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新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合物
    本发明涉及新的三环肟醚，其制备方法和含它们的药物组合物。

    一些单或多环肟醚在文献中是已知的，具体可提到的有：拜尔公司的专利EP544168和EP544169，其要求了相应下面通式的肟醚：

    所述化合物作为逆转录酶抑制剂可用于治疗逆病毒疾病如AIDS。

    本申请人已发现了具有完全原三环结构的新肟醚，其出人意料地特征在于：其对5HT2C和/或5HT3受体及5-羟色胺再摄取部位有非常强的亲和性。该高亲和性与其对其它5-羟色胺受体的主要选择性有关。

    对5HT2C和/或5HT3受体强烈结合的具有潜在和治疗价值的化合物是已知的并可参见下面文献：

    有关化合物抑制5-羟色胺摄取方面的同样应用可见S.Z.LANGER和D.GRAHAM所著的“5-羟色胺摄取的抑制剂”文献，其来自这样的工作“从细胞生物学到药理和治疗看5-羟色胺”(D. M.VANHOUTPE等人(eds)1993 Klurver AcademicPublisher，the Netherlands)。

    本发明化合物的价值更大，这是因为它们在不同部位强有力且同时起作用，从而使它们在治疗上非常有价值。

    本发明更具体涉及式(I)(Iα)，(Iβ)和(Iγ)肟醚化合物，其顺式或反式异构体，其对映体或非对映异体和其水合物和/或其与酸或碱形成的药用加成盐，

    其中：

    R1选自：

    氢，

    烷基，

    链烯基，

    环烷基，

    环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，

    羟基，

    烷氧基，

    任意取代的苯基，

    任意取代地苯基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子

    任意取代的苯氧基，和

    任意取代的苯基烷氧基，其中直链或支链的烷基链含1-4个碳原子，

    或R1，R2与下式

    一起形成含氮的5-8员环，

    R2和R3分别独立选自：

    氢，

    烷基，

    链烯基，

    环烷基，

    任意取代的2，3-二氢化茚基，

    环烷基烷基，其中直链或支链烷基链含1-4个碳原子，

    任意取代的苯基，和

    任意取代的苯基烷基，其中直链或支链的烷基链含含1-4个碳原子，

    或R2和R3与氮原子一起形成选自下面的杂环：和

    其中

    m为0，1，2，3或4的整数，

    n为0，1或2的整数，

    y’选自自硫和基团

    R4选自：

    氢，

    烷基，和

    任意取代的-(CH2)σ苯基，其中σ为0，1，2，3或4的整数，

    x和y可相同或不同且分别独立代表0，1，2，3或4的整数，

    A代表：

    *式(α)基团：

    并可与携带它的杂环形成式(Iα)的噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯：

    其中R1，R2，R3，x和y如前定义，R5和R6可相同或不同并分别独立选自：

    氢，

    烷基，

    羟基，

    烷氧基，

    卤素，

    三氟甲基，

    烷氧羰基，

    任意取代的-(CH2)p-苯基，其中p为0，1，2，3或4的整数，和

    任意取代的-O-(CH2)p’-苯基，其中p’为0，1，2，3或4的整数，

    *式(β)基团：并可与携带它的杂环系统形成式(Iβ)噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯：其中R1，R2，R3，R5，R6，x和y如前定义：*式(γ)基团：

    并可与携带它的杂环形成通式(Iγ)的吡咯并〔1，2-a〕吲哚：

    其中R，R2，R3，R5，R6，x和y如前定义。

    需说明，除非特指，在本文中：

    术语“烷基”和“烷氧基”代表含1-6个碳原子的直链或支链基团，

    术语“链烯基”代表含2-6个碳原子的直链或支链的不饱和碳基团，

    术语“环烷基”指3-8员碳环系统，

    表达“任意取代的2，3-二氢化茚基”，“任意取代的苯基”，“任意取代的苯氧基”，“任意取代的苯基烷基”，“任意取代的-(CH2)σ-苯基”，“任意取代的-(CH2)p-苯基，”“任意取代的-O-(CH2)p’-苯基”和“任意取代的苯基烷氧基”指苯基可被1或多个相同或不同取代基任意取代，取代基选自：烷基，烷氧基，羟基，卤素，三氟甲基，腈和硝基。

    可用于与本发明化合物形成药用加成盐的酸举例有(但不限于此)：盐酸，硫酸，磷酸，酒石酸，苹果酸，马来酸，琥珀酸，富马酸，草酸，甲磺酸，乙磺酸，樟脑酸和柠檬酸。

    可用于与本发明化合物形成药用加成盐的碱举例有(但不限于此)：氢氧化钠，钾，钙和铝，碱金属和碱土金属碳酸盐，和有机碱，如三乙胺，苄胺，二乙醇胺，叔丁胺，二环己胺和精氨酸。

    本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于：在有或无溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物，其中A如对式(I)的定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基，其中R”和R不是H，为烷基并可与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(III)的三环酮：其中A如前所述，然后与羟胺反应得到式(IV)肟：其中A如前定义，如必要或需要，可先将式(IV)化合物分离成E和Z异构体，然后与式(V)化合物反应，其中R1，R2，R3，x和y如对式(I)定义，X’代表离去基团，其可为卤素或甲苯磺酸盐，生成式(I)化合物：其中A，R1，R2，R3，x和y如前定义，如必要和需要，其可分离成其Z和E异构体，及其可能的对映体或非对映体，和/或用药用酸或碱转变为盐。

    本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于：在有或没有溶剂如二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物其中A如对式(I)定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基其中R和R不为H，可为烷基或与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，得到式(III)的三环酮：其中A如前定义，然后与式(VI)胺反应，其中R1，x和y如对式(I)定义，X’代表离去基团，如卤素或甲苯磺酸盐，得到式(VII)化合物：其中A，R1，X’，x和y如前定义，式(VII)化合物可a)与式(VIII)胺反应其中R2物R3如对式(I)定义，生成式(I)化合物

    其中A，R1，R2，R3，x和y如前定义，如必要和需要，其可被分离成Z和E异构体和其可能的对映体或非对映体和/或用药用酸或碱转变成盐。

    b)或与苯邻二甲酰亚胺钾反应，得到式(IX)苯邻二甲酰亚胺

    其中A，R1，x和y如前定义，然后在肼存在下水解，生成式(IA)化合物，其中A，R，x和y如前定义，其为式(I)化合物的特例，其中R2＝R3＝H，如必要和需要，其可被分离为Z和E异构体和可能的对映体或非对映体，和/或用药用酸或碱转变为盐，

