本发明涉及通过加入六亚甲基四胺而实现的3-异噻唑酮化合物的稳定化。 作为杀微生物剂，异噻唑酮在防止某些含水和非含水产物由微生物引起的变质方面有很高的价值。通过适当选择官能团，异噻唑酮是很有效的杀微生物剂（此处，“杀微生物剂”包括杀菌剂、杀真菌剂和杀藻剂，“杀微生物活性”是指杀死或抑制、防止微生物如细菌、真菌和藻的生长），并在很宽的范围内应用。但长期以来，人们已意识到，在加到需处理的基质之前的贮存阶段或加入之后，往往因其在实际长期贮存条件下不稳定而降低功效。人们一直在寻找改进异噻唑酮稳定性的方法。
美国专利3，870，795和4，067，878公开了这样的内容，即通过加入亚硝酸金属盐或硝酸金属盐而增强异噻唑酮抗化学分解的稳定性，但根据该文献，其它常见金属盐，包括碳酸盐、硫酸盐、氯酸盐、高氯酸盐和氯化物，在稳定异噻唑酮溶液方面是无效的，这样的溶液一般于水或羟基溶剂中。
美国专利4，150，026和4，241，214公开了这样的内容，即异噻唑酮的金属盐配合物是有价值的，因为这种配合物的热稳定性较高，而仍保留了其生物活性。
已经知道，一些有机稳定剂可用来稳定异噻唑酮，一般在金属盐会产生如腐蚀、胶乳的凝聚、在非水介质中的不溶性、与需稳定的基质的反应等的问题场合采用有机稳定剂。含甲醛或在碱性条件下能释放甲醛的六亚甲基四胺的季铵盐化学品是已知的稳定剂（见美国专利№.4，165，318和4，129，448），一些有机化学品如原酸酯（美国专利申请118，366）和环氧化物（美国专利申请194，234）是类似的稳定剂。与其季铵盐不同，六亚甲基四胺在碱性条件下不会释放出甲醛（见H.W.Rossmore和M.Sondossi，“Advances in Applied Microbiology，”33，230（1988））。
但在某些应用场合下，需要避免加入某些有机稳定剂，这主要是考虑到其挥发性、高热分解、高成本、难于操作、潜在的毒性等因素。
在实际应用中，铜盐如硫酸铜，已被证明能有效地稳定异噻唑酮。但在制造稳定化地异噻唑酮、在其混合为产物或在该产物的最终使用中，在流动物流中往往不希望有铜盐存在。铜盐，特别是氯化物，可能会有助于腐蚀的发生，或在聚合物的水分散液中会导致分散液的聚集。
日本专利公开54，132203公开了这样的内容，即六亚甲基四胺作为木材防腐剂，苯并异噻唑酮作为装饰板杀真菌剂;但该专利公开没有涉及六亚甲基四胺作为3-异噻唑酮稳定剂的用途，或者说该专利公开根本没有涉及3-异噻唑酮。
匈牙利专利46721 A2公开了六亚甲基四胺作为用于涂料组合物的杀真菌制剂的一种组分的用途，该专利还公开了2-辛基-3-异噻唑酮作为用于涂料组合物的底层制剂的一种组分的用途。
本发明的一个目的是提供异噻唑酮的稳定体系，该稳定体系克服了先有技术中的某些或所有缺点。本发明的另一个目的是提供仅由少量稳定剂稳定的异噻唑酮体系，以避免稳定剂对体系中其它组分的影响，而在该体系中，异噻唑酮作为杀微生物剂。
本发明达到了上述目的，及下述内容公开的其它目的。意外地发现，通过向含异噻唑酮的组合物中加入六亚甲基四胺（以下简称HMT）可使异噻唑酮稳定并避免分解。因此，本发明一方面提供了一种组合物，该组合物含有：
a）至少一种具有通式（Ⅰ）的3-异噻唑酮：
其中：
Y选自氢、含1-18个碳原子的烷基或取代烷基、含2-8个碳原子的未取代或卤素取代的链烯基或链炔基、含3-12个碳原子的环烷基或取代的环烷基、含多至10个碳原子的芳烷基或被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的芳烷基，以及含多至10个碳原子的芳基或被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的芳基;
