含有VX478之类的HIV蛋白酶 抑制剂并含维生素E-TPGS之类的 水溶性维生素E化合物的组合物本发明涉及含有HIV蛋白酶抑制的新型药物制剂及其在医药治疗
方面的应用，该制剂具体包括3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-氨苯
基)磺酰基](2-甲丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙基]
氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯(也称之为VX478或141W94)和维生
素E。
本发明属于药物科学领域，特别是药物输送领域，具体涉及HIV
蛋白酶抑制剂的输送。
HIV蛋白酶的抑制剂具有对抗人免疫缺损病毒(HIV)，即获得
性免疫缺损综合症(艾滋病)及相关病症(如艾滋病相关复合症
(ARC))的发病因子的很强活性。抑制蛋白酶的化合物之例子包括
公开于下述专利文献中的化合物：WO94/05639,WO95/24385,
WO94/13629,WO92/16501,WO95/16688,WO/US94/13085,
WO/US94/12562,US93/59O38,EP541168,WO94/14436,WO95/09843,
WO95/32185,WO94/15906,WO94/15608,WO94/04492,WO92/08701,
WO95/32185，和US Patent No.5,256,783，特别是(S)-N(αS)
-((1R)-2((3S,4aS,8aS)-3-(叔丁基氨基甲酰基)八氢-2
-(1H)-异喹啉基)-1-羟乙基)苯乙基)-2-喹那啶氨基琥
珀酰胺单甲磺酸酯(saquinavir)、N-(2(R)-羟基-1(S)
-2,3-二氢化茚基)-2(R)-(苯甲基)-4(S)-羟基-5-
[1-[4-(3-吡啶甲基)-2(S)-(N-叔丁基氨基甲酰基)哌
嗪基]]戊酰胺(indinavir)、10-羟基-2-甲基-5-(1-甲乙
基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧-8,11-
二(苯甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-酸、5-噻唑甲基酯
(ritonavir)、(N-(1,1-二甲基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3
-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-3-异喹
啉甲酰胺单甲磺酸酯(nelfinavir)及相关化合物。
尤其是下式(Ⅰ)结构所示的3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-
氨苯基)磺酰基](2-甲丙基)-氨基]-2-羟基-1-苯甲基)丙
基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯，[(3-(S)-N-(3-四氢呋喃
氧羰基)氨基-1-(N,N,-异丁基-4-氨基苯磺酰)氨基-2-
(S)-羟基-4-苯基丁烷，4-氨基-N-(2(R)-羟基-4
-苯基-3-(S)-(四氢呋喃-3-(S)-基氧羰基氨基)丁基)
-N-异丁基苯磺酰胺(也称之为VX478或141W94)。
![]()
公开于WO94/05639(列入本文作为参考)的式(Ⅰ)化合物，是
一种特别有效的HIV-1和HIV-2抑制剂，因此特别优选该式(Ⅰ)化合
物。
一种HIV蛋白酶抑制剂可能有很强抗HIV作用，但当然一个基本
条件是，在施用于患者时，该HIV蛋白酶抑制剂以足以产生治疗效果
之量和持续时间到达作用部位，而又不致于引起过强的、不可避免的毒
性。因此和其它药品一样，所述HIV蛋白酶抑制剂的生物药效率需加
以测定，以便推断出为其安全性符合上述标准需给患者之药量。
有关“生物药效率”的定义可在“药物学”(Remington,17th Ed.,
