头孢菌素合成 本发明涉及制备头孢菌素的新中间体。尤其涉及游离形式或盐形式的下式化合物其中或者
α)Ra表示氢或甲硅烷基；Rb表示式-ORe基团，其中Re表示氢或
烷基；和Rc和Rd共同表示一个键；或者
β)Ra和Rd表示氢或甲硅烷基；而Rb和Rc共同表示式＝N-Y亚氨
基，其中Y表示烷基，芳基或杂环基；
或者
γ)Rd表示氢或甲硅烷基；如果Rd表示氢、Ra表示氢；或，Ra表示
氢或甲硅烷基，如果Rd表示甲硅烷基；和Rb和Rc共同表示氧代
基。
在一种特定情况下本发明涉及下式化合物其中X-表示无机或有机酸阴离子和R1表示氢或烷基。
在另一特定情况下本发明涉及下式化合物其中R表示氢或甲硅烷基。
在另一特定情况下本发明涉及于游离形式或盐形式的下式化合物其中Y和R定义如上。
在Y的含义中烷基、芳基、杂环基包括未取代的烷基、芳基或杂环基；或被氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、烷基、芳基、硝基、卤素、烷氧羰基或脲基取代的烷基、芳基或杂环基。Y优选表示叔丁基、苯基、萘基或嘧啶基。
如果没有另作说明，在此烷基包括具有1至22个碳原子，例如1至12，如1至8个碳原子的烷基，优选低级烷基，如(C1-4)烷基。烷基基团可以是未取代的，或是被在相应反应条件下是惰性的基团所取代。甲硅烷基优选甲硅烷基保护基并包括一般的甲硅烷基保护基，如三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。芳基基团包括具有6至18个碳原子的芳基，优选苯基、萘基。芳基基团可以是未取代的，或是被在相应反应条件下是惰性的基团所取代。杂环基包括下述R5和R6含义中的杂环基。杂环基可以是未取代的，或是被在相应反应条件下是惰性的基团所取代。
式中Ra和Rd表示氢的式Ia化合物是式中R1表示氢的游离碱形式的式I化合物的互变异构醛形式；式II化合物可用作制备式I化合物的中间体。
式IA化合物，特别式I，Ia或II化合物是制备高活性抗菌素的有用中间体。可用它制备多种头孢菌素，这些头孢菌素在其结构的7位氮原子上和3位上被多种就相应的头孢菌素的活性而论是有益的基团所取代。
式I化合物是本身，或是与式中R表示甲硅烷基基团的式Ia互变异构醛形式于相平衡状态，适于用作原料，例如Wittig反应，脱羰反应，以制备最多样的醛衍生物。同时，它不能例如通过酰化生成所需的7位衍生物。
高活性抗菌素的实例(它可用常规方法由本发明化合物得到)是ceftibuten，作为脱羰反应产物地例子；头孢克肟，头孢地尼，E-1077或EP620225的化合物，例如EP620225的化合物A至P，作为Wittig产物的例子；或在EP392796中公开了的具有式A结构的化合物，如硫缩醛(式A硫缩醛结构例如可按J.Antibiotics 44(4)，415-21(1991)制备：
制备3-甲酰基-头孢菌素或7位氮原子被酰化了的式I化合物的方法是从文献已知的。这些方法仅从7-酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(酯)，7-亚苄基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸(酯)，7-酰氨基-3-卤甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯或从7-酰氨基-3-头孢菌素内酯开始。
例如，按照H.Peter和H.Bickel的方法(Helvetica Chimica Acta，Vo1.57，no.219，P.2044ff(1974))7位上氮原子被酰化了的3-甲酰基-头孢菌素用氧化相应的7-苯基-乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯制得，接着用三氟乙酸，在原甲酸甲酯存在下解离制备7位氮原子被苯乙酰基酰化了的式I(R1＝H或甲基)类似物。除了使用复杂的保护基工艺外，本方法还具有特别的缺点，就是醇氧化为醛时伴随着不期望的△-2异构化和内酯化。此外，使用的氧化剂，如氧化铬(VI)，和解离剂，如三氟乙酸由于生态学的原因不能在工业生产范围内使用。
在Synlett，PP.660，NOV.1990中，由H.Tanaka公开了由相应的3-碘甲基化合物开始制备7-苯基乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸-P-甲氧苄酯的方法。使用的氧化剂是O2，用氯化铑和铝作催化剂。氧化产物必需用色谱法纯化，最大产率66％。
在DE2360620中，用铬酸/硫酸氧化7-酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯以得到相应的内酯。提及相应的互变异构醛相对于式I内酯形式的稳定性问题。由于生态学的原因，将使用铬化合物排除在工业生产范围之外。
Chem.Pharm.Bull.Vo1.28，P.1339ff，1980，描述了制备7-酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸羟基乳醚的方法，从相应的内酯开始经过溴化，接着再经卤素-羟基交换。必需细心选择防止噻嗪核溴化的条件。
按照本发明令人吃惊地制备出式IA，特别是式I，Ia和II化合物而不需要复杂的保护基工艺和没有上面详述的先有技术的缺点。这可以用非常简单的方法实现并得到高产率。
于是，另一方面本发明从而涉及制备上面定义的式IA化合物的方法：
a)制备式IA，基团α)化合物，在臭氧存在下裂开下式化合物环结构3位上的双键其中R2和R3相同或不同并各自独立地表示氢或有机基团，X-如式I所定义，如果需要，将这样得到的其中Re表示烷基的式IA，基团α)化合物转化为相应的下式游离碱其中Re表示烷基，如果需要，将此式Ib游离碱转化为式IA盐，与所用的式III起始化合物相比它具有不同的盐阴离子，或
b)制备式IA，基团β)化合物，用至少一种强有机碱与甲硅烷基化试剂联合处理下式化合物其中R表示甲硅烷基， Z表示P+(R4)3I-或P(O)(OR4)2和R4表示低级烷基或芳基，并与下式亚硝基化合物反应
Y-N＝O V其中Y如式IA中定义，如果需要，将这样得到的式IA游离形式转化为式IA盐形式，或
c)制备式IA，基团α)化合物，它是下式化合物其中X-定义如上，用至少一种强无机酸水溶液或至少一种强有机酸处理下式化合物其中R表示甲硅烷基，或处理下式脱甲硅烷基形式化合物其中Y如上定义，或
d)制备式IA，基团γ)化合物
γα)用碱处理下式化合物得到下式化合物其中R表示氢，如果需要，将式中R表示氢的式Ia化合物用甲硅烷基化试剂处理，得到式中R表示甲硅烷基基团的式Ia化合物，或
γβ)用甲硅烷基化试剂处理式Ic化合物，得到式中R表示甲硅烷基基团的式Ia化合物，如果需要，将按a)至d)所得游离形式化合物转化为其盐形式或反过来。
方法a)遵循下面的反应图解：
式III化合物方法a)是臭氧分解反应。它可在溶剂或溶剂混合物内进行，溶剂含醇或无醇，有水或无水存在。可使用的溶剂包括醇，如直链或支链(C1-4)醇；或有机溶剂，它在反应条件下是惰性的，如卤代烃，例如二氯甲烷；或酯，如乙酸酯；与(C1-4)醇相混合；有或无水存在。例如，将式III化合物(它可按照例如EP503453制备)，其中优选R2或R3表示氢和相应的R3或R2优选表示氢、烷基、环烷基、芳基，或下式基团
-CH2-A其中A优选表示氢、羟基、烷氧基、酰氧基、卤素和X-如上定义，或者将在醇或含醇溶剂混合物中用无机或有机酸处理过的式III化合物游离碱悬浮或溶于醇或含醇和溶剂的溶剂混合物中，它在臭氧存在时是稳定的，并用一般方式进行臭氧分解。如果需要，在臭氧分解期间或之后可将还原剂，如硫醚或磷化氢，加入反应混合物中。式IA，基团α)化合物，其中Ra＝H(＝其中R1如上定义的式I化合物)，可以被分离，例如，用反溶剂沉淀，如果需要，(局部)除去溶剂(混合物)后。如果臭氧分解在无醇介质中进行，可得到R1表示氢的式I化合物。如果臭氧分解在含醇介质中进行，可以得到式中R1表示氢的式I化合物或式中R1表示氢或烷基的式I化合物。在醇作溶剂和于低温下进行臭氧分解可得到式中R1表示氢的式I化合物。如果于升高的温度，例如室温下，特别是在过量的酸HX(其中X表示无机或有机酸阴离子)存在下放置反应混合物，则可以得到式中R1表示烷基的式I化合物。如果在含醇溶剂中还外加有水存在，或加入了水而未加入过量的酸HX，则可以分离出式中R1表示氢的式I化合物。通过加入少量水或在含醇介质中冷凝放置可将式中R1表示氢的式I化合物转化为R1表示烷基的式I化合物。将式中R1表示烷基的式I化合物转化为R1表示氢的式I化合物和反过来，可在下面所述的分离步骤中完成。
