入净DIPEA(1.54ml，8.86mmol)。然后缓慢加入净MsCl(377μl，4.87mmol)，除去冷却浴。30分钟后，将反应用水猝灭，用CH2Cl2稀释。分离后，将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干。得到最终的酮1，为白色固体(1.16g，98％)。
1.2环丁基(2-吡啶基)甲酮7：
在室温下，向溴化环丁基镁的乙醚溶液(在乙醚(20ml)中从溴环丁烷(970mg，7.18mmol)和镁(175mg，7.18mmol)制备)滴加2-氰基吡啶(748mg，7.18mmol)的乙醚(10ml)溶液。2小时后，加入NH4Cl饱和水溶液猝灭反应。混合物用乙醚萃取。将有机相经MgSO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷/AcOEt 95/5)，得到环丁基(2-吡啶基)甲酮7，为无色的油(960mg，83％)。
1.3(5-氯-2-噻吩基)(2-吡啶基)甲酮8：
在室温下，向溴代(5-氯-2-噻吩基)镁的乙醚溶液(在乙醚(20ml)中从2-溴-5-氯噻吩(1.9g，9.62mmol)和镁屑(234mg，9.62mmol)制备)滴加2-氰基吡啶(1g，9.62mmol)的乙醚(10ml)溶液。2小时后，加入NH4Cl饱和水溶液猝灭反应。混合物用乙醚萃取。将有机相经MgSO4干燥，在真空下浓缩。将残余物用90℃ 2N HCl溶液处理30分钟。加入NaOH浓溶液中和溶液，用乙醚萃取。将有机相经MgSO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化(己烷/AcOEt 90/10)，得到(5-氯-2-噻吩基)(2-吡啶基)甲酮8，为黄色的油(1.13g，52％)。
1.4 3，3-二甲基-1-(2-噻吩基)-1-丁酮10：
将叔丁基乙酰氯(1ml，7.2mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(2.4ml，7.56mmol)与PdCl2(PPh3)2(98mg，0.14mmol)在甲苯(50ml)中的混合物在回流下加热直至原料消失。在室温下冷却后，将褐色-黑色溶液用乙醚稀释，用0.1N HCl水溶液洗涤。分离有机相，与10％w/v KF水溶液剧烈搅拌30分钟。过滤后，分离各层，将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余的褐色油经过硅胶色谱纯化(己烷/AcOEt 97/3)，得到3，3-二甲基-1-(2-噻吩基)-1-丁酮10，为无色的油(810mg，62％)。
1.5 3，5，5-三甲基-1-(2-噻吩基)-1-己酮11：
按照2.4所述方法合成标题化合物。
得到3，5，5-三甲基-1-(2-噻吩基)-1-己酮11，为无色的油(670mg，57％)。
1.6环庚基(2-噻吩基)甲酮13：
按照2.4所述方法合成标题化合物。
得到环庚基(2-噻吩基)甲酮13，为无色的油(708mg，16％)。
1.7 2-环戊基-1-(2-噻吩基)乙酮15：
按照2.4所述方法合成标题化合物。
得到2-环戊基-1-(2-噻吩基)乙酮15，为无色的油(701mg，70％)。
1.8苯基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮17：
如Straessler C.，Linden A.，Heimgartner H.，Helv.Chim.Acta(1997)，80(5)，1528-1554所述合成四氢-2H-噻喃-4-腈。
将四氢-2H-噻喃-4-腈(2.6g，20.5mmol)和CuI(195mg，1mmol)稀释在无水THF(200ml)中。加入1M溴化苯基镁的THF溶液(41ml，41mmol)，将混合物在回流下加热16小时。在室温下冷却后，加入乙醚，将亚胺用1N HCl溶液水解10分钟。分离有机相，用0.1N HCl溶液处理10分钟。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下蒸发。硅胶色谱纯化后(CH2Cl2/己烷30/70)，得到苯基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮17，为白色固体(3g，70％)。
1.9环庚基(3-吡啶基)甲酮18：
在-78℃下，向3-锂吡啶溶液(在-78℃下向3-溴吡啶(0.58ml，6mmol)的乙醚(25ml)溶液加入BuLi(3.75ml，6mmol))滴加N-甲氧基-N-甲基环庚烷酰胺(1.11g，6mmol)的乙醚(10ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌2小时，加入NH4Cl饱和水溶液猝灭，温热至室温，用乙醚稀释。分离各层，水层用乙醚萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。经过硅胶色谱纯化后(CH2Cl2)，得到环庚基(3-吡啶基)甲酮18，为浅黄色油(490mg，40％)。
1.104-环庚烯-1-基(苯基)甲酮21：
如Chuit C.，Tetrahedron(1972)，28，4797-4813所述合成甲基4-环庚烯-1-羧酸酯。
在氮下，将甲基4-环庚烯-1-羧酸酯(1.54g，10mmol)和N，O-二甲基羟胺HCl(1.51g，15.5mmol)悬浮在THF(20ml)中，冷却至-20℃。历经15分钟加入i-PrMgCl的THF溶液(15ml，30mmol)，保持温度低于-5℃。将混合物在-10℃下搅拌20分钟，用20重量％NH4Cl水溶液猝灭。产物用乙醚萃取，将有机相经MgSO4干燥，浓缩。经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2)，得到酰胺，为无色的油(1.60g，89％)。
将N-甲氧基-N-甲基酰胺溶于无水THF(10ml)，冷却至0℃。滴加3M溴化苯基镁的乙醚溶液(17.5ml，52.5mmol)，然后将混合物在65℃下加热1小时。将混合物在室温下冷却，小心地用40℃ 1N HCl溶液处理30分钟。溶液用乙醚稀释，分离有机相，经MgSO4干燥，浓缩。残余的油经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/己烷10/90)，分离到4-环庚烯-1-基(苯基)甲酮21，为无色的油(1.35g，77％)。
1.11苯基(8-硫杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮22：
如Parr A.J.，Walton N.J.，Bensalem S.，McCabe P.H.，Routledge W.，Phytochemistry(1991)，30(8)，2607-2609所述合成8-硫杂双环[3.2.1]辛-3-酮。
在0℃下，向8-硫杂双环[3.2.1]辛-3-酮(1.53g，10.75mmol)与甲苯磺酰甲基异氰化物(2.3g，11.83mmol)的DME(20ml)溶液加入t-BuOK(2.41g，21.52mmol)的t-BuOH/DME 1∶2(24ml)溶液。将溶液在室温下搅拌3小时。加入乙醚后，将混合物用NaHCO3饱和水溶液洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化后(己烷/AcOEt85/15)，得到8-硫杂双环[3.2.1]辛-3-腈，为无色的油(1.03g，63％)。
在0℃下，向上述腈(1.03g，6.72mmol)的无水THF(10ml)溶液加入3M溴化苯基镁的乙醚溶液(6.72ml，20.16mmol)。30分钟后，除去冰浴，在室温下继续反应16小时。小心地加入NH4Cl饱和水溶液猝灭反应。加入乙醚后，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余的油经过硅胶色谱纯化(己烷/AcOEt 94/6)，得到苯基(8-硫杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮22，为无色的油(586mg，38％)。
1.12 1-环庚基-2-丁炔-1-酮23：
在-70℃下，向1-丙炔基锂溶液(15.4mmol)滴加环庚烷甲醛(1.3g，10.3mol)的THF(10ml)溶液。将混合物在-70℃下搅拌1小时15分钟，加入饱和氯化铵水溶液猝灭，温热至室温，用乙醚稀释。分离各层，水相用乙醚萃取3次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。硅胶色谱纯化后(己烷/乙醚80/20)，得到醇，为无色的油(560mg，22％)。将该醇用标准Swern条件氧化，经过硅胶色谱纯化后(己烷/AcOEt 97/3)，得到1-环庚基-2-丁炔-1-酮23，为无色液体(330mg，59％)。
1.13(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)(苯基)甲酮25：
如Dubois J.，Foures C.，Bory S.，Falcou S.，Gaudry M.，Marquet A.，Tetrahedron(1991)，47，1001-1012所述合成乙基2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-羧酸酯。