P1424)一书中找到，现摘引如下，
“生物药效率是表示从施药剂型到达总循环的药物输送时间(速
度)和总量(程度)之度量的绝对术语”
影响药品生物药效率的因素很多。药品在被吸收之前必需首先进入
溶液，因此关键因素是药品的溶解速度。一般类型的药品中HIV蛋白
酶抑制剂物理性能差，溶解性和润湿性均低，因而溶解速度很慢。因此
此种药物的单纯片剂或胶囊生物药效率很低，为达到治疗效果所需用药
量很高。
现有口服HIV蛋白酶抑制剂制剂是粉末形式或片剂。但由于上述
原因，这些口服制剂中的HIV蛋白酶抑制剂一般溶解性较差，因此生
物药效率差。例如式(Ⅰ)化合物在室温下水溶解性只有0.095mg/ml，
并且随pH值的变化也不明显(图1)，此外，式(Ⅰ)化合物润湿性
也差。因此用标准配制技术来配制该化合物很困难，而且无论什么情况
下其生物药效率均很低。
因此为了赋予很多优点，例如低量施药而能达到同样治疗效果，用
较少给药次数而所需剂量较小，以改善患者的顺应性等，对HIV蛋白
酶抑制剂的生物药效率加以改进是本领域一个重要目标。
为避免制剂溶解速度受限，并促进生物药效率，我们将式(Ⅰ)化
合物配成适宜于口服的溶液。我们发现，式(Ⅰ)化合物在聚乙二醇400
(PEG400)中的溶液浓度为10mg/ml时，口服生物药效率为25-30％
(表1)，但是如果式(Ⅰ)化合物在PGE400中浓度较高(每克溶液
250mg式(Ⅰ)化合物)，则生物药效率降至10mg/ml浓度溶液所能达
到的一半，所能达到的最大浓度(Cmax)也急剧下降(表1)。
我们出人意料地发现，如果将式(Ⅰ)化合物配成含d-Alpha维生
素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E-TPGS)的溶液给药，则该式
(Ⅰ)化合物的生物药效率会极大改善。
维生素E-TPGS是维生素E的水溶性形式，已被用作促进亲脂物质
乳化的赋形剂，有非离子型表面活性剂的作用，并能用于改善某些药物
的生物药效率。
在The Lancet,1991.338,212-214中，Sokol R.J.等人指出，维生素
E-TPGS与环胞霉素一起给药能改善环胞霉素的生物药效率。
WO95/31217(Dumex Ltd)指出维生素E可用作基本上不溶于水
的药品的溶剂和/或乳化剂，尤其是配制局部用制剂。在第7-8页和
12页上具体提到维生素E-TPGS用作乳化剂，以配制含高浓度α-维生
素E作为脂质层的制剂。局部给药制剂的例子已披露过含维生素E-
TPGS，例如其实施例1-5，一般含脂质层(α-维生素E)及药物，
而用量低于制剂总量25％w/w的维生素E-TPGS用作乳化剂。该文献
未涉及HIV蛋白酶抑制剂的配制。
在本申请优先权日以后，而申请日以前公开的WO96/36316
(Abbott Laboratories)中，指出维生素E-TPGS可用作自乳化预浓缩
制剂，以提高亲脂化合物的输送能力，所述自乳化预浓缩制剂含有a)亲
脂药物(环胞霉素是具体例)，b)维生素E-TPGS，和c)亲脂相。所
公开的制剂典型例，例如实施例2和4，含不到14％w/w维生素E-TPGS
作为乳化剂，含脂质层和药物。这些例子未涉及HIV蛋白酶抑制剂的
制剂。
我们现已发现，通过将其配制成含水溶性维生素E衍生物，尤其是
维生素E-TPGS的液体制剂，能明显提高HIV蛋白酶抑制剂的生物药效
率。
我们意想不到的发现，含有a)HIV蛋白酶抑制剂，和b)水溶性维
生素E衍生物，其比例为约1∶0.5至约1∶10w/w的制剂，就其生物药效
率来说，性能非常优良。
这样，本发明第一个方面，提供一种含a)HIV蛋白酶抑制剂，和
b)水溶性维生素E衍生物，其比例为约1∶0.5至约1∶10w/w的口服药物
制剂。
我们还进一步发现，含a)HIV蛋白酶抑制剂，b)至少20％w/w维
生素E-TPGS之类的水溶性维生素E衍生物的制剂，即使其HIV蛋白酶
抑制剂浓度很高时，仍有良好的生物药效率。
我们发现HIV蛋白酶抑制剂和水溶性维生素E衍生物的制剂，不