分离出的式中R1表示烷基的式I化合物可按下述容易地转化为R1表示氢的式I化合物：将R1表示烷基的式I化合物溶解或悬浮于水或与少量水混合的有机溶剂中。可以另外加酸，并生成R1表示氢的式I化合物和相应的醇。通常可以将该产物沉淀，或进行分离，例如非强制性地于除去溶剂和水后，通过加入反溶剂来完成。合适的溶剂包括与至少一种醇，腈，例如乙腈，或酮，例如丙酮相混合的水。反溶剂包括完成沉淀或增加收率的溶剂，如无水有机溶剂，例如烃、酮、腈、醚或酯。
另一方面，R1表示氢的式I化合物可以溶解或悬浮于醇或含醇的溶剂混合物中，非强制性地外加酸，式中R1表示烷基的式I产物或者可通过简单的过滤分离，或者通过加入反溶剂，非强制性地浓缩后，沉淀出来。合适的溶剂包括例如相应的醇；腈，如乙腈；酯，如乙酸乙酯；酮，如有相应的醇存在的丙酮；特别是醇。反溶剂例如醚或烃。为进行沉淀可用烃酮、腈、醚或酯稀释反应混合物。合适的酸包括例如(强)无机酸如氢卤酸、硝酸或高氯酸和(强)有机酸，包括例如有机磺酸如苯磺酸或甲苯磺酸。
意外的是，在臭氧分解反应中没有异构亚砜生成，同样地，分离出的式I化合物没有不希望的△-2化合物污染。此外避免了式I化合物(它可看成是氨基醛衍生物)聚合。
由于按本发明方法制备，在式IA化合物中一个新的不对称中心在乳醇环中形成。根据反应条件可以得到两种非对应异构体混合物或一种或另一种非对映异构体。通过1H-NMR可以确定具体的非对映异构体形式。本发明涉及两种非对映异构体及其包括外消旋混合物的混合物。可用常规方法分离非对映异构体，如果需要，例如可用色谱法分离。
使用碱可将R1表示烷基的式I化合物转化为Re表示烷基的式Ib化合物，然后用酸HX(其中X表示需要的无机或有机酸阴离子)再将其转化为式中X-不同于式III化合物原来的X-的式I化合物。合适的碱包括有机胺，例如芳族胺如吡啶，或者脂族胺如三乙胺。适于制备式Ib化合物的溶剂包括非强制性地与酯、酮、醚或腈相混合的相应的醇。
方法b)涉及式中R表示甲硅烷基的式IV化合物(例如它可以通过EP503453所述方法得到)与式V亚硝基化合物的反应，得到游离碱形式的式IA，基团β)(＝式II化合物)化合物。反应可在与甲硅烷基化试剂和溶剂相结合的至少一种强有机碱存在下进行。强有机碱包括如胍和脒，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(＝DBN)；含氮化合物碱金属盐，如六甲基二硅氮烷Li或Na盐或亚氨基正膦Li或Na盐；羧酸Li盐，如乙酸Li盐；或环氧化物，如环氧丙烷或环氧丁烷；优选环氧丙烷或环氧丁烷。甲硅烷基化试剂的例子包括双三甲基甲硅烷基乙酰胺，双三甲基甲硅烷基脲。优选在于反应条件下呈惰性的溶剂中进行反应。合适的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷；酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；醚，如四氢呋喃。在使用环氧化物的情况下，它可以用作碱。
每摩尔式IV起始化合物可用约1至1.5摩尔，优选约1.2摩尔有机碱和约0.5至2摩尔，优选约1.5摩尔甲硅烷基化试剂。
亚硝基化合物的化学性质不是关键。合适的亚硝基化合物包括脂族、芳族或杂环亚硝基化合物，优选芳族亚硝基化合物，更优选硝基苯化合物，如对硝基苯。亚硝基化合物可以是未取代的或在任一位置被下述基团取代：例如卤素、硝基、烷基、烷氧基、含取代基或官能团的氮，如烷氧羰基或羧酰胺。可以使用等当量的式IV起始化合物和式V亚硝基化合物。过量的一种或另一种是有益的。可以在宽温度范围内实施此方法，例如于+5和-20℃之间。
这样得到的在式IA，基团β)化合物中的甲硅烷基基团Ra和Rd可用简单地水解或醇解除去，例如于式IV化合物与式V化合物反应之后向反应混合物中加入醇如(C1-4)醇。可以沉淀出脱甲硅烷基的式IIa亚氨基化合物。
可将得到的游离形式的式IA化合物用常规方法转化为盐形式的式IA化合物且反之亦然。
方法c)是水解反应且得到盐形式的式IA，基团α)化合物，式中Ra表示氢，即式Ic化合物。通过用至少一种强无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸，或至少一种强有机酸，如磺酸例如对甲苯磺酸或甲磺酸在含水溶剂或溶剂混合物中进行水解。水解反应的溶剂是已知的。本方法或者在分离出式II，依次式IIa化合物后进行，或者直接在已制得式II化合物的反应混合物中进行。式Ic化合物可以从在反应过程中生成的胺中分离出来，例如用水不溶混溶剂萃取水液反应混合物或者例如用丙酮、乙腈或异丙醇等水溶混反溶剂沉淀式Ic化合物，如果需要，除去至少一部分溶剂浓缩后进行。例如用冷冻干燥可分离式Ic化合物。
用式II中间体将式IV化合物转化为式Ic化合物的反应是新的和意想不到的。按照本发明的方法制备式I化合物是可能的，尽管在含羟条件下有很大的趋势朝向β-内酰胺系统开环(Y.Fvjisawa和T.Kanzaki，J.Antibiotics 28，376，377； J.E.Baldwin，R.M.Adlington，N.P.Crouch和I.A.C.Pereira，Tetrahedron Vol.49，no.22，4915(1993)；J.E.Baldwin，K.C.Goh和C.J.Schofield，J.Antibiotics Vol.45，No.8，1378-1380，(1992))和由于缩合反应，有非常强的趋势使氨基醛聚合(Houben Weyl，Methodender Organischen Chemie，7/1，P.156和403，Beilstein H 14，P.23，28，30；和EII，P22)。
方法d)以制备式IA，基团γ)醛为目的 并涉及影响式LA，基团α)(式Ic)化合物和式IA，基团γ)(式Ia)化合物之间互变平衡的方法。例如按照方法a)或方法c)制备的式Ic化合物可用于制备式Ia化合物。可以使用分离出的式Ic化合物，或在其制备过程中就地生成的式Ic化合物。通过向反应混合物中加碱进行该反应，优选在反应条件下呈惰性的溶剂或溶剂混合物存在下进行。合适的惰性溶剂包括例如醇如甲醇，腈，如乙腈，酮，如丙酮，酯或卤代溶剂，水或上述溶剂混合物。合适的碱包括脂族或芳族胺，其共轭酸可溶于所用溶剂中，例如三乙胺或吡啶。如果用水作溶剂，或如果在反应混合物中存在水，则可以使用无机碱，如碳酸盐或碳酸氢盐或弱有机酸盐，如乙酸钠。所用碱可以近似等当量或者过剩，就用式Ic化合物作为起始物质而论优选近似等当量。可以分离反应过程中生成的R表示氢的式Ia氨基醛羧酸，例如如果它不溶于反应介质可过滤分离。
用甲硅烷基试剂甲硅烷基化可从R表示氢的式Ia化合物或从式Ic化合物获得R表示甲硅烷基的式Ia化合物。
甲硅烷基化试剂包括例如N，O-双-三烷基甲硅烷基乙酰胺，如N，O-双-三甲基甲硅烷基乙酰胺，N，O-双-三甲基甲硅烷基甲酰胺，N，O-双三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺和甲硅烷基化脲如双-三甲基甲硅烷基脲。合适的溶剂包括对甲硅烷基化试剂呈惰性的溶剂，例如卤代烃；腈，如乙腈；酯，如乙酸乙酯；醚，如叔丁基甲基醚，四氢呋喃；环氧化物，如环氧丙烷，环氧丁烷。优选的甲硅烷基化试剂的量是足够对4位羧酸及7位氨基进行甲硅烷基化的近似量。业已发现可以避免自由氨基与醛官能团自己缩合。特别是例如每摩尔将要甲硅烷基化的原料可以使用二至三摩尔甲硅烷基化试剂。