    如需要，式(IA)化合物可用式(X)化合物烷基化，

                  X’－R5

    其中X’如前定义，R5同R2，条件是R5不为氢或任意取代的苯基，生成式(IB)化合物其中A，R1，R5，x和y如前定义，式(IB)化合物为式(I)化合物的特例，如必要和需要，其可被分离成Z和E异构体及其可能的对映体或非对映本和/或用药用酸或碱转变为盐。

    本发明还涉及制备式(IC)化合物的方法，式(IC)化合物是式(I)化合物的特例，其中A，R2，R3如对式(I)定义，x＝y＝1，R1为羟基，该方法特征在于：在有或无溶剂如二甲基甲酰胺存在下，将式(II)化合物其中A如前定义，R’代表羟基，烷氧基或下式残基其中R”和R不是氢，而是烷基或与氮原子一起形成选自吡咯烷，哌啶和吗啉的环胺，用磷酰氯环化，环化后，生成式(III)的三环酮，其中A如前定义，然后与羟胺反应得到式(IV)肟，其中A如前定义，如必要和需要，其可在用金属氢如氢化钠金属化后，分离成E和Z异构体，然后与式(XI)表卤代醇反应，其中Hal代表卤，原子，将所形成的中间体与式(VIII)胺，其中R2和R3如前定义，反应，生成如前定义的式(IC)化合物，如必要和需要，其可被分离为其Z和E异构体及其可能的对映体或非对映体，和/或用酸或碱转变为其药用盐。

    如必要，式(I)，(IA)，(IB)，(IC)化合物及用于上述方法的合成中间体可用一或多种纯化方法纯化，纯化方法选自：结晶，硅胶柱层析，手性或非手性相HPLC，提取，过滤，通过活性炭和/或树脂。

    用于上述方法的起始原料既可是市购产品也可是按文献中所述方法或本文后面所举的制备例由本领域普通技术人员很容易制备的产品。

    式(I)化合物具有非常有价值的药理性质。

    本申请人已发现本发明化合物对5HT3和/或5HT2以5-羟色胺受体及5-羟色胺再摄取部位有非常高的选择性亲和性。

    除了通过受体结合研究(亲和性测定)在体外已清楚地证明了非常高的亲和性外，本发明化合物的活性也已通过动物行为模型(本申请的实施例B和C)在体内建立。

    因此本发明化合物可用于预防和治疗焦虑，抑郁，紧张，精神病，精神分裂症的强迫症状，中枢神经系统疾病，偏头痛，记忆障碍，饮食行为障碍，食物吞咽障碍，酒精中毒和痛疼，及预防和治疗呕吐和胃排空障碍。

    本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种纯的式(I)化合物或其异构体的混合物或其一种与酸或碱所成的药用加成盐作为活性成份，及一种或多种药用赋形剂或载体。

    举例提到的本发明组合物(但不限于此)指适于口服，非肠道，眼用，经皮或透皮，鼻，直肠，经舌或呼吸给药的组合物，尤其是注射剂，气雾剂，眼或鼻滴剂，片剂，舌下片剂，软明胶胶囊，硬明胶胶囊，锭剂，舌剂，栓剂，软膏，糊剂和凝胶剂。

    所制得的制剂通常以剂量单位形式存在，并根据所治疗的疾病，患者的体重，年龄和性别，可含0.01-100mg活性成份，每天约药1-3次，优选0.01-5mg活性成份，更优选0.1-5mg，例如1mg。

    下面的实施例用于说明本发明，但不意味着任何限制。

    制备剂1：3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯

    于室温，将20g(0.127mol)将氨基噻吩-2-甲酸甲酯分小批加到16.80g(0.127mol)2，5-二甲氧基四氢呋喃的100ml乙酸溶液中。室温搅拌30分钟后，再于90℃搅拌90分钟，减压除去乙酸，将残余物溶于100ml2N氢氧化钠溶液中，用乙醚提取。用水洗涤和用兽炭脱至无色后，浓缩醚相至干得标题化合物。

    产率：68％

    熔点：60℃

    红外：γcm-1(KBr)：1700(CO)

    制备例2：3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸

    将20g(0.096mol)(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯于150ml甲醇和100ml6N氢氧化钠水溶液混合物中的溶液加热回流搅拌3小时。减压除甲醇，反应混合物用100ml酸化的水稀释，用500ml乙醚提取。倾析醚相，干燥，真空浓缩，用乙醚重结晶标题化合物。

    产率：74％

    熔点：170℃

    红外：γcm-1(KBr)：1675(CO)，2980和2520(OH)

    制备例3：4-甲基-3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯

    将43.8g(0.292mol)4-氯吡啶盐酸盐和38.59g(0.292mol)2，5-二甲氧四氢呋喃于室温在600ml二烷中搅拌10分钟。加入50g(0.292mol)4-甲基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯，然后将悬浮液回流加热3小时。减压除去二烷，残余物溶于1升水，用1升乙醚提取。醚相用水洗涤，倾析，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，减压浓缩，得标题化合物

    产率：91％

    熔点：76℃

    红外：γcm-1(KBr)：1715(CO)

    制备剂4-8

    按制备例1同样的方式进行，但用适宜取代的噻吩甲酸甲酯，得相应制备例4-8的化合物。

    制备例9：4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸乙酯

    按制备例1的方法进行，得油状标题化合物

    产率：91％

    红外：γcm-1(KBr)：1720(C＝O)1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：1.47三重峰(3H，CH2CH3)；2.57单峰(3H，CH3(4))；2.67单峰(3H，CH3(5))；4.47四重峰(2H，CH2)；6.50重合双峰(2H，H3’，H4’)；7.20重合双峰(2H，H2’，H5’)。制备例10：4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸由制备例2方法得到标题化合物。产率：84％熔点：156℃红外：γcm-1(KBr)：2530(OH)，1670(C＝O)

        1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.28单峰(3H，CH3(4))；

    2.50单峰(3H，CH3(5))；6.13重合双峰(2H，H3’，H5’)；

    6.84重合双峰(2H，H2’，H5’)。

    制备11：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡咯烷

    将10g(0.048mol)，3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯于40ml吡咯烷中的悬浮液加热回流7小时。拌随搅拌将该溶液倾入800ml冷水中，吸滤所形成的沉淀，用冷水洗涤，然后用乙醚重结晶。

    产率：88％

    熔点：110℃(乙醚)

    红外：γcm-1(KBr)：1600(C＝O)