X和X1相互独立地选自氢、卤素和（C1-C4）烷基;以及
b）六亚甲基四胺（HMT）。
另一方面，本发明还包括在含细菌、真菌、酵母或藻污染或易受其污染的区域阻止或防止细菌、真菌、酵母或藻生长的方法，该方法包括将能有效地对细菌、真菌、酵母或藻的生长产生不利影响的量的上述组合物施用到或加入上述区域。
本发明所涉及的3-异噻唑酮包括那些在美国专利3，523，121和3，761，488中公开的并由下述通式所表示的3-异噻唑酮：
其中：
Y为氢;含1-18（优选4-10）个碳原子的烷基或取代的烷基;含2-8（优选2-4）个碳原子的未取代或被卤素取代的链烯基或链炔基;含3-12（优选5-8）个碳原子的环烷基或取代的环烷基;含多至10个碳原子的芳烷基或被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的芳烷基;或多至10个碳原子的芳基或被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代的芳基;X和X1为氢、卤素或（C1-C4）烷基。
Y的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、辛基、环己基、苄基、3，4-二氯苯基、4-甲氧苄基、4-氯苄基、4-甲氧苯基、4-氯苯基、苯乙基、2-（4-氯苯基）乙基、羟甲基、氯甲基、氯丙基、氢等。
在用于上述术语时，如用于烷基、烷氧基时，“低级”是指烷基或烷基部分含1-4个碳原子，即（C1-C4）。
取代的烷基是指其一个或多个氢原子被其它取代基取代的烷基。本发明中的3-异噻唑酮上的取代的烷基的实例包括羟烷基、卤代烷基、氰基烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳氨基烷基、羧基烷基、烷酯基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基氨基烷基如吗啉代烷基、哌啶子基烷基、吡咯烷酮基烷基等、氨基甲酰烷基、链烯基、卤代链烯基、链炔基、卤代链炔基、异噻唑酮基烷基等。
取代的芳烷基是指其芳环或烷基上的一个或多个氢原子被其它取代基取代。本发明中的3-异噻唑酮上的取代的芳烷基的实例包括被卤素、低级烷基或低级烷氧基等取代的芳烷基。
取代的芳基是指芳基，如苯、萘或吡啶，其芳环上的一个或多个氢原子被其它取代基所取代。这种取代基的实例包括卤素、硝基、低级烷基、低级烷基-酰氨基、低级烷酯基、氨磺酰等。
特别优选的异噻唑酮为5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮、2-甲基-3-异噻唑酮、2-正辛基-3-异噻唑酮、4，5-二氯-2-环己基-3-异噻唑酮以及4，5-二氯-2-辛基-3-异噻唑酮。
最优选的是5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮，可以纯化合物的形式使用，也可以与2-甲基-3-异噻唑酮的混合物的形式使用。如以混合物的形式使用，单氯代与未氯代异噻唑酮的优选比例在约70∶30至约85∶15之间，特别优选的比例为约70∶30至80∶20之间。第二特别优选的异噻唑酮为与少量5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮混合的2-甲基-3-异噻唑酮，优选的后者与前者比例为约98∶2至约96∶4，特别优选的比例为约97∶3。第三特别优选的异噻唑酮为2-正辛基-3-异噻唑酮。
本发明组合物中可含有约0.00001至约99份的一种或多种异噻唑酮，以及约0.00001至约99份的HMT。