R表示氢的式Ia化合物意外地足够稳定以从水溶液中分离；如果需要，可加入甲硅烷基化试剂将其转化为R1表示甲硅烷基基团的式I双甲硅烷基化合物。R1表示甲硅烷基基团的式I化合物是稳定的并可在溶液中进一步反应，如果需要的话。这表明式I和式Ia化合物用于制备抗菌素，例如通过酰化7位的胺或3位的醛基与醛试剂反应。这些反应可用常规方法进行。
合适的酰化剂包括，例如活化的羧酸，如酰基氯、混合酐或活性酯。酰化可以用常规方法进行。可如常规进行分离N-酰化了的化合物，例如用非质子惰性溶剂如醇或水脱甲硅烷基化。酰化了的化合物可以直接沉淀，或者用反溶剂沉淀或者以羧酸盐形式沉淀。也可将它以相应的羧酸酯形式，例如二苯甲基酯，分离出来，通过使脱甲硅烷基化产物与二苯基重氮甲烷反应。
R如上定义的式Ia化合物的醛官能团及R1表示氢的式I互变异构形式的潜伏醛官能团可以与醛试剂反应。在多种离析物，即，例如R表示氢的式Ia化合物；或与式Ia化合物于互变异构平衡中的化合物，即R1表示氢的式I化合物；或R表示甲硅烷基基团的式Ia化合物之间的选择取决于反应类型和各情况下使用的反应条件。
如果使用一般的含氮醛试剂，例如胺、羟胺、肼、胍或氨基脲，所有R如上定义的式Ia离析物；或R1表示氢的式I化合物；可以使用。
如果使用R1表示甲硅烷基基团的式Ia化合物，即环系统的7位氨基及4位羧酸基的两个基团应几乎定量甲硅烷基化，因为发现在羧酸基上单甲硅烷基化可以引起聚合和分解。
如果醛试剂含可以被甲硅烷基化的基团，则醛试剂可以被方便地用作它的甲硅烷基化了的类似物。与相应的醛试剂的反应例如可在上面提及的甲硅烷基化试剂中进行。如果需要，通过加入偶极非质子溶剂如DMF或四氢噻吩砜可以增加醛试剂的可溶性。反应温度不是关键。例如反应可以于室温或冷却下进行。可用常规方法分离反应产物，例如或者用质子传递溶剂如醇或水脱甲硅烷基化，或者通过萃取并接着从水或有机溶剂(混合物)中分离。该产物可以沉淀。
如果需要将R1表示氢的式I化合物的醛官能团进行反应，则可以在合适的溶剂中直接与希望的醛试剂进行反应。如果，例如使用如上定义的含氮醛试剂，它可作为游离化合物或其盐使用。合适的溶剂包括例如水、极性有机溶剂如有机酰胺、酮、酯、卤代烃、醇、有机酸，如乙酸。特别可以以与水的混合物的形式使用醇。反应产物可以沉淀或可用常规方法分离，例如通过加反溶剂，或通过从有机溶剂或溶剂混合物中萃取。
如果需要使R表示氢的式Ia化合物的醛官能团反应，可向反应混合物中加入酸以提高式Ia化合物的可溶性并增加它的反应活性。反应可以如上所述在与R1表示氢的式I化合物的互变平衡中进行。
具有3位醛基的头孢菌素的不稳定性是已知的，式Ia化合物存在的可能性是新的和最意外的。
已知有些式Ia 7-酰基衍生物以它们的下式羟基内酯异构体形式存在其中Ac表示酰基。
将这些羟基内酯转化为下式7-酰基氨基-3-甲酰基-4-羧酸异构体盐其中Ac如上定义而W表示阳离子，于不稳定的β-内酰胺环开环下可以引起分解，特别在水存在下。
由于自身缩合，所以有非常强的氨基醛聚合的趋势，因此式Ia化合物的存在是意想不到的(见Houben-Weyl；Methoden der OrganischenChemie 7/1，P.156，403和Beilstein H 14，P.23，28，30；E II，P22)。
下式化合物在US-PS3997528中提出，作为由它的式II定义的一大类的一部分。未提及分离或特性。在给定的它的制备条件下这化合物的存在在此是可疑的。先前所有的分离下式化合物的尝试都失败了它于环系统3位具有游离的醛，它相当于头孢菌素C，是一种设想的CefC生物体内转化产物(见例如Y.Fvjisawa和T.Kanzaki，J.Antibiotics 28，P.376至377；J.E.Baldwin，R.M.AdLington，N.P.Crouch和I.A.C.Pereira，Tetrahedron.Vo1.49，No.22，P.4915；J.E.Baldwin，K.C.Goh和C.J.Schofield，J.Antibiotics 45，P.1378-1380)。在所有情况下分离出下式开环结构不是所期望的结构
如已经指出的，在制备头孢菌素时式I或式Ia化合物可以用作原料或中间体。在进一步的特定方面，本发明涉及在制备头孢菌素中式Ia化合物的用途。
在另一更特定方面本发明涉及R1表示氢的如权利要求2中定义的式I化合物；或如权利要求5中定义的Re表示氢的式Ib游离形式；或权利要求3中定义的式Ia化合物；在环系统3位游离或潜在的醛官能团与含氮醛试剂的反应中的用途，该反应得到相应的产物。
在本发明另一特定方面，式I或式Ia化合物适于制备下式化合物其中R5和R6相同或不同并表示氢或有机基团或R5和R6共同表示取代的或未取代的环。
R5和R6含义中的有机基团包括例如未取代或取代的烷基、芳基或杂环基。可以在任何位置进行取代，例如被卤素、烷氧基、芳氧基、含氮或硫的取代基或官能团，如烷氧羰基或羧酰胺取代。R5和R6可以是未取代或取代的环系统的一部分，它可含有如氮、氧、硫杂原子。
例如R5或R6中的一个取代基可以表示氢和其他a)氢、低级烷基、低级链烯基或低级链炔基；b)环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；这些 基团可以是未取代的或被下面的基团取代一次或几次，例如一次或三 次：低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、低级烷基、硝基、羟基、酰氧 基、羧基、烷氧羰基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧磺 酰基、低级氨基烷基氨基、酰胺基；c)式-CH2R7基团，其中R7表示
α)羟基、低级烷氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、低级烷基磺酰氧基、
卤素、N-单(低级)烷基氨基甲酰氧基或N，N-二(低级)烷
基氨基甲酰氧基，
β)杂环基，
γ)式-S(O)mR8基团，其中R8表示脂族基、芳代脂族基、脂环基
或杂环基，m表示0，1或2或者
δ)无环或环铵基。
在本文中“低级”意指C1-6，优选C1-4。
合适的杂环基包括例如在各环中具有如4至7例如5或6个环原子的未稠合或稠合的环。各环可以例如含多至4个杂原子，如氧、氮或硫。杂环基可以是取代了的，例如多至3次。合适的取代基包括例如(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三卤-(C1-4)烷基、羟基、氧代、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、二(C1-4)烷基氨基、羧甲基、氨基甲酰基甲基、磺甲基和甲氧基羰基氨基。
杂环基的例子包括未取代的和取代的咪唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、三唑基吡啶基、嘌呤基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基和三嗪基；例如未取代或取代的4-羟基-4-吡啶酮-2-基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基；特别1，5-二羟基-4-吡啶酮-2-基、5-羟基-1-甲基-4-吡啶酮-2-基、5-羟基-4-吡啶酮-1-基、1-甲基-lH-四唑-5-基-2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基、1-羧甲基-1H-四唑-4-基、6-羟基-2-甲基-5-氧代-2H-1，2，4-三嗪-3-基、1，2，3-三唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基。
无环铵基的实例包括(1-氨基甲酰基-2-羟乙基)二甲基铵、(氨基甲酰基甲基)(乙基)-甲基铵、三甲基铵。