    制备例12：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吗啉

    按制备例11的同样方法，但用吗啉代替吡咯烷，得呈白色结晶形式的标题化合物。

    产率：84％

    熔点：100℃(乙醚)

    红外：γcm-1(KBr)：1615(C＝O)

    制备例13：N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕哌啶

    按制备例11的同样方式进行，但用哌啶代替吡咯烷，得黄色结晶形式的标题化合物。

    产率：80％

    熔点：126℃(乙醚)

    红外：γcm-1(KBr)：1625(C＝O)

    制备例14：N-〔3-(吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-2-基羰基〕吡咯烷

    按制备例11的同样方式进行，但使用4-甲基-3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，得白色结晶形式的标题化合物。

    产率：83％

    熔点：178℃

    红外：γcm-1(KBr)：1610(C＝O)

    制备例15-19

    按制备例11的同样方式进行，但用相应于制备例4-8的酯代替3-(吡咯-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，得相应制备例15-19的化合物。

    制备例20：N-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷

    步骤A：4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)-3-碳酰氯

    将4.45g(20.1mmol)4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-甲酸(制备例10)于10℃溶于150ml苯中，然后温和地加入5.85g(28.1mmol)五氯化磷。于10℃搅拌1小时后，再于室温搅拌2小时，过滤反应混合物，减压除去苯。将残余物溶于500ml正己烷，然后过滤，减压除去正己烷。所得酰氯直接用于步骤B。

    步骤B：N-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷

    将步骤A得到的酰氯于0℃溶于25ml苯中，然后按顺序滴加2.92ml三乙胺和13.5ml吡咯烷。搅拌该反应混合物1小时，然后用50ml水稀释，用10N盐酸酸化，用30ml乙醚提取。用水洗涤醚相，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，减压浓缩，得标题化合物。

    产率：74％

    熔点：100℃

    红外：γcm-1(KBr)：1615(C＝O)1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：1.70多重峰(4H，H3”，H4”)；2.00单峰(3H，CH34))；2.33单峰(3H，CH3(5)；3.33多重峰(4H，H2”，H3”)；6.20三重峰(2H，H3’，H4’)；6.87三重峰(2H，H2’H2’，H5’)。

    制备例21：N-〔2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷

    于室温，将50ml吡咯烷滴加到2-(吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基叠氮化物(杂环，(1983)，20，477)的500ml二氯甲烷溶液中。于室温搅拌该反应混合物12小时，然后用每次150ml1N盐酸洗3次，再用150ml水洗。有机相于氯化钙上干燥，随后浓缩至干，生成油状的标题化合物：

    产率：73％

    红外：γcm-1(KBr)：1610(C＝O)

    1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：1.66多重峰(4H)；2.80多重峰(2H)：3.30多重峰(2H)；6.20多重峰(2H，H3’，H4’)；6.90多重峰(2H，H2’，H5’)；7.03双峰(1H，H4)；7.31双峰(1H，H5)。

    制备例22

    5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酸

    18.6ml(0.143ml)2，5-二甲氧四氢呋喃与于600ml1，4-二烷中的21.5g(0.143mol)4-氯吡啶盐酸盐搅拌10分钟。加入24.6g(0.143mol)2-氨基-4-氯苯甲酸，该混合的加热回流4小时。减压除去二烷，残余物用1升水溶解，用800ml乙醚提取。醚相用水洗涤，然后用500ml饱和碳酸氢钠水溶液提取。水相用10N盐酸酸化，然后用800ml乙醚提取。醚相用水洗，倾析，用硫酸镁干燥，用兽骨脱至无色，减压浓缩，生成呈灰色粒状的标题化合物。

    产率：95％

    熔点：178℃

    红外：γcm-1(KBr)：3000(COOH)，1680(C＝O)

    制备例23

    N-〔5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酰基吡咯烷

    步骤A：5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酰氯于

    10℃将10g(45.1mmol)5-氯-2-吡咯-1-基苯甲酸溶于300ml苯，然后温和地加入13.15g(63.1mmol；1.4当量)五氯化磷。于10℃搅拌1小时后，再于室温搅拌2小时。过滤反应混合物，减压降去苯。残余物溶于500ml正己烷，然后过滤，减压除去正己烷。得到呈红色油状的酰氯，其直接用于步骤B。

    红外：γcm-1：3100(CH)，1750(C＝O)

    步骤B：N-〔5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酰基〕吡咯烷

    于0℃将步骤A得到的酰氯溶于50ml苯中，随后滴加6.5ml三乙胺和30ml吡咯烷。搅拌该反应混合物1小时，然后用100ml水稀释，用10N盐酸酸化至PH＝4，用300ml乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，减压浓缩，生成油状标题化合物。

    产率：79％

    红外：γcm-1(KBr)：3100(＝CH)，1620(C＝O)

    制备例24：5-甲基-2(吡咯-1-基)苯甲酸

    按制备例22的同样方法进行，制得标题化合物，但用适宜的反应物。

    产率：77％

    熔点：124℃

    红外：γcm-1(KBr)：3430(OH)，1675(C＝O)

    制备例25：N-〔5-甲基-2-(吡咯-1-基)苯甲酰基〕吡咯烷

    按制备例23，步骤A和B的同样方式进行，制得标题化合物，但用5-甲基-2-(吡咯-1-基)苯甲酸作起始物。

    熔点：69℃

    红外：γcm-1：2930-2880(＝CH)，1630(C＝O)

    制备例26：2-(吡咯-1-基)苯甲酸

    方法A：

    按制备例22和24的同样方法进行，得标题化合物，但用适宜的反应物。

    产率：91％

    熔点：98℃

    红外：γcm-1(KBr)：3460(OH)，1680(C＝O)

    方法B：

    步骤A：2-(吡咯-1-基)苯甲酸甲酯

    将17.14mol2，5-二甲氧四氢呋喃和19.84g4-氯吡啶盐酸盐于600ml1，4-二烷中于25℃搅拌10分钟，然后加入17.12mol氨茴酸甲酯，悬浮液加热回流3小时。减压除去二烷后，残余物溶于1升水，用乙醚提取。醚相用水洗，倾析，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后减压浓缩，得油状的标题化合物。

    产率：92.7％

    红外：γcm-1(KBr)：2940(＝CH)，1710(CO2CH3)

    步骤B：2-(吡咯-1-基)苯甲酸

    将前步得到的24g酯溶于75ml甲醇和75ml30％氢氧化钠水溶液的混合物中。加热回流5小时后，减压去除甲醇，残余物溶于水，用10N盐酸酸化，过滤分离沉淀。沉淀溶于乙醚，醚相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后减压浓缩，得产率65％的标题化合物。

