本发明涉及抗微生物组合物和控制微生物的方法。 在各种含水体系，例如胶乳、颜料、涂料、冷却水系统、装饰池塘等中存在的微生物可以使这些系统变质或损坏。例如由于微生物不雅观的积累，损坏了装饰的表面，因此损坏了装饰艺术品的整体美感;由于微生物在表面积累，使冷却塔的效率受损，因此降低了塔的热传送能力。由具有抗微生物活性的各种添加剂或添加剂混合物的联合使用，来抑制这些系统中微生物变质的具体方法是方便可行的。
已经使用了多种不同材料控制不同环境中的微生物，它们中的一些是：氯/溴化合物、戊二醛、异噻唑酮、有机锡配制品、铜盐、季铵化合物（SD Strauss and PR Puckorius in J.Power，S1，June 1984），和三嗪化合物。每一种在毒性方面，pH值和温度敏感性、极限效应、化学稳定性和/或相容性方面都有不足之处。
基于前面提到的常规抗微生物化合物的不足，需要有更有效的抗微生物剂，它们能以较低的剂量率使用，因此对最终用户具有更低的成本，降低受影响环境体系的污染并且降低对附近非目标生物体（如鱼、有益庄稼等）的副作用。
本发明的目的是提供用非常低含量的有效成份控制微生物地方法。本发明另一个目的是使用与各种对微生物引起变质敏感的系统相容的组合物。本发明还有一个目的是提供一种在冷却塔、颜料、船体抗污涂料、喷洗、游泳池、涂料、装饰池塘、纤维、皮革、纸、木材、金属加工液、化妆品制剂、燃料系统和治疗药物制剂等中控制微生物的方法，该方法对所处理（和控制）的体系没有不适宜的付产味道，变色或其它有害后果。这些目的以及在下面的描述中出现的其它目的通过本发明来实现，本发明的一个方面是有利于控制微生物的组合物，该组合物含有（A）式（Ⅰ）的2-烷基-3-异噻唑酮，
（Ⅰ）
其中Y是（C5-C12）烷基或（C5-C8）环烷基;
X是氢，卤素，或（C1-C4）烷基，并且
X1是氢，卤素，或（C1-C4）烷基，和（B）1-（3-碘代炔丙基）-4-（4-氯苯基）-1，2，4-三唑啉-5-酮、4-（3-碘代炔丙基）-2-丙基-1，3，4-噁二唑啉-5-酮、3-（3-碘代炔丙基）-2-苯并噁唑酮或N-碘代炔丙基氧羰基甘氨酸甲酯，A与B以具有协同作用的比例存在。
另一方面本发明包括一种抗微生物组合物，它包括（A）式（Ⅰ）的2-烷基-3-异噻唑酮
（Ⅰ）
其中：Y是（C5-C12）烷基或（C5-C8）环烷基;
X是氢、卤素、或（C1-C4）烷基;并且
X1是氢、卤素或（C1-C4）烷基，
与（B）选自式（Ⅱ）化合物的碘代炔丙基化合物的协同混合物，
（Ⅱ）
其中R1选自H、胺保护基和式（Ⅱ）基团
（Ⅲ）
其中R2、R5和R6分别选自H和胺保护基;
R3和R4分别选自H、低级烷基、芳基、芳烷基、CH2OR、CH2SR或CH（CH3）OR;
R＝H，低级烷基、芳烷基或芳基;
其中R1和R2或R5和R6可以连接在一起形成环;并且其中当R1和R2或R5和R6都是H时，化合物或是游离碱形式或是盐形成：
（Ⅳ）
其中：A选自氢、烷基、芳基和杂环基;
Y和Z分别选自O、S和N-R;
R选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的苯基和取代或未取代杂环基;并且
X选自ⅠIBr;和
（Ⅴ）
其中X＝I或Br;
Y＝卤素、H、NO2、（C1-C4）烷基、（C1-C4）烷氧基、CN、OCO（C1-C4）烷基、OCO苯基或卤代（C1-C4）烷基;
它们以具有协同效应的比例存在。
另一方面，本发明包括一种抑制选自细菌、真菌、海藻及其混合物的微生物在被其污染场所生长的方法。前述组合物的量对所说微生物的生长是不利的。
本发明另一方面是控制冷却塔水中的微生物的方法，该方法包括保持上述组合物在水中的浓度。
本发明还包括抗微生物涂料或浸渍组合物和含抗微生物组合物的船体防污组合物。