需要亲脂相，这样降低了成本，且配制更为方便。无亲脂相，并有以高
得多的浓度溶解HIV蛋白酶抑制剂的能力，而对生物药效率又无不良
影响，意味着可以使制剂体积更小、更方便、更廉价、且更容易地制造
之。
因此本发明更进一步(或另一方面)提供含a)HIV蛋白酶抑制剂，
和含b)至少20％水溶性维生素E衍生物，而不含亲脂相的口服药物
制剂。
还有一个方面，本发明提供含a)HIV蛋白酶抑制剂，b)至少20％
水溶性维生素E衍生物，其中a)与b)之比是约1∶0.5至约1∶10w/w的口
服药物制剂。
优选的水溶性维生素E衍生物是维生素E-TPGS。
本发明优选制剂含约10％至约60％w/w水溶性维生素E衍生物，
优选维生素E-TPGS，更优选含约20％至约50％，比如约30％至约
50％w/w，例如约30％。
优选的HIV蛋白酶抑制剂是式(Ⅰ)化合物。
本发明制剂中HIV蛋白酶抑制剂与水溶性维生素E衍生物之比优
选约1∶0.5至约1∶3，例如1∶0.67至约1∶2.6w/w，更优选约1∶1.3至约
1∶3。
水溶性维生素E衍生物，尤其是维生素E-TPGS，在室温下是腊状
固体。虽然HIV蛋白酶抑制剂化合物可以只与水溶性维生素E衍生物
相混给患者施药，但优选还加入其它药物赋形剂，以改善制剂的物理性
质，例如加入能与所述水溶性维生素E衍生物相混溶的亲水性非水溶
剂，以配成更适宜于丸粒制剂，例如填入明胶软胶囊中的可流动液体。
而且，我们还发现，加入与水溶性维生素E衍生物相混溶的亲水性非水
溶剂，能提高HIV蛋白酶抑制剂的溶解性，使之能进一步降低输送有
效剂量所需的制剂体积。优选的可药用溶剂是聚乙二醇和丙二醇，也可
用聚乙烯吡咯烷酮。加入聚乙二醇和丙二醇到HIV蛋白酶抑制剂和维
生素E-TPGS的制剂中，得到可流动液体物，适宜于填入明胶软胶囊，
这代表本发明一个优选特征。
当式(Ⅰ)化合物与维生素E-TPGS,PEG400和丙二醇混合制剂时，
与只与维生素E-TPGS混合制剂相比，式(Ⅰ)化合物的生物药效率并
未受到不良影响。
按照优选实施方案，本发明提供含(a)HIV蛋白酶抑制剂，(b)
水溶性维生素E衍生物，和(c)与所述水溶性维生素E衍生物相混溶
的亲水性非水溶剂，其中(a)与(b)之比是约1∶0.5至约1∶10w/w
的口服药物制剂。
优选亲水性非水溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、和聚乙烯吡咯烷酮。
更优选所述溶剂是聚乙二醇，例如聚乙二醇400与丙二醇的混合物。所
述溶剂在本发明制剂中的量可以是约15％至约95％范围，例如约25％
至约60％w/w。
按照优选方式，本发明提供主要由(a)HIV蛋白酶抑制剂、(b)
维生素E-TPGS,(c)聚乙二醇，和(d)丙二醇组成的口服药物制
剂。
以更为优选的方式，本发明提供主要由(a)3S-[3R*(1R*,2S*)]
-[3-[[(4-氨苯基)磺酰基](2-甲丙基)-氨基]-2-羟基-
1-苯甲基)丙基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯，[3-(S)-N-
(3-四氢呋喃氧羰基)氨基-1-(N,N,-异丁基-4-氨基苯磺
酰)氨基-2-(S)-羟基-4-苯基丁烷，(b)维生素E-TPGS，
(c)聚乙二醇，和(d)丙二醇组成的药物制剂。
本发明的制剂优选制成胶囊形式，更优选明胶软胶囊。
本发明包括抑制HIV蛋白酶的化合物，具体如式(Ⅰ)化合物的药
物学中可接受的盐、酯、或其酯的盐，或当以安全和治疗有效量对人类
受治者给药后，能提供(直接或间接)有抗病毒活性的代谢物或其残留
物的任何其它化合物的药物学上可接受的盐、酯、或其酯的盐。
所述抑制HIV蛋白酶的化合物可由下述专利公开的方法制备：
WO95/24385,WO94/13629,WO92/16501,WO95/16688,WO94/13085,
WO/US94/12562,US93/59038,EP541168,WO94/14436,WO95/09843,
WO95/32185,WO94/15906,WO94/15608,WO94/04492,WO92/08701,