在氮下，将乙基2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-羧酸酯(1.88g，10mmol)和N，O-二甲基羟胺HCl(1.51g，15.5mmol)悬浮在THF(20ml)中，冷却至-20℃。历经15分钟加入i-PrMgCl的THF溶液(15ml，30mmol)，保持温度低于-5℃。将混合物在-10℃下搅拌20分钟，用20重量％NH4Cl水溶液猝灭。产物用乙醚萃取，将有机相经MgSO4干燥，浓缩，得到无色的油(1.8g，90％)。
将粗的N-甲氧基-N-甲基酰胺(1.8g，8.87mmol)溶于无水THF(25ml)，在0℃下冷却。滴加1M溴化苯基镁的乙醚溶液(27ml，27mmol)，使反应达到室温。16小时后，将混合物在0℃下冷却，小心地用室温的1N HCl溶液处理30分钟。溶液用乙醚稀释，分离有机相，经MgSO4干燥，浓缩。残余的油经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/己烷25/75)，分离到(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)(苯基)甲酮25，为无色的油(1.30g，80％)。
1.14叔丁基4-苯甲酰基-1-哌啶羧酸酯26：
在室温下，向溶于二噁烷(100ml)与1N NaOH水溶液(55ml)混合物的4-苯甲酰基哌啶盐酸盐(6.2g，27.4mmol)分批加入固体(Boc)2O(6.0g，27.4mmol)。2小时后，混合物用乙醚稀释。分离后，将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。无色的油在空气中放置后固化，得到叔丁基4-苯甲酰基-1-哌啶羧酸酯26，为白色固体(7.8g，98％)。
1.15 1-环庚基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-酮28：
在-78℃下，向三甲基甲硅烷基乙炔(4.78ml，14mmol)的THF(10ml)溶液滴加BuLi的己烷溶液(8ml，13mmol)。30分钟后，将混合物温热至-10℃，加入N-甲氧基-N-甲基环庚烷酰胺(2g，10.8mmol)的THF(10ml)溶液。将混合物在-10℃下搅拌30分钟，加入氯化铵饱和水溶液猝灭，温热至室温，用乙醚稀释。分离各层，水相用乙醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。经过硅胶色谱纯化后(己烷/CH2Cl2 90/10)，得到1-环庚基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-酮28，为无色液体(1.74g，72％)。
1.16环庚基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮30：
在氮下，向环庚基酸酐(4g，15mmol)的无水乙醚(5ml)溶液加入1M ZnCl2乙醚溶液(15ml，15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后一次性加入N-甲基吡咯(4ml，45mmol)。继续在室温下搅拌5小时。加入水进行水解，混合物然后用乙醚稀释。分离两层后，将乙醚溶液用10％ NaOH溶液(3次)、水(3次)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到粘性橙色油。经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/己烷80/20)，得到环庚基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮30，为无色的油(701mg，23％)。
1.17苯基[4-(3-苯基丙氧基)苯基]甲酮34：
利用Goedheijt M.S.，Hanson B.E.，Reek J.N.H.，KamerP.C.J.，Leeuwen P.W.N.M.van，J.Amer.Chem.Soc.(2000)，122(8)，1650-1657所述工艺进行4-羟基苯酮的烷基化作用。纯化后得到苯基[4-(3-苯基丙氧基)苯基]甲酮34，为浅橙色固体(1.67g，53％)。
1.18(4-氟苯基)(2-氟-3-吡啶基)甲酮37：
在-70℃下，向2-氟-3-锂吡啶(从2-氟吡啶(3.91ml，45mmol)和LDA(49.5mmol)制备)的THF(120ml)溶液滴加4-氟苯甲醛(5.86g，45mmol)的无水THF(10ml)溶液。完全加入后，除去冷却浴，使反应达到10℃。加入水进行水解，混合物然后用乙醚稀释。分离各层后，将乙醚溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到粘性的油。将醇溶于CHCl3(150ml)，在室温下加入MnO2(58.62g，0.675mol)。16小时后，将混合物在C盐垫上过滤，浓缩。残余的油经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2)，分离到(4-氟苯基)(2-氟-3-吡啶基)甲酮37，为白色固体(4.83g，49％)。
1.19(4-氟苯基)(6-氟-3-吡啶基)甲酮38：
如Anderson W.K.，Dean D.C.，Endo T.，J.Med.Chem.(1990)，33(6)，1667-1675所述制备6-氟烟酰氯。
在-30℃下，向6-氟烟酰氯(3.35g，21mmol)的乙醚(30ml)溶液缓慢加入2M氯化4-氟苯基镁的乙醚溶液(7ml，14mmol)。完全加入后，除去冷却浴，使反应达到10℃。加入水进行水解，混合物然后用乙醚稀释。分离各层后，将乙醚溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到黄色固体。经过硅胶色谱纯化后(CH2Cl2/己烷85/15)，得到(4-氟苯基)(6-氟-3-吡啶基)甲酮38，为白色固体(1.52g，50％)。
1.20(6-氟-3-吡啶基)(苯基)甲酮39：
在-30℃下，向6-氟烟酰氯(3.35g，21mmol)的乙醚(25ml)溶液缓慢加入3M氯化苯基镁的乙醚溶液(4.67ml，14mmol)。完全加入后，除去冷却浴，使反应达到10℃。加入水进行水解，混合物然后用乙醚稀释。分离各层后，将乙醚溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到黄色的油。经过硅胶色谱纯化后(CH2Cl2/己烷85/15)，得到(6-氟-3-吡啶基)(苯基)甲酮39，为黄色的油(980mg，35％)。
1.21环庚基(2-氟-3-吡啶基)甲酮40：
如Reichardt C.，Ferwanah A.-R.，Pressler W.，Yun K.-Y.，Liebigs Ann.Chem.(1984)，4，649-679所述制备环庚基甲醛。
在-70℃下，向2-氟-3-锂吡啶(从2-氟吡啶(1.3ml，15mmol)和LDA(16.5mmol)制备；Guengoer T.，Marsais F.，Queguiner G.，J.Organomet.Chem.(1981)，215(2)，139-150)的THF(30ml)溶液滴加环庚基甲醛(1.89g，15mmol)的无水THF(10ml)溶液。在-70℃下2小时30分钟后，将反应在室温下搅拌16小时。加入水进行水解，混合物然后用乙醚稀释。分离两层后，将乙醚溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到粘性的油。在室温下将醇溶于CH2Cl2(50ml)，加入PCC(6.46g，30mmol)。16小时后，将混合物在C盐垫上过滤，浓缩。残余的油经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/己烷75/25)，分离到环庚基(2-氟-3-吡啶基)甲酮40，为无色的油(780mg，24％)。
1.22环庚基(5-嘧啶基)甲酮42：
如Dubois J.，Foures C.，Bory S.，FalcouS.，Gaudry M.，Marquet A.，Tetrahedron(1991)，47，1001-1012所述制备环庚烷甲醛。
在-100℃下，向5-锂嘧啶溶液(在THF(30ml)中从5-溴嘧啶(2.16g，13.6mmol)和BuLi(14mmol)制备；Heinisch G.，Holzer W.，Langer T.，Lukavsky P.，Heterocycles(1996)，43(1)，151-172)滴加环庚烷甲醛(1.89g，15mmol)的无水THF(10ml)溶液。在-100℃下30分钟后，在相同温度下加入2.2N HCl的乙醚溶液进行水解。除去冷却浴，继续在室温下搅拌1小时。用水稀释后，混合物用CH2Cl2萃取。分离各层后，将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，得到黄色的油。经过硅胶色谱纯化后(CH2Cl2/MeOH 95/5)，分离到醇，为无色的油(1.02g，36％)。在室温下将该醇溶于CHCl3(20ml)，加入MnO2(6.44g，74.2mmol)。24小时后，将混合物在C盐垫上过滤，浓缩。残余的油经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2)，分离到环庚基(5-嘧啶基)甲酮42，为白色固体(360mg，36％)。
使用表1所述非商业化酮作为式I或II化合物的合成中间体。
表1：用作合成中间体的酮