环铵基的实例包括吡咯烷鎓，它可在氮原子上被烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、羧基烷基单或双取代；吡啶鎓或环戊烯吡啶鎓，它可在氮原子上被烷基、卤素、羟基、羧酰胺、烷氧基羰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基取代。
作为未取代或取代的环系统(在各环中它可含杂原子如氮、氧、硫)的一部分R5和R6的实例包括例如具有3至7个环原子，如5或6个环原子的未稠合或稠合的环。这些环可以是未取代的或取代的，例如被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三卤(C1-4)烷基、羟基、氧代、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、二(C1-4)烷基氨基、羧甲基、氨基甲酰基甲基、磺甲基、甲氧基羰基氨基。
制备式VI化合物的方法是已知的。然而，按照先有技术仅只能用复杂的保护基工艺经过几个反应步骤制备式VI化合物。例如，特别通过在制备3-乙烯基-头孢菌素中的Wittig或Homer反应两种方法。
第一方案是使下式化合物或下式化合物其中R9表示酰基或保护基，R10表示芳基，特别是苯基或低级烷基，R11表示可裂解的酯保护基和Cat+表示碱金属阳离子或强有机碱质子化形式，与下式醛或酮反应其中R5和R6如上定义，得到相应的3-乙烯基头孢菌素。解离R9和R11后，得到式VI化合物。
第二方案是使下式化合物其中R12表示酰基或烷氧羰基和R11如上定义与下式Wittig试剂或与下式Horner试剂反应其中R5，R6，R10和Cat+如上定义。离去保护基后可得到式VI化合物。
第二方案，3-甲酰基头孢烯化合物的反应，与第一方案相比看起来在经济上是有利的，这是就产率、就式IX相应醛或酮的可获得性(第一方案)、就产物的纯度或就产物相对Z/E含量而言，即用两种方案都可得到3-乙烯基化合物。
然而，按先有技术第二方案具有下述缺点：J.A.Webber，J.L.Ott和R.T.V.Vasileff在Journal of Medical Chemistry Vol.18，no.10，P.986ff说明7-苯氧基乙酰胺-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸叔丁酯-亚砜与正膦的反应。将这样得到的亚砜还原并用色谱法纯化。此后必得除去酯保护基和除去苯氧基乙酸以转化亚砜为相应的7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸。进-步用色谱纯化的步骤是必须的。
在DOS 2103014，实验部分B，实施例1(b)中公开了7-(2-噻吩基)乙酰胺-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯与乙氧羰基三亚丙基三苯基正膦反应得到相应的3-乙烯基-头孢菌素。经色谱纯化后得到不纯的E-异构体，仅21％产率。
在EPl03264中公开了将第一步中的7-[2-(2-甲酰氨噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯转化为在第二步中于Wittig反应中进行反应的相应的△-2-化合物，得到相应的3-乙烯基化合物。必须将3-乙烯基化合物用色谱法纯化，氧化以得到相应的△-3-亚砜并进行还原以得到期望的△-3-化合物。
按照本发明的方法避免了先有技术中的缺陷并使第二方案在经济方面是有益的。
另一方面，本发明因此涉及制备下式化合物的方法其中R5和R6相同或不同并表示氢或有机基团或R5和R6共同表示取代的或未取代的环用下式化合物其中R表示甲硅烷基，与下式化合物反应式与下式化合物反应其中R5和R6定义如上，R10表示芳基或低级烷基，而Cat+表示碱金属阳离子或强有机碱质子化形式，得到下式化合物其中R，R5和R6如上定义并使式XIII化合物脱甲硅烷基化，得到式VI化合物。
用非常简单的方法可以进行Wittig或Homer反应。例如，使原料N，O-双甲硅烷基化的7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸与相应的膦叶立德反应，方法是将膦叶立德加入原料中或者将下式的碱加入原料中就地进行反应其中R5，R6和R10定义如上，Hal-表示卤素阴离子，如氯、溴，碘，以得到相应的内鎓盐；或者将相应的二烷氧(二芳氧)氧膦基化合物加入原料中。反应终止后可以分离式VI化合物，例如用常规的方法，即用质子溶剂如水或醇水解甲硅烷基基团或者，分离该化合物，用萃取和用环绕等电pH沉淀的方法。
Wittig或Horner反应的合适的溶剂包括对甲硅烷基化试剂呈惰性的溶剂，例如卤代烃，如二氯甲烷；N，N-二烷基胺，如DMF；腈，如乙腈；酯，如乙酸烷基酯，如乙酸乙酯；醚，如四氢呋喃或甲基叔丁基醚；环氧化物(它可于同时也起碱的作用)，如环氧丙烷或环氧丁烷；或其混合物。Wittig或Horner反应的反应温度不是关键。反应可以例如冷却至低于0℃或0℃附近。根据所用的叶立德可以使用较低或较高温度。
适于从相应鏻盐就地生成叶立德的溶剂包括例如环氧化物(它可以同时起溶剂作用)，如环氧丙烷；或者与甲硅烷基化试剂相结合的羧酸。可以使用甲硅烷基化试剂去中和在反应过程中作为甲硅烷基化合物生成的羧酸。合适的甲硅烷基化试剂包括例如N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(＝BSA)，N，O-双三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺。
如果所使用的鏻盐，膦叶伦化合物或氧膦基化合物(＝磷化合物)含有可以被甲硅烷基化的基团，则在Wittig或Homer反应之前可以将磷化合物甲硅烷基化。
可以被使用的醛化合物和磷化合物的化学计量取决于所使用的磷化合物的碱强度。醛或磷化合物可以过量使用或两者以近似等摩尔量使用。如果叶立德或氧膦基阴离子具有高碱强度并被使用，则式Ia化合物宁可应较叶立德或氧膦基阴离子过量使用。
式Ia化合物或式VIII化合物于反应条件下具有意外低的生成△-2化合物的趋势。如果使用稳定的叶立德不能或几乎不能生成△-2化合物。此外，在反应过程中可能生成的△-2化合物在处理过程中被消耗。
就反应中形成的双键而言，按照本发明的方法显示出高的反式选择性。如果，例如，将式Ia化合物与乙氧羰基亚甲基三苯基正膦反应，出人意外地实际上仅分离出反式化合物。这与S.C.M.Fell等，J.Chem.Soc..Perkin I，1361ff，1991的结果相反，其中7-苯基乙酰胺基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与甲氧羰基亚甲基三苯基正膦反应生成的产物含约8-9％顺式异构体。
与先有技术相比本发明方法的优点是反应简单可行；简单的处理；就△-2异构化本系统的高不敏感性；和Wittig或Horner反应中的反式选择性。
下面实施例更详细地解释本发明而不限制本发明的范围。所陈述的温度全部未摄氏度并未经换算。按照实施例得到的异构体混合物可被分离，例如用色谱法。实施例1：6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d]噻嗪盐酸盐(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐羟内酯)(方法a)
将13.8g 7-氨基-3-[Z(/E)-丙-1-烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(7-PACA)溶于200ml甲醇中并将此淡黄色溶液冷至-50℃。于此温度下，将含大约2％体积臭氧的O2以每分钟8t导入该溶液并同时搅拌。大约20分钟后完成臭氧分解。HPLC显示起始化合物转化为标题化合物的实验定量的和均匀的反应。在约2分钟内将8tN2通过反应混合物，将微浑浊的溶液倾入1400ml甲基叔丁基醚并同时搅拌。氮气下过滤沉淀出的产物，用少量叔丁基醚和乙腈洗涤，并于装有干燥剂的真空干燥箱内干燥。得到白色粉状6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪，纯度(HPLC)95％以上。