    总产率：60％

    制备例27：4-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酸

    按制备例22和24的同样方法进行，得标题化合物，但用适宜反应物。

    产率：88.2％

    熔点：139℃

    红外：γcm-1(KBr)1670(C＝O)

    制备例28：8H-噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-8-酮

    将0.04molN-〔3-吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡咯烷(制备例11)于90ml磷酰氯中的悬浮液加热回流1小时。沉淀后，过滤分离形成的亚胺(imminium)盐，用石油醚洗涤，然后用乙醚洗，然后再溶于水。水相通过滴加2N氢氧化钠碱化，然后搅拌1小时后，过滤分离形成的沉淀，用水洗，干燥，再用乙醚重结晶。

    产率：77％

    熔点：112℃

    红外：γcm-1(KBr)：1670(C＝O)

    该化合物也可通过用N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吗啉(制备例12)和N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕哌啶(制备例13)作起始物得到。

    制备例29-34

    制备例29-34的化合物按制备例28的同样方式进行得到，但用适宜的酰胺代替N-〔3-(吡咯-1-基)噻吩-2-基羰基〕吡咯烷

    制备例35：8-羟亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    将0.011mol8H-噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-8-酮(制备例28)和0.0132mol羟胺盐酸盐的50ml吡啶溶液加热回流90分钟。冷却并减压除去吡啶后，残余物溶于150ml水，用乙醚提取。醚相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，生成以包括70％Z型和30％E型的混合物形式的标题化合物。

    产率：82.8％

    熔点：172℃

    红外：γcm-1(KBr)：3360(OH)

    制备例36：3-甲基-8-羟基亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    按制备例35进行，得到以包括70％Z和30％E型的混合物形式的标题化合物。

    产率：92％

    熔点：198℃(70％Z，30％E混合物)

    红外：γcm-1(KBr)：1635(C＝N)

    通过用乙腈重结晶Z和E的混合物可得到纯Z异构体的3-甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯。

    产率：33％

    熔点：204℃(纯Z异构体)

    1HNMR：(DMSO d6)：δ(ppm)：2.03单峰(3H，CH3)；5.86重合双峰(1H，H6)；6.16双峰(1H，H7)；6.96双峰(1H，H5)；7.16单峰(1H，H2)；11.49单峰(1H，＝N-OH)。

    制备例37-41

    制备例37-41的化合物按制备例35的方法制得，但用制备例30-34的化合物作起始物。

    制备例42：7-氯吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮

    将8.5g(30.9mmol)N-〔5-氯-2-(吡咯-1-基)苯甲酰基〕吡咯烷(制备例23)的70ml磷酰氯溶液于100℃加热35小时。冷却后，过滤分离形成的沉淀，用石油醚洗涤以除去过量的磷酰氯，然后再溶解于30ml水。水溶液通过滴加10％氢氧化钠溶液碱化，过滤形成的沉淀，用100ml乙酸乙酯提取。有机相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，减压浓缩，生成1.76g标题化合物。

    产率：27％

    熔点：92℃

    红外：γcm-1(KBr)：3090(CH)，1675(C＝O)

    1HNMR：δ(ppm)：(DMSO d6)：6.63重合双峰(1H，H2)；6.80重合双峰(1H，H1)；7.53-7.47-7.40多重峰(4H，H3，H5，H6，H8)。

    制备例43：7-甲基吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮

    于0℃，将1.36ml(14.9mmol)磷酰氯加到1.14ml(14.9mmol)二甲基甲酰胺中，然后加3g(14.9mmol)5-甲基-2-吡咯-1-苯甲酸(制备例25)的30ml二甲基甲酰胺溶液。室温搅拌一夜后，将反应混合物倾入50ml水中以进行水解，用200ml乙醚提取，然后按顺序用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥并用兽炭脱至无色后，浓缩醚相至干，生成标题化合物。

    产率：35％

    熔点：85℃

    红外：γcm-1(KBr)：1670(C＝O)

    下面化合物按制备例43的同样方法得到：

    制备例44：吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮

    产率：50％

    熔点：126℃

    红外：γcm-1(KBr)：1670(C＝O)

    制备例45：6-氯吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮

    产率：35％

    熔点：181℃

    红外：γcm-1(KBr)：1670(C＝O)

    制备例46：7-氯-9-羟亚氨基吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    加3.9g(56.1mmol)羟胺盐酸盐到46.g(22.6mmol)7-氯吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮的80ml吡啶溶液中，然后将反应混合物加热回流3小时。冷却后，减压除去吡啶，将残余物溶于水，用300ml乙醚提取。醚相用100ml0.5N盐酸洗，然后用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后减压浓缩，得4.18g标题产物。

    产率：84.6％

    熔点：211℃

    红外：γcm-1(KBr)：3180，3060，2880，1490。

    1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：6.40重合双峰(1H，H2)；6.70重合双峰(1H，H1)；7.65-7.55多重峰(4H，H3，C6H3)；12.27单峰(1H，OH)。

    制备例47-49

    制备例47-49的化合物如制备例46所述制得，但用制备例43-45的化合物作起始物。制备例 R5  R6    熔点   产率                   1HNMR              δ(ppm)(DMSO d6)   47 H  CH3    187℃    77％2.35(s，3H)；6.33(dd，1H)；6.65(dd，1H)；7.43-7.25(m，4H)；11.43(s，OH)   48 H   H    186℃    80％6.35(dd，1H)；6.65(dd，1H)；7.50-7.23-7.13(m，5H)；11.97(m，1H)   49 Cl   H    195℃    84％6.38(dd，1H)；6.67(dd，1H)；7.17(dd，1H)；7.57(m，2H)；7.77(d，1H)；12.10(s，1H)

    制备例50：1，2-二甲基-8H-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-8-酮

    将7.6gN-〔4，5-二甲基-2-(吡咯-2-基)噻吩-3-基羰基〕吡咯烷(制备例20)的50ml磷酰氯溶液于100℃加热35分钟。冷却后，过滤分离形成的沉淀，用石油醚洗涤以除去过量磷酰氯，然后再溶于25ml水。水相用10％氢氧化钠溶液碱化，过滤形成的沉淀，用100ml乙酸乙酯提取。有机相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，减压浓缩，生成2.8g标题化合物。

    产率：49.7％

    熔点：95℃

    红外：γcm-1(KBr)：1670(C＝O)