WO95/32185，美国专利No.5,256,783；5,475,136；5,461,067；5,484,926；
5,476,874；5,475,027；5,482,947；和5,475,013这些文献列入本文作为参
考。
式(Ⅰ)化合物可按WO94/05639公开的方法制备，该文列入本文
作为参考。
水溶性维生素E衍生物可由适当的酯化法制备。适宜的方法对本领
域技术人员而言是显而易见的。例如可按美国专利No.2680649和
5234695所述，将聚乙二醇1000与结晶d-Alpha维生素E琥珀酸的酸基
进行酯化反应，而制得维生素E-TPGS。
本文所谓“溶剂”指能溶解HIV蛋白酶抑制剂化合物，使之形成
溶液，而又基本上不破坏胶囊壳的药物学上或医学上可接受的溶剂或共
溶剂。
含300至1000个聚乙二醇单体单元(CH2CH2O)的聚乙二醇可优
选用作溶剂，平均分子量在300-1000之间，含约300至400乙二醇
单体单元的聚乙二醇亦可优选用作溶剂。
其它适宜溶剂或共溶剂包括(但不限于)丙二醇、乙醇、甘油、和
山梨醇。溶剂和共溶剂的适宜浓度范围是0.1％至10％，加入0-10％
水可作为共溶剂。
本文中所谓“亲脂相”指一种或多种疏水成分，例如甘油脂肪酸酯、
丙二醇脂肪酸酯，以及植物油等。
若本发明制剂为胶囊，则适宜的胶囊壳可由明胶制成，并可以含有
增塑剂，例如anidrisorb，甘油或山梨醇、可含水，防腐剂，着色剂(一
种或多种)，及遮光剂(一种或多种)。可参考“药制学的Remington
实践”一书(作者Martin和Cook，第12版)，见该书第467-469页，
标题“弹性胶囊”下有关可很快溶于胃肠道的明胶胶囊及此种胶囊的制
造的叙述，这些资料列入本文作为参考。还可参考美国专利No.2899361
和2928128所述明胶软胶囊及其制造，两专利亦列入本文作为参考。其
它参考文献有“工业药剂学的理论与实践”一书(作者Lackman,
Lieberman和Kanig,1970年，由Lea和Febiger,Philadelphia,Pennsylvania
出版)，见该书第359-389页(列入本文作为参考)有关明胶软胶囊
技术的讨论。
本发明的胶囊可以是任何形状，适宜的形状可以是细长状，例如椭
圆形、卵形、或两端圆形的圆柱形。适宜含约10至1500mg式(Ⅰ)化
合物使用，优选胶囊含25mg,50mg,150mg，或200mg式(Ⅰ)化合物。
具体来说，各胶囊所含式(Ⅰ)化合物溶液的浓度为10-1000mg/ml，最
优选浓度25-500mg/ml。本文所谓浓度意指每ml溶液中式(Ⅰ)化
合物的mg数。所述明胶软胶囊可从各供货厂商中挑选，使之能容纳下
述实施例的体积，提供本文所述浓度。优选胶囊为北美，RP Scherer
生产的12号大小的长椭圆形，或3号大小的卵形白色不透明明胶软胶
囊。
本发明的优选制剂含溶液总重的约1％至约50％抑制HIV蛋白酶
的化合物(优选式(Ⅰ)化合物)，和溶液总重约5％至约100％的维
生素E-TPGS、溶液总重15％至95％的聚乙二醇，以及溶液总重约0.1％
至约10％的丙二醇。该制剂还可供含约0％至10％的水。
本文所谓式(Ⅰ)化合物的“药物学有效量”意指本文所公开的这
类胶囊的一粒或多粒，每粒胶囊优选含25mg,50mg,150mg，或
300mg式(Ⅰ)化合物，初诊患者剂量为式(Ⅰ)化合物约100mg至
3000mg，接着用100mg至5000mg。此后根据患者的不同情况，维持
给药剂量100mg至5000mg式(Ⅰ)化合物。适宜的剂量制例如以每日
二次服1200mg式(Ⅰ)化合物。
本发明制剂还可配成适宜于直接口服的各种形式，包括液体形式，
例如糖浆，悬浮液，或溶液。本发明制剂还可包括此种制剂作为常规赋
形剂使用的药物学上可接受的其它载体。因此，例如糖浆可以包含糖类
糖浆、山梨醇、氢化葡萄糖浆，或人造甜味剂，例如天冬酰胺、糖精钠、
醋磺胺(acesulfame)K等等。悬浮液可以包含甲基纤维素、微晶纤
维素、羟甲基纤维素钠，或分散性纤维素。溶液可以包括液体葡萄糖、
