磺酰胺-取代化合物，其制备方法，以及含它们的药物制剂 本发明涉及式I化合物，它们的制备方法和用途，特别是作为药物的用途：其中X，Y，R(1)，R(2)，R(3)，R(4)，R(5)和R(6)的定义如下文所述。这些化合物影响通过环腺苷单磷酸酯(cAMP)开启的钾通道或IKS通道，并极其适合作为药物活性化合物，例如用于预防和治疗心血管疾病(特别是心率失常)，治疗胃肠区域的溃疡或治疗腹泻。
在药物化学领域中，近几年内对4-酰氨基苯并二氢吡喃衍生物类进行了广泛研究，也已记载了一些相应的色烯衍生物。这类化合物最显著的代表即式A的cromakalim，色烯的一个例子即式B化合物(化学会志.PerkinTrans.1，1991，63-70)
cromakalim和其它相关的4-酰氨基苯并二氢吡喃衍生物是具有平滑肌器官松弛作用的化合物，因而它们可用来降低高血压(这是血管松弛的结果)和用来治疗气管炎(这是呼吸道平滑肌松弛的结果)。均在细胞水平起作用(这一点)对所有这些试剂是一致的，例如在平滑肌细胞水平起作用并导致特定的ATP-敏感K+通道的开启。由于K+离子流出引起的细胞内阴离子的增加(高极化作用)通过第二种机理即增加细胞内钙离子浓度进行对抗作用，因而细胞活化，可导致例如肌肉的收缩。
本发明化合物的结构不同于这些酰氨基衍生物，特别是以磺酰氨基官能基取代了酰氨基。cromakalim(式A)和式B色烯衍生物和类似的酰氨基化合物是作为ATP-敏感的K+通道开启剂的，但是具有磺酰氨基结构的式I化合物对K+(ATP)通道没有任何开启作用，而令人惊异地显示出强烈和特定的对通过环腺苷单磷酸酯(cAMP)开启的K+通道的阻断作用(关闭)，这类K+通道与上述的K+(ATP)通道是完全不同的。更近期地研究表明在结肠组织中识别的K+(cAMP)通道，与在心肌中识别的IKS通道是非常近似的，甚至可能是相同的。实际上，如对非洲蟾蜍属卵母细胞IKS通道作用所表现的那样，本发明式I化合物具有对豚鼠心肌细胞IKS通道强烈的阻断作用也是可能的。作为这种K+(cAMP)通道或IKS通道阻断作用的结果，本发明化合物发展了对生命体有高度医疗实用性的药理作用。
除了上述的cromakalim或酰氨基苯并二氢吡喃衍生物，具有4-磺酰氨基苯并二氢吡喃结构的化合物也已在文献中有描述，但是，这些化合物与本发明式I化合物的生物作用是不同的。这里，EP-A-315009公开了具有4-苯基磺酰氨基结构的苯并二氢吡喃衍生物，这些衍生物是以抗血栓和抗变态反应性质著称的。EP-A389861和JP01294677公开了具有4-磺酰氨基的3-羟基苯并二氢吡喃或色烯衍生物(例如化合物C)，这些化合物通过激活K+(ATP)通道起到抗高血压作用。EP-A-370901公开了具有4-磺酰氨基的3-羟基苯并二氢吡喃或色烯衍生物，这里N原子上其余的价键为氢原子，这些化合物具有CNS作用。而且，4-磺酰氨基苯并二氢吡喃衍生物在Bioorg.Med.Chem.Lett.4(1994)，769-773中描述：“N-sulfonamieds ofbenzopyran-related potsaaium channel openers；conversion ofglyburyde insensiteves smooth muscle relaxants to potent smoothmuscle contracts”.
本发明涉及式I化合物及其生理上可接受的盐：其中X表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR(7)-，-CR(8a)R(8b)-或-CO-；
R(7)表示氢或-(CaH2a)-R(9)，这里基团CaH2a中的CH2基团可被-O-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，NR(10)-或-CON(R10)-代替；
R(10)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
a为0，1，2，3，4，5，6，7或8；
R(9)表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，二甲氨基，二乙基氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个
选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙
基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲磺酰基氨基
的取代基所取代；
或
R(7)和R(1)一起表示价键；
R(8a)表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或苯基，
上述基团是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲
磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
R(8b)表示氢，具有1，2或3个碳原子的烷基，-OR(10)，-COOR(10)，-CO-R(10)；
R10表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
或
如果Y为N，那么基团R(8a)和R(8b)其中一个与R(1)共同表示价键；Y表示N或CR(11)；
R(11)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；R(1)和R(2)彼此独立地表示氢，CF3，C2F5，C3F7，氟，氯，甲氧基，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或苯基，
上述基团是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴或碘，CF3，
NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰
基，甲磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；或
R(1)和R(2)一起表示具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的亚烷基链；
R(3)表示R(12)-Cn-H2n-NR(13)或R(12)-Cn-H2n-，
这里基团CnH2n中的CH2基团可被-O-，-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，
或-CONR(10a)-所替代；
R(10a)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
R(12)表示
氢，甲基，具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；
R(13)表示氢或具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基；
或
如果n不是小于3，R(12)和R(13)共同表示价键；或R(3)和R(4)
一起表示具有3，4，5，6，7或8个碳原子的亚烷基，
这里亚烷基中的CH2基团可被-O-，-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，或
-NR(10a)-所替代；
R(10a)表示氢，甲基或乙基；R(4)表示R(14)-CrH2r，
这里基团CrH2r中的CH2基团可被-O-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CO-，
-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，NR(10b)-或-CON(R10b)-
代替；
R(10b)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
R(14)表示
甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，-OH，-COOH，-NR(23)R(24)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个选
自氟，基，溴，碘，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲
氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基
所取代；
R(23)和R(24)
彼此独立地表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
或
R(23)和R(24)一起表示
具有4或5个亚甲基的链，链上的一个CH2基团可被-O-，-S-，-NH-，-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
r表示0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20；
R(5)和R(6)一起表示基团-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-，-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝N-，-CR(15)＝CR(16)-N＝CR(18)-，-CR(15)＝N-CR(17)＝N-，-CR(15)＝N-N＝CR(18)-，-N＝CR(16)-CR(17)＝N-或-S-CR(15)＝CR(16)-，