1H-NMR(D2O+DCl)：3.62(ABq，J＝16Hz，2H，S-CH2)；5.10(2d，J＝5Hz，2H，β-内酰胺
H)；6.20(s，broad，1H，O-CH-O).实施例2：6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]二噻嗪甲苯磺酸盐(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸甲苯磺酸盐羟内酯)(方法a)
将12g 7-PACA悬浮于200ml甲醇中，并通过加入9.5g对甲苯磺酸水合物将其转化为溶液。并将此溶液臭氧化按实施例1中所述进行处理。得到浅黄色粉状6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪。1H-NMR(DMSO-d6)：2.35(s，3H，CH3)；3.7-3.9(m，2H，S-CH2)；5.1-5.4(m，2H，β-内酰胺H)；6.3(d，broad，1H，O-CH-O)；7.1和75(A2B2，J＝7Hz，4H，Ar-H).实施例3：6-氨基-1，4，5a，6-二氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐甲氧内酯)(方法a)
将13.8g 7-PACA盐酸盐溶于250ml甲醇中，按实施例1中所述臭氧化，并用甲基叔丁基醚沉淀。滤出产物，并将其于潮湿含甲醇状态悬浮于200ml乙腈中，并将悬浮液搅拌约30分钟。在装填有五氧化磷(浅黄色粉末)的真空干燥箱中干燥分离出的沉淀6-氨基-1，4，5a，6-二氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)：355(s，3H，O-CH3)；3.8(ABq，J＝4Hz，2H，S-CH2)；5.3(2d，J＝5Hz，2H，β-内酰胺H)；6.2(s，1H，O-CH-O).实施例4：6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐甲氧内酯)(方法a)
将13.3g 7-氨基-3-[(Z/E)-3-乙酰氧基-1-丙-1-烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸悬浮于约230ml甲醇中。加入13.1g三苯基膦，加入10ml含约1g干燥HCl的二异丙醚后，接着再加入100ml甲醇，得到一种溶液。按实施例1臭氧化该溶液，但在约30分钟过程中导入总量为约2.4摩尔当量臭氧。用N2除去最后臭氧残留物，将反应混合物排到约1800ml甲基叔丁醚。沉淀出6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪。1H-NMR谱表明与实施例3中图谱相同。实施例5：6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐甲氧内酯)
将1g 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐溶于5ml甲醇中。加与HCl气混合的约0.5ml二异丙基醚，并将混合物搅拌约10分钟。加入约50ml乙腈沉淀出6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐。仅得到与3位有关的一种非对映异构体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：3.48(s，3H.O-CH3)；3.73 and 3.89(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH3)；5.22和5.32(ABq，J＝5Hz，2H，2H，β-内酰胺H)；6.17(s，1H，O-CH-O).实施例6：6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-乙氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐乙氧基内酯)
将5g 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐溶于30ml乙醇中。加入与HCl气混合了的约2ml二异丙醚并将混合物搅拌约10分钟。真空除去溶剂，将残留物用甲基叔丁基醚处理并滤出。此沉淀是9∶11的与3位有关的6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-乙氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d]噻嗪盐酸盐的非对映异构体的混合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.18(2t，J＝7Hz，3H.CH3)；3.37(2q，2H，CH2-CH3)；3.9(m，2x ABq，2H，S-CH2)；5.20(d)，resp.5.22(d)and 5.31(2等稳线d)(2x ABq，J＝5Hz，2H，8-内酰胺H)；6.21 and 6.31(s，1H，O-CH-O).实施例7：6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-丙氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸丙氧基内酯)
将5g 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐溶于50m1正丙醇中。加入约2ml与HCl气混合的二异丙醚并将混合物搅拌约10分钟。真空除去溶剂，将残留物用甲基叔丁基醚处理并滤出。该沉淀是约1∶1的与3位有关的6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-丙氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐的非对映异构体混合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：0.85(2t，J＝7Hz，3H.CH3)；1.6(m，2H，CH2-CH3)；3.7(m，2H，O-CH2)；4.9(m，2x ABq，2H，S-CH2)；520(d)，fesp.5.21(d)和5.31(2等稳线d)(ABq，J＝5Hz，2H，β-酰胺H)；6.21和6.3(s，1H，O-CH-O).实施例8：6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪甲苯磺酸盐(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸甲苯磺酸盐甲氧基内酯)
将15g 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-氮杂环丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐溶于30ml甲醇中。于0℃加入20ml三丁基胺并将混合物搅拌约15分钟。滤出沉淀并用少量甲醇(0°)洗涤。这样得到的6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪游离碱是褐色粉末，仅含与3位有关的一种非对映异构体。1H-NMR(300MHz，CD2Cl2)：351 and 3.61(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH2)；3.56(s，3H，CH3)；4.91(s，broad)和4.97(ABq，J＝5Hz，2H，β-内酯H)；5.82(s，1H，O-CH-O).