一般来说，本发明组合物将以溶液的形式存在。异噻唑酮浓溶液和稀溶液的典型制剂范围列于下表（所有的百分比为重量百分比）。在某些特定的场合，如大量海运，可采用更浓的溶液。
制剂表
异噻唑酮 HMT 溶剂
（上述式Ⅰ）
0.00001-99% 0.00001-99% 0-99.99998%
优选
0.00001-5% 0.00001-5% 90-99.99998%
最优选
0.0001-1% 0.0001-1% 98-99.9998%
溶剂可用来溶解异噻唑酮，并可为任何能溶解异噻唑酮的有机溶剂。该溶剂适于最终使用的场合，对异噻唑酮的稳定性没有不利影响，且不与HMT反应而影响其稳定作用。
可使用羟基溶剂，例如多元醇（如二元醇）、醇等。在很稀和稳定剂与异噻唑酮比例很高的情况下，使用二元醇很成功。在某些制剂中，烃类（脂族或芳族）是可用的溶剂。
优选的溶剂是封端的多元醇，其中的游离羟基被醚或酯官能团取代。特别优选的是2，5，8，11-四氧十二烷（一般称之为三甘醇二甲醚），和4，7-二氧十一醇-1-乙酸酯（一般称之为二甘醇丁醚乙酸酯）。
对某些优选的异噻唑酮也可以水为溶剂，也可用HMT的水制剂。
HMT的用量将取决于使用条件及混合物中异噻唑酮的浓度：基于异噻唑酮的HMT有效量为稳定剂与异噻唑酮的比为约1∶100至约1000∶1之间。在浓溶液中，上述比例一般在约1∶50至约50∶1之间。很明显，也可采用更高的比例，但成本随之升高。在高度稀释的异噻唑酮（如1-10，000ppm（0.0001-1%）异噻唑酮于溶剂中）溶液中，稳定剂与异噻唑酮的比例可在约1∶10至约20∶1之间，优选的是在1∶1至20∶1之间。
甚至在异噻唑酮含有在美国专利3，870，795、4，067，878、4，150，026和4，241，214中记录的其它盐类稳定剂的情况下，本发明中的HMT的稳定化效果仍然是显著的。
这些新的由有机化合物稳定的杀微生物剂一般用于受细菌、真菌、酵母或藻污染的任何区域。典型的区域为含水系统如水冷水、洗衣水，油系统如切削油、油田等。在这些系统中，应将微生物杀死或控制其生长。但这些稳定化的杀微生物剂也可用于所有已知杀微生物剂组合物的应用场合。该组合物的优选用途是保护木材涂料、粘结剂、胶、纸、纺织品、皮革、塑料、纸板、润滑剂、化妆品、食物、堵缝、足和工业冷却水，以防止微生物的侵袭。
典型的工业和组合物应用场合如下表所示：
工业 应用
粘合剂/密封剂 粘合剂
填缝剂
密封剂
农业/食物链 配料保存
农业活性组分
农业化学保存剂
农业制剂保存
动物饲料保存
奶制品添加剂
化肥保存
食物保存
食品加工添加剂
谷物保存
收获作物保护
糖加工
烟草
建筑材料 沥青/混凝土
水泥改进剂
建筑材料
顶棚胶结剂
合成灰泥
墙壁胶结剂
复合水泥
化妆品和卫生用品 化妆品
化妆品和卫生用品的原材料
卫生用品
消毒剂/防腐剂 防腐剂
消毒剂
乳化/分散剂 水分散剂
分散染料
胶浆
成像乳液
染料浆
聚合物胶浆
制剂消费品和工业材料 空气清洁剂
纤维软化剂
磨料、地板、家具、鞋
石蜡
手清洁剂
海绵和小毛巾
喷浆
石蜡
各种工业加工 电镀、槽液、漂洗
电镀预处理、后漂洗
工业流体保存
巴氏灭菌浴
加工助剂保存
工业水处理 空气净化剂
冷却塔
冷却水
水冷
冷却塔木质条板和构件的保护/
处理
罐头保温
啤酒灭菌
闭环水冷系统
洗涤 家用洗涤用品
洗涤物
洗衣水
消毒剂-洗涤
皮革/皮革制品 皮革与生皮
皮革与生皮制品
润滑剂/液压助剂 汽车润滑剂和流体
输送机润滑剂
润滑脂
液压流体
润滑剂
医疗器械 诊断酶
诊断用具
医疗器械
金属加工和相关工业 切削流体
金属清洁
金属加工流体
气味控制（活性组分） 空气调节
动物圈辅垫
猫睡眠用草
化学卫生准备
脱味剂
增湿器