    1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.03单峰(3H，CH3(1))：2.20单峰(3H，CH3(2))；6.05重合双峰(1H，H6)；6.93重合双峰(1H，H7)；7.20重合双峰(1H，H5)。

    制备例51：8H-噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-8-酮

    按制备例50所述制得标题化合物，但使用N-〔2-吡咯-1-基)噻吩-3-基羰基吡咯烷(制备例21)作为起始物。

    制备例52

    按制备46的同样方法得到标题化合物，但用1，2-二甲基-8H-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-8-酮作起始物。

    产率：83％

    熔点：180℃(分解)

    1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.17单峰(3H，CH3(1))：2.30单峰(3H，CH3(2))；6.13重合双峰(1H，H6)；6.53重合双峰(1H，H7)；7.15重合双峰(1H，H5)。

    制备例53：8-羟亚氨基噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    按制备例52的同样方法制得标题化合物，但用8H-噻吩并〔2，3-并〕吡咯〔2，1-a〕吡咯-8-酮(制备例51)作起始物

    产率：90％

    熔点：250℃E异构体，

    190℃Z异构体

    红外：γcm-1(KBr)：1635(C＝N)

    1HNMR：δ(ppm)(DMSO，d6)：

    E异构体：6.15(1H，H6)；6.60(1H，H7)；7.03(2H，H1，H2)；7.27(1H，H5)

    Z异构体：6.12(1H，H6)；6.37(1H，H7)；7.05(1H，H2)；7.21(1H，H1)；2.26(1H，H5)。

    实施例1

    8-〔(3-异丙氨基-2-羟基-正-丙-1-基氧)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    步骤A：(Z)-8-〔(2，3-环氧丙-1-基)氧亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔2，1-a〕吡咯

    加0.8g氢化钠到4g(0.021mole)8-羟基亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯的50ml甲苯和10ml二甲基甲酰胺溶液中。放置15分钟，然后加2.85g(0.021mole)1-溴-2，3-环氧丙烷。室温搅拌7小时后，将反应混合物倾入水，倾析，干燥，然后减压浓缩至干。用环己烷重结晶所得固体，生成Z异构体。

    产率：35％

    熔点：100℃

    红外：γcm-1(KBr)：1600(C＝N)

    步骤B：8-〔3-异丙氨基-2-羟丙-1-基氧)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    将2g8-〔(2，3-环氧丙-1-基)氧亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯(Z)加到5ml异丙胺水溶液中，然后于室温搅拌10分钟。水解后，用乙醚提取，所得残余油于40℃溶于30ml异丙醇。加1当量草酸后，吸滤所形成的沉淀，用乙醚洗，用异丙醇/丙醇(60∶40)混合物重结晶。

    产率：65％(草酸盐)

    熔点：草酸盐196℃(50/50 Z/E混合物)

    红外：γcm-1(KBr)：(草酸盐)3120-2600(NH2+)，1700(C＝O)。

    实施例2

    8-〔(3-环庚氨基-2-羟丙-1-基氧)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    按实施例1的同样方法得到标题化合物，但用环庚胺代替步骤B中的异丙胺。

    产率：51％

    熔点：碱：118℃(50/50Z/E混合物)

    草酸盐：186℃：(50/50Z/E混合物)。

    实施例3

    (Z)-8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧〕亚氨基}3-甲基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    将1.32g水加到6.99g碳酸钠的200ml(无水丙酮中，然后加入3.91g1-氯-2-(N，N-二甲氨基)乙烷盐酸盐和5g(Z)-8-羟亚氨基-3-甲基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯〔制备例36〕。反应混合物加热回流40小时，然后除去丙酮。残余物溶于100ml水，然后用200ml乙醚提取。醚相用水洗，倾析，用硫酸镁干燥，随后浓缩至干，生成油状的标题产物。

    产率：77％

    制备草酸盐

    上面得到的4g油于40℃溶于50ml异丙醇中，然后加1.68g草酸，加热回流30分钟。冷却后，过滤分离沉淀，用乙醚洗。然后干燥，得标题产物的草酸盐

    产率：68％

    熔点：200℃

    红外：γcm-1(KBr)：3006，2700，2540，2500，1725，1610。

    1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.36单峰(3H，CH3)；2.80单峰(6H，2×CH3)；3.43多重峰(2H，CH2)；4.60多重峰(2H，CH2)；6.20裂开的双峰(1H，H6)；6.53裂开的双峰(1H，H7)；7.30裂开双峰(1H，H5)；7.56单峰(1H，H2)；10.40单峰(1H，NHO)。

    用以70％Z/30％E混合物形式存在的8-羟亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯作起始物，得以异构体混合物形式的标题化合物，其中异构体间比例等于起始物中异构体间比例。

    实包例4-38

    按实施例3的同样方法，但用适宜的氨基卤代烷和8-羟亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，得下面实施例的化合物

    实施例39

    3-甲基-8-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基丙-1-基氧〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    方法A：

    将0.75g(25mmol)氢化钠加到1g(4.89mmol)(Z)-3-甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯(制备例36)的50ml苯溶液中。反应混合物加热回流1小时后，加入1.15g(4.89mmol)N，N-二甲基-3-氯-3-苯丙胺盐酸盐，并继续回流2小时。冷却后，过滤掉沉淀，减压浓缩滤液，然后用乙醚提取。用水洗和干燥后，浓缩有机相至干，得到碱形式的标题化合物，其随后在丙醇中用草酸转为盐。

    产率：6％

    熔点：(草酸盐)：210℃(分解)

    红外：γcm-1(KBr)(草酸盐)：1710(C＝O)

    1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.33多重峰(5H，CH2和CH3)；2.70单峰(6H，N(CH3)2)；3.00三重峰(2H，CH2-N)；5.30多重峰(3H，CH，OH，NH+)，6.10重合双峰(1H，H6)；6.40重合双峰(1H，H7)；7.30多重峰(6H，H9和C6H5)；7.50单峰(1H，H2)。

    方法B：

    将1g(Z)-3-甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2，3，-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，1.15gN，N-二甲基-3-氯-3-苯基丙氨盐酸盐和0.8g氢氧化钠于100ml甲醇中加热回流26小时。冷却后，减压除去甲醇，用乙醚提取残余物，然后按方法A处理。

    产率：15％

    实施例40

    (Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    步骤A：(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯〔1，2-a〕吡咯