我们已经公开了有利于控制微生物的含有杀微生物组合物的特别有效的组合物，该组合物包括（A）式（Ⅰ）的2-烷基-3-异噻唑酮
（Ⅰ）
其中Y是（C5-C12）烷基或（C5-C8）环烷基;
X是氢、卤素、或（C1-C4）烷基;
X1是氢、卤素、或（C1-C4）烷基，
与（B）1-（3-碘代炔丙基）-4-（4-氯苯基）-1，2，4-三唑啉-5-酮、4-（3-碘代炔丙基）-2-丙基-1，3，4-噁二唑啉-5-酮、3-（3-碘代炔丙基）-2-苯并噁唑酮或N-碘代炔丙基氧羰基甘氨酸甲酯的协同混合物。
按照本发明，控制微生物的方法包括使用有效量上述组合物。
另一重要的应用是使涂料或浸渍组合物具有对微生物的抗性，该应用包括在涂料或浸渍剂中掺入本发明的组合物，其浓度优选约为0.1ppm至约2%，更优选的浓度约为1ppm至1%，最优选的浓度约为10-4000ppm。
本发明提供的抗海藻涂料或防污组合物优选含约0.1ppm到2%抗微生物组合物，更优选约10-4000ppm。
另一方面，在船体防污组合物中，本发明抗微生物组合物的含量约为防污组合物的1%-10%。
在治疗药物制剂（例如洗剂、霜剂、油膏或局部治疗剂）中;在金属加工液的处理中;以及在纤维、皮革、纸或木材的防护中，加入抗微生物组合物的浓度约为0.1ppm至约2%重量。在含水介质中，根据特定的最终应用，抗微生物组合物的含量约为0.1ppm至约1%;例如，在冷却水塔的应用和纸浆或纸的制造过程中，加入抗微生物组合物的浓度约为0.1-1000ppm重量。在化妆品制剂（例如面霜或护手霜、化妆品等）中;以及在燃料体系（如喷气燃料、汽油、燃料油等）的处理中，加入抗微生物组合物的浓度约为0.1ppm至1%重量。
抗微生物组合物也能用于建筑产品中，例如粉饰灰泥、屋顶胶粘剂、墙壁胶粘剂和防护海藻侵蚀的砌筑涂料;用于透明抛光剂和涂料中以防护下层基质免受海藻侵蚀;在水产养殖，包括养鱼缸、鱼孵卵池、养虾池、鳍鱼池，软体动物和甲壳动物养殖中控制海藻;在水上娱乐和装饰设施如游泳池，湖，喷泉和装饰池中控制海藻，在工业或市政用水设施，例如沉淀或分离池、污水处理池和蓄水池中控制海藻;在水产养殖场中控制海藻;在纸浆和纸产品的制造及加工中控制海藻;包含在塑料或塑料的涂层中以防止海藻侵蚀;以及包含在游泳池护面的塑料或塑料的涂层中。
我们优选的抗微生物组合物中（A）与（B）的比例约为0.1/100到约100/0.1。特别优选的比例范围是约1/20到约20/1重量。
下面的实施例仅代表本发明许多应用和化合物中的很少几个。它们仅用于说明，而不是限制本发明。对于本领域的专业人员来说，在不背离本发明精神和范围的条件下进行各种修改、改变和改善是显而易见的。
实施例
A.一般方法
MIC值代表最小抑制浓度。其定义为完全抑制（压抑）所给出生物体生长所需化合物的最低含量。
协同效应定义为大于两个单独变量之和的两个变量的应答。协同效应是按照F.C.Kull、P.C.Eisman、H.D.Sylwestrowicz和R.K.Mayer（Applied Microbiology 9，538（1961））描述的计算方法，对两种化合物结合研究进行测定的：
其中：
QA＝化合物A的量，单独作用，产生的终点（MIC）
Qa＝化合物A的量，在混合物中，产生的终点（MIC）
QB＝化合物B的量，单独作用，产生的终点（MIC）
Qb＝化合物B的量，在混合物中，产生的终点（MIC）可获得下列SI值：
SI＞1代表拮抗作用。
SI＝1代表加合作用。
SI＜1代表协同效应。
用碘代炔丙基化合物和异噻唑酮混合物对各种微生物进行功效研究。利用微滴板测定进行MIC研究。在此方法中，通过在96孔微滴板中制备化合物二倍系列稀释液进行大范围浓度试验。所有液体介质的转移用校准的单只或多只数字吸移管进行。化合物的储备液用合适的溶剂制备并分散到生长介质中。随后在板中用所需生长介质制备所有的稀释液。每个孔中液体的总体积为100μl。每个板含有一定浓度的两种化合物，两种化合物的浓度是通过在微滴板中以两个方向连续滴定等体积的液体制成的。每个板包括每种混合物的对照行（仅一种化合物），因此，每种化合物的MIC值也可以测定。