工业脱味剂
清洁剂
卫生盘
油漆和涂料 乳液
油漆
纸和木浆及其制品 纸和木浆吸附材料
纸和木浆包装材料
纸
纸制品
纸处理
肥皂包装
木浆
木浆制品
造纸厂 纸厂除尘
纸浆和纸淤浆
石油精炼/燃料 航空燃料（喷气发动机燃料，航空气油）
粗油
燃烧器、内燃机和透平燃料油
煤浆
内燃机燃料添加剂
内燃机燃料
燃料
汽油
加热油
烃类
煤油
液化石油气
石化原料
石油产品，贮藏，运输和生产
再生石油产品
渣油燃料油
透平油
照像化学和工艺 照像工艺-洗液，漂洗
光学加工
照相底片加工化学品
（显像剂，稳定剂等）
印刷 贮墨器溶液（印刷）
墨水组分（染料、树脂、溶剂等）
墨水
消毒剂（活性） 消毒剂
消毒剂-奶制品
消毒剂-牙科
消毒剂-发酵
消毒剂-食物保存
消毒剂-食物加工
消毒剂-医药
消毒剂-粉刷
消毒剂-兽医
肥皂/洗涤剂/清洁剂 清洁剂
洗涤剂
家用清洁剂
工业清洁剂
液体肥皂
除油和脂剂
粉状肥皂
清洁制品的原料
肥皂
表面活性剂
纺织物/纺织品 粘合纤维
麻袋
帆布
帆布制品
地毯衬里
地毯
衣料
涂覆纤维
帘
布帘
纤维
geotextiles
纺织物制成品
编织纤维
网
非织纤维
绳
毯
纺织附件
纺织产物
纺织物
家具覆盖饰物
纺织品
纱
纺织品加工 染料固着剂
染料
纤维润滑剂
手工改进剂
上浆
纺织品加工流体
医药（活性组分或保存剂） 动物保健/兽医
溶液培养
牙医
人体保健
医药/治疗
水净化 炭床
去离子树脂
过滤
膜
反渗透膜
超滤
水净化
水净化管
木材应用 Lazures（木材锈斑）
木材
木制品
杂项 醇
含水或凝胶的衬垫
陶瓷
接物镜盒-滤除
电路
酶食品生产
酶
酶工业
凝胶垫
船用防污油漆
防霉剂
木材
塑料
洗涤
采矿
天然橡胶乳液
油田注水，包括提高采收率注入的
流体，钻探，裂缝和填充流体
管道
塑料
聚合物体系
聚合物和树脂（合成的和天然的）
试剂保存
橡胶
橡胶制品
皮肤清洁剂
固体保护/装饰膜
锈斑
游泳池
废物处理
水浴
由于异噻唑酮的杀微生物活性很高，且仅需少量的HMT便可稳定化，故在需处理的系统中HMT含量很小，因此，HMT不会对需保护的系统中的组分产生不利的影响，也不会对保护系统的应用对象产生不利影响。潜在的应用领域包括金属加工流体、涂料、冷却水和空气净化剂。
本发明组合物的一个重要应用领域是作为金属工作流体中的杀微生物剂。金属工作流体是各种化学品的组合，可包括inter alia，烷醇胺，石油磺酸盐表面活性剂，油（脂环烃，链烷烃等），氯代烃和脂肪酸酯，硫化脂肪化合物，磷酸酯，脂肪酸及其胺盐，乙二醇，聚乙二醇，硼酸酯和酰胺。这些工作流体用于采矿、机械、钻探和其它加工金属的技术中，以达到润滑、冷却、防止表面腐蚀等目的。这些工作流体以活性金属工作流体（MWF）浓缩物的形式出售，使用时用水稀释至含1-10%活性组分。
由于金属工作流体循环使用并需贮存，会滋生出微生物。已经发现异噻唑酮能有效地防止这些微生物的生长。金属工作流体中的某些组分会破坏异噻唑酮，从而损害其杀微生物的保护活性，因此需要有能抗这种降解的异噻唑酮稳定剂。
本领域的人员知道，通过与一种或多种其它杀微生物剂一起使用，会增强杀微生物剂的性能。因此，可将其它已知杀微生物剂与本发明的组合物一起使用。
下述实施例用来说明本发明，但不限制本发明的范围，而本发明的范围由权利要求限定。除非另有说明，所有的百分比均以重量计，所有的试剂都具有良好的商销品质。在下述实例中，确定异噻唑酮在金属工作流体中的量的方法记载在下述文献中“Kathon886MW Microbicide and Kathon893MW Fungicide：用高效液相色谱对金属工作流体进行分析”，1988，Rohm and Haas Company.