果糖或木糖醇。
本发明的制剂可以使用药物工业中制备制剂共同使用的方法和技
术来制备。
本发明的制剂可采用常规方法制备，例如将各成分在一个或多个容
器中适当混合，使用确定的药物学技术将各成分溶解或配成悬浮液。抑
制HIV蛋白酶的化合物可溶于液化乳化剂-溶剂混合物中，该混合物
加热至约65℃以促使其溶解。化合物完全溶解后，可加入丙二醇到所
得溶液中。清澈流动性的温度28-35℃之间的最终溶液适宜于填充进
明胶软胶囊中。当溶于水中时，这样的制剂形成生物药效率得到改善的
清澈溶液。
本发明的制剂中，式(Ⅰ)化合物的所需量取决于很多因素，包括
被治疗病症的严重程度，受治者的年龄等条件，最终要由主治医生自行
决定。但总的来说，适宜的有效剂量可以是每天每公斤受治者体重在5
-100mg范围内，以8-70mg/kg较有利，而优选8-50mg/kg。优
选将所需剂量以单位剂量形式分成一剂、二剂、三剂、四剂或更多再分
剂量服用，例如每个单位剂量型含25-500mg活性成分。
本发明的制剂可用来治疗或预防人类反转录病毒感染，包括HIV
感染，以及由此种感染引起的临床病症，例如艾滋病、ARC、进行性
全身化淋巴节病(PGL)，以及HIV血清阳性和艾滋病抗体阳性症状。
本发明制剂可用于与适宜治疗HIV感染的其它治疗剂相结合进行
治疗，例如叠氮胸苷、zalcitabine、lamivudine、didanosine、
stavudine、5-氯-2′,3′-二脱氧-3′-氟尿苷和(2R,5S)-5
-氟-1-[2-(羟甲基)1,3-氧杂硫醇-5-基]胞嘧啶之类的核
苷逆转录酶抑制剂；nevirapine、TIBO和α-APA之类的非核苷逆转录
酶抑制剂；saquinavir,indinavir和ritonavir之类的HIV蛋白酶抑制剂；
可溶性CD4之类的其它抗HIV剂；白细胞介素Ⅱ、红细胞生成素、
tucaresol之类的免疫调节剂；以及α-干扰素之类的干扰素。
这些结合治疗成分可以分开同时给药，或制成合剂，或者可以不同
时间给药，例如依次给药，使之达到结合效果。
图1表示式(Ⅰ)化合物随pH变化的溶解性。
下面的例子用于说明本发明，但并不试图限制其合理范围。
实施例1
按如下所述制备液体制剂：
1)组成
成分 含量(mg/囊)
式(Ⅰ)化合物 150.0
维生素E-TPGS 400.0
聚乙二醇400NF 200.5
丙二醇USP 39.5
2)制备方法
将4kg维生素E-TPGS(购自Eastman化学公司)加热50℃直至
液化。在该液化维生素E-TPGS中加入热至50℃的2.005kg聚乙二醇
400(PEG400)(低含醛量，即小于10ppm，购自Union Carbide或
Dow化学公司)，并使其充分混合形成均一溶液。将所得溶液加热至
65℃，将1.5kg式(Ⅰ)化合物溶于上述溶液中。加入室温的0.395kg
丙二醇，混合至形成均一溶液。将该溶液冷至28-35℃，然后将其脱
气。该混合物优选在28-35℃，用胶囊填充机，将其以相当于150mg
无挥发化合物之量填入12号大小长椭圆形白色不透明明胶软胶囊中。
所述胶囊壳干燥至恒定湿度3-6％，壳体硬度7-10牛顿，并放置
于适宜容器中。
实施例2
在大鼠和比哥猎犬体内试验式(Ⅰ)化合物的药物动力学
经静脉或口服，以10mg/kg,24.1mg/kg，和50mg/kg之剂量，给
Hsd:Sprague Dawley SD大鼠施用溶于PEG400的式(Ⅰ)化合物后，
测试其药物动力学。也就其与D-alpha维生素E PEG1000琥珀酸酯
(TPGS)，和维生素E-TPGS、PEG400和丙二醇的混合物在Hsd大
鼠和比哥猎犬体内的药物动力学进行测试。
大鼠药物动力学
将溶于PEG400的式(Ⅰ)化合物分别以10mg/kg和50mg/kg之剂
量经套管静脉注射给四只Hsd大鼠一组的各受试组给药，或分别以
10mg/kg,24.1mg/kg和50mg/kg之剂量以强饲法给药。四只其它鼠以
11mg/kg的平均剂量各自饲以含式(Ⅰ)化合物与PEG400和维生素E-