将1g如上所述得到的游离碱溶于10ml二氯甲烷中并用在1ml甲醇中的780mg对甲苯磺酸单水合物溶液处理。5分钟后真空除去溶剂，将残留物用二乙醚处理并过滤。这样得到浅色的6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪甲苯磺酸盐的一种非对映异构体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：3.48(s，3H，CH3)；3.75 and 3.88(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH2)；5.23和5.32(ABq，J＝5Hz，2H，β-内酰胺H)；6.2(s，1H，O-CH-O)；7.1和7.48(A2B2，J＝8Hz，4H，ArH).实施例9：7-氨基-3-(N-苯基亚氨基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸(方法b)
于0°将106.5ml双三甲基甲硅烷基乙酰胺和412ml环氧丙烷加到在460ml干燥二甲基甲酰胺中的212.8g 7-三甲基甲硅烷基氨基-3-三苯基鏻甲基-3-头孢烯-4-羧酸-三甲基甲硅烷基酯碘化物中。于此温度下将该溶液接着搅拌3小时。加入119.6g对亚硝基苯。于-13°搅拌16小时后，于同一温度将深色反应溶液搅拌到2400ml乙醇中。沉淀出产物。在冷浴中搅拌30分钟后滤出沉淀，用冷乙醇洗涤并干燥。
1H-NMR(CDCl3+BSA)：0.09(s，9H，N-Si(CH3)3)；0.25(s，9H，O-Si(CH3)3)；1.87(d，
J＝9.4Hz，1H，NH-Si(CH3)3)；4.04(ABq，J＝185Hz，2H，S-CH2)；4.87(2d，J＝9.4Hz，
J＝5.3Hz，11H，β-内酰胺.H)；5.06(d，J＝5.3Hz，1H，β-内酰胺-H)；7.14-7.41(m，5H，
芳族-H)；8.72(S，1H，CH＝N).实施例10：6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐羟基内酯)(方法c)
于0°将5g 7-氨基-3-(N-苯基亚氨基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸导入150ml 2N盐酸中。于此温度搅拌10分钟后，过滤分离出少量不溶的起始物质。用异丁醇洗涤透明的滤液数次以除去苯胺，并冻干。这样得到的6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b][3，4-d][1，3]噻嗪是浅黄色粉末。1H-NMR(D2O+DCl)：3.77(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH2)；5.22(d，J＝5.2Hz，1H，β-内酰胺H)；5.27(d，J＝5.2Hz，1H，β内酰胺H)；6.35(s，broad，1H，O-CH-O).实施例11：6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐羟基内酯)(方法b+c)
将13.4ml双三甲基甲硅烷基乙酰胺和51.5ml环氧丙烷于0°加入于50ml含六甲基二硅氮烷的二氯甲烷中的26.6g 7-三甲基甲硅烷基氨基-3-三苯基鏻甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯碘化物中。于此温度下将该溶液搅拌一小时。加入7.9g对亚硝基苯。于0°搅拌18小时后，真空蒸馏环氧丙烷。将反应混合物搅拌入100ml冷1N盐酸中。分离出该相后，用异丁醇洗涤水相数次以分离苯胺并冻干。这样得到的6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐为淡黄色粉末。
可按下述处理反应混合物：将蒸发后的残留物搅拌入100ml冷1N盐酸中并于0°搅拌10分钟。将该2-相混合物过滤。相分离后，用异丁醇洗涤含产物的水相数次。真空浓缩水相并在吸附树脂HP20上纯化。合并含产物的馏分并冷冻干燥。这样得到的6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐为白色粉末。1H-NMR谱与实施例1图谱一样。实施例12：(6R-反式)-7-氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(＝7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸)(方法d)
将2.64g 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐羟内酯)溶于50ml甲醇。将于10ml甲醇中的0.78g吡啶溶液滴加到该溶液中并同时搅拌和用冰冷却。在氮气氛下滤出沉淀同时隔绝潮汽，用少量甲醇洗涤并于室温下在干燥剂上真空干燥。这样得到的(6R-反式)-7-氨基-3-甲酰基-8-氧代-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为淡褐色粉末状。
IR(KBr)：1799cm-1(β-内酰胺)，1672cm-1(CHO)，1606 and 1542cm-1(羧酸酯)
UV谱：λmax in H2O＝302nm.实施例13：7-三甲基甲硅烷基氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯(方法d)
将100mg 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d]噻嗪(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐羟内酯)在1ml氘代氯仿中的悬浮液于室温下与0.28ml BSA混合。于室温下将反应混合物搅拌10分钟。得到清澈的溶液。该反应溶液具有下述1H-NMR谱：1.40(d，J＝12Hz，1H，NH-[TMS]2)；3.57(ABq，J＝18.3Hz，2H，S-CH2)；4.80(2d，J＝12Hz，J＝5.3Hz，1H，β-内酰胺-H)；4.90(d，J＝5.3Hz，1H，β-内酰胺H)；9.81(s，1H，CH＝O).从该溶液蒸发得到7-三甲基甲硅烷基氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯。实施例14：7-三甲基甲硅烷基氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯
将2.28g 7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸于0°在50ml二氯甲烷和20ml乙腈的混合物中与5.4ml N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺-起搅拌。得到浅黄色溶液。用蒸发的方法从该溶液中可得到7-三甲基甲硅烷基氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯。实施例15：(6R-反式)-7-氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸)(方法a+d)
将956g 7-氨基-3[(E/Z)-丙-1-烯-1-基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐在7l甲醇中的溶液按实施例1中所述(温度：-50°，每分钟导入10l含约4％体积臭氧的氧)臭氧化。约4小时后终止臭氧化。在约5分钟内向反应混合物中通过40lN2。反应温度升至-35°并加入5.6l5％乙酸钠水液同时搅拌，不需进一步冷却。在氮气下立刻过滤沉淀，同时隔绝潮汽，用2.5l乙腈洗涤2次并于30°在干燥箱中进行干燥5小时。这样得到(6R-反式)-7-氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为浅黄色粉末。
IR(KBr)：1799cm-1(β-内酰胺)，1672cm-1(CHO)，1606 and 1542cm-1(羧酸酯)
UV-谱：λmax in H2O＝302nm.