表1：用作合成中间体的酮分析(或参考文献) 1 [1-(甲磺酰基)-4-哌啶基](苯基)甲酮1H NMR(CDCl3)：1.94(m，4H)；2.81(s，3H)；2.93-3.03(m，2H)；3.41(m，1H)；3.75(t，1H)；3.80(t，1H)；7.45-7.58(m，3H)；7.90-7.93(m，2H). 2 双(3-甲基苯基)甲酮[Pickard，Vaughan，J.Amer.Chem.Soc.(1950)，72，5017] 3 2-乙基-1-苯基-1-丁酮[Rieke R.D.，Hanson M.V.，Brown J.D.，Nium Q.J.，J.Org.Chem.(1996)，61(8)，2726-2730] 4 1-苯基-4-戊烯-1-酮[Marvell E.N.，Li T.H.-C.，J.Amer.Chem.Soc.(1978)，100(3)，883-888] 5 二(3-噻吩基)甲酮[Strekowski L.，Wydra R.L.，Cegla M.T.，Czarny A.，Patterson S.，J.Org.Chem.(1989)，54(26)，6120-6123] 6 环戊基(2-吡啶基)甲酮[Patent DE 4304010] 7 环丁基(2-吡啶基)甲酮MS[M+·]：161. 8 (5-氯-2-噻吩基)(2-吡啶基)甲酮MS[M+·]：223/225. 9 1-金刚烷基(2-噻吩基)甲酮[Sasaki T.，Nakanishi A.，Ohno M.，J.Org.Chem.(1982)，47(17)，3219-3224] 10 3，3-二甲基-1-(2-噻吩基)-1-丁酮1H NMR(CDCl3)：0.85(m，2H)；0.92(s，9H)；1.03(d，3H)；2.25(m，1H)；2.70(dd，1H)；2.85(dd，1H)；7.11(dd，1H)；7.60(d，1H)；7.67(d，1H). 11 3，5，5-三甲基-1-(2-噻吩基)-1-己酮MS[M+·]：182. 12 2-乙基-1-(2-噻吩基)-1-己酮[Hartough，Kosak，J.Amer.Chem.Soc.(1947)，69，3098] 13 环庚基(2-噻吩基)甲酮1H NMR(CDCl3)：1.54-1.79(m，9H)；1.79-1.93(m，2H)；3.25(m，1H)；7.09-7.13(dd，1H)；7.58-7.60(d，1H)；7.68-7.69(d，1H). 14 2-丙基-1-(2-噻吩基)-1-戊酮[Abele E.M.，Gol’dberg Y.S.，Popelis Y.Y.，Shimanskaya，M.V.，J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.)(1990)，26(8)，，1545-1550；Zh.Org.Khim.(1990)，26(8)，1784-1790]
152-环戊基-1-(2-噻吩基)乙酮1H NMR(CDCl3)：1.22(m，2H)；1.50-1.64(m，4H)；1.8-1.95(m，2H)；2.40(sept，1H)；2.88-2.91(d，2H)；7.09-7.13(dd，1H)；7.59-7.61(d，1H)；7.68-7.70(d，1H).16(2，2，3，3-四甲基环丙基)(2-噻吩基)甲酮(Huaxue Xuebao(1993)51，393-398)17苯基(四氢-2H-噻喃-4-基)甲酮MS[M+·]：206.18环庚基(3-吡啶基)甲酮MS[M+·]：203.191，4-二硫杂环庚-6-基(苯基)甲酮[Murinov Y.I.，Phosphorus Sulfur(1985)，23，65-110]20双环[3.2.1]辛-3-基(苯基)甲酮[Momose T.，Muraoka O.，Chem.Pharm.Bull.(1978)，26，2217-2223]214-环庚烯-1-基(苯基)甲酮1H NMR(CDCl3)：1.69-1.76(m，2H)；1.94-2.02(m，2H)；2.18-2.34(m，4H)；3.51(m，1H)；5.80(m，2H)；7.42-7.53(m，3H)；7.91-7.95(m，2H).22苯基(8-硫杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮1H NMR(CDCl3)：1.90-2.25(m，10H)；3.32(broad m，2H)；3.70(m，1H)；7.38-7.62(m，3H)；7.85-7.95(m，2H).231-环庚基-2-丁炔-1-酮MS[MH+]：165.24苯基(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)甲酮[Tanji K.-I.，Sasahara T.，Suzuki J.，Higashino T.，Heterocycles (1993)，35(2)，915-924]25(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)(苯基)甲酮1H NMR(CDCl3)：1.44(s，3H)；1.51(s，3H)；3.92-4.22(m，5H)；7.45-7.58(m，3H)；7.94-7.96(m，2H).264-苯甲酰基-1-哌啶羧酸叔丁酯MS[MH+]：290.274-异喹啉基(苯基)甲酮[Ohba S.，Sakamoto T.，Yamanaka H.，Heterocycles(1990)，31(7)，1301-1308]281-环庚基-3-(三甲基甲硅烷基)-2-丙炔-1-酮1H NMR(CDCl3)：-0.01(s，9H)；1.25-1.41(10H)；1.71-1.78(m，2H)；2.35(m，1H).29(1-甲基-1H-咪唑-2-基)(苯基)甲酮[Ohta S.，Hayakawa S.，Moriwaki H.，Harada S.，Okamoto M.，Chem.Pharm.Bull.(1986)，34(12)，4916-4926]
30环庚基(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮1H NMR(CDCl3)：1.51-1.90(m，12H)；3.03(m，1H)；3.67(s，3H)；6.55(d，2H)；7.20(bs，1H).312，3-二氢-1H-茚-5-基(苯基)甲酮[Baddeley，Gordon，J.Chem.Soc.(1952)，2190-2192]32苯基(5，6，7，8-四氢-2-萘基)甲酮[Arnold et al.，J.Amer.Chem.Soc.(1950)，73，4193]33苯基(6，7，8，9-四氢-5H-苯并[α]环庚烯-2-基)甲酮[Baddeley，Gordon，J.Chem.Soc.(1952)，2190-2192]34苯基[4-(3-苯基丙氧基)苯基]甲酮MS[M+·]：316.35二(3-吡啶基)甲酮[Sauter F.，Stanetty P.，Sittenthaler W.，Waditschatka R.，Monatsh.Chem.(1988)，119，1427-1438]36(2-氟-3-吡啶基)(苯基)甲酮[Guengoer T.，Marsais F.Queguiner G.，J.Organomet.Chem.(1981)，215(2)，139-150]37(4-氟苯基)(2-氟-3-吡啶基)甲酮MS[M+·]：219.38(4-氟苯基)(6-氟-3-吡啶基)甲酮MS[M+·]：219.39(6-氟-3-吡啶基)(苯基)甲酮1H NMR(CDCl3)：7.04-7.08(dd，1H)；7.48-7.55(m，2H)；7.60-7.67(m，1H)；7.77-7.81(m，2H)；8.23-8.28(dt，1H)；8.64-8.65(broad d，1H).40环庚基(2-氟-3-吡啶基)甲酮MS[M+·]：221.41苯基(5-嘧啶基)甲酮[Heinisch G.，Holzer W.，Langer T.，Lukavsky P.，Heterocycles(1996)，43(1)，151-172]42环庚基(5-嘧啶基)甲酮MS[M+·]：20443苯基(3-哒嗪基)甲酮[Heinisch G.，Langer T.，Synth.Commun.(1994)，24(6)，773-778]44环庚基(苯基)甲酮Stadtmueller H.，Greve B.，Lennick K.，Chair A.，Knochel P.，Synthesis(1995)，69-72.
实施例2：2，2-二苯基-3-丁炔腈46的合成
2.1 3，4-二溴-2，2-二苯基丁腈45：
如Arumugam S.，Verkade，J.G.，J.Org.Chem.(1997)，62(14)，4827-4828所述合成2，2-二苯基-3-丁烯腈。
在室温下，向2，2-二苯基-3-丁烯腈(6.1g，27.9mmol)的四氯化碳(250ml)溶液滴加溴(1.72ml，33.4mmol)的四氯化碳(50ml)溶液。20小时后，将介质用乙醚稀释，用Na2S2O3饱和水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，蒸发，得到3，4-二溴-2，2-二苯基丁腈45，为浅黄色蜡状固体(11g，定量)，直接用于下一步。
2.2 2，2-二苯基-3-丁炔腈46：
在-78℃下，向t-BuOK(11.1g，99mmol)的THF(250ml)悬液滴加3，4-二溴-2，2-二苯基丁腈45(7.5g，19.8mmol)的THF(50ml)溶液。1小时30分钟后，将褐色混合物倒入乙醚与NH4Cl饱和水溶液的混合物中。分离后，将有机相用水洗涤两次，最后用盐水洗涤。经MgSO4干燥，蒸发，得到褐色-橙色的油，经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/己烷25/75)。得到炔烃46，为浅黄色油(4g，93％)。
1H NMR(CDCl3)：2.84(s，1H)；7.33-7.42(m，6H)；7.5 4-7.58(m，4H).