在上述各种情况下两个方向的连接都是可能的；
R(15)，R(16)，R(17)和R(18)
彼此独立地表示氢，氟，氯，溴，碘，具有1、2、3、4或5个
碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，
-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-N3，-NO2，-Z-CsH2s-R(22)，噻吩基或苯
基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，
甲磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
Z表示-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-O-，-SO2NR(10c)，-NR(10c)或-CONR(10c)-；
R(10c)表示氢，具有1，2或3个碳原子的烷基；
s表示0，1，2，3，4，5或6；
R(22)表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6，7或8个碳原子的环烷基，-NR(19)R(20)，-COOR(21)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，喹啉基，异喹啉基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基，喹啉基，异喹啉基和苯基是
未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，
NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺
酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
R(19)和R(20)
彼此独立地表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
或
R(19)和R(20)
一起表示具有4或5个亚烷基的链，亚烷基链上其中一个CH2基团可被-O-，-S-，-NH-，-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
R(21)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；但是同时，Y不能为CR(11)和X不能为0。
优选的式I化合物为下述化合物及其生理上可接受的盐：其中X表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR(7)-，-CR(8a)R(8b)-或-CO-；
R(7)表示氢或-(CaH2a)-R(9)，这里基团CaH2a中的CH2基团可被-O-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，NR(10)-或-CON(R10)-代替；
R(10)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
a为0，1，2，3，4，5，6，7或8；
R(9)表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，二甲氨基，二乙基氨基，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个
选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙
基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲磺酰基氨基
的取代基所取代；
或
R(8a)表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或苯基，
上述基团是未取代的或被1或2个选自氟，基，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲
磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
R(8b)表示氢，具有1，2或3个碳原子的烷基，-OR(10)，-COOR(10)，-CO-R(10)；
R10表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
或Y表示N或CR(11)；
R(11)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；R(1)和R(2)彼此独立地表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或苯基，
上述基团是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲
磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；或R(1)和R(2)一起表示具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的亚烷基链；R(3)表示R(12)-Cn-H2n-NR(13)或R(12)-Cn-H2n-，
这里基团CnH2n中的CH2基团可被-O-，-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，
或-NR(10a)所替代；
R(10a)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
R(12)表示
氢，甲基，具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；
R(13)表示氢或具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基；
或
如果n不小于3，R(12)和R(13)一起表示价键；或R(3)和R(4)
一起表示具有3，4，5，6，7或8个碳原子的亚烷基，
这里亚烷基中的CH2基团可被-O-，-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，或
-NR(10a)-所替代；
R(10a)表示氢，甲基或乙基；R(4)表示R(14)-CrH2r，
这里基团CrH2r中的CH2基团可被-O-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CO-，
-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，NR(10b)-或-CON(R10b)-
代替；
R(10b)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
R(14)表示
甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，-OH，-COOH，-NR(23)R(24)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个选
自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲
氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基
所取代；
R(23)和R(24)
彼此独立地表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
或
R(23)和R(24)一起表示
具有4或5个亚甲基的链，链上的一个CH2基团可被-O-，-S-，-NH-，-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
r表示0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20；R(5)和R(6)一起表示基团-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-，-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝N-，-CR(15)＝CR(16)-N＝CR(18)-，-CR(15)＝N-CR(17)＝N-，-CR(15)＝N-N＝CR(18)-，-N＝CR(16)-CR(17)＝N-或-S-CR(15)＝CR(16)-，
在上述各种情况下两个方向的连接都是可能的；
R(15)，R(16)，R(17)和R(18)
彼此独立地表示氢，氟，氯，溴，碘，具有1、2、3、4或5个
碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，
-CN，-CF3，-C2F5，-C3F4，-N3，-NO2，-Z-CsH2s-R(22)，噻吩基或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，
甲磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
Z表示-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-O-，-SO2NR(10c)，-NR(10c)或-CONR(10c)-；