TPGS溶液的胶囊。给药后2分钟至7小时，于不同时间抽取血样。其
式(Ⅰ)化合物的主要药物动力学参数归纳入表1中。
比哥猎犬药物动力学
比哥猎犬体内式(Ⅰ)化合物的主要药物动力学参数归纳入表2
中。
表1
大鼠体内不同制剂的式(Ⅰ)化合物药物动力学
制剂
％w/w
剂量/给药途径
(mg/kg)
Cmax
(μM)
Tmax
(hr)
AUC
(μM.Hr)
F
10mg/mL(1)的
PEG400溶液
10mg/kg
静脉
口服
42.6±12.2
2.6±1.3
2mina
0.4±0.2
9.0±1.0
2.6±0.3
29％
10mg/mL(1)的
PEG400溶液
50mg/kg
静脉
口服
107±11
7.9±3.4
2mina
0.9±0.2
71.5±43
18.2±8.6
25％
250mg/gm(1)的
PEG400溶液
24.1mg/kg
口服
0.8±0.3
2.5±2.2
2.5±0.8
11.6％b
21.8％(1)
63.3％Vit E-TPGS
14.9％其它缓冲成分
11mg/kg
口服
1.4±0.7
2.3±2.3
2.6±1.2
26.3％b
25％(Ⅰ)
60.75％Vit E-TPGS
14.25％其它缓冲成分
21mg/kg
口服
2.7±1.4
2.7±2.0
5.2±2.5
27.5％b
23.2％(Ⅰ)
27.2％PEG400
44.8％Vit E-TPGS
4.8％丙二醇
11mg/kg
口服
2.8±1.1
1.1±0.6
4.2±1.6
42.4％b
各组数据均为平均值±标准误差；
a：抽取的最早时间，浓度不外推至起始值；
b：以静脉注射10mg/kg数据标准化处理的F值；
Cmax：观察到的最大浓度，从各个体观察值计算出；
Tmax：观察到最大浓度的时间，从各个体观测值计算出；
AUC： 浓度时间曲线以下的面积，分别测定各动物个体；
F：由口服AUC/静脉AUC测定的生物药效率；所有百分比均为w/w。
表2
以每胶囊含150mg式(Ⅰ)化合物的不同制剂给药
比哥猎犬体内式(Ⅰ)化合物的药物动力学
制剂
％w/w
Cmax
(μM)
Tmax
(hr)
AUC
(μM.hr)
剂量
(mg/kg)
21.8％(Ⅰ)
63.3％Vit E-TPGS
14.9％其它缓冲成分
11.1±1
8
1.6±0.9
29.3±5.3
15.3
23.2％(Ⅰ)
27.2％PEG400
44.8％Vit E-TPGS
4.8％丙二醇
13.6±2
3
1.1±0.6
32.9±7.4
15.3
20.0％(Ⅰ)
39.0％PEG400
39.0％Vit E-TPGS
2％丙二醇
13.1±4
4
0.6±0.4
30.5±11.2
15.3
各组数据是平均值±标准误差；
Cmax：观察到的最大浓度，从各个体观测值计算出；
Tmax：观察到最大浓度的时间，从各个体观测值计算出；
AUC： 浓度时间曲线以下的面积，分别对各动物个体进行测定；
所有百分比均以w/w计。
表3
给犬口服式(Ⅰ)化合物(300mg)后所测得
的药物动力学参数(平均值±SD,n=3)
制剂 Cmax Tmax t1/2 AUC(0至24h)
(μg/mL) (h) (h) (h×μg/mL)
干填充 0 0 0 0
PVP悬浮液a 0.03±0.01b 3.0±0 1.2±0.1 0.12±0.04b
PEG400 3.85±1.25 1.1±0.9 4.2±1.7 12.2±1.46
20％Vit E-TPGS 5.41±0.69 1.7±0.6 3.6±0.8 22.1±4.52
25％Vit E-TPGS 5.03±0.44 1.7±0.6 2.0±0.8 20 6±4.85
30％Vit E-TPGS 8.24±0.12 1.3±0.6 2.0±0.7 23.5±4.97
40％Vit E-TPGS 6.92±0.94 1.7±0.6 1.9±0.6 24.4±4.55
50％Vit E-TPGS 7.63±1.46 1.7±0.6 2.5±1.3 26.8±8.27
(CTM)
a：n=1
b：对300mg剂量进行标准化处理。