实施例3：3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷衍生物的合成
3.1与硼烷络合的(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇化合物(1∶1)51：
3.1.1 3-乙炔基奎宁环-3-醇47：
在0℃氮下，向搅拌着的乙炔化锂-乙二胺配合物(85.7g，0.791mol)的无水THF(500ml)悬液加入奎宁环酮(76g，0.608mol)。在室温下16小时后，加入K2CO3饱和水溶液，混合物用THF萃取(3次)。合并有机相，经MgSO4干燥，在真空下蒸发。将白色固体在乙醚中研制，过滤，干燥，得到3-乙炔基奎宁环-3-醇47(56.22g，61％)。
3.1.2(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基乙酸酯49：
将3-乙炔基奎宁环-3-醇47(21g，138.6mmol)与乙酸酐(100ml)在120℃下搅拌5小时。冷却后，将混合物倒在冰上，然后加入固体碳酸钠(小心：发泡)，继续搅拌1小时。混合物用乙醚(两次)和THF萃取。合并有机相，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到乙酸酯48(21.4g，82％)，为黄色的油。
借助MCC色谱(Chiralpak AD柱，庚烷/乙醇/甲醇90/2/8，23℃，8支MCC柱(11.1×4.8cm))分离对映体(400g，2.07mol)，得到(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基乙酸酯49，为白色固体(第一洗脱的对映体，179g，45％)。
MS(MH+)：194。
3.1.3(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇50：
将乙酸酯49(179g，0.926mol)用NaH(60％油分散体，100mg，2.7mmol)的甲醇(900ml)溶液处理。在回流下搅拌2小时后，加入水(20ml)，浓缩溶液。将残余物用乙醚处理，滤出所得白色固体，溶于乙醇(2L)和水(200ml)。将混合物蒸发至干，在真空下干燥，得到(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇50，为白色固体(138g，98％)。
3.1.4与硼烷络合的(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇化合物(1∶1)51：
在-10℃下，将醇50(138g，0.912mol)的THF(700ml)悬液用1M BH3.THF配合物溶液(11.1mol)逐滴处理。在0℃下30分钟后，反应温热至10℃，然后加入水(500ml)猝灭。混合物用AcOEt萃取，有机层经MgSO4干燥。蒸发溶剂后，使残余物从热己烷/甲苯(70/30)中结晶，得到与硼烷络合的(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇化合物(1∶1)51，为白色固体(142g，95％)。
3.2(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚53(方法0)：
3.2.1与硼烷络合的(3R)-3-乙炔基-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷52：
在0℃下，向NaH(60％油分散体，46g，0.946mol)的THF(250ml)悬液滴加氨基-硼烷配合物51(142g，0.86mol)的THF(500ml)溶液。气体放出后，继续在室温下反应1小时，然后加入碘化四正丁基铵(7g，18mmol)。30分钟后，滴加净碘代甲烷(88ml，1.29mol)。反应之后进行TLC(己烷/AcOEt 7/3)。反应完成后，加入NH4Cl饱和水溶液(500ml)，混合物用乙醚萃取。将有机相经MgSO4干燥，蒸发。使粗产物从热庚烷中结晶，得到与硼烷络合的(3R)-3-乙炔基-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(1∶1)52，为白色固体(120g，85％)。
MS(MH+-BH3)：166。
3.2.2(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚53：
在-10℃下，向与硼烷络合的(3R)-3-乙炔基-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(1∶1)52溶液滴加5M HCl水溶液(100ml)。反应之后进行TLC(CH2Cl2/EtOH/NH4OH 90/10/1)。反应完成后，缓慢加入固体碳酸钠中和介质(控制pH＞8)，用AcOEt萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。得到游离碱53，为潮解的白色固体(22.6g，98％)。
MS(MH+)：166。
分别使用EtI、BnBr或1-(溴甲基)-3-甲基苯代替MeI，按照类似方式可以合成(3R)-3-乙氧基-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、(3R)-3-(苄氧基)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷和(3R)-3-乙炔基-3-[(3-甲基苄基)氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(表2)。
表254(3R)-3-乙氧基-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷1H NMR(CDCl3)：1.2(t，3H)；1.55-2.1(m，4H)；2.27(pent，1H)；2.42(s，1H)；2.95(m，4H)；3.1(dd，1H)；3.25(dd，1H)；3.40(pent，1H)；3.62(pent，1H).55(3R)-3-(苄氧基)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷1H NMR(CDCl3)：1.57-1.66(m，1H)；1.80-1.91(m，1H)；2.09-2.21(m，2H)；2.39(pent，1H)；2.65(s，1H)；3.09(m，4H)；3.25(dd，1H)；3.30(dd，1H)；4.58(d，1H)；4.70(d，1H)；7.26-7.39(m，5H).56(3R)-3-乙炔基-3-[(3-甲基苄基)氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷1H NMR(CDCl3)：1.55-1.70(m，1H)；1.79-2.03(m，1H)；2.08-2.20(m，2H)；2.36(s，3H)；2.39(m，1H)；2.65(s，1H)；3.01(m，4H)；3.27(dd，1H)；3.30(dd，1H)；4.50(d，1H)；4.67(d，1H)；7.09-7.26(m，4H).
3.3 3-乙炔基-3-氟奎宁环57
在0℃下，向3-乙炔基奎宁环-3-醇47(151mg，1mmol)的CH2Cl2(2ml)悬液加入净DAST(132μl，1mmol)(DAST＝三氟化二乙氨基硫)。
在0℃下30分钟后，用水猝灭反应，加入K2CO3饱和水溶液调节pH为碱性。混合物用AcOEt稀释，将有机相净Na2CO3干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 95/5)，得到3-乙炔基-3-氟奎宁环57(77mg，50％)。
实施例4：式I或II化合物的合成
4.1 1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇116、117和118(方法1)
在-5℃下，向(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚53(11g，66.7mmol)的THF(100ml)溶液滴加1.6N BuLi的己烷溶液(41.7ml，66.7mmol)。搅拌10分钟后，将介质在-15℃下冷却，缓慢加入环庚基(苯基)甲酮44(14.2g，70.2mmol)的THF(50ml)溶液。除去冷却浴，反应在2小时内逐渐温热至室温。加入NH4Cl饱和水溶液猝灭反应。将反应混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。黄色的油经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/EtOH/NH4OH 94/6/1)。得到1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇116，为白色固体(20.35g，83％，非对映体混合物)。
经过手性相色谱分离后(Chiralpak AD柱，己烷/乙醇90/10 DEA0.1％)，得到非对映体117(第二洗脱的)和118(第一洗脱的)，为白色固体。
借助单晶X-射线衍射研究测定绝对构型。
4.2 3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇145、146和147(方法2)。
4.2.1 3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇145：非对映体混合物
将(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚53(6.3g，38.2mmol)的THF(100ml)溶液在0℃下冷却，滴加1N EtMgBr的THF溶液(40.4ml，40.4mmol)，继之以共同加入苯基(3-吡啶基)甲酮(7.7g，42mmol)的THF(10ml)溶液。除去冷却浴，反应在室温下进行2小时。然后加入盐水猝灭反应。加入AcOEt后，分离有机层，经Na2SO4干燥，蒸发，得到黄色的油。从热AcOEt中结晶得到非对映体145的混合物，为浅黄色固体(8g，60％)。
4.2.2 3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔基乙酸酯191和192
将醇145(5.51g，15.8mmol)与DMAP(772mg，6.3mmol)的乙酸酐(44.5ml)溶液在室温下搅拌2小时。将介质倒在冰上，然后加入固体Na2CO3中和(控制pH7-8)。用AcOEt萃取，分离各相，有机相经Na2SO4干燥，得到乙酸酯(6.72g，定量)。经过手性相色谱分离后(Chiralpak AD柱，己烷/丙醇/乙醇90/8/2 DEA 0.1％)，得到非对映体，为油。
化合物191：(1.89g，31％)第一洗脱的，MS(MH+)：391
化合物192：(2.01g，33％)第二洗脱的，MS(MH+)：391
4.2.3(1R)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇146：
在室温下，向乙酸酯192(9g，23.05mmol)的甲醇(135ml)溶液加入5％(w/v)KOH的甲醇溶液，搅拌1小时，然后用盐水猝灭。混合物用AcOEt萃取3次。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中干燥。从热AcOEt中结晶后得到纯产物146(5.57g，69％)。
4.2.4(1S)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇147：
在室温下，向乙酸酯191(9g，23.05mmol)的甲醇(135ml)溶液加入5％(w/v)KOH的甲醇溶液，搅拌1小时，然后用盐水猝灭。混合物用AcOEt萃取3次。将有机相经Na2SO4干燥，在真空中干燥。从热AcOEt中结晶后得到纯产物147(5.57g，69％)。
4.3 3-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)-1-丙炔基]奎宁环-3-醇152(方法3)
在室温下，向3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇47(123mg，0.81mmol)的THF(5ml)溶液滴加1.6N BuLi的己烷溶液(1.12ml，1.79mmol)。搅拌30分钟后，缓慢加入(4-甲氧基苯基)(2-噻吩基)甲酮(231mg，1.06mmol，商品)的THF(1ml)溶液。2小时后，加入NH4Cl饱和水溶液猝灭反应，用AcOEt稀释。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。黄色的油经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH85/15)，得到3-[3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)-1-丙炔基]奎宁环-3-醇152，为白色固体(41mg，14％，非对映体混合物)。
4.4(3R)-3-[3-羟基-3，3-二(2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-甲氧基-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷碘化物155(方法4)
在室温下，将3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇154(7.32g，20.36mmol，如方法1所述合成)的丙酮(150ml)溶液用碘代甲烷(1.39ml，22.40mmol)处理。20分钟后，将不均匀的溶液在4℃下冷却1小时。过滤得到铵155，为褐色粉末(9.56g，94％)。