B.异噻唑酮结构
实施例中包括的异噻唑酮是指下列化合物：
1）异噻唑酮A：4，5-二氯-2-正辛基-3-异噻唑酮
2）异噻唑酮B：2-正辛基-3-异噻唑酮
C.碘代炔丙基化合物
实施例中包括的碘代炔丙基化合物是指下列化合物：
1）碘代炔丙基A：1-（3-碘代炔丙基）-4-（4-氯苯基）-1，2，4-三唑啉-5-酮
2）碘代炔丙基B：4-（3-碘代炔丙基）-2-丙基-1，3，4-噁二唑啉-5-酮
3）碘代炔丙基C：3-（3-碘代炔丙基）-2-苯并噁唑酮
4）碘代炔丙基D：N-碘代炔丙基氧羰基甘氨酸甲酯
实施例 1
使用黑曲霉（Aspergillus niger）的纯培养物，在亲菌培养基（pH＝7）中，对各种碘代炔丙基D和异噻唑酮B的混合物进行MIC测定。化合物A是异噻唑酮B，化合物B是碘代炔丙基D。
Qa Qb Qa/Qb Sl
0 1.6（QB） - 1.0
0.62 0.8 44/56 0.75
1.25 0.4 76/24 0.75
2.5（QA） 0 - 1.0
实施例 2
使用黑曲霉纯培养物，在亲菌培养基（pH＝7）中对各种碘代炔丙基C和异噻唑酮B的混合物进行MIC测定。化合物A是异噻唑酮B，化合物B是碘代炔丙基C。
Qa Qb Qa/Qb Sl
0 1.6（QB） - 1.0
0.31 0.8 28/72 0.62
0.62 0.8 44/56 0.75
1.25 0.4 76/24 0.75
2.5（QA） 0 - 1.0
实施例 3
使用出芽短梗霉（Aureobasidium Pullulans）的纯培养物，在亲菌培养基（pH＝5）中，对各种碘代炔丙基B和异噻唑酮B的混合物进行MIC测定。化合物A是异噻唑酮B，化合物B是碘代炔丙基B。
Qb Qa/Qb Sl
0 2.5（QB） - 1.0
0.31 1.25 20/80 0.62
0.62 1.25 33/67 0.75
1.25 0.62 67/33 0.75
1.25 0.31 80/20 0.62
2.5（QA） 0 - 1.0
实施例 4
使用出芽短梗霉的纯培养物，在亲菌培养基（pH＝5）中，对各种碘代炔丙基A和异噻唑酮B的混合物进行MIC测定。化合物A是异噻唑酮B，化合物B是碘代炔丙基A。
Qa Qb Qa/Qb Sl
0 2.5（QB） - 1.0
0.31 1.25 20/80 0.62
0.62 1.25 33/67 0.75
0.62 0.62 50/50 0.50
1.25 0.31 80/20 0.62
1.25 0.16 89/11 0.56
1.25 0.08 94/6 0.53
2.5（QA） 0 - 1.0
实施例 5
使用出芽短梗霉的纯培养物，在亲菌培养基（pH＝5）中，对各种碘代炔丙基A和异噻唑酮B的混合物进行MIC测定。化合物A是异噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基A。
Qa Qb Qa/Qb Sl
0 0.62（QB） - 1.0
0.16 0.31 33/67 0.56
0.31 0.31 50/50 0.62
0.31 0.16 67/33 0.37
0.62 0.31 67/33 0.75
0.62 0.16 80/20 0.50
0.62 0.08 89/11 0.37
1.25 0.16 89/11 0.75
1.25 0.08 93/7 0.62
2.5（QA） 0 - 1.0
实施例 6
使用出芽短梗霉的纯培养物，在亲菌培养基（pH＝7）中，对碘代炔丙基A和异噻唑酮A的各种混合物进行MIC测定。化合物A是异噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基A。