    按顺序将2-氨基氧-1-溴乙烷氢溴酸盐，1.5mol冰乙酸和1.6ml吡啶加到1.43g3-甲基-8H-噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯-2-酮(制备例29)的70ml乙醇悬浮液中。反应混合物加热回流3小时，然后减压除去乙醇，残余物用100ml乙醚提取。用水洗后，干燥，浓缩至干，再溶于乙醚/石油醚(1∶1)混合物中，得粉状标题化合物。

    产率：23％

    熔点：92℃

    红外：γcm-1(KBr)：2950，2900，1490

    步骤B：(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    将0.98g苯邻二甲酰亚胺钾加到1.64g(Z)-8-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯的30ml二甲基甲酰胺溶液中，然后将反应混合物加热回流2小时。冷却后，将反应混合物倾入200ml水中，然后用乙酸乙酯提取。有机相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后浓缩，残余物溶于最小量的乙醚，过滤并干燥。

    产率：55％

    熔点：157℃(乙腈/异丙醇，8∶2)

    红外：γm-1(KBr)：1710(C＝O)

    步骤C：(Z)-3-甲基-8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    加0.3ml(6.1mmol)肼水合物到0.85g(2.2mol)(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯的50ml乙醇/异丙醇(1∶1)混合物溶液中。加热回流该反应混合物。回流该混合物30分钟后，加0.3ml肼水合物，再加热回流90分钟。冷却该反应混合物后，过滤除去形成的沉淀，减压浓缩滤液。乙醚提取残余物，醚相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭处理，浓缩，生成200mg油状标题产物(碱)。

    制备草酸盐

    将上面得到的油溶于40ml异丙醇，加90mg草酸，加热回流15分钟。冷却后，过滤分离形成的沉淀，用异丙醇，然后用无水乙醚洗涤沉淀。

    产率：18％

    熔点(草酸盐)：200℃：分解(乙腈)

    红外：γcm-1(KBr)：17200cm-1(C＝O)1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.37单峰(3H，CH3)；3.20三重峰(2H，CH2-N)；4.37三重峰(2H，O-CH2)；6.20三重峰(5H，H6，NH3+和OH)；6.50重合双峰(1H，H7)；7.23重合双峰(1H，H9)；7.50单峰(1H，H2)。

    实施例41

    (Z)-3-甲基-8-{〔2-(N-苄氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    按顺序将1g(3.2mmol)(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，0.53g(3.8mmol)碳酸钾和0.51g(4.8mmol)苄胺加到20ml N，N-二甲基甲酰胺中。加热回流该反应混合物3小时，冷却后，倾入100ml水中，用乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后减压浓缩，生成0.7g油状标题产物(碱)。

    制备草酸盐

    将上面所得油溶于80ml异丙醇，然后加0.2g草酸。加热回流该反应混合物30分钟，冷却后，过滤分离所形成的沉淀，用异丙醇洗，再用无水乙醚冼。

    产率：25％

    熔点(草酸盐)：190℃：分解(乙腈)

    红外：γcm-1(KBr)：1715(C＝O)1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.43单峰(3H，CH3)；3.47三重峰(2H，CH2-NH)；4.30单峰(2H，CH2-Ф)；4.60三重峰(2H，OCH2)；6.27重合双峰(1H，H6)；6.57重合双峰(1H，H7)；6.77多重峰(3H，NH2+，OH)；7.30重合双峰(1H，H5)；7.47多重峰(6H，H2，C6H5)。

    实施例42

    (Z)-8-{(2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    按实施例3方法进行，但用8-羟亚氨基噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯(制备例53)代替(Z)-8-羟亚氨基-3-甲基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，得标题化合物的草酸盐，产率：70％。

    熔点(草酸盐)：＞260℃：分解(乙腈)

    红外：γcm-1(KBr)(草酸盐)：1725(C＝O)，1635(C＝N)，1500，1090，960，900，8351HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.75单峰(6H，2×CH3)；3.4多重峰(2H，CH2)；4.6多重峰(2H，CH2)；6.12重合双峰(1H，H7)；6.35重合双峰(1H，H8)；7.05双峰(1H，H2)；7.20双峰(1H，H1)；7.25重合双峰(1H，H6)；10.4单峰(1H，OH)。

    实施例43

    8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}-1，2-二甲基噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    按实施例42方法进行，但用1，2-二甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯(制备例52)作起始物，得标题化合物的草酸盐，产率：38％。

    熔点(草酸盐)：176℃(乙腈)

    红外：γcm-1(KBr)：3380，1710

    1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.13单峰(3H，CH3(1))；2.30单峰(3H，CH3(2))；2.77单峰(6H，N(CH3)2)；3.40三重峰(2H，CH2N)：4.53三重峰(2H，OCH2)；6.20重合双峰(1H，H6)；6.40多重峰(2H，OH，NH+)；7.67重合双峰(1H，H7)；7.27重合双峰(1H，H5)。

    实施例44-47

    按实施例42方法进行，得到如下：

    实施例44：8-〔(2-吗啉代-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    实施例45：8-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1-基氧〕亚氨基}噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    实施例46：8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    实施例47：1，2-二甲基8-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    实施例48：8-〔(3-异丙氨基-2-羟-正-丙-1-基氧)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯。

    标题化合物按实施例进行得到。

    实施例49：

    7-氯-9-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    按顺序将5ml水，0.94g(6.5mmol)1-氯-2-(N，N-二甲氧基)乙烷盐酸盐和1.19g(5.4mmol)7-氯-9-羟基亚氨基吡咯并〔1，2-a〕吲哚(制备例46)加到1.56g(14.7mmol)碳酸钠的100ml丙酮溶液中，然后加热回流该反应混合物36小时。减压除去丙酮，残余物溶于50ml水，用乙醚提取。醚相用水洗，用硫酸镁干燥，用兽炭脱至无色，然后浓缩至干，生成油状标题产物(碱)。

    制备草酸盐

    将上述油溶于50ml异丙醇，加入1当量草酸，该混合物于40℃加热15分钟。冷却后，过滤分离形成的沉淀，然后干燥，生成标题化合物的草酸盐。

    产率：23％

    熔点(草酸盐)：176℃(乙腈)

    红外：γcm-1(kBr)3410(OH)：3030(CH)；1710(C＝O)1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.80单峰(6H，2×CH3)；3.43多重峰(2H，CH2-N)；4.62多重峰(2H，O-CH2)；6.38重合双峰(1H，H2)；6.82重合双峰(1H，H1)；7.55多重峰(4H，H3，C6H3)；10.28(m，2H，CO2H)。