4.5 1-苄基-3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-3-甲氧基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物96(方法5)。
在室温下，将1-环己基-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-2-丙炔-1-醇104(200mg，0.56mmol)的丙酮/乙醚(v/v2/3，50ml)溶液用苄基溴(0.67ml，5.6mmol)处理。45分钟后，将不均匀的溶液在4℃下冷却1小时。过滤，用乙醚洗涤(3次)，得到铵96，为白色粉末(235mg，80％)。
MS(M)：444。
4.6甲基{[3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔基]氧基}乙酸酯(方法6)
4.6.1与硼烷络合的3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇化合物(1∶1)193
将与硼烷络合的3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚化合物52(1.10g，6.17mmol)的THF(30ml)溶液在-40℃下冷却。然后滴加1.6N BuLi的己烷溶液(4.05ml，6.48mmol)。搅拌30分钟后，将介质在-30℃下冷却，缓慢加入二-2-噻吩基酮(2.4g，12.35mmol)的THF(10ml)溶液。除去冷却浴，使反应在3小时内逐渐温热至0℃。加入固体Na2SO4.10H2O(大为过量)猝灭反应。将反应混合物过滤，蒸发。使所需分子在乙醚/己烷混合物中沉淀，滤出，为白色固体(2.3g，96％)。
MS(MH+-BH3)：374。
4.6.2与硼烷络合的甲基{[3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔基]氧基}乙酸酯化合物(1∶1)194
在氮和室温下，将与硼烷络合的3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇化合物193(200mg，0.54mmol)的THF(10ml)溶液用NaH(60％油分散体，23mg，0.59mmol)处理。20分钟后，一次性加入溴乙酸甲酯(55μl，0.59mmol)。16小时后，反应用水猝灭，混合物然后用AcOEt稀释。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干，得到与硼烷络合的甲基{[3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔基]氧基}乙酸酯化合物(1∶1)194，为油(130mg，55％)。该化合物无需其他纯化即可用于下一步。
4.6.3甲基{[3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔基]氧基}乙酸酯156
将乙酸酯194溶于丙酮/乙醚混合物(20ml/20ml)，在0℃下冷却。加入TFA(2ml)，使反应达到室温。20分钟后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中，用AcOEt进行萃取。将有机相用MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/EtOH/NH4OH 95/5/0.1)，得到甲基{[3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔基]氧基)乙酸酯156，为无色的油(84mg，66％)。
4.7 3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇1-氧化物94(方法7)
在室温下，将3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)奎宁环-3-醇99(30mg，0.09mmol)的EtOH(100μl)溶液用甲基三氧合铼(0.7mg，0.0028mmol)合过氧化氢(100μl)处理。16小时后，将混合物用乙醚稀释，用水和盐水洗涤。分离后，在真空下蒸发有机相，得到N-氧化物衍生物94，为白色粉末(15mg，49％)。
4.8 1-环己基-3-(3-氟-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇111(方法8)
在0℃下，将1.6N BuLi的己烷溶液(730μl，1.16mmol)滴加到3-乙炔基-3-氟奎宁环57(162mg，1.06mmol)的THF(5ml)溶液中。搅拌30分钟后，缓慢加入环己基(苯基)甲酮(207mg，1.16mmol)的THF(1ml)溶液。30分钟后，加入NH4Cl饱和水溶液猝灭反应，用AcOEt稀释。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 97.5/2.5)，得到1-环己基-3-(3-氟-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇111，为无色泡沫(非对映体混合物，30mg，8％)。
4.9 3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚65(方法9)
4.9.1 3-(3-二苯基-1-丁炔基)奎宁环-3-醇195
在-78℃下，将(1-甲基-1-苯基-2-丙炔基)苯(Dehmlow E.，Tetrahedron Lett.(1971)，563-566)(380mg，1.84mmol)的THF(10ml)溶液用1.6N BuLi的己烷溶液(1.21ml，1.94mmol)处理。30分钟后，在相同温度下，滴加奎宁环酮(300mg，2.4mmol)的THF(5ml)溶液。1小时后，在室温下反应12小时。然后将混合物用乙醚稀释，用水(两次)和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，蒸发至干。经过硅胶色谱纯化(洗脱：CH2Cl2/EtOH/NH4OH 90/10/0.1)，得到3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)奎宁环-3-醇195，为白色固体(380mg，61％)。该化合物原样用于下一步。
4.9.2与硼烷络合的3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚化合物(1∶1)196
将3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)奎宁环-3-醇195(380mg，1.15mmol)溶于THF(20ml)，在-10℃下冷却。滴加BH3.THF溶液(1.20ml，1.20mmol)，用TLC监测反应。当全部原料都已消失时，将反应用水猝灭，用乙醚稀释。分离后，将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。在室温和氮下，将粗的氨基硼烷配合物(396mg，1.15mmol)的THF(10ml)溶液用NaH(60％油分散体，51mg，1.26mmol)处理15分钟。然后加入固体碘化四正丁基铵(9mg，0.023mmol)和碘代甲烷(146μl，2.30mmol)。在室温下1小时后，将混合物用乙醚稀释，用水和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，在真空下蒸发。经过硅胶色谱纯化后(洗脱剂：CH2Cl2/己烷50/50再75/25)，得到与硼烷络合的3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚化合物(1∶1)196，为白色固体(371mg，90％)。该化合物原样用于下一步。
4.9.3 3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚65
在室温下，将与硼烷络合的3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚化合物(1∶1)196(371mg，1.03mmol)的乙醚/丙酮溶液(15ml/5ml)用TFA(1ml)去保护。1小时后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中。用乙醚萃取，有机相经Na2CO3干燥，蒸发至干，得到固体。经过硅胶色谱纯化后，得到3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚65，为对映体混合物(白色固体，234mg，97％)。
4.10 4-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈64(方法10)
4.10.1 4-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈197
在氮下，将2，2-二苯基-3-丁炔腈46(510mg，2.35mmol)的THF(50ml)溶液在-78℃下冷却。滴加1.6N BuLi的己烷溶液(41.7ml，66.7mmol)，5分钟后迅速加入奎宁环酮(346mg，2.53mmol)的THF(10ml)溶液。15分钟后，在-78℃下加入NH4Cl饱和水溶液猝灭反应，用乙醚稀释。将有机层用水(两次)和盐水洗涤，经固体Na2CO3干燥，在真空中蒸发。在乙醚/己烷(1/1)混合物中研制无色的油。过滤收集得到4-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈197，为白色固体(310mg，39％)。该化合物原样用于下一步。
4.10.2与硼烷络合的4-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈化合物(1∶1)198
将4-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈197(305mg，0.89mmol)溶于THF(25ml)，在-20℃下冷却。滴加BH3.THF溶液(0.89ml，0.89mmol)，用TLC监测反应。在原料消失后，将反应用水猝灭，用乙醚稀释。分离后，将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。在室温和氮下，将粗的氨基硼烷配合物(360mg，0.89mmol)的THF(50ml)溶液用NaH(60％油分散体，40mg，0.98mmol)处理30分钟。然后加入固体碘化四正丁基铵(7mg，0.017mmol)和碘代甲烷(111μl，1.8mmol)。在室温下16小时后，将混合物用乙醚稀释，用水和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，在真空下蒸发。经过硅胶色谱纯化后(洗脱剂：CH2Cl2/己烷50/50再75/25)，得到与硼烷络合的4-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈化合物(1∶1)198，为蜡状固体(295mg，90％)。该化合物原样用于下一步。
4.10.3 4-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈64
在0℃下，将氨基硼烷配合物(270mg，0.73mmol)的乙醚/丙酮溶液(25ml/5ml)用TFA(1ml)处理，进行与硼烷络合的4-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈化合物(1∶1)198的去保护作用。在0℃下2小时后，除去冰浴，在室温下反应2小时。将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中。用乙醚萃取，有机相经Na2CO3干燥，蒸发至干，得到粘性的油。经过硅胶色谱纯化后，得到4-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈64，为对映体混合物(无色的油，170mg，65％)。
4.11(3R)-3-甲氧基-3-(3-甲氧基-3，3-二苯基-1-丙炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷6 2(方法11)
4.11.1与硼烷络合的3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇化合物(1∶1)199
将与硼烷络合的3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚化合物52(1g，5.58mmol)的THF(40ml)溶液在-40℃下冷却。滴加1.6N BuLi的己烷溶液(3.66ml，5.86mmol)。搅拌30分钟后，将介质在-30℃下冷却，缓慢加入二苯甲酮(2.03g，11.17mmol)的THF(150ml)溶液。除去冷却浴，使反应在5小时内逐渐温热至0℃。加入NH4Cl饱和水溶液猝灭反应。将反应混合物用乙醚稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。得到与硼烷络合的3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇化合物(1∶1)199，在乙醚/己烷混合物中沉淀，滤出，为白色固体(1.03g，50％)，原样用于下一步。
4.11.2与硼烷络合的(3R)-3-甲氧基-3-(3-甲氧基-3，3-二苯基-1-丙炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷化合物(1∶1)200
在氮和室温下，将醇199(200mg，0.55mmol)的THF(20ml)溶液用NaH(24mg，0.61mmol)处理。20分钟后，滴加碘代甲烷(37μl，0.61mmol)。2小时后，将反应用水猝灭，用AcOEt稀释。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干，得到甲基醚200，为油(220mg)。该化合物原样用于下一步。