R(10c)表示氢，具有1，2或3个碳原子的烷基；
s表示0，1，2，3，4，5或6；
R(22)表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6，7或8个碳原子的环烷基，-NR(19)R(20)，-COOR(21)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，喹啉基，异喹啉基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基，喹啉基，异喹啉基和苯基是
未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，
NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺 酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
R(19)和R(20)
彼此独立地表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
或
R(19)和R(20)一起表示
具有4或5个亚烷基的链，亚烷基链上其中一个CH2基团可被-O-，-S-，-NH-，-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
R(21)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；但是同时，Y不能为CR(11)和X不能为0。
类似的，优选的式I化合物为下述化合物及其生理上可接受的盐：其中X表示-NR(7)-或-CR(8a)R(8b)；
R(7)和R(1)一起表示价键；
R(8b)表示氢，具有1，2或3个碳原子的烷基；
R10表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
或
R(8a)和R(1)一起表示价键；如果X为NR(7)，则Y表示N或CR(11)；
R(11)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；R(2)表示氢，CF3，C2F5，C3F7，氟，氯，甲氧基，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或苯基，
上述基团是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲
磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；R(3)表示R(12)-Cn-H2n-NR(13)或R(12)-Cn-H2n-，
这里基团CaH2a中的CH2基团可被-O-，-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，
或-NR(10a)-所替代；
R(10a)表示氢，甲基或乙基；
R(12)表示
氢，甲基，具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；
R(13)表示氢或具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基；
或
如果n不小于3，R(12)和R(13)一起表示价键；或R(3)和R(4)
一起表示具有3，4，5，6，7或8个碳原子的亚烷基，R(4)表示R(14)-CrH2r，
这里基团CrH2r中的CH2基团可被-O-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CO-，
-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，NR(10b)-或-NR(10b)-代
替；
R(10b)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
R(14)表示
甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，-OH，-COOH，-NR(23)R(24)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基或咪唑基，
其中吡啶基，噻吩基和咪唑基是未取代的或被1或2个选自氟，
氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，
二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
R(23)和R(24)
彼此独立地表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
或
R(23)和R(24)一起表示
具有4或5个亚甲基的链，链上的一个CH2基团可被-O-，-S-，-NH-，-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
r表示0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20；R(5)和R(6)一起表示基团-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-，或-S-CR(15)＝CR(16)-，
在上述各种情况下两个方向的连接都是可能的；
R(15)，R(16)，R(17)和R(18)
彼此独立地表示氢，氟，氯，溴，碘，具有1、2、3、4或5个
碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，
-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-N3，-NO2，-Z-CsH2s-R(22)，噻吩基或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，
甲磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
Z表示-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-O-，-SO2NR(10c)，-NR(10c)或-CONR(10c)-；
R(10c)表示氢，具有1，2或3个碳原子的烷基；
s表示0，1，2，3，4，5或6；
R(22)表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6，7或8个碳原子的环烷基，-NR(19)R(20)，-COOR(21)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，喹啉基，异喹啉基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基，喹啉基，异喹啉基和苯基是
未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，
NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺
酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
R(19)和R(20)
彼此独立地表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
或
R(19)和R(20)一起表示
具有4或5个亚烷基的链，亚烷基链上其中一个CH2基团可被-O-，-S-，-NH-，-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
R(21)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基。
特别优选的式I化合物为下述化合物及其生理上可接受的盐，其中X表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR(7)-，-CR(8a)R(8b)-或-CO-；
R(7)表示氢或-(CaH2a)-R(9)，这里基团CaH2a中的CH2基团可被-O-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，NR(10)-或-CON(R10)-代替；
R(10)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
a为0，1，2，3，4，5，6，7或8；
R(9)表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，二甲氨基，二乙基氨，1-哌啶基，1-吡咯烷，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个
选自氟，氯，溴或碘，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙
基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲磺酰基氨基
的取代基所取代；
或
R(8a)表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或苯基，
上述基团是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲
磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
R(8b)表示氢，具有1，2或3个碳原子的烷基，-OR(10)，-COOR(10)，-CO-R(10)；
R10表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；Y表示N或CR(11)；
R(11)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；R(1)和R(2)彼此独立地表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或苯基，
上述基团是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲
磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；或R(1)和R(2)一起表示具有2，3，4，5，6，7，8，9或10个碳原子的亚烷基链；R(3)表示R(12)-Cn-H2n-NR(13)或R(12)-Cn-H2n-，
这里基团CnH2n中的CH2基团可被-O-，-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，
或-NR(10a)-所替代；
R(10a)表示氢，甲基或乙基；
R(12)表示
氢，甲基，具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
n是0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；
R(13)表示氢或具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基；
或
如果n不小于3，R(12)和R(13)一起表示价键；或R(3)和R(4)
一起表示具有3，4，5，6，7或8个碳原子的亚烷基，
这里亚烷基中的CH2基团可被-O-，-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，或
-NR(10a)-所替代；
R(10a)表示氢，甲基或乙基；R(4)表示R(14)-CrH2r，
这里基团CrH2r中的CH2基团可被-O-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CO-，
-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，NR(10b)-或-CON(R10b)-
代替；
R(10b)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
R(14)表示
甲基，CF3，C2F5，C3F7，具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，-OH，-COOH，-NR(23)R(24)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个选
自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲
氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基
所取代；
R(23)和R(24)
彼此独立地表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
或
R(23)和R(24)一起表示
具有4或5个亚甲基的链，链上的一个CH2基团可被-O-，-S-，-NH-，-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
r表示0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20；
R(5)和R(6)一起表示基团-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；
R(15)，R(16)，R(17)和R(18)
彼此独立地表示氢，氟，氯，溴，碘，具有1、2、3、4或5个
碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，
-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-N3，-NO2，-Z-CsH2s-R(22)，噻吩基或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，
甲磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
Z表示-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-O-，-SO2NR(10c)，-NR(10c)或-CONR(10c)-；
R(10c)表示氢，具有1，2或3个碳原子的烷基；
s表示0，1，2，3，4，5或6；
R(22)表示氢，CF3，C2F5，C3F7，具有3、4、5、6，7或8个碳原子的环烷基，-NR(19)R(20)，-COOR(21)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基，喹啉基，异喹啉基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基，喹啉基，异喹啉基和苯基是
未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，
NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺
酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
R(19)和R(20)彼此独立地表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；或
R(19)和R(20)一起表示具有4或5个亚甲基的链，链上其中一个CH2基团可被-O-，-S-，-NH-，-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
R(21)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；但是同时，Y不能为CR(11)和X不能为0。
特别优选的式I化合物为下述化合物及其生理上可接受的盐，其中X表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR(7)-，-CR(8a)R(8b)-；
R(7)表示氢或-(CaH2a)-R(9)，这里基团CaH2a中的CH2基团可被-O-，-CO-，-CO-O-，-SO2-或NR(10)-代替；
R(10)表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；
a为0，1，2，3或4；
R(9)表示氢，CF3，具有5或6个碳原子的环烷基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个
选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙
基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲磺酰基氨基
的取代基所取代；
R(8a)表示氢，CF3，具有1，2，3或4个碳原子的烷基或苯基，
上述基团是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲
磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
R(8b)表示氢，具有1，2或3个碳原子的烷基；Y表示N或CR(11)；
R(11)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；R(1)和R(2)
彼此独立地表示CF3，具有1，2，3或4个碳原子的烷基或苯基，
上述基团是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲
磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；或R(1)和R(2)
一起表示具有2，3，4，5或6个碳原子的亚烷基链；R(3)表示R(12)-Cn-H2n-NR(13)或R(12)-Cn-H2n-，
R(12)表示甲基或CF3；
n是0，1，2，3，4或5；
R(13)表示氢或具有1，2，3或4个碳原子的烷基；或R(3)和R(4)
一起表示具有3或4个碳原子的亚烷基，
这里的CH2基团可被-CO-替代；R(4)表示R(14)-CrH2r，
这里基团CrH2r中的CH2基团可被-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，
-S-，-SO-，-SO2-，NR(10b)-或-CONR(10b)-代替；
R(10b)表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(14)表示