实施例1
这些实例说明HMT对加到金属工作流体（MWF）中的异噻唑酮的稳定作用。MWF浓缩物A为“半合成”型，具有约10-15%脂环烃/链烷烃油、约50%水、乳化剂、PH调节胺、防腐剂和EP（极压）剂。
按下述顺序向一玻璃瓶中加入：a）5份MWF浓缩物溶液，b）5份于溶液或分散液中的稳定剂，c）5份水，d）5份含80ppm活性组分（AI）的水溶液，该水溶液是通过稀释5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的约75/25混合物的14.4%水溶液而制得的，其中还含有9.2%氯化镁和15.7%硝酸镁。因此，最后得到的混合物含有3-5%MWF浓缩物，20ppm异噻唑酮活性组分，以及0（对照）至2，000ppm稳定剂。
将玻璃瓶封端，于室温下在密封盒中贮存预定的时间，用0.45微米填料过滤到另一个玻璃瓶中，于同一天进行分析。通过反相高压液相色谱，采用Varian 5500型色谱仪和紫外线检测器，测定活性组分的相对浓度。结果列于表1。
表1
用六亚甲基四胺对MWF A稳定4天
HMT浓度（ppm） 活性组分保留（%）
0 40
50 59
100 62
200 67
500 70
1000 71
2000 71
实施例2
本实施例说明HMT对用作涂料制剂中防霉剂的异噻唑酮的稳定能力。水基涂料制剂是用标准组分，由商销丙烯酸基乳胶与常规染料、分散剂等制得的。
在两个可密封的容器中加入100份涂料制剂。分两次向其中一个加入所需的最后得到的稳定剂液体，向另一个分两次加入所需的异噻唑酮液体。将这两部分分别均化15分钟，然后掺合并再混合。密封的容器于60℃贮存，在0和15天取样。
向1份样品中加入9份丙二醇，将稀释后的样品振摇1小时，于70，000rpm离心30分钟，用2倍体积的甲醇稀释上清液，再将得到的溶液用0.45微米填料过滤。将过滤后的样品直接注入实施例1中所述的高压液相色谱仪中。为研究2-辛基-3-异噻唑酮，进行适当的分析校准。加入于丙二醇中的45.5%（重量）2-辛基-3-异噻唑酮溶液。下述制剂是试验抗微生物活性的稳定性的典型涂料掺合物。Texanol（R）为由Eastman Chemical提供的三甲基-1，3-戊二醇-异丁酯。Latex为丙烯酸丁酯与异丁烯酸甲酯的共聚物乳胶。
表2
乳胶涂料制剂
组分 lb/50gal g/l
Natrosol 250 MHR羟乙基纤维素 1.5 3.6
乙二醇 12.5 30
Premix
水 56.0 134.4
Tamol 960（40%）聚（异丙烯酸） 3.6 8.6
三聚磷酸钾 0.75 1.8
Triton CF-10表面活性剂 1.3 3.1
Colloid 643 增稠剂 0.5 1.2
丙二醇 17.0 40.8
Ti-Pure R-902二氧化钛 112.5 270
Minex 4 体质颜料 79.7 191.3
Icecap K 体质颜料 25.0 60
Attagel 50 粘土 2.5 6
Let Down
乳胶 153.0 367.1
Colloid 643 1.5 3.6
Texanol凝结剂 4.7 11.3
氨（28%） 1.16 2.8
Natrosol 250 MHR（2.5%） 53.50 128.4
水 54.46 130.8
581.17 1394.9
表3给出于60℃贮存15天的结果。
表3
含2-辛基-3-异噻唑酮保存剂及
HMT稳定剂的乳胶涂料
保存剂（ppm） HMT（ppm） 活性组分保留（%）
1600 0 3
1600 1000 100