4.11.3(3R)-3-甲氧基-3-(3-甲氧基-3，3-二苯基-1-丙炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷62
将甲基醚衍生物200溶于丙酮/乙醚(20ml/20ml)混合物，在0℃下冷却。加入TFA(2ml)，使反应达到室温。45分钟后，将混合物倒入NaHCO3饱和水溶液中，用AcOEt萃取。将有机相用MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/EtOH/NH4OH 92/8/0.1)，得到(3R)-3-甲氧基-3-(3-甲氧基-3，3-二苯基-1-丙炔基-氮杂双环[2.2.2]辛烷62，为白色固体(107mg，2步收率54％)。
4.12(3R)-3-(3-环己基-3-氟-3-苯基-1-丙炔基)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐113(方法12)
使用环己基(苯基)甲酮和(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚53，如4.1(方法1)所述制备1-环己基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇201。
在氩下，将DAST(95μl，0.71mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液加入到冷却(-30℃)的1-环己基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇201(250mg，0.71mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。使反应混合物达到10℃，然后用水猝灭，用AcOEt稀释。将有机相经MgSO4干燥，蒸发至干，得到无色的油(160mg，63％)。将(3R)-3-(3-环己基-3-氟-3-苯基-1-丙炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚(非对映体混合物)转化为对应的富马酸盐113(利用常规方法)，得到白色固体(40mg)。
4.13(3R)-3-(3-环己基-3-苯基-1-丙炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚112(方法13)
在氩下，将1-环己基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇201(150mg，0.42mmol)溶于CH2Cl2(20ml)，然后冷却至-40℃。滴加净Et3SiH(203μl，1.27mmol)。5分钟后，向混合物缓慢加入净BF3.OEt2(376μl，1.27mmol)。15分钟后，反应缓慢恢复至室温，45分钟后用饱和K2CO3水溶液猝灭，用乙醚稀释。将有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到(3R)-3-(3-环己基-3-苯基-1-丙炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚112(非对映体混合物)，为无色的油(140mg，97％)。
4.14 3-环庚基-1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，4-戊二炔-3-醇131(方法14)
使用酮28和(3R)-3-乙炔基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚53，如4.1(方法1)所述制备3-环庚基-1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(三甲基甲硅烷基)-1，4-戊二炔-3-醇202，得到黄色的油(2.86g，93％)。
在室温下，将被保护的炔烃202(2.75g，8.7mmol)溶于MeOH(50ml)，进行去保护作用。加入固体K2CO3(124mg，8.7mmol)，将混合物搅拌2小时。除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.1)，得到3-环庚基-1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，4-戊二炔-3-醇131，为白色固体(423mg，15％)。
4.15 3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(4-哌啶基)-2-丙炔-1-醇136(方法15)
在0℃下，将净TFA(130μl，1.67mmol)一次性加入到叔丁基4-{1-羟基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔基}-1-哌啶羧酸酯170(190mg，0.42mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。在相同温度下3小时后，除去冷却浴，使反应温热至室温。10小时后，将反应用乙醚稀释，在0℃下冷却。缓慢加入NaHCO3溶液直至pH为碱性。分离后，将有机层经Na2CO3干燥，在真空中蒸发。白色固体经过硅胶色谱纯化(洗脱：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94/6/0.1)，得到3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(4-哌啶基)-2-丙炔-1-醇136，为无色半固体油(非对映体混合物，57mg，38％)。
表3列举了按照如最后一栏所指定的方法和上述方法合成的不同化合物。
表3 盐 构型数据IUPAC名称 MS (MH+ DSC (℃) 方法 58 3 RAC3-{3-[(3-甲基苄基)氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}-1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇 438 8 59 3 RAC3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇 348 1 60 3S PURE3-[(3S)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇 348 1 61 3R PURE3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇 348 1 62 3R PURE(3R)-3-甲氧基-3-(3-甲氧基-3，3-二苯基-1-丙炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷 362 11 63 3 RAC3-(3-乙氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1，1-二苯基-2-丙炔-1-醇 362 1 64 3 RAC4-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈 357 10 65 3 RAC3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基甲基醚 346 9 66 3R PURE({3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二苯基-2-丙炔基)氧基)乙酸甲酯 420 6 67 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(2-萘基)-1-苯基-2-丙炔-1-醇 398 1 68 1，3R MIXT1-(6-氟-3-吡啶基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 367 1 69 1，3R MIXT1-(4-异喹啉基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 399 1 70 3，3 MIXT3-{3-[4-(二甲氨基)苯基]-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基]奎宁环-3-醇 377 3 71 3，3 MIXT3-{3-[4-(二甲氨基)苯基]-3-甲氧基-3-苯基-1-丙炔基)奎宁环-3-醇 391 3 72 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(3-甲基苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇 362 1 73 1，3 MIXT3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1-苯基-2-丙炔-1-醇 378 1 74 1，3R MIXT1-(2-氟-3-吡啶基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 367 1 75 1，3 MIXT3-[3-羟基-3-(5-硝基-2-呋喃基)-3-苯基-1-丙炔基]奎宁环-3-醇 369 3
76 1，3 MIXT4-[1-羟基-3-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基)-2-丙炔基]苯甲酸 378 3 77 1，3 MIXT4-[1-羟基-3-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-2-丙炔基]苯甲酸甲酯 392 3 78 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-苯基-2-丙炔-1-醇 352 1 79 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-2-丙炔-1-醇 388 1 80 1，3R MIXT1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 388 1 81 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙炔-1-醇 402 1 82 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-[4-(3-苯基丙氧基)苯基1-2-丙炔-1-醇 482 1 83 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯-2-基]-2-丙炔-1-醇 416 1 84 1 fumarate 1，3 MIXT1-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯基-1-庚炔-3-醇 328 1 85 A-3§，3R PURE1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯基-1-庚炔-3-醇 328 1 86 B-3§，3R PURE1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯基-1-庚炔-3-醇 328 1 87 1，3R MIXT1-环戊基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 340 1 88 1，3R MIXT1-环戊基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(2-吡啶基)-2-丙炔-1-醇 341 1 89 1，3R MIXT1-环辛基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 382 1 90 B-1§，3R PURE1-环辛基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 382 1 91 A-1§，3R PURE1-环辛基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 382 1 92 1，3 MIXT3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-3-羟基-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷碘化物 354 4 93 1，3 MIXT1-苄基-3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-3-羟基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物 430 5