    实施例50-57

    按实施例49的同样方法进行，但用适宜的氨基卤代烷基和9-羟亚氨基吡咯并〔1，2-a〕吲哚，得到下面的化合物。

    实施例58

    6-氯-9-{〔3-(N，N-二甲氨基)-1-苯基-正-丙-1-基氧)亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    按实施例39进行，但用6-氯-9-羟亚氨基吡咯并〔1，2-a〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-羟亚氨基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，得到标题化合物，按制备的其草酸盐算的话，总产率为23％

    熔点(草酸盐)：120℃分解

    红外：γcm-1(KBr)：1705(C＝O)

    1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：2.50三重峰(2H，CH2-N)：2.73单峰(6H，N(CH3)2)；3.13四重峰(2H，CH2)；5.07多重峰(2H，OH，NH+)；5.40多重峰(1H，CH)：6.63重合双峰(1H，H2)；7.87重合双峰(1H，H1)；7.60-7.33多重峰(8H，C6H3和C6H5)；7.77重合双峰(1H，H3)。

    实施例59：

    9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚步骤A：9-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    按实施例40的步骤A进行，但吡咯并〔1，2-a〕吲哚-9-酮代替3-甲基-8H-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔2，1-a〕吡咯-2-酮，得到9-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚，产率：89％。

    熔点：65℃

    步骤B：9-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    按实施例40的步骤B进行，但用9-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2-溴-乙氧基)亚氨基〕-噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯，得9-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚，产率65％。

    熔点：195℃。

    步骤C：9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    按实施例40的步骤C进行，但用9-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚代替(Z)-3-甲基-8-〔(2-苯二酰亚氨基-乙氧基)亚氨基〕噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔2，1-a〕吡咯，得到标题化合物，然后制备其草酸盐。

    总产率(草酸盐)：48％

    熔点(草酸盐)：165℃分解(乙腈)

    红外：γcm-1(KBr)：3280，3090，2940，1710，1620。

    实施例60：

    9-{〔2-(N-苄氨基)乙氧基〕亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    按实施例41进行反应，得标题化合物的碱，然后用草酸将其转变为其草酸盐。

    总产率(草酸盐)：16％

    熔点(草酸盐)：230℃分解(乙腈)

    红外：γcm-1(KBr)：3200，2830，1710，1620，1480

    1HNMR：δ(ppm)(DMSO d6)：3.33多重峰(2H，CH2NH)；4.20单峰(2H，CH2-Ф)；4.57多重峰(2H，CH2O)；6.33重合双峰(1H，H2)；6.77重合双峰(1H，H1)；7.06多重峰(2H，NH+，OH)；7.40多重峰(10H，C6H5，H3，H5，H6，H7，H8)。

    实施例61-63

    按实施例59进行，得到如下：

    实施例61：6-氯-9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例62：7-氯-9-〔(2-氨基—乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例63：7-甲基-9-〔(2-氨基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例64-67

    按实施例49进行，得到如下：

    实施例64：9-〔(2-吗啉代-乙氧基)亚氨基〕吡咯〔1，2-a〕吲哚

    实施例65：9-〔(2-哌啶子基-乙氧基)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例66：7-氯-9-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例67：7-甲基-9-{〔3-(N，N-二甲氧基)-2-甲基-正-丙-1-基氧〕亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吡哚

    实施例68-69

    按实施例1进行，得到如下：

    实施例68：9-〔(3-异丙氨基-2-羟基-正-丙-1-基氧)亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例69：7-甲基-9-〔(3-异丙氯基-2-羟基-正-1-基氧〕亚氨基〕吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例70-72

    按实施例41和39进行，得到如下：

    实施例70：8-{〔2-(N-2，3-二氢化茚-2-基氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    实施例71：3-甲基-8-{〔3-(N-2，3-二氢茚-2-基氨基)-1-苯丙-1-基氧〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    实施例72；8-{〔2-(N-甲基-N-(3-三氟甲基)苯丙-2-基)乙氧基〕亚氨基}-3-甲基噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯

    实施例73-80

    按实施例49进行，得到如下：

    实施例73：9-{〔2-(N-苄氨基)-正-丙-1-基氧〕亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例74：9-{〔2-(N-苄氨基)-2-异丁基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例75：9-{〔2-(N-苄氨基)-2-苯基乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例76：9-{〔2-(N-苄基-N-甲氨基)-2-苯基乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例77：9-{〔2-(N-苯基氨基)-2-异丁基乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例78：9-{〔2-(N-苯乙氨基)-正-丙-1-基氧〕亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例79：9-{〔2-(N-甲氨基)-2-苯乙基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    实施例80：9-{〔2-(N-2，3-二氢茚-2-基氨基)乙氧基〕亚氨基}吡咯并〔1，2-a〕吲哚

    本发明化合物的药理研究

    实施例A：本发明化合物的受体结合的研究

    A-1：本发明化合物对5-HT3 5-羟色胺受体结合的研究

    本发明化合物对5-HT3受体的结合是通过测量每个化合物，对大鼠震颤后组织匀浆区中的3H-扎在普利(5-HT3受体的专一配位体)的取代而测定的。

    原始实验：

    在0.3-0.4nM3一扎在普利(83ci/mmol)存在下，将等量(50-100μl)膜悬浮液(2.5-5.0mg蛋白质/cm3)于Tris-HCl缓冲液(25mM，pH7.4)中，于25℃培养30分钟，总体积0.5cm3。该培养通过将样品通过Whatman GF/B过滤器过滤，然后洗涤并干燥而终止。通过在液体介质(Aguasol)中进行光谱测定来最终计算出留在滤器上的放射活性。在同样条件下用含1μM奥丹亚龙(5-HT3拮抗剂)的样品评估非特异结合。通过加浓度不断增加的化合物到培养介质中得到的取代曲线被用来分析测定试验化合物对5-HT3受体的结合。

    A-2：本发明化合物对5-羟色胺再摄取部位及5-HT1，5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT2，5-HT2C，5-HT4 5-羟色胺受体的结合研究-通过在除去小脑的大鼠大脑中取代3H-帕罗西汀，对5-羟色胺再摄取部位的结合，-通过在猪前皮质和纹状体中取代5-OH色胺，对5-HT1受体的结合，-通过在大鼠海马匀浆中取代8-OH-DPAT，对5-HT1A受体的结合-通过在大鼠皮质，纹状体和苍白球匀浆中取代5-羟色胺，对5-HT1B受体的结合，-通过在大鼠皮质，纹状体和苍白球匀浆中取代5-羟色胺，对5-HT1D的结合，-通过在大鼠前皮质匀浆中取代氨基碘代乙烯酮(aminoiodoRetane)丝氨酸，对5-HT2受体的结合，-通过在大鼠前皮质和海马匀浆中取代N-甲基关舒麦角，对5-HT2C受体的结合，-通过在豚鼠纹状体或海马中取代GR113808，对5-HT4受体的结合。