甲基，CF3，具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基，-OH，-COOH，-NR(23)R(24)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个选
自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲
氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基
所取代；
R(23)和R(24)
彼此独立地表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；
或
R(23)和R(24)一起表示
具有4或5个亚甲基的链，链上的一个CH2基团可被-O-，-S-，-NH-，-N(CH3)-或-N(苄基)-代替；
r表示0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；R(5)和R(6)一起表示基团-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；
R(15)，R(16)，R(17)和R(18)
彼此独立地表示氢，氟，氯，具有1、2或3个碳原子的烷基，
CN，-CF3，-NO2，-Z-CsH2s-R(22)，噻吩基或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，
CN，NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，
甲磺酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
Z表示-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2-O-，-SO2NR(10c)，-NR(10c)或-CONR(10c)-；
R(10c)表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；
s表示0，1，2，3或4；
R(22)表示氢，CF3，具有5或6个碳原子的环烷基，-NR(19)R(20)，-COOR(21)，吡啶基，噻吩基，咪唑基，喹啉基，异喹啉基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基，喹啉基，异喹啉基和苯基是
未取代的或被1或2个选自氟，氯，溴，碘，CF3，NO2，CN，
NH2，OH，甲基，乙基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基，甲磺
酰基和甲磺酰基氨基的取代基所取代；
R(19)和R(20)
彼此独立地表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；
或
R(19)和R(20)一起表示
具有4或5个亚甲基的链，链上其中一个CH2基团可被-O-，-S-，-NH-，-N(CH3)-代替；
R(21)表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；但是同时，Y不能为CR(11)和X不能为0。
更加优选的式I化合物为下述化合物及其生理上可接受的盐，其中
X表示-CR(8a)R(8b)-；
R(8a)表示氢；
R(8b)表示氢；Y表示CR(11)；
R(11)表示氢；R(1)和R(2)
彼此独立地表示具有1，2或3个碳原子的烷基；或R(1)和R(2)
一起表示具有4或5个碳原子的亚烷基链；R(3)表示R(12)-Cn-H2n-，
R(12)表示甲基；
n是0，1或2；R(4)表示R(14)-CrH2r，
这里基团CrH2r中的CH2基团可被-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，
NR(10b)-或-CONR(10b)-代替；
R(10b)表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(14)表示
甲基，CF3，具有3，4，5或6个碳原子的环烷基，-NR(23)R(24)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个选
自氟，氯，CF3，OH，甲基，甲氧基，氨磺酰基，和甲磺酰基的
取代基所取代；
R(23)和R(24)
彼此独立地表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；
r表示0，1，2，3，4，5，6，7或8；R(5)和R(6)一起表示基团-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；
R(15)，R(16)，R(17)和R(18)
彼此独立地表示氢，氟，氯，具有1或2个碳原子的烷基，-CN，-CF3，
-NO2，-Z-CsH2s-R(22)或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，CF3，OH，甲基，
甲氧基，氨磺酰基，和甲磺酰基的取代基所取代；
Z表示-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-SO2-，-SO2-O-，-SO2NR(10c)，-NR(10c)或-CONR(10c)-；
R(10c)表示氢或甲基；
s表示0，1，2，3或4；
R(22)表示氢，CF3，具有5或6个碳原子的环烷基，-NR(19)R(20)，或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，CF3，OH，甲基，
甲氧基，氨磺酰基，和甲磺酰基的取代基所取代；
R(19)和R(20)
彼此独立地表示氢或具有1或2个碳原子的烷基。
更加优选的式I化合物为下述化合物及其生理上可接受的盐，其中X表示-O-，-NR(7)-或-CR(8a)R(8b)-；
R(7)表示氢或-(CaH2a)-R(9)-；
a为0，1，2，3或4；
R(9)表示氢或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，CF3，甲基，甲氯基，
氨磺酰基和甲磺酰基的取代基所取代；
R(8a)表示氢；
R(8b)表示氢；Y表示N；R(1)和R(2)
彼此独立地表示具有1，2或3个碳原子的烷基；或R(1)和R(2)
一起表示具有4或5个碳原子的亚烷基链；R(3)表示R(12)-Cn-H2n-，
R(12)表示甲基；
n是0，1或2；R(4)表示R(14)-CrH2r，
这里基团CrH2r中的CH2基团可被-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，
NR(10b)-或-CONR(10b)-代替；
R(10b)表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(14)表示
甲基，CF3，具有3，4，5或6个碳原子的环烷基，-NR(23)R(24)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个选
自氟，氯，CF3，OH，甲基，甲氧基，氨磺酰基和甲磺酰基的取
代基所取代；
R(23)和R(24)
彼此独立地表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；
r表示0，1，2，3，4，5，6，7或8；R(5)和R(6)一起表示基团-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；
R(15)，R(16)，R(17)和R(18)
彼此独立地表示氢，氟，氯，具有1或2个碳原子的烷基，-CN，-CF3，
-NO2，-Z-CsH2s-R(22)，或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氟，CF3，OH，甲基，
甲氧基，氨磺酰基和甲磺酰基的取代基所取代；
Z表示-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-SO2-，-SO2-O-，-SO2NR(10c)，-NR(10c)或-CONR(10c)-；
R(10c)表示氢或甲基；
s表示0，1，2，3或4；
R(22)表示氢，CF3，具有5或6个碳原子的环烷基，-NR(19)R(20)或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，基，CF3，OH，甲基，
甲氧基，氨磺酰基和甲磺酰基的取代基所取代；
R(19)和R(20)
彼此独立地表示氢或具有1或2个碳原子的烷基。
更加优选的式I化合物为下述化合物及其生理上可接受的盐，其中X表示-NR(7)-，-S-，-SO-或-SO2-；
R(7)表示氢或-(CaH2a)-R(9)-；
a为0，1，2，3或4；
R(9)表示氢或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，CF3，甲基，甲氧基，
氨磺酰基和甲磺酰基的取代基所取代；Y表示CR(11)；
R(11)表示氢；R(1)和R(2)
彼此独立地表示具有1，2或3个碳原子的烷基；或R(1)和R(2)
一起表示具有4或5个碳原子的亚烷基链；R(3)表示R(12)-Cn-H2n-，
R(12)表示甲基；
n是0，1或2；R(4)表示R(14)-CrH2r，
这里基团CrH2r中的CH2基团可被-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，