94 1，3 MIXT3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)奎宁环-3-醇1-氧化物 356 7 95 1，3 MIXT3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-3-甲氧基-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷碘化物 368 4 96 1，3 MIXT1-苄基-3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-3-甲氧基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物 444 5 97 1，3 MIXT1-环己基-3-{3-[(3-甲基苄基)氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}-1-苯基-2-丙炔-1-醇 444 8 98 1，3 MIXT3-[3-(苄氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环己基-1-苯基-2-丙炔-1-醇 430 1 99 1，3 MIXT3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)奎宁环-3-醇 340 3 100 A-3§，3§ PURE3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)奎宁环-3-醇 340 3 101 102 B-3§，3§ PURE3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)奎宁环-3-醇 340 3 C-3§，3§ PURE3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)奎宁环-3-醇 340 3 103 D-3§，3§ PURE3-(3-环己基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)奎宁环-3-醇 340 3 104 1，3 MIXT1-环己基-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-2-丙炔-1-醇 354 1 105 1 fumarate A-1§，3§ PURE1-环己基-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-2-丙炔-1-醇 354 1 106 1 fumarate B-1§，3§ PURE1-环己基-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-2-丙炔-1-醇 354 1 107 1 fumarate C-1§，3§ PURE1-环己基-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-2-丙炔-1-醇 354 1 108 1 fumarate D-1§，3§ PURE1-环己基-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-2-丙炔-1-醇 354 1 109 1R，3R PURE(1R)-1-环己基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 354 1 110 1S，3R PURE(1s)-1-环己基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 354 1 111 1，3 MIXT1-环己基-3-(3-氟-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇 342 8 112 3，3R MIXT(3R)-3-(3-环己基-3-苯基-1-丙炔基)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷 338 13 113 1 fumarate 3，3R MIXT(3R)-3-(3-环己基-3-氟-3-苯基-1-丙炔基)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷 356 12
114 3，3 MIXT3-[3-环己基-3-(4-氟苯基)-3-羟基-1-丙炔基]奎宁环-3-醇 358 3115 1，3R MIXT1-环己基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇 360 1116 1，3R MIXT1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 368 1117 1R，3R PURE(1R)-1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 368131.6 1118 1S，3R PURE(1s)-1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 368126.4 1119 3R，3R PURE(3R)-3-[(3R)-3-环庚基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基]-3-甲氧基-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷碘化物 382 6120 3R，3S PURE(3R)-3-[(3R)-3-环庚基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基]-3-甲氧基-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷碘化物 382 6121 1，3R MIXT1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(5-嘧啶基)-2-丙炔-1-醇 370 1122 1，3R MIXT1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇 369 1123 1，3R MIXT1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇 374 1124 1，3R MIXT1-环庚基-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-丙炔-1-醇 387 1125 1，3R MIXT1-环庚基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-丙炔-1-醇 371 1126 1，3R MIXT1-(4-环庚烯-1-基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 366 1127 1，3R MIXT1-环丁基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 326 1128 A-1§，3R PURE1-环丁基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 326 1129 B-1§，3R PURE1-环丁基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 326 1130 1，3R MIXT1-环丁基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(2-吡啶基)-2-丙炔-1-醇 327 1131 1，3R MIXT3-环庚基-1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，4-戊二炔-3-醇 316 14
132 2，3R MIXT4-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2] 辛-3-基)-1，2-二苯基-3-丁炔-2-醇 362 1133 1 fumarate 3 RAC2-苄基-4-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-3-丁炔-2-醇 376 1134 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(5-嘧啶基)-2-丙炔-1-醇 350 1135 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(4-吡啶基)-2-丙炔-1-醇 349 2136 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(4-哌啶基)-2-丙炔-1-醇 355 15137 1 fumarate A-3§ PURE3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1，1-双(4-甲基苯基)-2-丙炔-1-醇 376 1138 1 fumarate B-3§ PURE3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1，1-双(4-甲基苯基)-2-丙炔-1-醇 376 1139 1，3R MIXT1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-丙炔-1-醇 385 1140 3 RAG1，1-双(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙炔-1-醇 384 1141 1，3R MIXT1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-3-吡啶基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-丙炔-1-醇 385 1142 3 RAC1，1-双(4-氯苯基)-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙炔-1-醇 416/418 /420 1143 3R PURE3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(3-噻吩基)-2-丙炔-1-醇 360 1144 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-哒嗪基)-2-丙炔-1-醇 350 1145 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇 349 2146 1R，3R PURE(1R)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇 349195 2147 1S，3R PURE(1S)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇 349(162-163) 2148 3R PURE3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇 350 1149 3R PURE3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-双(3-甲基苯基)-2-丙炔-1-醇 376 1
150 3R PURE1，1-双(3-氟苯基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-丙炔-1-醇 384 1151 3R PURE3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-双[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙炔-1-醇 484 1152 1，3 MIXT3-[3-羟基-3-(4甲氧基苯基)-3-(2-噻吩基)-1-丙炔基]奎宁环-3-醇 370 3153 3 RAC3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1，1-二噻吩-2-基丙-2-炔-1-醇 360 1154 3R PURE3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇 360 1155 3R PURE(3R)-3-[3-羟基-3，3-二(2-噻吩基)-1-丙炔基]-3-甲氧基-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷碘化物 M+：373 194 4156 3R PURE{[3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二(2-噻吩基)-2-丙炔基]氧基)乙酸甲酯 432 6157 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(2-吡啶基)-1-(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇 355 1158 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-吡啶-2-基丙-2-炔-1-醇 349 1159 A-1§，3R PURE3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(2-吡啶基)-2-丙炔-1-醇 349 1160 B-1§，3R PURE3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(2-吡啶基)-2-丙炔-1-醇 349 1161 3R PURE3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，1-二吡啶-2-基丙-2-炔-1-醇 350 1162 1，3R MIXT1-(1-金刚烷基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 412 1163 3 RAC5-[(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙炔基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇 372 1164 3 RAC5-[(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙炔基]-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇 374 1165 3，3 MIXT3-(3-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)奎宁环-3-醇 350 3166 1，3 MIXT1-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基)-2-丙炔-1-醇 364 1167 1，3 MIXT3-(3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 433 1