式I、Ia和II化合物可用于制备头孢菌素，例如制备：16)N-(1，4，5a，6-四氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)苯乙酰胺
将2g 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪甲苯磺酸盐溶于冷至0°的二氯甲烷并用1.85gN，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺处理。30分钟后加入1.4g苯乙酰氯并于室温将反应混合物搅拌约30分钟。加入2m1甲醇接着于室温搅拌5分钟并过滤。除去溶剂后将残留物用50ml甲基叔丁基醚和20ml甲醇处理并过滤。这样得到N-(1，4，5a，6-四氢-3-甲氧基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)苯乙酰胺的-种非对映异构体为无色粉末状。
1H-NMR(300MHz，CD2Cl2)：3.50 and 3.60(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH2)；3.57(s，3H，
CH3)；3.63(AB，2H，CH2)；5.0(d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺H)；5.80(s，1H，O-CH-O)；5.94
(dd，J＝9Hz和5Hz，1H，β-酰胺H)；6.4(d broad，J＝9Hz.NH)；7.23-7.4(m，5h，Ar-H).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：3.40(s，3H，CH3)；3.49和3.55(ABq，J＝13Hz，2H，
CH2)；3.61和3.76(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH2)；5.11(d，J＝5Hz，1H，β-内酰胺H)；5.87
(dd，J＝8Hz和5Hz，1H，β-内酰胺H)；6.12(s，1H，O-CH-O)；7.2-7.3(m，5H，Ar-H)；9.20
(d，J＝8Hz，1H，NH).17)7-氨基-3-(N-苯基亚氨基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸
将0.50g 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐在5ml氯仿中的悬浮液于0°与2.3ml BSA混合并搅拌15分钟。得到透明溶液。加入0.35ml苯胺。于0°搅拌3小时后，将反应混合物搅拌入30ml冷乙醇中。沉淀出亚氨基化合物。在冷浴中搅拌30分钟后滤出沉淀用乙醇洗涤并干燥。1H-NMR(CDCl3+BSA)：1.87(d，J＝9.4Hz，1H，NH-(TMS)2；4.04(ABq，J＝183Hz，2H，S-CH2)；4.87(2d，J＝9.4Hz，J＝5.3Hz，1H，β-内酰胺-H)；5.06(d，J＝5.3Hz，1H，β-内酰胺-H)；7.14-7.41(m，5H，芳族的H)；8.72(s，1h，CH＝N).IR(KBr)：1789cm1(C＝O，β-酰胺).18)[5aR(5aα，6β)]-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-6-苯乙酰氨基-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7(4H)-二酮(＝7-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸羟内酯)
将2.85ml N，0-双-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于0°加入到1.39g 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪在50ml二氯甲烷和10ml乙腈的混合物中的悬浮液中。搅拌10分钟后，得到透明溶液，向其中滴加入0.6ml苯乙酰氯。于0°将反应混合物搅拌30分钟并加入0.2ml水。分离沉淀出的乙酰胺-HCl后，在真空中进行蒸发。用甲基叔丁基醚处理残留物并干燥。这样得到的[5aR(5aα，6β)]-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-6-苯乙酰氨基-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-1，7(4H)-二酮为浅黄色粉末状。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)：35(s，2H，-CH2-CO)；3.75(s，broad，2H，SCH2)；5.1(d，J＝5Hz，1H)；5.9(dd，J＝5和8Hz，1H)；6325(d，J＝6Hz，1H，O-CH-O)；7.25-7.3(s，broad，5H，Ar-H)；9.2(d，J＝7Hz，1H，NH).19)7-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸钠盐
将2.28g 7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸于0°在50ml二氯甲烷和20ml乙腈的混合物中与5.4ml N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺搅拌15分钟。将1.32ml苯乙酰氯滴加到所得浅黄色溶液中。于0°将反应混合物搅拌30分钟，然后用0.4ml水水解。将浑浊的褐色溶液过滤直至透明，并真空除去二氯甲烷。用20m1乙腈稀释残留物，然后与1.7g 2-乙基己酸钠混合并同时搅拌。于室温持续搅拌10分钟，滤出沉淀出的产物。真空干燥后，得到7-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)：3.45(ABq，J＝15Hz，2H，SCH2)；3.60(s，2H，-CH2-CO)；5.1(d，J＝5Hz，1H)；5.65(dd，J＝5和8Hz，1H)；7.2-7.5(s，broad，5H，Ar-H)；9.2(d，J＝7Hz，1H，NH)；9.7(s，1h， CH＝O).20)7-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯
用5.4mlN，O-双-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺按实施例19中所述双甲硅烷基化2.28g 7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸，与苯乙酰氯反应，然后用0.4ml水水解。用1g活性碳处理水解反应混合物，然后过滤。将该黄色滤液与20ml10％二苯基重氮基甲烷的二氯甲烷溶液混合，然后真空浓缩至10ml。加入100ml正己烷从这样得到的蒸后残留物中沉淀出产物。这样得到的7-苯基乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯为淡黄色产物。1H-NMR(60MHz，d6-DMSO)：3.15和3.90(ABq，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.55(s，2H，-CH2-CO)；4.9(d，J＝5Hz，1H，H-6)；5.90(dd，J＝5和8Hz，1H，H-7)；6.6(d，J＝8Hz，1H，NH)；7.0(s，1H，CHPh2)；7.25和7.30(2s，15H，Ar-H)；9.62(s，1H，CH＝O).21)7-氨基-3-[[(氨基羰基)亚肼基]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
将1.3g氨基脲-盐酸盐溶于30ml水中并将该溶液冷至0°。向此溶液中加入分成若干小份的3.0g 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪。于3至5°将反应混合物搅拌4小时。滤出沉淀7-氨基-3-[[(氨基羰基)亚肼基]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，并用10ml丙酮洗涤。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：8.35(s，1H，CH＝N)；5.31(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；5.14(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；4.28和3.84(ABq，J＝17.9Hz，S-CH2).22)7-氨基-3-(甲氧亚氨基)甲基-3-头孢烯-4-羧酸
于0°将0.25g O-甲基羟胺-盐酸盐在7ml水中的溶液与0.79g 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪盐酸盐混合。于0°搅拌15小时后，过滤得到的悬浮液。用冷水和丙酮洗涤晶块。真空干燥后，得到几乎白色的晶体粉末7-氨基-3-(甲氧亚氨基)甲基-3-头孢烯-4羧酸。1H-NMR(CD3COOD+CF3COOD)：3.99(2H，S-CH2)：4.01(s，3H，CH3O)；5.39(2H，β-内酰胺-H)；8.67(s，1H，CH＝N).IR(KBr)：1799cm-1(C＝O，β-内酰胺).23)7-氨基-3[(E)-2-叔丁氧羰基]乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
于室温用3.6ml BSA处理1g 6-氨基-1，4，5a，6-四氢-3-羟基-1，7-二氧代-3H，7H-aceto[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪在10ml二氯甲烷中的悬浮液。于室温将反应混合物搅拌10分钟。得到含N，O-双三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸的透明溶液。将该溶液冷却至0°并用0.37g乙酸锂和1.5m1 DMF处理。15分钟后，于冰浴冷却下，同时搅拌下加入1.42g叔丁氧基-羰基亚甲基-三苯基正膦。于0°搅拌24小时后，将该反应混合物搅拌入30ml甲醇内。将产物结晶。于室温搅拌30分钟后过滤该晶体悬浮液并用甲醇洗涤滤饼。干燥后得到0.76g(65.4％)7-氨基-3[(E)-2-叔丁氧羰基]乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸为浅色结晶粉末。IR-谱(KBr)：1803cm-1(C＝O β-内酰胺)，1705cm-1(C＝O酯)1H-NMR-谱(90MHz，D2O+K2CO3)：150(s，9H，C(CH3)3)；3.61(2H，S-CH2)；4.82(dJ＝4.5Hz，1H，β-内酰胺-H)；5.31(d，J＝4.5Hz，1H，β-内酰胺-H)；5.97(d，J＝15.0Hz，1H，C＝CH-CO)；7.65(d，J＝15.0Hz，1H，CH＝C-CO).24)7-氨基-3[(E)-2-乙氧羰基]乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