NR(10b)-或-CONR(10b)-代替；
R(10b)表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；
R(14)表示
甲基，CF3，具有3，4，5或6个碳原子的环烷基，-NR(23)R(24)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，
其中吡啶基，噻吩基，咪唑基和苯基是未取代的或被1或2个选
自氟，氯，CF3，OH，甲基，甲氧基，氨磺酰基和甲磺酰基的取
代基所取代；
R(23)和R(24)
彼此独立地表示氢或具有1或2个碳原子的烷基；
r表示0，1，2，3，4，5，6，7或8；
R(5)和R(6)一起表示基团-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；R(15)，R(16)，R(17)和R(18)
彼此独立地表示氢，氟，氯，具有1或2个碳原子的烷基，-CN，-CF3，
-NO2，-Z-CsH2s-R(22)，或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，CF3，OH，甲基，
甲氧基，氨磺酰基和甲磺酰基的取代基所取代；
Z表示-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-SO2-，-SO2-O-，-SO2NR(10c)，-NR(10c)或-CONR(10c)-；
R(10c)表示氢或甲基；
s表示0，1，2，3或4；
R(22)表示氢，CF3，具有5或6个碳原子的环烷基，-NR(19)R(20)或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，CF3，OH，甲基， 甲氧基，氨磺酰基和甲磺酰基的取代基所取代；
R(19)和R(20)
彼此独立地表示氢或具有1或2个碳原子的烷基。
更优选的式I化合物也为上述类型的化合物及其生理上可接受的盐，其中X表示-NR(7)-；
R(7)和R(1)一起表示价键；Y表示CR(11)；
R(11)表示氢；R(2)表示氢，CF3，氟，氯，甲氧基，具有1，2或3个碳原子的烷基；R(3)表示R(12)-Cn-H2n-，
R(12)表示甲基；
n是0，1或2；R(4)表示R(14)-CrH2r，
这里基团CrH2r中的CH2基团可被-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，
NR(10b)-或-CONR(10b)-代替；
R(10b)表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
甲基，CF3，-NR(23)R(24)，1-哌啶基，1-吡咯烷基，4-吗啉基，4-甲基哌嗪-1-基，吡啶基，噻吩基或咪唑基，
其中吡啶基，噻吩基和咪唑基是未取代的或被1或2个选自氟，
氯，CF3，OH，甲基，甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基和甲磺酰基
的取代基所取代；
R(23)和R(24)
彼此独立地表示氢或具有1，2或3个碳原子的烷基；
r表示0，1，2，3，4，5，6，7或8；R(5)和R(6)一起表示基团-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；R(15)，R(16)，R(17)和R(18)
彼此独立地表示氢，氟，氯，溴，碘，具有1，2或3个碳原子的
烷基，-CN，-CF3，-NO2，-Z-CsH2s-R(22)，噻吩基或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，CF3，OH，甲基，
甲氧基，氨磺酰基和甲磺酰基的取代基所取代；
Z表示-O-，-CO-，-CO-O-，-O-CO-，-SO2-，-SO2-O-，-SO2NR(10c)，-NR(10c)或-CONR(10c)-；
R(10c)表示氢或甲基；
s表示0，1，2，3或4；
R(22)表示氢，CF3，具有5或6个碳原子的环烷基，-NR(19)R(20)或苯基，
它们是未取代的或被1或2个选自氟，氯，CF3，OH，甲基，
甲氧基，二甲氨基，氨磺酰基和甲磺酰基的取代基所取代；
R(19)和R(20)
彼此独立地表示氢或具有1或2个碳原子的烷基。
烷基或亚烷基可为直链或支链的，这一原则也适用于式CaH2a，CnH2n，CrH2r和CsH2s所示的亚烷基。当烷基或亚烷基被取代或被含在其它基团如被含在烷氧基，或烷基巯基或氟烷基中时，也可是直链或支链的。烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3，3-二甲基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基。从上述基团衍生得到的二价基团如亚甲基，1，1-亚乙基，1，2-亚乙基，1，1-亚丙基，1，2-亚丙基，2，2-亚丙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，2，2-二甲基-1，3-亚丙基，1，6-异己基等为亚烷基的实例。酰基的实例是甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基或异丁酰基，
单取代的苯基是指在苯基的2-，3-或4-位上被取代，双取代的苯基是指在苯基的2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-位上被取代。这一原则也适用于噻吩基，吡啶基和咪唑基。噻吩基可在2-或3-位键键合，吡啶基可在2-，3-或4-位，以及咪唑基可在1-，2-，4-或5-位键键合。在双取代的情况下，取代基可以是相同或不同的。
如果基团R(1)和R(2)一起表示亚烷基链，那么这些基团与它们所连接碳原子可形成环，该环与式I的6-元环共有一个碳原子连接点，从而形成了螺环化合物；如果R(1)与R(7)，R(8a)或R(8b)其中之一共同表示价键，那么有双键位于X和CR(1)R(2)之间，使得6-元环为芳香环；如果R(12)和R(13)共同表示价键，基团R(12)-CnH2n-NR(13)-优选表示通过氮原子连接的氮杂环；如果R(12)和R(13)共同表示价键和基团R(12)-CnH2n-NR(13)-表示通过氮原子连接的氮杂环，那么该氮杂环优选是4-元环或大于4-元的环，例如5-元环，6-元环或7-元环。R(5)和R(6)表示的二价基团与式I中6-元环上相应的碳原子一起形成稠合芳香环，例如苯，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪或噻吩环(稠合的环)。对连接基团R(5)和R(6)的偶联而言，在各种情况下两个方向的偶联均是可能的，这种情况例如，在R(5)和R(6)共同表示-S-CR(15)＝CR(16)时，噻吩环被稠合，其中的硫既可在R(6)位置上又可在R(5)的位置上。
如果式I化合物含有一或多个酸性或碱性基团或一或多个碱性杂环，那么本发明也涉及其相应的生理上或毒性上可接受的盐，特别是药理上可利用的盐。这样，含有酸性基团如一或多个COOH基的式I化合物可以例如碱金属盐的形式应用，优选钠盐或钾盐，或者可以碱土金属盐的形式应用，例如钙盐或镁盐，或者可以铵盐的形式应用，例如氨或有机胺或氨基酸的盐。含有一或多个碱性(即可接受质子)基团或含有一或多个碱性杂环的式I化合物也可以其与无机酸或有机酸形成的生理上可接受的酸加成盐的形式应用，例如盐酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苹果酸盐，葡糖酸盐等。如果在式I化合物分子中同时含有酸性和酸性基团，在上述盐的形式之外，本发明也包括内盐，称之为内铵盐。根据传统方法也可得到式I化合物的盐，例如通过在溶剂或分散剂与酸或碱混合制备或由其它的盐通过阴离子交换树脂制备。
当适当取代时，式I化合物可以立体异构的形式存在。如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，这些不对称中心可彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映体和/或非对映体的任何所需比例的混合物。因此，本发明涉及对映体，例如以对映体纯形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋物的。如果存在顺/反异构，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式I化合物的互变异构形式。
式I化合物可通过不同的化学方法制备，这些方法本发明均可能涉及。因此，例如，式I化合物可通过下述方法制备：
a)使式II化合物或其盐其中R(1)，R(2)，R(5)，R(6)，X和Y的定义如上所述，和L是亲核离去基团，特别是氟，氯，溴，碘，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基与式III磺酰胺或其盐按公知的方式进行反应其中R(3)和R(4)的定义如上所述，和M表示氢或更优选表示金属等价物，特别优选表示锂、钠或钾；或通过b)使式IV化合物其中R(1)，R(2)，R(4)，R(5)，R(6)，X和Y的定义如上所述，与式V磺酸衍生物进行反应其中R(3)的定义如上所述，和W表示亲核离去基团如氟，氯，溴，1-咪唑基，特别是氯；或通过c)按烷基化反应意义上公知的方式使式VI化合物其中R(1)，R(2)，R(3)，R(5)，R(6)，X，Y和M的定义如上所述，与式VII烷基化剂进行反应