Qa Qb Qa/Qb Sl
0 3.1（QB） - 1.0
0.16 1.56 9/91 0.56
0.31 1.56 17/83 0.62
0.31 0.78 29/71 0.37
0.62 1.56 29/71 0.75
0.62 0.78 45/55 0.50
0.62 0.39 62/38 0.37
1.25 0.78 62/38 0.75
1.25 0.39 76/24 0.62
1.25 0.2 86/14 0.56
2.5（QA） - - 1.0
实施例 7
使用出芽短梗霉的纯培养物，在亲菌培养基（pH＝5）中，对碘代炔丙基B和异噻唑酮A的各种混合物进行MIC测定。化合物A是异噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基B。
Qa Qb Qa/Qb Sl
0 2.5（QB） - 1.0
0.16 1.25 11/89 0.62
0.16 0.62 20/80 0.37
0.31 1.25 20/80 0.75
0.31 0.62 33/67 0.50
0.31 0.31 50/50 0.75
0.62 0.62 50/50 0.75
0.62 0.31 67/33 0.62
1.25（QA） 0 - 1.0
实施例 8
使用出芽短梗霉的纯培养物，在亲菌培养基（pH＝7）中，对碘代炔丙基B和异噻唑酮A的各种混合物进行MIC测定。化合物A是异噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基B。
Qa Qb Qa/Qb Sl
0 3.1（QB） - 1.0
0.16 1.56 9/91 0.56
0.31 1.56 17/83 0.62
0.31 0.78 28/72 0.37
0.62 1.56 28/72 0.75
0.62 0.78 44/56 0.50
0.62 0.39 62/38 0.37
1.25 0.78 62/38 0.75
1.25 0.39 76/24 0.62
1.25 0.2 86/14 0.56
2.5（QA） 0 - 1.0
实施例 9
使用出芽短梗霉的纯培养物，在亲菌培养基（pH＝7）中，对各种碘代炔丙基C和异噻唑酮A的混合物进行MIC测定。化合物A是异噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基C。
Qa Qb Qa/Qb Sl
0 3.1（QB） - 1.0
0.16 1.56 9/91 0.56
0.16 0.78 17/83 0.31
0.31 1.56 17/83 0.62
0.31 0.78 28/72 0.37
0.31 0.39 44/56 0.25
0.62 1.56 28/72 0.75
0.62 0.78 44/56 0.50
0.62 0.39 62/38 0.37
0.62 0.2 76/24 0.31
1.25 0.78 62/38 0.75
1.25 0.39 76/24 0.62
1.25 0.2 86/14 0.56
1.25 0.1 93/7 0.53
2.5（QA） 0 - 1.0
实施例 10
使用出芽短梗霉的纯培养物，在亲菌培养基（pH＝7）中，对碘代炔丙基D和异噻唑酮A的各种混合物进行MIC测定。化合物A是异噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基D。
Qa Qb Qa/Qb Sl
0 6.25（QB） - 1.0
0.16 3.1 5/95 0.56
0.31 3.1 9/91 0.62
0.62 3.1 17/83 0.75
1.25 1.56 44/56 0.75
1.25 0.79 61/39 0.62
2.5（QA） 0 - 1.0