168 3，3R MIXT4-乙基-1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯基-1-己炔-3-醇 342 1169 3，3R MIXT1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯基-6-庚烯-1-炔-3-醇 326 1170 1，3R MIXT4-(1-羟基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔基}-1-哌啶羧酸叔丁酯 455 1171 1，3R MIXT1-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 386 1172 1，3R MIXT1-(1，4-二硫杂环庚-6-基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 404 1173 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-四氢-2H-噻喃-4-基-2-丙炔-1-醇 372 1174 A-1§，3R PURE 3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-四氢-2H-噻喃-4-基-2-丙炔-1-醇 372 1175 B-1§，3R PURE3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-四氢-2H-噻喃-4-基-2-丙炔-1-醇 372 1176 1，3R MIXT1-双环[3.2.1]辛-3-基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 380 1177 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(8-硫杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-丙炔-1-醇 398 1178 3，3R MIXT1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯基-1-十四炔-3-醇1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯基-1-癸炔-3-醇 426 1179 3，3R MIXT1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2] 370 1180 3，3R MIXT辛-3-基]-3-苯基-1-辛炔-3-醇 342 1181 3，4，3R MIXT4-己基-1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯基-1-十二炔-3-醇 482 1182 3，3R MIXT3-环庚基-1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，4-己二炔-3-醇 330 1183 3，3 MIXT3-[(4E)-3-羟基-3-(4-甲基苯基)-5-(2-噻吩基)-4-戊烯-1-炔基]奎宁环-3-醇 3184 3，5，3R MIXT1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5，7，7-三甲基-3-(2-噻吩基)-1-辛炔-3-醇 390 1185 3，3R MIXT1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5，5-二甲基-3-(2-噻吩基)-1-己炔-3-醇 348 1186 3，4，3R MIXT4-乙基-1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-(2-噻吩基)-1-辛炔-3-醇 376 1
187 3，3R MIXT1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-丙基-3-(2-噻吩基)-1-庚炔-3-醇 376 1188 2，3R MIXT1-环戊基-4-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-(2-噻吩基)-3-丁炔-2-醇 361 1189 1，3R MIXT3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(2，2，3，3-四甲基环丙基)-1-(2-噻吩基)-2-丙炔-1-醇 374 1190 1，3R MIXT1-(5-氯-2-噻吩基)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(2-吡啶基)-2-丙炔-1-醇 389/391 1191 A-SR，1§PURE3-[(3R)-3-甲氧基-l-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔基乙酸酯 391 2192 B-3R，1§PURE3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔基乙酸酯 391 2195 3 RAC3-(3，3-二苯基-1-丁炔基)奎宁环-3-醇 332 9197 3 RAC4-(3-羟基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2，2-二苯基-3-丁炔腈 343 10201 1，3R MIXT1-环己基-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-2-丙炔-1-醇 354 1202 1，3R MIXT3-环庚基-1-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(三甲基甲硅烷基)-1，4-戊二炔-3-醇 388 1
注：RAC＝外消旋体；PURE＝纯品；MIXT＝混合物
实施例5：
利用常规方法将(1R)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇(146)转化为对应的盐。作为这类方法的实例，如下所述将化合物146转化为它的甲磺酸盐。将净甲磺酸(46.5μl，0.717mmol)滴加到游离碱146(250mg，0.717mmol)的蒸馏THF(20ml)溶液中。5分钟后，加入二乙醚沉淀出盐。将所得白色固体过滤，在真空下干燥。得到(3R)-3-[(3R)-3-羟基-3-苯基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔基]-3-甲氧基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐，为白色固体(215mg)，是非常吸湿性的。
按照相同工艺合成下列盐：(1R)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇二盐酸盐；(1R)-3-[(3R)-3-甲氧基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯基-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇盐酸盐；(3R)-3-[(3R)-3-羟基-3-苯基-3-(3-吡啶鎓基)-1-丙炔基]-3-甲氧基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷硫酸盐；(3R)-3-[(3R)-3-羟基-3-苯基-3-(3-吡啶基)-1-丙炔基]-3-甲氧基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐；(3R)-3-[(3R)-3-羟基-3-苯基-3-(3-吡啶鎓基)-1-丙炔基]-3-甲氧基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷马来酸盐。
实施例6：体外药理学测试的实验方案
6.1人毒蕈碱受体亲合性
6.1.1细胞培养：
在Ham’s F12培养基中培养表达人重组m1、m2、m3、m4和m5受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，培养基中补充有100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素、400μg/ml遗传霉素和5％胎牛血清。将细胞培养物供养在37℃和5％ CO2的湿化培养箱内。
6.1.2膜制备
收获表达人m1、m2、m3、m4和m5毒蕈碱受体的融合CHO细胞，重新悬浮在没有钙和镁的磷酸盐缓冲盐水中。将细胞悬液在1500xg下离心3分钟(4℃)。在15mM Tris-HCl(pH7.5)缓冲液中匀化细胞小丸，缓冲液中含有2mM MgCl2、0.3mM EDTA和1mM EGTA。连续两次在40，000xg下离心25分钟(4℃)，收集粗膜部分。将最终的吐弃块重新悬浮在7.5mM Tris-HCl(pH7.5)缓冲液中，缓冲液中含有12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250mM蔗糖，蛋白质浓度为2至6mg/ml，贮存在液氮中。
6.1.3结合测定
按照Buckley N.J.，Bonner T.I.，Buckley C.M.，Brann M.R.，Mol.Pharmacol.(1989)，35，469-476进行结合测定，但是有微小改变。
简而言之，将25至50μg膜蛋白在室温下培育在1ml 50mMTris-HCl(pH7.4)缓冲液中，缓冲液中含有2mM MgCl2、0.1nM[3H]-NMS(N-甲基莨菪胺，85Ci/mmol，Apbiotech，UK)和递增浓度的供试化合物的DMSO溶液(最终浓度1％)。在1μM阿托品的存在下测量非特异性结合。培育60(m2)或120(m3)分钟后，将样本通过预先在0.3％聚乙烯亚胺中浸泡至少2小时的玻璃纤维滤器(Filtermat A，Wallac，Belgium)进行迅速真空过滤，终止测定。将样本进一步用8ml冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液冲洗。在Betaplate计数器(Wallac)中计数捕集在滤器上的放射性。利用XLfit软件(IDBS，UK)进行非线性回归，分析竞争结合曲线。
根据本发明的化合物对m3和/或m2受体显示7至10的pIC50值。尤其是化合物59、61、64、72、74、80、84、85、87、89、90、91、104、107、108、109、110、111、113、115、116、117、118、119、122、123、124、126、127、128、134、135、139、140、141、142、143、145、146、150、153、154、155、162、166、168、169、172、173、174、176、177、180、185、188和190显示了高亲合性。
6.2对离体豚鼠膀胱的毒蕈碱M3受体拮抗作用
从雄性Dunkin-Hartley豚鼠制备膀胱条(Kachur J.F.，Peterson J.S.，Carter J.P.，Rzeszotarski W.J.，Hanson R.C.，and Noronha-Blob L.，J.Pharmacol.exp.Ther.(1988)，247，867-872)。将组织固定在20ml含有改性Kreb’s溶液的器官浴中。将浴溶液保持在37℃，通入95％ O2-5％ CO2。使组织在0.5g测试张力下平衡45分钟。利用力-置换传感器(HSE K30)测量等距收缩，传感器与IOX(EMKA Technologies)计算机系统连接，能够借助在限定时间通过电子阀门的自动流体循环控制自动数据获取和浴洗刷。将药物手工注射到器官浴中。45分钟稳定期结束时，利用碳酰胆碱(3.10-6M)使组织收缩七次，间隔5分钟。在有或没有供试化合物的存在下连续构造碳酰胆碱的五种蓄积浓度-响应曲线(10-8至最大10-2M)，培育时间1小时。从至少3或4次独立实验得到结果，测试来自同一动物的回肠与膀胱对。将对照组织用溶剂处理。按照VanRossum J.M.，Hurkmans J.A.T.M.，Wolters C.J.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.(1963)，143，299-330和ArunlakshanaO.& Schild H.O.，Br.J.Pharmacol.(1959)，14，48-58所述方法计算pD’2和/或pA2值，估计供试化合物的拮抗活性。
根据本发明的化合物的pA2值为8和以上。
表格中，在题为“构型数据”的两栏中含有立体化学数据。第二栏表明化合物是否没有立体中心(ACHIRAL)、是纯的对映体(PURE)、外消旋物(RAC)或者是两种或多种立体异构体的混合物，比例可能不相等(MIXT)。第一栏含有每一所指认的中心的立体化学排列，之前是用在前一栏中的IUPAC编号。单独的数字表示该中心存在两种构型。继之以R或S的数字表示该中心的已知绝对构型。继之以§的数字表示该中心存在唯一一种未知的绝对构型。前面的字母(A，B，C，D)区分同一结构的不同对映体或外消旋物。
表格中，熔点在大多数情况下是在DSC曲线开始时测定的。当给出视觉(熔化计)熔点时，数值在括号内。