R(4)-L VII其中R(4)的定义如上所述，但是氢除外，及L的定义如上所述；或通过d)如果该位置是氢的话，在环系R(5)-R(6)中的R(15)，R(16)，R(17)，R(18)的至少一个位置上使式I化合物进行亲电取代反应其中R(1)-R(6)，X和Y的定义如上所述。
步骤a)对应于通过式III磺酰胺或它的某一种盐进行式II反应性双环系中离去基团的亲电取代反应。由于以盐形式存在时磺酰胺具有更高的亲电性和反应性，采用游离磺酰胺(式III，其中M＝H)时优选通过首先与碱反应产生磺酰胺盐(式III，M＝金属阳离子)。如果采用游离磺酰胺(式III，其中M＝H)，磺酰胺到盐的脱保护可就地进行。优选的，采用没有烷基化或轻度烷基化的碱，例如碳酸钠，碳酸钾，高空间位阻的胺如二环己基胺，N，N-二环己基乙胺，或其它的低亲核性含氮强碱如DBU(二氮杂双环十一碳烯)，N，N，N-三异丙基胍等。但是在反应中也可采用其它常规使用的碱，例如叔丁醇钾，甲醇钠，碱金属碳酸盐，碱金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钙或氢氧化钾，或碱土金属氢氧化物如氢氧化钙。
反应优选在溶剂，特别优选在极性有机溶剂中进行，这些溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲亚砜(DMSO)，四甲基脲(TMU)，六甲基磷酰胺(HMPT)，四氢呋喃(THF)，二甲氧基乙烷(DME)或其它的醚，或者，反应可在烃如甲苯或在卤代烃如氯仿或二氯甲烷等中进行。然而，反应也可在极性质子溶剂如水，甲醇，乙醇，异丙醇，乙二醇或其低聚物或它们相应的半醚(hemiethers)或在它们的醚中进行。反应也可在上述溶剂的混合物中进行，但是反应同样可在完全没有溶剂的条件下进行。反应优选在-10℃至+140℃温度范围内进行，特别优选在20℃至100℃范围内。优选的，步骤a)也可在相转移催化条件下进行。
式II化合物可通过文献中已知的方法制备，例如从相应的式X 4-氧代化合物其中R(1)，R(2)，R(5)，R(6)，X和Y的定义如上所述，或从它们相应互变异构形式(式II，L＝-OH)，通过无机酸卤化物的作用制备，这些无机酸卤化物如，POCCl3，PCl3，PCl5，SOCl2，SOBr2，COCl2或它们的混合物。采用催化作用添加剂常常证明是合适的，例如当使用SOCl2采用DMF或当使用POCl3时采用N，N-二甲基苯胺。优选的，反应是在对那些卤化能量高的反应试剂表现足够惰性的溶剂中进行的，这些溶剂如，例如甲苯或卤代烃，例如氯仿，二氯甲烷或在其中一种液体卤化剂本身如POCl3中进行。步骤b)
描述了一种本身是已知的并且经常被使用的，式V活性磺酰基化合物，特别是氯磺酰基化合物(W＝C1)与式IV氨基衍生物反应得到相应的式I磺酰胺衍生物的反应。原则上，反应可在没有溶剂的条件下进行，但是这类反应大多数是采用溶剂的。
反应优选采用极性溶剂，优选在本身可充作溶剂的碱的存在下进行，例如当采用三乙胺特别是吡啶和它的同系物即可。同样的，使用的溶剂是，例如水，脂族醇如甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、乙二醇及其单聚和低聚单烷基和二烷基醚，四氢呋喃、二噁烷、二烷基酰胺如DMF，DMA，和TMU和HMPT。在这种情况下反应是在0至160℃，优选20-100℃下进行的。
式IV氨基衍生物可根据文献中记载的本身已知的方法得到，优选可通过式II活性化合物(其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、X、Y和L的定义如上所述)与氨或式XI胺的反应制备：
R(4)-NH2 XI其中R(4)的定义如上所述。步骤c)
表示了本身已知的式VI磺酰胺或它的某种盐与式VII烷基化剂的烷基化反应。由于反应与步骤a)的类似性，在步骤a)中已详细描述的反应条件适用于步骤c)。
式VI磺酰胺衍生物和其前体的制备已在步骤b)中描述。式VII烷基化剂的制备可根据与文献所述的类似的方法或根据步骤a)所述的方法进行，优选由相应的羟基化合物(式VII，其中L为-OH)制备。步骤d)
描述了在环系R(5)-R(6)中R(15)至R(18)所示的一个或多个位置(均为氢)上通过亲电取代反应进行的，使本发明式I化合物转化为其它的式I化合物的进一步的化学转化。优选的取代反应是：
1.引入一或多个硝基的芳香硝基化反应，在随后的反应中某些或所有的上述硝基可被还原成氨基。在随后的反应中，氨基可依次转化为其它的基团，例如在Sandmeyer反应中，可引入例如氰基；
2.芳香卤代反应，特别是引入氯、溴或碘。
3.氯磺化反应，例如通过氯磺酸的作用引入氯磺酰基，在随后的反应中氯磺酰基可转化为其它的基团，例如转化为磺酰胺基。
4.在作为Friedel-Crafts催化剂的路易斯酸存在下，优选在无水氯化铝存在下，通过相应的酰氯的作用利用Friedel-Crafts酰化反应引入酰基或磺酰基。
在所有的步骤中，在某些反应中对分子中的官能基进行暂时的保护是适当的，这些保护技巧对本领域熟练技术人员而言是熟知的。对欲保护基团的保护基的选择和保护基的引入和除去在文献中有记载，并且如果需要根据具体情况进行适应性变化也是没有困难的。
前面已经谈及式I化合物具有令人惊异的极强和特定的K+通道阻断(关闭)作用，这种K+通道是通过环腺苷单磷酸酯(cAMP)开启的并且完全不同于熟知的K+(ATP)通道，而且这种在结肠组织中识别的K+(cAMP)通道与在心脏肌肉识别的IKS通道是非常类似的，甚至是相同的。对本发明化合物而言，很可能象在非洲蟾蜍属卵母细胞上表达的ISK通道一样，对豚鼠心肌细胞表现很强的IKS通道阻断作用。作为这种K+(cAMP)通道或IKS通道阻断的结果，本发明化合物显示了具有生物体内高度治疗应用(前景)的药理作用，并且非常适合用作治疗和预防多种综合症的活性化合物。
因此，本发明化合物是以作为刺激胃酸分泌的有力抑制剂的新的活性化合物为显著特征的，从而式I化合物可用作治疗和预防胃癌和肠癌如十二指肠癌的药物活性化合物。同样的，由于它们的强胃酸分泌-抑制作用，还合适作为治疗和预防反流性食道炎的极好的治疗剂。
本发明式I化合物的还一个显著特征是抑制腹泄作用，因而适于用作治疗和预防腹泄疾病的药物活性化合物。
本发明式I化合物还适于用作治疗和预防心血管疾病的药物活性化合物。特别的，它们可用于治疗和预防各类心律失常，包括房性、室性和室上性心律失常，特别是可通过动作电位的延长缓解的心律失常。它们可具体用于治疗和预防心房纤维性颤动和心房扑动，和用于治疗和预防再发(reentry)心律失常和防止由于心房纤维性颤动引起的心脏猝死。
虽然节场上已有了许多抗心律失常活性的物质，但还从未有化合物在活性、适用范围和副作用情况方面真正令人满意，所以仍有发展改进的抗失律失常药物的需要。
称之为第III类(class III)的许多已知抗心律失常药物的作用是建立在心肌不应期的延长的基础上的，这是通过延长动作电位持续时间实现的。这主要是通过经多种K+通道流出细胞的再极化K+流的程度决定的。在这里称之为“延迟整流器”的IK是极其重要的，其中存在两种亚型，即快速活化的Ikr和缓慢活化的IKS。大多数III型抗心律失常药主要阻断IKr或仅只阻断Ikr(例如dofetilide，甲磺胺心定)。但是在低或正常心率时，这些化合物显示出前心律失常(proarrhythmics)危险性增加，还可具体观察到称为“Torsades de point”的心律失常(D.M.Roden；“III型抗心律心常药物治疗的现状”；Am.J.Cardio 1.72(1993)，44B-49B)。但是在较高心率或β-受体刺激时，Ikr阻断剂的动作电位延长作用显著降低，这是基于在这些条件下IKS对再极化的贡献更大的这一事实。由于这些原因，作为IKS阻断剂的本发明物质与已知的Ikr阻断剂相比，具有明显的优势。同时，也描述了在IKS通道一抑制作用和对危及生命的心律失常的抑制作用之间存在的联系，这种心律失常如，例如是由于β-肾上腺素能的过度刺激引发的(例如，T.J.Colatsky，C.H.Follmer和C.F.Starmer；“在抗心律失常药物作用中的专一通道；钾通道阻断机理及其在抑制和加重心律失常中的作用”；循环82(1990)，2235-2242；A.E.Busch，K.Malloy，W.J.Groh，M.D.Varnum，J.P.Adelman和J.Maylie；“新类型III抗心律失常药NE-1006A和NE-10135在蟾蜍卵母细胞中抑制ISK通道和在豚鼠心肌细胞中抑制IKS通道，”生化生理研究通讯202(1994)，265-270)。
而且，这些化合物对改善心功能不全特别是充血性心力衰竭有很大贡献，优选的与收缩一提高(增强收缩力的)活性化合物，例如磷酸二酯酶抑制剂结合使用。
尽管通过IKS阻断可获得医疗应用优势，但是至今为止几乎未公开什么可抑制这种“延迟整流器”亚型的化合物。同时在开发中的物质azimilide也对IKS有阻断作用，但主要阻断Ikr(选择性的1∶10)。WO-A-95/14470披露了作为选择性阻断剂的苯并二氮杂_的应用。进一步的IKS阻断剂在下面文献中有述：FEBS通讯396(1996)，271-275：“苯并二氢吡喃醇对缓慢活化的ISK通道的专一阻断…”和Pflugers Arch.-欧洲生理杂志429(1995)，517-530：“对兔结肠中cAMP介导的Cl-分泌的新型抑制剂，其是通过减低cAMP活化的K+传导起作用的”。但是这里提及的3-羟基色原烷醇的(活性)低于本发明式I化合物。而且，与3-羟基色原烷醇相比，本发明式I化合物具有下述优点，即磺酰胺官能基不在手性碳原子上，所以与已知化合物相比，制备均一的活性化合物时不需要复杂的对映选择性合成或折分。