于室温用4.7ml BSA处理1g 7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸在10ml环氧丙烷中的悬浮液。于室温搅拌反应混合物10分钟。得到含N，O-双三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸的透明溶液。将溶液冷至室温并用1.45g乙氧羰基甲基三苯基鏻氯化物处理。于0°搅拌44小时后，按实施例23)中所述处理反应混合物。将0.90g(71.7％)7-氨基-3[(E)-2-乙氧羰基]亚乙基-3-头孢烯-4-羧酸干燥后得到浅色结晶粉末。
IR-谱(KBr)：1801cm-1(C＝O β-酰胺)，1709cm-1(C＝O酯)
UV-谱(H2O)：λmax＝316.1nm
1H-NMR-谱(90MHz，DMSO-d2+CF3COOD)：2.24(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)；3.90
(ABq，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；4.18(q，J＝7.0Hz，2H，O-CH2-)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-
内酰胺-H)；5.36(d，J＝5.0Hz，1H，β-内酰胺-H)；6.30(d，J＝16.0Hz.，1H，C＝CH-CO)；7.80
(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝C-CO).25)7-氨基-3[(E)-2-乙氧羰基]乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
于室温用4.7ml BSA处理1g 7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸在10ml环氧丙烷中的悬浮液。于室温搅拌反应混合物10分钟。得到含N，O-双三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸的透明溶液。将该溶液冷至0°并用1.32g乙氧羰基甲基三苯基正膦处理。于0°搅拌24小时后按实施例23)中所述处理反应混合物。
IR-谱(KBr)：1803cm-1(C＝O β-内酰胺)，1736cm-1(C＝O酯)
UV-谱(H2O)：λmax＝316.1nm1H-NMR，UV和IR谱与实施例23)的图谱相同。26)7-氨基-3[(E)-2-乙氧羰基]乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
于室温用1.08ml BSA处理200mg 7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸在2ml THF中的悬浮液。于室温将反应混合物搅拌10分钟。得到含N，O-双三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸的透明溶液。将该溶液冷至0°并用197mg二乙基乙氧羰基甲基正磷和98mg叔丁醇钾在2ml THF中的混合物滴加处理。于0°搅拌18小时后按实施例23)中所述处理该反应混合物。这样得到39mg(15.5％)7-氨基-3[(E)-2-乙氧羰基]乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸为褐色粉末。1H-NMR，UV和IR谱与实施例23)图谱相同。27)7-氨基-3[(E)-2-N-二乙基氨基甲酰基]乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
于室温用1.4ml BSA处理300mg 7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸在3ml环氧丙烷中的悬浮液。于室温将反应混合物搅拌10分钟。得到含N，O-双三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸的透明溶液。将该溶液冷至0°并用377mg N，N-二乙基氨基甲酰基亚甲基正膦处理。于0°搅拌24小时后，按实施例23)所述处理该反应混合物。这样得到205mg(49.8％)7-氨基-3[(E)-2-N-二乙基氨基甲酰基]乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸为浅黄色粉末。
IR-谱(KBr)：1798cm-1(C＝O β-酰胺)，1635cm-1(C＝O酰胺)
UV-谱(H2O)：λmax＝315.7nm
1H-NMR-谱(90MHz，DMSO-d6+CF3COOD)：1.03-1.33(m，6H，2xCH3)；3.60- 3.66(m，4H，2xN-CH2-)；3.87(ABq，2H，S-CH2-)；5.10(d，J＝4.8Hz，1H，β-内酰胺-H)；5.31 (d，J＝4.8H.z，1H，β-内酰胺H)；6.67(d，J＝15.0Hz，1H，C＝CH-CO)；7.88(d，J＝15.0Hz，1H. CH＝C-CO). 28)7-氨基-3-(2-苯基)乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸
室温下用1.4ml BSA处理0.3g 7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸在3ml THF中的悬浮液。于室温搅拌反应混合物10分钟。得到含N，O-双三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸的透明溶液。将该溶液冷至0°并用0.53g苯基亚甲基三苯基正膦在4ml THF中的溶液处理。于0°搅拌24小时后，按实施例23)中所述处理反应混合物。得到异构体混合物(6份Z-异构体和11份E-异构体)。29){6R-[3(E)α，7β(Z)]}-7-{[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基}-3-(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]辛-2-烯-4-羧酸(＝7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基-3-(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸)
于0°将0.34g三乙胺滴加到0.5g 7-氨基-3-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸和0.67g(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酸巯基苯并噻唑基酯在5ml乙醇中的悬浮液。于此温度下将反应混合物搅拌5小时。得到透明溶液。滴加稀盐酸将pH值调至约2.5。生成沉淀。于0°搅拌1小时后，过滤结晶体悬浮液，用乙醇洗涤滤饼。干燥后得到0.27g(33.6％)7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基-3-(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸为浅色结晶粉末。1H-NMR谱(90MHz，DMSO-d5)：1.22(t，J＝7.0Hz，3H，-CH3)；3.80(ABq，J＝18Hz，2H，S-CH2)；3.87(s，3H，O-CH3)；4.18(q，J＝7.0Hz，2H，O-CH2)；5.25(d，J＝4.8Hz，1H，β-内酰胺H)；5.86(dd，J＝8.5Hz，J＝4.8Hz，1H，β-内酰胺H)；6.24(d，J＝16.0Hz，1H，C＝CH-CO)；7.73(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝C-CO)；9.70(d，J＝8.5Hz，1H).30)7-氨基-3[(E)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮-3-亚基甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
于室温用572mg BSA处理126mg 7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸在2ml环氧丙烷中的悬浮液。于室温搅拌反应混合物10分钟。得到含N，O-双三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸的透明溶液。将该溶液冷至0°并用152mg N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮-3-基-三苯基鏻-溴化物处理。于0°搅拌24小时后，按实施例23)中所述处理反应混合物。干燥后得到119mg(57％)7-氨基-3[(E)-N-(2，2，2-三氟甲基)吡咯烷-2-酮-3-亚基甲基]-3-头孢烯-4-羧酸为浅色结晶粉末。IR-spectrum(KBr)：1791cm-1(C＝O β-Lactam)，1692cm-1(C＝O Amid)UV-谱(H2O)：λmax＝324.3nm1H-NMR-谱(90MHz，DMSO-d2+CF3COOD)：2.91-3.23(m，2H，C-CH2-C-吡咯烷酮)；3.47-3.58(m，2H，N-CH2-吡咯烷酮)；3.99(q，J＝15Hz，2H，S-CH2-)；4.17(ABq，J＝15Hz，N-CH2-CF3)；5.25(d，J＝3.0Hz，1H，β-内酰胺-H)；5.32(d，J＝3.0Hz，1H，8-内酰胺-H)；7.47(t，J＝3Hz，1H，CH＝C).31)7-氨基-3[(E)-N-甲基吡咯烷-2-酮-3-亚基甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
于室温用1.6ml BSA处理300mg7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸在3ml环氧丙烷中的悬浮液。于室温搅拌反应混合物10分钟。得到含N，O-双三甲基甲硅烷基-7-氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸的透明溶液。将该溶液冷至0°并用445mg N-甲基吡咯烷-2-酮-3-基亚甲基三苯基正膦处理。于0°搅拌15小时后按实施例23中所述处理该反应混合物。干燥后得到328mg(83.9％)7-氨基-3-[(E)-N-甲基吡咯烷-2-酮-3-亚基甲基]-3-头孢烯-4-羧酸为浅色粉末。IR-谱(KBr)：1783cm-1(C＝O 8-内酰胺).1H-NMR-谱(90MHz，DMSO-d6+CF3COOD)：2.88(s，3H，N-CH3)；2.80-3.56(m，4H，H-吡咯烷酮)；3.95(ABq，J＝19.3Hz，2H，S-CH2)；5.21(d，J＝5.7Hz，1H，β-内酰胺H)；5.29(d，J＝5.7Hz，1H，β-内酰胺-H)；732(t，J＝3Hz，1H，CH＝C).