    结论

    本发明化合物对5-HT3和/或5-HT2C 5-羟色胺受体及5-羟色胺再摄取部位显示出非常强的亲和性。这种强亲和性可通过对其它5-羟色胺受体的高选择性来体现。本发明化合物的IC50值见下面表1

                                表1

                     对5-羟色胺再摄部位和5-羟色

                         胺受体的IC50值 实施  例                                                IC50(M)    5-羟色胺    再取部位    5-HT1   5-HT1A   5-HT1B   5-HT1D    5-HT2    5-HT2C    5-HT3   3    1.2×10-7 2.2×10-6 5.8×10-6 2.7×10-6 4.8×10-7 3.1×10-6 2.1×10-6 1.1×10-10   4    8.9×10-7 5.5×10-7 4.8×10-7 6.1×10-7 4.1×10-7 5.0×10-6 8.2×10-7 3.5×10-9  13    6.0×10-7 1.6×10-5  ＞10-4 3.1×10-5 1.1×10-5 1.4×10-5 1.0×10-6 2.0×10-9  14    1.1×10-6 1.1×10-5 2.2×10-5 3.2×10-5 7.0×10-6 4.2×10-5 1.8×10-5 2.5×10-9  15    1.3×10-7 1.1×10-5 2.1×10-5 6.4×10-6 4.0×10-6 1.3×10-5 8.4×10-7 5.0×10-9  17    3.0×10-7 3.0×10-6 1.6×10-6 3.6×10-6 3.2×10-6 3.7×10-6 7.1×10-7 2.0×10-9  18    2.6×10-7 5.1×10-6 5.7×10-6 1.4×10-5 7.5×10-6 5.2×10-6 1.2×10-6 4.0×10-9  22    1.1×10-7 6.9×10-6 9.0×10-6 1.1×10-5 6.4×10-6 1.1×10-5 1.6×10-6 1.0×10-9  23    5.0×10-6 9.6×10-6 5.2×10-5 2.4×10-5 1.1×10-5 1.4×10-5 2.0×10-6 5.4×10-9  39    7.2×10-8 1.0×10-5 1.1×10-5   ＞10-4 6.7×10-6 2.2×10-6 6.1×10-8 2.0×10-7  40    5.8×10-7 9.0×10-7 3.1×10-6 9.2×10-7 2.7×10-6 1.5×10-5 1.8×10-7 2.4×10-8  41    1.1×10-7 2.7×10-6 9.2×10-6 4.4×10-6 1.1×10-5 4.1×10-6 4.13×10-7 2.9×10-8  49    1.2×10-5 2.4×10-6 2.1×10-5 1.4×10-6 3.1×10-6 7.6×10-6 1.1×10-5 8.6×10-8  52    1.3×10-5 2.0×10-6 3.3×10-6 3.8×10-6 8.1×10-7 8.4×10-6 2.3×10-6 4.4×10-8  53    2.4×10-5 8.3×10-6 1.4×10-5 3.5×10-5 5.5×10-6 2.2×10-5 6.0×10-6 3.7×10-8  54    9.3×10-7 1.4×10-7 1.1×10-6 1.1×10-6 6.9×10-7 1.4×10-5 1.4×10-6 5.7×10-9  55    3.2×10-7 2.8×10-6 3.8×10-6 4.4×10-6 1.4×10-6 1.2×10-5 4.1×10-6 5.3×10-9

    实施例B：抗焦滤活性研究-在小鼠上进行亮/暗笼试验

    本发明化合物的抗焦虑作用是按在小鼠上进行的亮/暗笼试验来研究的(见Grow ley et al(1981)，Pharmacol.Biochem.Behav，15，pp695-699)。

    原始试验

    该试验用两个相同大的且用PVC制做的笼子(20×20×14cm)。一个通过100W灯泡发生明亮(“冷”光)，另一个是暗的。两个笼子通过小的不透明隔道(5×7cm)相互隔开。小鼠被单个引入到该隔道，一旦它们首次进入暗笼，通过与计算机连接的垫记录动物在亮笼停留的时间及暗笼和亮笼之间转移数目，5分钟为一个周期。每个实验组包括最少15个动物。

    结果

    通过与对照组比较，通过腹膜内给药的本发明化合物可增加小鼠在亮笼中停留时间及增加在暗笼和亮笼间转移数目。这两个参数的明显增加表明了本发明化合物的优良抗焦虑活性。

                          表II

                     抗焦虑活性研究

                      (亮/暗笼试验)

             (结果以与对照细相比的百分比表示)

    实施例22          剂量：15mg/kg腹膜内

    亮笼中停留时间     +92％*

    转移数目           +76％*

                       *：P＜0.5

    实施例C：抗抑郁活性研究-小鼠强迫游泳试验

    本发明化合物的抗抑郁试验是按小鼠强迫游泳试验研究的(见Behaviourol clespoin in mice：a primary screeming test forantidepressaants porsolt R.D. et al，Arch.Int.Pharmacoelyn，(1977)，229，PP.327-336)。

    原始试验

    动物放在含水圆柱体(它们从中不能逃逸)6分钟。在本试验的后4分钟测量动物不动的周期。试验前给予单剂量的试验化合物(丙咪嗪作为对照药)。

    结果

    水中小鼠不动反映了小鼠本身状态的处于抑郁状态(它不能改变厌恶状态)。与对照比较，本发明化合物在试验非常明显地降低了小鼠不动期，这表明了其抗抑郁性质。

                              表III

    抗抑制活性研究

    (强迫游泳试验)

    (不动期用与对照组比较的百分比表示)实施例剂量(mg/kg，腹膜内)     32     64   3   39    -39％*    -53％**    -86％***    -

    *P＜0.5

         P＜0.01

         P＜0.001

    实施例D：每片含5mg(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔3，2-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯草酸盐的片剂

    制备1000片的配方(Z)-3-甲基-8-{〔2-(N，N-二甲氨基)乙氧基〕亚氨基}噻吩并〔2，3-d〕吡咯并〔1，2-a〕吡咯草酸盐玉米淀粉                                       70g小麦淀粉                                       70g乳糖                                           300g硬脂酸镁                                       1g二氧化硅                                       1g羟丙基纤维素                                   2g