因此，本发明式I化合物及其生理上可接受的盐可作为药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人，所述化合物或盐是以彼此混合物或药物制剂形式施用的。本发明也涉及式I化合物及其生理上可接受的盐作为药物的应用，它们在治疗和预防上述综合症方面的应用以及它们在制备药物和制备具有K+通道一阻断作用的药物中的应用。而且，本发明涉及含有作为活性成分的有效剂量的至少一种式I化合物和/或一种其生理上可接受的盐以及常规的无毒药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常药物组合物含有0.1-90重量％的式I化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本身已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I化合物和/或其生理上可接受的盐以及一种或多种固体式液体药物赋形剂和/或辅剂与其它药物活性化合物结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
含有本发明式I化合物和/或其生理上可接受盐的药物可口服、非肠道施用，例如静脉、直肠、吸入或局部施用，优选的施用方式取决于具体情况，例如要治疗疾病的具体过程。
本领域熟练技术人员根据其专业知识应对适用于所需药物的辅剂是熟悉的。除了溶剂，胶凝剂，栓剂基质，片剂辅剂和其它活性化合物载体外，也可使用例如抗氧化剂、分散剂，乳剂、抗泡沫剂，矫味剂，防腐剂，增溶剂，可获得理想效果的试剂，缓冲物质或着色剂。
式I化合物也可与其它药物活性化合物混合以获得更好的治疗作用。因此，在治疗心血管疾病时优选与具有心血管活性的物质结合是可能的。有益于心血管疾病的可能与之结合的这类成分是，例如，其它抗心律失常药，即第I、第II或第III类抗心律失常药，如，例如Ikr通道阻断剂如dofetilide，或另外的降压物质如ACE抑制剂(例如依那普利、卡托普利、雷末普利)，血管紧张素拮抗剂，K+通道激活剂和也可为α-和β-受体阻断剂，但也可以是抑制交感神经化合物和具有肾上腺素能活性的化合物，和Na+/H+交换抑制剂，钙通道拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和其它具有增强收缩力活性的物质，例如洋地黄苷、或利尿药。与具有抗微生物活性的物质和与抗肿瘤剂结合，例如与H2拮抗剂(如雷尼替丁、丁米替丁、法莫替丁等)结合，特别在治疗胃肠道疾病时具有进一步的优势。
对于口服剂型而言，活性化合物应与适合此目的的添加剂，如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过传统方法制成合适的施用剂型，如片剂，包衣片剂，硬胶囊，水、醇或油溶液。可采用的惰性赋形剂可以是，例如阿拉伯树胶，氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖成淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，制剂可制成干或湿的颗粒。合适的油状赋形剂或溶剂是，例如植物油或动物油，如葵花子油或鳕油肝油。对水溶液和醇溶液而言合适的溶剂是，例如水、乙醇或糖溶液或它们的混合物。也适合其它施用剂型的其余赋剂是，例如聚乙二醇和聚丙二醇。
皮下或静脉施用时，如果需要将活性化合物与传统上用于此目的的物质如增溶剂、乳化剂或其它辅剂混合，制成溶液、悬浮液或乳液。也可将式I化合物或其生理上可接受的盐冻干，得到的冻干物可用于制备例如注射制剂或灌注制剂。合适的溶剂是，例如水、生理盐水溶液或醇，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者是上述各种溶剂的混合物。
以气雾剂或喷雾剂形式施用的合适的药物制剂是，例如式I活性化合物或其生理上可接受的盐于可药用溶剂(如特别是乙醇或水)或上述溶剂的混合物中的溶液，悬浮液或乳液。如果需要，制剂也可另外含有其它药用辅剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及推进气体。这样的制剂含有活性化合物，通常浓度在约0.1-10，特别是约0.3-3重量％。
式I活性化合物及其生理上可接受盐的施用剂量取决于具体情况，通常的，应当适应具体情况(以获得)理想效果。因此，施用剂量必然取决于在治疗或预防各种情况下所采用化合物的给药次数和它们的效力和持续时间，但也取决于预治疗疾病的性质和严重程度，和取决于预治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应，以及取决于治疗是急性的还是预防性的。通常的，对体重约75kg的病人，施用式I化合物的日剂量是0.001、mg/kg体重量-100mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重-20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个的剂量形式施用。特别在治疗急性心律失常时，例如在特护病房中，通过注射或输注，例如通过静脉连续输注的非肠道施用也是优选的。
式I化合物及其生理上可接受的盐选择性抑制K+(cAMP)通道和IKS通道。由于这种性质，除了它们作为药物活性化合物在人药和兽药中的应用外，它们也可作为科研工具或作为生化研究(其目的是在钾通道的作用上)的辅剂，和也可用于诊断目的，例如用于细胞或组织样品的体外诊断中。如上所述的，它们可作为中间体进一步制备其它的药物活性化合物。
实施例部分缩写表DMA N，N-二甲基甲酰胺M.p. mpRT 室温实施例1：4-(N-乙磺酰基-N-甲基)氨基-2-苯基喹唑啉
在氩气保护气氛中将0.67g(5.5mmol)的乙磺酸N-甲酰胺的10ml无水DMA溶液滴加入0.165g(5mmol)氢化钠(浓度80％的油悬浮液)的10ml无水DMA悬浮液中，在室温搅拌混合物4小时，然后向此溶液中分批加入1.2g(5mmol)4-氯-2-苯基喹唑啉的10ml无水DMA的悬浮液并在室温搅拌反应混合物3天。减压蒸除溶剂，将残留物与水一起搅拌并过滤微晶物质。用水洗涤并在空气流中干燥后，用二异丙醇醚重结晶，无色晶体，产率：1g，mp128-130℃。实施例2：3-氯-1-(乙磺酰基-N-甲基)氨基异喹啉
在氩气保护气氛中将0.62g(5.5mmol)的乙磺酸N-甲酰胺的10ml无水DMA溶液滴加入0.22g(7.6mmol)氢化钠(浓度80％的油悬浮波)的5ml无水DMA悬浮液中，在室温搅拌混合物1小时，然后加入1.09g(5.5mmol)1，3-二氯异喹啉，并在室温搅拌混合物过夜和在80℃再搅拌8小时。减压蒸除溶剂，将残留物与水一起搅拌并通过吸滤过滤沉淀的固体。通过硅胶色谱纯化粗产物后，得到3-氯-1-(乙磺酰基-N-甲基)氨基异喹啉；mp116-118℃。 实施例3：7-氯-4-(N-乙磺酰基-N-甲基)氨基喹啉
在氩气保护气氛中将0.62g(5.5mmol)的乙磺酸N-甲酰胺的10ml无水DMA溶液滴加入0.22g(7.6mmol)氢化钠(浓度80％的油悬浮液)的5ml无水DMA悬浮液中，在室温搅拌混合物1小时，然后加入1.09g(5.5mmol)4，7-二氯喹啉，并在120℃加热混合物6小时。减压蒸除溶剂，将残留物与水一起搅拌并通过吸滤过滤沉淀的固体。通过硅胶色谱纯化粗产物后，得到7-氯-4-(N-乙磺酰基-N-甲基)氨基喹啉；mp273℃。实施例4：4-(N-乙磺酰基-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-2H-苯并[e]-[1，3]噁嗪a)4-氯-2，2-二甲基-2H-苯并[e]-[1，3]噁嗪
将5.3g(30.0mmol)的2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[e]-[1，3]噁嗪-4-酮，5.8ml(45.0mmol)N，N-二甲基苯胺和2.2ml(24mmol)的三氯氧化磷溶于100ml无水甲苯中并在水分离装置中加热回流3小时。然后倾析掉甲苯相，并用浓度20％冷氢氧化钠溶液和2N盐酸洗涤，干燥后，通过油泵抽真空除去溶剂得到5.3g产物，为油状物。b)4-(N-乙磺酰基-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-2H-苯并[e]-[1，3]噁嗪
将405mg(3.3mmol)乙磺酸甲酰胺加到150mg(3.6mmol)氢化钠(浓度60％)的7ml二甲基乙酰胺的悬浮液中，30分钟后，加入600mg(3mmol)4-氯-2，2-二甲基-2H-苯并[e]-[1，3]噁嗪的6mlDMA溶液并在80℃搅拌混合物24小时。用乙酸乙酯稀释后过滤固体并通过高真空除去溶剂，通过色谱纯化，以庚烷/乙酸乙酯4/1洗脱，得到35mg产物，为油状物。实施例5：4-(N-乙磺酰基-N-甲基)氨基-2-三氟甲基喹啉
在氩气保护气氛中将0.67g(5.5mmol)的乙磺酸N-甲酰胺的10ml无水DMA溶液滴加入0.165g(5.5mmol)氢化钠(浓度80％的油悬浮液)的10ml无水DMA悬浮液中，在室温搅拌混合物4小时，然后加入1.15g(5.0mmol)4-氯-2-三氟甲基喹啉溶液并再在室温搅拌混合物3天。减压蒸除溶剂，用水处理残留物并用乙酸乙酯提取。通过硅胶色谱纯化粗产物，以乙酸乙酯/环己烷1∶1洗脱，得到0.6g4-(N-乙磺酰基-N-甲基)氨基-2-三氟甲基喹啉，为黄色油状物。实施例6：8-氯-4-(N-乙磺酰基-N-甲基)氨基-2-三氟甲基喹啉
类似于实施例5，从1.33g 4，8-二氯-2-三氟甲基喹啉得到0.5g8-氯-4-(N-乙磺酰基基-N-甲基)氨基-2-三氟甲基喹啉，为油状物。